WO2010025848A1 - Partikel aus ziprasidon und einem sprengmittel enthaltende pharmazeutische zusammensetzung - Google Patents

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WO2010025848A1
WO2010025848A1 PCT/EP2009/006111 EP2009006111W WO2010025848A1 WO 2010025848 A1 WO2010025848 A1 WO 2010025848A1 EP 2009006111 W EP2009006111 W EP 2009006111W WO 2010025848 A1 WO2010025848 A1 WO 2010025848A1
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active ingredient
ziprasidone
particles
disintegrant
pharmaceutical composition
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PCT/EP2009/006111
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Chaitanya Yogananda Gujjar
Rallabandi Bala Ramesha Chary
Manohar Lal Pasahn
Original Assignee
Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
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    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules

Definitions

  • Particles of ziprasidone and a disintegrant containing pharmaceutical composition Particles of ziprasidone and a disintegrant containing pharmaceutical composition
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration containing ziprasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably the anhydrous hydrochloride salt of ziprasidone.
  • Ziprasidone is used in psychiatry as an antipsychotic in schizophrenia, as well as in bipolar disorders for the treatment of manic and mixed episodes. Ziprasidone is marketed as capsules under the trade name Zeldox ® as its Hydrochloridmonohydratsalzes.
  • EP 0 965 343 discloses ziprasidone-containing pharmaceutical compositions, in particular capsule formulations.
  • ziprasidone is present as the free base or hydrochloride salt and in crystalline form.
  • the compositions are characterized in that the active ingredient has an average particle size (D 50 ) of equal to or less than 85 ⁇ m, it being found that ziprasidone particles having an average particle size of equal to or less than 85 ⁇ m are bioequivalent, ie the bioavailability of the Substance below this limit is substantially independent of the particle size.
  • EP 0 965 343 discloses a process for the preparation of ziprasidone hydrochloride comprising the steps:
  • the average particle size of the crystalline ziprasidone hydrochloride can be adjusted to find that as the THF level in the solvent increases, the average particle size increases.
  • WO 2006/085168 discloses a solid pharmaceutical composition for oral administration, wherein the ziprasidone particles contained have a particle size D 90 of equal to or less than 10 microns and wherein the formation of agglomerates from the Ziprasidonpumblen by the addition of colloidal silica is prevented , It is described that colloidal silica acts as a carrier material for the active substance and has the property of agglomerates from desagglomerate from ziprasidone particles by neutralizing the surface charge of the individual particles.
  • WO 2007/027273 describes pharmaceutical compositions comprising ziprasidone-containing particles, wherein the average particle size of the Wirkstoffparti- angle is less than 2 microns, which is achieved by the use of surface-active agents as surface stabilizers.
  • WO 2005/065660 discloses a pharmaceutical composition containing ziprasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, wherein the active ingredient has an average particle size of more than 85 ⁇ m.
  • WO 2005/065660 describes essentially pharmaceutical compositions for a controlled, eg. B. sustained release of the active ingredient.
  • WO 2005/107719 discloses ziprasidone-containing pharmaceutical compositions, wherein in a preferred embodiment the mean particle size of the active ingredient is greater than 85 ⁇ m.
  • Increasing the solubility of the active ingredient while avoiding the usual micronization of the active ingredient has been achieved by adding to the pharmaceutical composition a compound having at least one carboxy group.
  • Preferred compounds having at least one carboxy group are monocarboxylic acids, dicarboxylic acids, tricarboxylic acids, polymers having at least one carboxy group and the like, with citric acid being the most preferred compound.
  • the described pharmaceutical compositions can be obtained by wet and dry granulation, the resulting granules containing both the active ingredient and the compound having at least one carboxy group.
  • WO 2005/123086 discloses pharmaceutical compositions comprising ziprasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof having an average particle size of at least 90 microns and a hydrophilic excipient.
  • a hydrophilic excipient surfactants are used as solubilizers for the active ingredient, in particular polysorbates.
