DE102009036646A1 - Prasugrel in nicht-kristalliner Form und pharmazeutische Zusammensetzung davon - Google Patents

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Prasugrel oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, Zusammensetzungen, die diesen Wirkstoff enthalten sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diesen Wirkstoff oder eine diesen Wirkstoff enthaltende Zusammensetzung enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der neuen Zusammensetzungen.

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Prasugrel oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, Zusammensetzungen, die diesen Wirkstoff enthalten sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, die diesen Wirkstoff oder eine diesen Wirkstoff enthaltende Zusammensetzung enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung der neuen Zusammensetzungen.
  • Prasugrel hat den chemischen Namen 2-Acetoxy-5-(α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin. Prasugrel hat die folgende Strukturformel:
    Figure 00010001
  • Ein Verfahren zur Herstellung von kristallinem Prasugrel wird in der EP-A-0 542 411 offenbart.
  • Verschiedene Säureadditionssalze von Prasugrel sind in der EP-A-1 298 132 offenbart. Hierbei handelt es sich ebenfalls um kristalline Salze.
  • Prasugrel wird als Plättchenaggregationshemmer oral verabreicht. Problematisch hierbei ist, dass es sich bei Prasugrel um einen schwer löslichen Wirkstoff handelt. Die freie Base des Wirkstoffs weist eine Löslichkeit von 57 μg/ml in Wasser auf, aber auch die Salze zeigen nur eine begrenzte Löslichkeit.
  • Die Löslichkeit eines Wirkstoffs lässt sich oftmals durch Mikronisation der Wirkstoffteilchen erhöhen. Aufgrund der starken Oxidationsempfindlichkeit von Prasugrel ist eine Trockenvermahlung im μm-Bereich jedoch nicht möglich, da hierbei bedingt sowohl durch den mechanischen als auch thermischen Einfluss kombiniert mit der Oberflächenvergrößerung der chemische Abbau zu hoch ist.
  • Darüber hinaus weist Prasugrel auch einen stark pH-abhängigen Abbau auf. Bei pH-Werten von < 3 ist ein Abbau von mehr als 1% nach bereits 2 Stunden zu beobachten. Dies schränkt die möglichen Hilfsstoffe bei der Herstellung pharmazeutischer Formulierungen ein.
  • Im Stand der Technik wurden verschiedene Vorschläge gemacht, die Löslichkeit von Prasugrel aus pharmazeutischen Zusammensetzungen zu verbessern und die Lagerstabilität entsprechender pharmazeutischer Zusammensetzungen zu erhöhen. So schlägt die WO 2008/072535 vor, Prasugrel zusammen mit einer niedrig substituierten Hydroxypropylcellulose zu pharmazeutischen Zusammensetzungen zu verarbeiten. Hierzu wird der Wirkstoff mit niedrig substituierter Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Lactose für 3 Minuten intensiv gemischt. Der erhaltenen Mischung wird Magnesiumstearat zugegeben und die Mischung wird erneut gemischt. Das erhaltene Pulver wird zu Tabletten verpresst. Prasugrel und Hydroxypropylcellulose werden hierbei im Verhältnis von etwa 1:1 gemischt. Untersuchungen haben ergeben, dass sowohl aufgrund des Mischungsverhältnisses von Prasugrel zu Hydroxypropylcellulose als auch aufgrund der kurzen Mischzeit die polymorphe Form des Wirkstoffs in dem offenbarten Verfahren nicht verändert wird.
  • Ähnliche pharmazeutische Zusammensetzungen, die rieben Prasugrel wasserlösliche Polymere wie Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose enthalten, sind in WO 2008/069262 , WO 2008/072532 und WO 2008/072534 offenbart.