  • US 2003/0219489 describes a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a spray-dried, solid dispersion, the dispersion having a poorly water-soluble active ingredient, e.g. Ziprasidone, and hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS) as a solubilizer for the active ingredient.
  • a poorly water-soluble active ingredient e.g. Ziprasidone
  • HPMCCAS hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate
  • WO 2007/126322 discloses a process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising ziprasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is characterized in that the active ingredient is compacted with one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • the active ingredient is compacted with a solubilizer and optionally with fillers and / or lubricants, wherein
  • Poly (oxyethylene) derivatives, glyceryl derivatives, alkylcellulose derivatives, polyvinyl derivatives and starch derivatives are mentioned as preferred solubilizers.
  • Hydroxypropylcellulose, cyclodextrin, poloxamer and polyvinylpyrrolidone (povidone) are mentioned as particularly preferred solubilizers.
  • WO 2007/102038 discloses pharmaceutical compositions for the hydrate of ziprasidone hydrochloride wherein the composition is prepared using a dry granulation process.
  • WO 2007/102038 discloses a pharmaceutical composition containing the hydrochloride salt of ziprasidone as a hydrate having an average particle size of 100 to 300 ⁇ m.
  • WO 2007/102038 relates mainly to hydrates of ziprasidone hydrochloride, which can be dry-granulated with suitable pharmaceutically acceptable excipients and further processed to the end product.
  • a pharmaceutical composition for ziprasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof which has sufficiently high solubility for the active ingredient in an aqueous medium, e.g. In a physiological environment, this sufficiently high solubility for drug particles having a mean particle size within a wide range.
  • the pharmaceutical composition is thus intended to provide sufficient solubility and bioavailability for the active ingredient, which solubility is substantially independent of the average particle size of the active ingredient in the composition.
  • solubility of the active ingredient is given when the active ingredient particles are in intimate contact with a disintegrating agent in a pharmaceutical composition. If intimate contact exists, solubility and bioavailability are substantially independent of the average particle size of the active ingredient within the pharmaceutical composition.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration comprising particles prepared by compacting and granulating a mixture containing ziprasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and a disintegrant so that intimate contact of the drug particles with the drug Blasting agent is given.
  • the compacting is roll compaction.
  • the average particle size of the active ingredient is relatively large, ie equal to or more than 90 ⁇ m.
  • Starch derivatives cross-linked polyvinylpyrrolidone (crospovidone), low-substituted sodium carboxymethylcellulose, sodium starch glycolate, microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose and the like and, if appropriate, mixtures thereof, can be used as disintegrating agents.
  • Particularly preferred is low-substituted hydroxypropyl cellulose, which, in contrast to hydroxypropyl cellulose, is insoluble in water and can thus act as a disintegrant.
  • a low-substituted hydroxypropyl cellulose of the LH-11 (Shin-Etsu) type which is fibrous, has a hydroxypropyl content of 11% and an average particle size of 55 ⁇ m, is particularly suitable.
  • the disintegrant should be contained in an amount of from 5 to 50% by weight, preferably from 8 to 40% by weight, and most preferably from 10 to 20% by weight, based on the total weight of compactable particles.
  • the particles contained in the pharmaceutical composition according to the invention preferably contain no solubilizer for ziprasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Nor is it necessary for the pharmaceutical composition to contain any solubilizer for the active ingredient.
  • Solubilizers are, in particular, surface-active pharmaceutical excipients, for example anionic, amphoteric and nonionic surfactants.
  • the particles nor the composition contain the conventionally used solubilizers sodium lauryl sulfate, an anionic surfactant, or Poly (oxyethylene) sorbitan fatty acid ester (polysorbate), a nonionic surfactant.
  • the particles or the composition as a whole contain no solubilizers which are able to further increase the solubility of the active ingredient in water by absorbing it in surfactant micelles.
  • the composition according to the invention comprises particles which consist exclusively of ziprasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient and one or more disintegrants.
  • a lubricant for. As sodium stearyl fumarate or magnesium stearate may be included.