  • Die WO 2008/072533 offenbart Prasugrel-haltige pharmazeutische Zusamensetzungen, die neben dem Wirkstoff Hydroxypropylcellulose in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1:1,5 enthalten. Die Mischungen werden dabei für 3 Minuten unter hohem Energieeintrag in einem Henschel-Mischer gemischt. Im angegebenen Vergleichsbeispiel wird eine entsprechende Mischung für 30 Minuten in einem Diffusionsmischer gemischt. Auch hier hat sich gezeigt, dass bei dem vorliegenden Mischungsverhältnis von Prasugrel zu Hydroxypropylcellulose sowie der Mischdauer keine Änderung der polymorphen Form des Wirkstoffs auftritt.
  • Um die Lagerstabilität Prasugrel-haltiger Tabletten zu erhöhen, schlägt die WO 2008/073759 vor, diese in einem luft- und feuchtigkeitsundurchlässigen Behälter unter einem positiven Flüssiggasdruck zu verpacken.
  • Es besteht somit weiterhin ein Bedürfnis nach Prasugrel-haltigen Formulierungen, die den Wirkstoff in einer möglichst löslichen Form zur Verfügung stellen. Dabei besteht auch ein Bedürfnis nach einer Verbesserung der Lösungsgeschwindigkeit sowie der Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs. Außerdem ist es wünschenswert, die chemische Stabilität des Wirkstoffs zu verbessern, insbesondere gegen oxydativen Abbau sowie bei thermischer Belastung. Ein weiteres Problem besteht in der Verbesserung der Verarbeitbarkeit von Prasugrel zu pharmazeutischen Zusammensetzungen sowie die Verbesserung der Lagerstabilität entsprechender Zusammensetzungen.
  • Es wurde nun überraschend gefunden, dass Prasugrel unter bestimmten Verarbeitungsbedingungen in eine nicht-kristalline Form überführt werden kann, wobei diese nicht-kristalline Form bzw. Zusammensetzungen, die diese Form enthalten, eines oder mehrere der vorstehend genannten Probleme lösen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit Prasugrel oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in nicht-kristalliner Form.
  • Unter nicht-kristalliner Form wird vorliegend jede Form des Wirkstoffs oder seines pharmazeutisch verträglichen Salzes verstanden, die im Wesentlichen frei und vorzugsweise ganz frei von kristallinen Anteilen des Wirkstoffs oder seines pharmazeutisch verträglichen Salzes ist. Unter im Wesentlichen frei von kristallinen Anteilen wird dabei verstanden, dass die Form weniger als 10 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 5 Gew.-% und am bevorzugtesten weniger als 1 Gew.-% Wirkstoff in kristalliner Form enthält, wobei sich die Gewichtsprozentangaben auf die Gesamtmenge von Prasugrel oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon beziehen.
  • Kristalline Anteile eines vorliegenden Wirkstoffs können beispielsweise durch DSC-Messung oder XRPD (Röntgenpulverdiffraktometrie) charakterisiert werden. So zeigen kristalline Feststoffe charakteristische Peaks im Röntgenpulverdiffraktogramm, wohingegen nicht-kristalline Formen keine entsprechenden Peaks zeigen.
  • Darüber hinaus kann die kristalline von der nicht-kristallinen Form des Wirkstoffs beispielsweise auch durch IR-Spektroskopie unterschieden werden. 1 zeigt das IR-Spektrum von kristallinem Prasugrel. 2 zeigt das IR-Spektrum von amorphem Prasugrel. Außer einem Shift der Peaks erkennt man für den amorphen Wirkstoff einen zusätzlichen Peak bei etwa 1778 cm–1 und für das kristalline Prasugrel zusätzlich Peaks bei etwa 1254 cm–1 und etwa 830 cm–1.
  • Das erfindungsgemäße Prasugrel oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in nicht-kristalliner Form kann entweder als amorpher Feststoff oder in einer Zusammensetzung als feste Lösung oder feste Dispersion vorliegen. Wird der Wirkstoff in einer festen Dispersion eingebettet, so liegt er nach Einbettung in amorpher Form in einem Hilfsstoff, insbesondere einem Polymer vor. Unter ”fester Dispersion” wird daher eine Dispersion des amorphen Wirkstoffs in einer Hilfsstoffmatrix verstanden. Alternativ ist der amorphe Wirkstoff molekulardispers in der Hilfsstoffmatrix verteilt. In diesem Fall handelt es sich um eine feste Lösung des Wirkstoffs in der Hilfsstoffmatrix.
  • Vorliegend wird unter ”Wirkstoff” Prasugrel oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon verstanden. Als pharmazeutisch verträgliche Salze eignen sich beispielsweise das Hydrochlorid, das Hydrobromid, das Sulphat, das Phosphat, Alkylsulfonsäuresalze, wie Methansulfonat, Trifluormethansulfonat und Ethansulfonat, Arylsulfonsäureslaze, wie Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, 1-Naphthalinsulfonsäure, 2-Naphthalinsulfonsäure und 1,5-Naphthalindisulfonsäure, sowie Salze organischer Säuren, wie Acetat, Malst, Fumarat, Succinat, Citrat, Ascorbat, Tartrat, Oxalat und Malest. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Wirkstoff gemäß der vorliegenden Erfindung um Prasugrel-Base.
  • Erfindungsgemäß wurde überraschend gefunden, dass Prasugrel oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in nicht-kristalliner Form durch verschiedene Herstellungsverfahren gewonnen werden kann. Beispielsweise kann der Wirkstoff zusammen mit einem hydrophilen Polymer verarbeitet und dadurch amorphisiert werden. Es wird vermutet, dass die Gegenwart des hydrophilen Polymers den metastabilen Zustand des Wirkstoffs stabilisiert. Der Wirkstoff kann zusammen mit dem hydrophilen Polymer beispielsweise durch ein Schmelzverfahren oder durch Vermahlung amorphisiert werden. In beiden Verfahren hat es sich als wichtig erwiesen, dass genügend Polymer vorhanden ist, um den metastabilen Zustand des Wirkstoffs zu stabilisieren. Außerdem müssen Wirkstoff und Polymer innig miteinander vermischt werden, damit der Wirkstoff in seine nicht-kristalline Form überführt wird. Geeignete Herstellungsverfahren werden nachfolgend noch näher beschrieben.
  • Um eine Polymermenge zur Verfügung zu stellen, die ausreicht, den metastabilen, nicht-kristallinen Zustand des Wirkstoffs zu stabilisieren, sollte das Gewichtsverhältnis von Prasugrel, bezogen auf die freie Base, zu hydrophilem Polymer < 1:4, vorzugsweise ≤ 1:4,5, mehr bevorzugt ≤ 1:7,5 sein. Bevorzugte Gewichtsverhältnisse betragen beispielsweise etwa 1:5 oder etwa 1:10. Eine Vermahlung in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1:1 führt hingegen noch nicht zu der gewünschten Amorphisierung des Wirkstoffs.
  • Als hydrophile Polymere eignen sich wasserlösliche Polymere, beispielsweise Polymere, die bei Raumtemperatur eine Wasserlöslichkeit von > 0,01 mg/ml aufweisen. Es können ein oder mehrere hydrophile Polymere zusammen mit dem Wirkstoff zu den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verarbeitet werden. Außerdem können die Zusammensetzungen wenn gewünscht weitere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.
  • Generell umfasst die Bezeichnung ”hydrophiles Polymer” Polymere mit polaren Gruppen. Beispiele für polare Gruppen sind Hydroxy, Amino, Carboxy, Carbonyl, Ether, Ester, Sulfonate. Hydroxygruppen sind besonders bevorzugt.
  • Das hydrophile Polymer hat üblicherweise ein Molekulargewicht im Bereich zwischen 1000 und 250.000 g/mol, bevorzugt, 2000 bis 100.000 g/mol, und besonders zwischen 4000 und 50.000 g/mol. Ferner hat eine 2 Gew.-%ige Lösung des hydrophilen Polymers in reinem Wasser bevorzugte eine Viskosität zwischen 2 und 8 mPas bei 25°C. Die Viskosität wird bestimmt nach der Europäischen Pharmakopoeia (Ph. Eur.), 6. Auflage, Abschnitt 2.2.10.