  • the particles may optionally contain a binder, for. B. vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer (copovidone).
  • the pharmaceutical composition according to the invention is preferably a capsule or tablet, optionally a film-coated tablet.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is produced by a dry granulation process, comprising the steps:
  • step (iii) compacting the granules of step (ii) to obtain a second comprimat, iv) granulating the second concentrate, and optionally v) repeating steps (iii) and (iv).
  • the compacting is preferably a roll compacting to give a compact which is subsequently ground, i. is granulated.
  • compaction and granulation of a mixture of ziprasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a disintegrant may optionally be repeated to adjust the rate of release of the active ingredient from the pharmaceutical composition to the desired level. It has also been found that the more often steps (iii) and (iv) are applied to granules containing ziprasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a disintegrant, the greater the release rate observed for the active ingredient.
  • the granules prepared by the process described above can then be filled either directly, optionally with further pharmaceutically acceptable excipients, into a capsule or further processed into a tablet.
  • the granulate is optionally further processed with further pharmaceutically acceptable excipients to form a tablet mass, which is then pressed into a tablet.
  • the integrity of the granules in the resulting tablet is essentially maintained, so that the intimate contact between the active ingredient particles and the disintegrant achieved by the method according to the invention is maintained.
  • the usual pharmaceutically acceptable excipients may be used.
  • fillers z.
  • cellulose powder mannitol, calcium diphosphate, various starches such. Corn starch, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, calcium carbonate, calcium lactate, sorbitol, dextrose, lactitol, lactose (anhydrous or as monohydrate) and the like.
  • the tablet of the invention may also extragranular a disintegrant, for.
  • a disintegrant for.
  • Starch derivatives pregelatinized starch
  • cross-linked polyvinylpyrrolidone crosprovidone
  • low-substituted sodium carboxymethylcellulose sodium starch glycolate
  • microcrystalline cellulose low-substituted hydroxypropylcellulose and the like.
  • disintegrants may also be used to prepare the granules of the invention themselves, with low-substituted hydroxypropyl cellulose being the preferred disintegrant.
  • magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, hydrogenated castor oil, talc and the like may be added.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is characterized in that there is an intimate contact between the active ingredient particles and the disintegrating agent obtained by applying the above-described dry granulation method.
  • the granulation mixture used to prepare the first concentrate preferably consists exclusively of zipridose or a pharmaceutically acceptable salt thereof, one or more disintegrants, and optionally a lubricant and / or binder (step (i)). That is, the diluents commonly used in dry granulation Nungsffen or fillers are not used in the preparation of the first Komprimats, so that the most intimate contact between the drug and the disintegrant, so the largest possible contact surface between the drug and the disintegrant surface exists.
  • the first compressed product thus obtained is subsequently granulated (step (ii)).
  • the composition according to the invention therefore preferably comprises particles prepared by compacting and granulating a mixture containing ziprasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, a disintegrant and no filler such that intimate contact of the drug particles with the disintegrant is provided.
  • the resulting first granulate may then optionally again be subjected to compaction (step (iii)), the first granulate being further pharmaceutically acceptable auxiliaries, such as binders and disintegrating agents, which may be identical or different to those used in the preparation of the first Granulating mixture can be added to obtain a second granulation mixture. If desired, this second granulation mixture can be diluted with fillers which, however, are preferably not present in the first granulation mixture in step (i).
  • the process for the preparation of the pharmaceutical composition according to the invention comprises the steps:
  • first granulation mixture consisting exclusively of ziprasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, one or more disintegrants, and optionally one or more lubricants and / or binders to obtain a first compressed product
  • first granulation mixture consisting exclusively of ziprasidone or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, one or more disintegrants, and optionally one or more lubricants and / or binders
  • step (iii) compacting the first granulate from step (ii) to obtain a second composite, wherein pharmaceutically acceptable excipients selected from disintegrants, binders and fillers are added to the first granule prior to compaction to obtain a second granulation mixture , iv) granulating the second concentrate, and optionally v) repeating steps (iii) and (iv), wherein the third, fourth, etc.