  • Ferner hat das hydrophile Polymer bevorzugt eine Glas-Übergangstemperatur (Tg) zwischen 20°C und 150°C, bevorzugt 25°C bis 100°C. Die Glas-Übergangstemperatur (Tg) ist die Temperatur, bei der das hydrophile Polymer beim Abkühlen spröde wird und weich beim Erwärmen. Das bedeutet, dass das hydrophile Polymer oberhalb der Glas-Übergangstemperatur weich wird und sich plastisch verformen lässt ohne zu brechen. Die Glas-Übergangstemperatur wird mittels einer Mettler-Toledo® DSC 1 bestimmt, wobei eine Erwärmungsrate von 10°C/min und eine Abkühlrate von 15°C/min verwendet wird.
  • Beispielsweise kann das hydrophile Polymer ausgewählt sein aus der Gruppe, bestehend aus Cellulosederivaten, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, bevorzugt als Natrium- oder Calciumsalz, Hydroxyethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, bevorzugt mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 60.000 g/ml, Copolymeren von Polyvinylpyrrolidon, bevorzugt Copolymere umfassend Vinylpyrrolidon- und Vinylacetateinheiten (z. B. Povidon, VA64, BASF), bevorzugt mit einem Molekulargewicht zwischen 40.000 und 70.000 g/ml, Polyoxyethylen-Alkylether, Polyethylenglycol, Co-Block-Polymeren von Ethylenoxid und Propylenoxid (Poloxamer, Pluronic), Polymethacrylatederivaten, Polyvinylalkohol, Polyvinylalkoholderivaten und Polyethylenglycolderivaten, wie Macrogolglycerinstearat. Bevorzugte hydrophile Polymere sind Macrogolglycerinstearat, Blockcopolymere aus Ethylenoxid und Propylenoxid, Polyethylenglycol und Hydroxypropylmethylcellulose.
  • In einer Ausführungsform kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung durch ein Schmelzverfahren hergestellt werden. Hierbei wird eine feste Lösung oder feste Dispersion des Wirkstoffs in einer Matrix aus dem hydrophilen Polymer erhalten. Vorzugsweise liegt die feste Lösung oder feste Dispersion als Schmelzgranulat vor.
  • Für die Herstellung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen durch Schmelzverfahren eignen sich hydrophile Polymere mit einem Schmelzpunkt von < 120°C besonders. Die Schmelze aus hydrophilem Polymer und Wirkstoff kann einen euteklischen Schmelzpunkt zeigen. Diesem Effekt kann durch Zugabe höher schmelzender Hilfsstoffe insbesondere mit einer spezifischen Oberfläche von > 1,5 m2/g (gemessen nach European Pharmacopoeia 6.0, 2.9.26) entgegengewirkt werden. Als entsprechende Hilfsstoffe eignen sich beispielsweise mikrokristalline Cellulose, kolloidale Kieselsäure (Aerosil) und Calciumphosphat. Auch können niedriger und höher schmelzende Polymere für die Herstellung der Polymerschmelze kombiniert werden. Ferner besteht die Möglichkeit der Herstellung von Prä-Emulsionen oder -Suspensionen unter Verwendung höher schmelzender Polymere mit anschließender Lyophilisation.
  • Ferner kann es von Vorteil sein, der Polymerschmelze einen Zuckeralkohol und/oder eine Cellulose zuzumischen, beispielsweise Isomalt, Mannitol, Sorbitol oder Xylidol oder microkristalline Cellulose. Diese Hilfsstoffe wirken als Gerüstbildner und/oder Bindemittel und dienen der Verbesserung der Verarbeitbarkeit der Zusammensetzung sowohl bei der Lyophilisation als auch der späteren Verpressung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch ein Verfahren zur Herstellung einer vorstehend beschriebenen Zusammensetzung, wobei das Verfahren das Lösen oder Dispergieren von Prasugrel oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Schmelze des hydrophilen Polymers und Abkühlen der Lösung oder Dispersion zu einem Feststoff umfasst. Die Lösung oder Dispersion kann dabei, gegebenenfalls nach Suspendierung in einer Flüssigkeit, wie Ethanol, in einer anderen Flüssigkeit, vorzugsweise Wasser, dispergiert und anschließend lyophilisiert werden.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft auch solche Zusammensetzungen, die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhältlich sind.
  • In einer alternativen Ausführungsform kann die nicht-kristalline Form des Wirkstoffs durch einen Vermahlungsprozess in Gegenwart des hydrophilen Polymers erhalten werden. Bei der Vermahlung kann es sich um eine Trocken- oder Nassvermahlung handeln. An den Vermahlungsschritt können sich weitere Verarbeitungsschritte, wie beispielsweise eine Lyophilisierung, Sprühtrocknung oder eine Granulation auf einen Träger anschließen.
  • Neben dem vorstehend bereits beschriebenen Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu hydrophilem Polymer ist eine ausreichend lange Vermahlung des Wirkstoff-Polymer-Gemisches notwendig, um den Wirkstoff in seine nicht-kristalline, insbesondere amorphe Form zu überführen. Eine geeignete Zeitdauer kann vom Fachmann daran bestimmt werden, ob der eingesetzte kristalline Wirkstoff nach dem Vermahlungsschritt in amorpher Form vorliegt. Gegebenenfalls muss der Zeitraum des Vermahlungsschritts verlängert werden. Eine Vermahlung von mindestens 1 h, vorzugsweise mindestens 2 h führt in der Regel zu der gewünschten Amorphisierung des Wirkstoffs.
  • Neben dem einen oder den mehreren hydrophilen Polymeren kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung bei ihrer Herstellung durch Vermahlung weitere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten. Besonders geeignet sind beispielsweise Emulgatoren, insbesondere mit einem HLB-Wert > 12. Menge und Art der eingesetzten hydrophilen Polymere und sonstigen Hilfsstoffe haben einen Einfluss auf die Freisetzung und Stabilisierung der amorphen Form des Wirkstoffs.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft somit auch ein Verfahren zur Herstellung einer vorstehend beschriebenen Zusammensetzung, umfassend eine Trocken- oder Nassvermahlung von Prasugrel oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in Gegenwart des hydrophilen Polymers. Wenn es sich bei dem Vermahlungsschritt um eine Trockenvermahlung handelt, so erfolgt diese vorzugsweise unter Kühlung, beispielsweise mittels flüssigem Stickstoff. In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Vermahlung durch Trockenvermahlung in einer Kugelmühle unter Kühlung mit flüssigem Stickstoff für einen Zeitraum von mindestens 1 h, vorzugsweise mindestens 2 h.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft darüber hinaus eine durch das vorstehend beschriebene Verfahren erhältliche Zusammensetzung.
  • Der vorstehend beschriebene Wirkstoff in nicht-kristalliner Form bzw. die vorstehend beschriebenen Zusammensetzungen können anschließend durch Verwendung weiterer pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe zu pharmazeutischen Zusammensetzungen, insbesondere zur Plättchenaggregationshemmung weiterverarbeitet werden. Bei den fertigen Darreichungsformen kann es sich z. B. um Tabletten, Kapseln, Sachets oder Pulver handeln.
  • Die pharmazeutische Zusammensetzung kann zusätzlich zum hydrophilen Polymer einen oder mehrere weitere pharmazeutische akzeptable Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. Füllmittel, Gleitmittel, Fließregulierungsmittel, Trennmittel, Sprengmittel (Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", herausgegeben von H. P. Fiedler, 4. Auflage, und "Handbook of Pharmaceutical Excipients", 3. Auflage, herausgegeben von Arthur H. Kibbe, American Pharmaceutical Association, Washington, USA und Pharmaceutical Press, London).