  • Granulating in step (iii) may contain other pharmaceutically acceptable excipients or not.
  • the increased release rate observed for the active ingredient in the pharmaceutical composition according to the invention is due to the intimate contact of the active ingredient particles with the disintegrating agent, so that upon disintegration of the tablet in an aqueous medium the use of disintegrating agents not only the disintegration of the composition according to the invention itself, but also a comminution of the active ingredient particles occurs.
  • Ziprasidone hydrochloride, lactose, pregelatinized starch and magnesium stearate were sieved and mixed.
  • the thus obtained granulation mixture was compacted by roll compacting to obtain a compact and subsequently granulated to obtain granules mixed with corn starch and magnesium stearate and filled in a capsule. Examples 2-6
  • Example 2-6 The capsules according to Examples 2-6 were prepared as indicated in Example 1.
  • a mixture of ziprasidone hydrochloride (anhydrous), crospovidone, copovidone and magnesium stearate was provided. This granulation mixture was compacted and then granulated to obtain a first granulate. The above-mentioned process steps compacting and granulating were repeated up to four times. The finally resulting granulate, eg the fifth granulate, was mixed with lactose monohydrate and magnesium stearate and filled into a capsule. Examples 8-11
  • Anhydrous ziprasidone hydrochloride, low-substituted hydroxypropyl cellulose and sodium stearyl fumarate were sieved and mixed.
  • the thus-obtained granulation mixture was compacted using roll compacting to obtain a pellet and then granulated to obtain granules which were mixed with lactose (anhydrous) and sodium stearyl fumarate and filled in a capsule ,

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, die Partikel umfasst, welche durch Kompaktieren und Granulieren eines Gemisches, enthaltend Ziprasidon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als einen Wirkstoff und ein Sprengmittel, hergestellt sind, so dass ein inniger Kontakt der Wirkstoffteilchen mit dem Sprengmittel gegeben ist. Des Weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung, das die Verwendung von Wirkstoffteilchen mit einer mittleren Teilchengröße innerhalb eines großen Bereiches ermöglicht, ohne negative Auswirkungen auf die Löslichkeit des Wirkstoffs in Wasser.

Description

Partikel aus Ziprasidon und einem Sprengmittel enthaltende Pharmazeutische Zu- sammensetzung
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung zur ora- len Verabreichung, die Ziprasidon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, vorzugsweise das wasserfreie Hydrochloridsalz von Ziprasidon, enthält.
Ziprasidon wird in der Psychiatrie als Antipsychotikum bei Schizophrenie, sowie bei bipolaren Störungen zur Behandlung von manischen und gemischten Episoden ein- gesetzt. Ziprasidon wird in Form seines Hydrochloridmonohydratsalzes als Hartkapsel unter dem Handelsnamen Zeldox® vermarktet.
Es ist bekannt, dass das Hydrochloridsalz von Ziprasidon eine schlechte Löslichkeit in einem wässrigen Medium aufweist, was seine Bioverfügbarkeit negativ beein- flusst. Zur Überwindung des Problems der schlechten Löslichkeit von Ziprasidon, insbesondere seines Hydrochloridsalzes in einem wässrigen Medium werden im Stand der Technik im Wesentlichen drei Maßnahmen beschrieben:
1. die Mikronisierung des Wirkstoffs 2. die Verwendung spezieller pharmazeutisch verträglicher Hilfsstoffe, zum
Beispiel die Verwendung von Lösungsvermittlern für den Wirkstoff 3. die Verwendung spezieller Herstellungsverfahren. EP 0 965 343 offenbart Ziprasidon enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, insbesondere Kapselformulierungen. In den beschriebenen Zusammensetzungen liegt Ziprasidon als freie Base oder Hydrochloridsalz und in kristalliner Form vor. Die Zusammensetzungen zeichnen sich dadurch aus, dass der Wirkstoff eine mittlere Teilchengröße (D50) von gleich oder weniger als 85 μm aufweist, wobei gefunden wurde, dass Ziprasidonteilchen mit einer mittleren Teilchengröße von gleich oder weniger als 85 μm bioäquivalent sind, d. h. die Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs unterhalb dieser Grenze im Wesentlichen unabhängig von der Teilchengröße ist. Darüber hinaus offenbart EP 0 965 343 ein Verfahren zur Herstellung von Ziprasidonhyd- rochlorid, das die Schritte umfasst:
a) Lösen der freien Base von Ziprasidon in einem Lösungsmittel, welches Tetra- hydrofuran (THF) und Wasser umfasst, b) Erwärmen der Lösung, c) Zugabe von Salzsäure, und d) Kühlen der resultierenden Lösung und Isolieren des ausgefallenen kristallinen Ziprasidonhydrochlorids .