  • Füllmittel: Die pharmazeutische Zusammensetzung kann ein oder mehrere Füllmittel enthalten. Im Allgemeinen handelt es sich bei einem Füllmittel um eine Substanz die das Bulk-Volumen der Mischung und somit die Größe der resultierenden Arzneiform vergrößert. Bevorzugte Beispiele für Füllmittel sind Lactose und Calciumhydrogenphosphat. Das Füllmittel kann einen Anteil von 0 bis 80 Gew.-%, bevorzugt zwischen 10 und 60 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung haben.
  • Gleitmittel: Die Funktion des Gleitmittels ist es, sicherzustellen, dass die Tablettenpressung und der Auswurf ohne große Reibung zwischen den Festoffen und den Wandungen erfolgt. Das Gleitmittel ist vorzugsweise ein Erdalkalimetallstearat, wie Magnesiumstearat oder eine Fettsäure, wie Stearinsäure. Das Gleitmittel ist üblicherweise in einer Menge von 0 bis 2 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0,5 und 1,5 Gew.-% des Gesamtgewichts der pharmazeutischen Zusammensetzung vorhanden.
  • Sprengmittel: Gewöhnlich wird unter einem Sprengmittel eine Substanz verstanden, die in der Lage ist, die Tablette in kleinere Teile aufzubrechen, sobald sie in Kontakt mit einer Flüssigkeit ist. Bevorzugte Sprengmittel sind Croscarmellose Natrium, Natriumcarboxymethylstärke, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon (Crospovidon) oder Natriumcarboxymethylglycolat (z. B. Explotab) und Natriumbicarbonat. Das Sprengmittel ist normalerweise in einem Anteil von 0 bis 20 Gew.-%, bevorzugt zwischen 1 und 15 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung vorhanden.
  • Fließregulierungsmittel: Als Fließregulierungsmittel kann z. B. kolloidales Siliziumdioxid verwendet werden. Bevorzugt ist das Fließregulierungsmittel in einer Menge von 0 bis 8 Gew.-%, mehr bevorzugt in einer Menge zwischen 0.1 und 3 Gew.-% des Gesamtgewichts der Zusammensetzung vorhanden.
  • In den anliegenden Figuren zeigen:
  • 1 das IR-Spektrum von kristallinem Prasugrel,
  • 2 das IR-Spektrum von amorphem Prasugrel,
  • 3 die DSC-Kurve von kristallinem Prasugrel,
  • 4 die DSC-Kurve von Prasugrel-haltigem Schmelzgranulat gemäß Beispiel 10, und
  • 5 die Auflösungsprofile der Zusammensetzungen der Beispiele 9, 10 und 12 im Vergleich zu dem kommerziellen Produkt Effient®.
  • Die vorliegende Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert, ohne dass diese einschränkend ausgelegt werden sollen.