Durch Einstellen des THF/Wasser- Volumenverhältnisses kann die mittlere Teilchen- große des kristallinen Ziprasidonhydrochlorids eingestellt werden, wobei gefunden wurde, dass mit einer Erhöhung des THF-Anteils im Lösungsmittel die mittlere Teilchengröße zunimmt.
WO 2006/085168 offenbart eine feste pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, wobei die enthaltenden Ziprasidonpartikel eine Teilchengröße D90 von gleich oder weniger als 10 μm aufweisen und wobei die Bildung von Agglo- meraten aus den Ziprasidonpartikeln durch die Zugabe von kolloidalem Siliciumdio- xid verhindert wird. Es wird beschrieben, dass kolloidales Siliciumdioxid als ein Trägermaterial für den Wirkstoff fungiert und die Eigenschaft aufweist, Agglomerate aus Ziprasidonpartikeln durch Neutralisieren der Oberflächenladung der einzelnen Partikel zu desagglomerieren.
WO 2007/027273 beschreibt pharmazeutische Zusammensetzungen, die Ziprasidon enthaltende Partikel umfassen, wobei die mittlere Teilchengröße der Wirkstoffparti- kel weniger als 2 μm beträgt, was durch den Einsatz grenzflächenaktiver Mittel als Oberflächenstabilisatoren erreicht wird.
WO 2005/065660 offenbart eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend Ziprasidon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als einen Wirkstoff, wobei der Wirkstoff eine mittlere Teilchengröße von mehr als 85 μm aufweist. WO 2005/065660 beschreibt im Wesentlichen pharmazeutische Zusammensetzungen für eine kontrollierte, z. B. anhaltende Freisetzung des Wirkstoffs.
WO 2005/107719 offenbart Ziprasidon enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen, wobei in einer bevorzugten Ausführungsform die mittlere Teilchengröße des Wirkstoffs größer als 85 μm ist. Die Erhöhung der Löslichkeit des Wirkstoffs unter Vermeidung der üblicherweise anzuwendenden Mikronisierung des Wirkstoffs wurde erreicht, indem der pharmazeutischen Zusammensetzung eine Verbindung zugesetzt wurde, die mindestens eine Carboxygruppe aufweist. Als bevorzugte Verbindungen mit mindestens einer Carboxygruppe werden Monocarbonsäuren, Dicar- bonsäuren, Tricarbonsäuren, Polymere mit mindestens einer Carboxygruppe und dergleichen genannt, wobei Citronensäure die am meisten bevorzugte Verbindung ist. Die beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen können durch Nass- und Trockengranulierung erhalten werden, wobei das resultierende Granulat sowohl den Wirkstoff als auch die Verbindung mit mindestens einer Carboxygruppe enthält.
WO 2005/123086 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen, die Ziprasidon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon mit einer mittleren Teilchengröße von mindestens 90 μm enthalten sowie einen hydrophilen Hilfsstoff. Vorzugweise werden als ein hydrophiler Hilfsstoff grenzflächenaktive Mittel als Lösungsvermittler für die Wirkstoff eingesetzt, insbesondere Polysorbate.