  • Neben dem Wirkstoff werden folgende Verbindungen in den Beispielen eingesetzt:
    Gelucire: Macrogolglycerinstearat
    Pluronic: Blockcopolymere aus Ethylenoxid und Propylenoxid
    Avicel: mikrokristalline Cellulose
    PEG: Polyethylenglycol
    Solutol: Macrogolhydroxystearat
    HPMC: Hydroxypropylmethylcellulose
    Kollidon: Polyvinylpyrrolidon
    SDS: Natriumlaurylsulfat
  • In den Beispielen 1–10 wird der Wirkstoff in einer Schmelze des Polymers dispergiert bzw. gelöst. Zur weiteren Verarbeitung wird die Schmelze zerkleinert und mit geeigneten Hilfsstoffen verpresst. Beispiel 1:
    Prasugrel Base 5 mg
    PEG 6000 25 mg
    Beispiel 2:
    Prasugrel Base 5 mg
    Gelucire 50/13 25 mg
    Beispiel 3:
    Prasugrel Base 5 mg
    Gelucire 50/13 12,5 mg
    Pluronic F68 25 mg
    Beispiel 4:
    Prasugrel Base 5 mg
    Pluronic F68 25 mg
    Beispiel 5:
    Prasugrel Base 5 mg
    Gelucire 50/13 50 mg
    Beispiel 6:
    Prasugrel Base 5 mg
    PEG 6000 50 mg
    PEG 400 5 mg
    Beispiel 7:
    Prasugrel Base 5 mg
    Gelucire 50/13 25 mg
    Pluronic F68 25 mg
    Beispiel 8:
    Prasugrel Base 5 mg
    Pluronic F68 50 mg
    Beispiel 9:
    Prasugrel Base 5 mg
    Gelucire 50/13 50 mg
    Avicel 101 35,8 mg
    Beispiel 10:
    Prasugrel Base 5 mg
    PEG 6000 50 mg
    Solutol HS 1,5 mg
    Weiterverarbeitung zu Tabletten mit folgenden Hilfsstoffen:
    Kollidon CL 50,7 mg
    Avicel PH 101 15,5 mg
    Magnesiumstearat 1,45 mg
  • Die Schmelze aus Wirkstoff, PEG 6000 und Solutol HS wird zerkleinert, über ein 630 μm Sieb gegeben, mit den restlichen Hilfsstoffen gemischt und zu 7 mm Tabletten gepresst.
  • Die Amorphisierung des Wirkstoffs durch das Einbringen in die PEG-Schmelze wird durch DSC-Messungen belegt. 3 zeigt die DSC-Kurve für den eingesetzten Wirkstoff (Aufheizen, Abkühlen und erneutes Aufheizen). Die Kurve belegt, dass der eingesetzte Wirkstoff in kristalliner Form vorliegt. 4 zeigt die DSC-Kurve des erhaltenen Schmelzgranulats (Aufheizen, Abkühlen und erneutes Aufheizen). Die Kurve belegt, dass der kristallin eingesetzte Wirkstoff im Schmelzgranulat in nicht-kristalliner Form vorliegt. Beispiel 11:
    Prasugrel Base 5 mg
    Gelucire 55 50 mg
    Isomalt PF 50 mg
    Ethanol 96% 10 mg
    Wasser 250 mg
  • Gelucire wird bei 80°C geschmolzen. In der Schmelze werden Isomalt und Prasugrel Base suspendiert. Es wird 96%iges Ethanol zugegeben. Mittels Ultraturrax wird die Suspension in Wasser dispergiert. Anschließend wird lyophilisiert. Beispiel 12:
    Prasugrel Base 5 mg
    Gelucire 55 50 mg
    Avicel PH 101 35,80 mg
    Ethanol 96% 10 mg
    Wasser 250 mg
  • Gelucire wird bei 80°C geschmolzen. In der Schmelze werden Avicel und Prasugrel Base suspendiert. Nach Zugabe von 96% Ethanol wird die Suspension in Wasser dispergiert und anschließend lyophilisiert.
  • In den Beispielen 13 und 14 wird die Mischung der Bestandteile in einer Kugelmühle vermahlen, und dabei mit flüssigen Stickstoff gekühlt. Beispiel 13:
    Prasugrel Base 5 mg
    HPMC 603 50 mg
    Beispiel 14:
    Prasugrel Base 5 mg
    Pluronic 50 mg
    Beispiel 15:
    Prasugrel Base 10 mg
    Pharmacoat 603 (HPMC) 50 mg
    SDS 2,5 mg
  • Der Wirkstoff wird mit HPMC und SDS auf einer Netzsch MicroCer bei einer Drehzahl von 3000/min in Wasser vermahlen.
  • Die resultierende Suspension wird entweder lyophilisiert, sprühgetrocknet oder auf eine Mischung aus Avicel und HPMC granuliert.
  • Das sprühgetrocknete Material wird mit 12 mg Croscarmellose, 100 mg Avicel PH 101 und 1,2 mg Magnesiumstearat gemischt und zu 7 mm Tabletten verpresst.