US 2003/0219489 beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine sprühgetrocknete, feste Dispersion, wobei die Dispersion einen schlecht wasserlöslichen Wirkstoff, z. B. Ziprasidon, und Hydroxypropylmethylcelluloseacetat- succinat (HPMCAS) als einen Lösungsvermittler für den Wirkstoff enthält.
WO 2007/126322 offenbart ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, umfassend Ziprasidon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, das dadurch charakterisiert ist, dass der Wirkstoff mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen kompaktiert wird. In einer bevorzugten Ausführungsform wird der Wirkstoff mit einem Lösungsvermittler und gege- benenfalls mit Füllmitteln und/oder Gleitmitteln kompaktiert, wobei
Poly(oxyethylen)derivate, Glycerylderivate, Alkylcellulosederivate, Polyvinylderi- vate und Stärkederivate als bevorzugte Lösungsvermittler genannt werden. Als besonders bevorzugte Lösungsvermittler sind Hydroxypropylcellulose, Cyclodextrin, Poloxamer und Polyvinylpyrrolidon (Povidon) genannt.
WO 2007/102038 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen für das Hydrat von Ziprasidonhydrochlorid, wobei die Zusammensetzung unter Verwendung eines Trockengranulierungsverfahrens hergestellt wird. Insbesondere offenbart WO 2007/102038 eine pharmazeutische Zusammensetzung, die das Hydrochlorid- salz von Ziprasidon als Hydrat mit einer mittleren Teilchengröße von 100 bis 300 μm enthält. WO 2007/102038 betrifft im Wesentlichen Hydrate von Ziprasidonhydrochlorid, die mit geeigneten pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen trockengranuliert und zum Endprodukt weiterverarbeitet werden können. Angesichts des vorstehend beschriebenen Standes der Technik lag der vorliegenden Erfindung als eine Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische Zusammensetzung für Ziprasidon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon anzugeben, die eine für den Wirkstoff ausreichend gute Löslichkeit in einem wässrigen Medium, z. B. in einer physiologischen Umgebung, bereitstellt, wobei diese ausreichend gute Löslichkeit für Wirkstoffteilchen mit einer mittleren Teilchengröße innerhalb eines großen Bereichs gegeben ist. Die pharmazeutische Zusammensetzung soll somit eine ausreichend gute Löslichkeit und Bioverfügbarkeit für den Wirkstoff bereitstellen, wobei diese Löslichkeit im Wesentlichen unabhängig von der mittleren Teilchengröße des Wirkstoffs in der Zusammensetzung ist.
Diese Aufgabe wird durch den in den Ansprüchen angegebenen Gegenstand gelöst.
Es wurde gefunden, dass eine ausreichend gute Löslichkeit des Wirkstoffs dann ge- geben ist, wenn die Wirkstoffteilchen im innigen Kontakt mit einem Sprengmittel in einer pharmazeutischen Zusammensetzung vorliegen. Falls dieser innige Kontakt gegeben ist, sind die Löslichkeit und die Bioverfügbarkeit im Wesentlichen unabhängig von der mittleren Teilchengröße des Wirkstoffs innerhalb der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, umfassend Partikel, welche durch Kompaktieren und Granulieren eines Gemisches, enthaltend Ziprasidon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als einen Wirkstoff und ein Sprengmittel, hergestellt sind, so dass ein inniger Kontakt der Wirkstoffteilchen mit dem Sprengmittel gegeben ist.
Vorzugsweise ist das Kompaktieren eine Walzenkompaktierung. Außerdem wurde völlig überraschend gefunden, dass es vorteilhaft ist, wenn die mittlere Teilchengröße des Wirkstoffs relativ groß, d. h. gleich oder mehr als 90 μm ist.
Als Sprengmittel können Stärkederivate, vernetztes Polyvinylpyrrolidon (Crospovi- don), niedrig-substituierte Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumstärkeglycolat, mikrokristalline Cellulose, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose und dergleichen sowie gegebenenfalls auch Gemische davon eingesetzt werden. Besonders bevorzugt ist niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose, die im Gegensatz zur Hydroxypropylcellulose in Wasser unlöslich ist und damit als Sprengmittel fungieren kann. Es hat sich herausgestellt, dass eine niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose vom Typ LH-11 (Shin-Etsu), die faserfbrmig ist, einen Hydroxypropyl -Anteil von 11 % und eine mittlere Teilchengröße von 55 μm aufweist, besonders geeignet ist.
Das Sprengmittel sollte, bezogen auf das Gesamtgewicht der durch Kompaktierung erhältlichen Partikel, in einer Menge von 5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 8 bis 40 Gew.-% und am meisten bevorzugt von 10 bis 20 Gew.-% enthalten sein.
Die in der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung enthaltenden Partikel enthalten vorzugsweise keinen Lösungsvermittler für Ziprasidon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon. Auch ist es nicht notwendig, dass die pharmazeutische Zusammensetzung überhaupt einen Lösungsvermittler für den Wirkstoff enthält.
Lösungsvermittler sind insbesondere grenzflächenaktive pharmazeutische Hilfs- stoffe, wie zum Beispiel anionische, amphotere und nichtionische Tenside. Vorzugsweise enthalten weder die Partikel noch die Zusammensetzung die herkömmlich eingesetzten Lösungsvermittler Natriumlaurylsulfat, ein anionisches Tensid, oder Poly(oxyethylen)-Sorbitanfettsäureester (Polysorbat), ein nichtionisches Tensid. D. h., in einer bevorzugten Ausfuhrungsform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung enthalten die Partikel oder die Zusammensetzung insgesamt keine Lösungsvermittler, die in der Lage sind, die Löslichkeit des Wirkstoffs in Wasser durch Auf- nähme desselben in Tensidmizellen weiter zu erhöhen.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform umfasst die erfindungsgemäße Zusammensetzung Partikel, die ausschließlich aus Ziprasidon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon als einen Wirkstoff und einem oder mehreren Sprengmitteln bestehen bzw. hergestellt sind. Gegebenenfalls kann in dem Partikel ein Gleitmittel, z. B. Natriumstearylfumarat oder Magnesiumstearat, enthalten sein. Des Weiteren können die Partikel gegebenenfalls ein Bindemittel enthalten, z. B. Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer (Copovidon).
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist vorzugsweise eine Kapsel oder Tablette, gegebenenfalls eine filmbeschichtete Tablette.
Überlicherweise wird die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung durch ein Trockengranulierungsverfahren hergestellt, umfassend die Schritte:
i) Kompaktieren eines Gemisches, enthaltend Ziprasidon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als einen Wirkstoff und ein Sprengmittel, um ein erstes Komprimat zu erhalten, und ii) Granulieren des ersten Komprimats.
Gegebenenfalls können sich den vorstehend genannten Verfahrensschritten die nachfolgenden anschließen: iii) Kompaktieren des Granulats aus Schritt (ii), um ein zweites Komprimat zu erhalten, iv) Granulieren des zweiten Komprimats, und gegebenenfalls v) Wiederholen der Schritte (iii) und (iv).
Das Kompaktieren ist vorzugsweise eine Walzenkompaktierung, wobei ein Komprimat (bzw. Schülpe) erhalten wird, das anschließend gemahlen, d.h. granuliert wird.
Es wurde gefunden, dass die Kompaktierung und Granulierung eines Gemisches aus Ziprasidon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon und einem Sprengmittel gegebenenfalls wiederholt werden können, um die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs aus der pharmazeutischen Zusammensetzung auf das gewünschte Maß einzustellen. Dabei hat sich ferner herausgestellt: je häufiger die Verfahrensschritte (iii) und (iv) auf ein Granulat, enthaltend Ziprasidon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und ein Sprengmittel, angewandt werden, desto größer ist die Freisetzungsgeschwindigkeit, die für den Wirkstoff beobachtet wird.