  • Beispiel 16:
  • Die Auflösegeschwindigkeit der in den Beispielen 9, 10 und 12 erhaltenen Zusammensetzungen wurde bestimmt und mit der Auflösegeschwindigkeit kommerzieller 5 mg Prasugrel-Tabletten (Effient®) verglichen. Die Auflösegeschwidigkeit wurde dabei in 900 ml Pufferlösung (pH-Wert 4,5) bei 37°C nach der US-Paddle Methode (75 UpM; App. II) bestimmt. Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst, wobei die Auflösung in Prozent der Gesamtwirkstoffmenge angegeben ist.
  • Die sich aus den Messungen ergebenden Auflösungsprofile sind in 5 wiedergegeben.
    Zeit [Min] Beispiel 9 Beispiel 10 Beispiel 12 Effient®
    0 0 0 0 0
    5 57 87 68 51
    10 68 93 76 62
    15 75 92 79 67
    30 85 93 86 76
    45 92 93 96 81
    60 98 93 100 83
  • Man erkennt, dass die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen im Vergleich zu dem kommerziellen Prasugrel-Produkt eine schnellere Freisetzung des Wirkstoffs zur Verfügung stellen.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Claims (17)

  1. Prasugrel oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon in nicht-kristalliner Form.
  2. Zusammensetzung, enthaltend Prasugrel gemäß Anspruch 1 und ein hydrophiles Polymer.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin das Gewichtsverhältnis von Prasugrel, bezogen auf die freie Base, zu hydrophilem Polymer < 1:4 ist.
  4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 oder 3, worin das hydrophile Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cellulosederivaten, wie Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Carboxymethylcellulose, bevorzugt als Natrium- oder Calciumsalz, Hydroxyethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Copolymeren von Polyvinylpyrrolidon, bevorzugt Copolymere umfassend Vinylpyrrolidon- und Vinylacetateinheiten, Polyoxyethylen-Alkylether, Polyethylenglycol, Co-Block-Polymeren von Ethylenoxid und Propylenoxid, Polymethacrylatderivaten, Polyvinylalkohol, Polyvinylalkoholderivaten und Polyethylengylcolderivaten.
  5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, die als feste Lösung oder feste Dispersion vorliegt.
  6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, worin das hydrophile Polymer eine Glas-Übergangstemperatur (Tg) zwischen 20°C und 150°C, vorzugsweise zwischen 25°C und 100°C aufweist.
  7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 6, die als Schmelzgranulat vorliegt.
  8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 7, die zusätzlich einen Zuckeralkohol und/oder eine Cellulose enthält.
  9. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 8, umfassend das Lösen oder Dispergieren von Prasugrel oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in einer Schmelze des hydrophilen Polymers und Abkühlen der Lösung oder Dispersion zu einem Feststoff.
  10. Verfahren nach Anspruch 9, worin die Lösung oder Dispersion in einer Flüssigkeit, vorzugsweise Wasser, dispergiert und anschließend lyophilisiert wird.
  11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 8, erhältlich gemäß dem Verfahren nach einem der Ansprüche 9 oder 10.
  12. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, umfassend eine Trocken- oder Nassvermahlung von Prasugrel oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon in Gegenwart des hydrophilen Polymers.
  13. Verfahren nach Anspruch 12, worin die Trockenvermahlung unter Kühlung erfolgt.
  14. Verfahren nach Anspruch 13, worin die Trockenvermahlung in einer Kugelmühle unter Kühlung mit flüssigem Stickstoff für einen Zeitraum von mindestens 1 h, vorzugsweise mindestens 2 h erfolgt.
  15. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 4, erhältlich gemäß dem Verfahren nach einem der Ansprüche 12 bis 14.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Prasugrel oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon gemäß Anspruch 1 oder eine Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 8, 11 oder 15 und einen oder mehrere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe.
  17. Verwendung von Prasugrel gemäß Anspruch 1 oder einer Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 8, 11 oder 15 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Plättchenaggregationshemmung.
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