Das nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellte Granulat kann dann entweder direkt, gegebenenfalls mit weiteren pharmazeutisch verträglichen Hilfsstof- fen, in eine Kapsel gefüllt oder zu einer Tablette weiterverarbeitet werden. Hierfür wird das Granulat gegebenenfalls mit weiteren pharmazeutisch verträglichen Hilfs- stoffen zu einer Tablettenmasse weiterverarbeitet, die dann zu einer Tablette ver- presst wird. Vorzugsweise ist nach dem Verpressen der Tablettenmasse die Integrität des Granulats in der resultierenden Tablette im Wesentlichen erhalten, so dass der durch das erfindungsgemäße Verfahren erzielte innige Kontakt zwischen den Wirkstoffteilchen und dem Sprengmittel beibehalten ist.
Für die Herstellung der Kapselformulierung und der Tablettenmasse können die üblichen pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffe verwendet werden. Als Füllstoffe können z. B. Cellulosepulver, Mannit, Calciumdiphosphat, verschiedene Stärken wie z. B. Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, silizifizierte mikrokristalline Cellulose, Calciumcarbonat, Calciumlactat, Sorbit, Dextrose, Lactit, Lac- tose (wasserfrei oder als Monohydrat) und dergleichen verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Tablette kann auch extragranular ein Sprengmittel enthalten, z. B. Stärkederivate (vorverkleisterte Stärke), vernetztes Polyvinylpyrrolidon (Cros- povidon), niedrig-substituierte Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumstärkegly- colat, mikrokristalline Cellulose, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose und dergleichen.
Natürlich können die vorstehend genannten Sprengmittel auch zur Herstellung des erfindungsgemäßen Granulats selbst verwendet werden, wobei niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose das bevorzugte Sprengmittel ist.
Als ein Gleitmittel zur Verbesserung der Fließeigenschaften bzw. der Rieselfahigkeit des Granulats können insbesondere der Tablettenmasse oder Kapselformulierung Magnesiumstearat, Calciumstearat, Natriumstearylfumarat, hydriertes Rizinusöl, Talkum und dergleichen zugesetzt werden.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zeichnet sich insbesondere dadurch aus, dass ein inniger Kontakt zwischen den Wirkstoffteilchen und dem Sprengmittel besteht, der durch Anwenden des vorstehend beschriebenen Trocken- granulierungsverfahrens erzielt wird. Dabei besteht die zur Herstellung des ersten Komprimats verwendete Granuliermischung vorzugsweise ausschließlich aus Zipra- sidon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, einem oder mehreren Sprengmitteln, und gegebenenfalls einem Gleitmittel und/oder Bindemittel (Schritt (i)). D. h., die üblicherweise bei der Trockengranulierung eingesetzten Verdün- nungsmittel bzw. Füllstoffe werden bei der Herstellung des ersten Komprimats nicht eingesetzt, so dass ein möglichst inniger Kontakt zwischen dem Wirkstoff und dem Sprengmittel, also eine möglichst große Kontaktfläche zwischen der Wirkstoff- und der Sprengmitteloberfläche besteht. Das so erhaltene erste Komprimat wird anschlie- ßend granuliert (Schritt (ii)). Die erfindungsgemäße Zusammensetzung umfasst demnach vorzugsweise Partikel, welche durch Kompaktieren und Granulieren eines Gemisches, enthaltend Ziprasidon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als einen Wirkstoff, ein Sprengmittel und keinen Füllstoff, hergestellt sind, so dass ein inniger Kontakt der Wirkstoffteilchen mit dem Sprengmittel gegeben ist. Das resultierende erste Granulat kann dann gegebenenfalls wiederum einer Kompaktie- rung unterzogen werden (Schritt (iii)), wobei dem ersten Granulat weitere pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, wie Bindemittel und Sprengmittel, die gleich oder verschieden von denjenigen sein können, die in der Herstellung der ersten Granuliermischung verwendet wurden, hinzugefügt werden können, um eine zweite Gra- nuliermischung zu erhalten. Diese zweite Granuliermischung kann gegebenenfalls mit Füllstoffen verdünnt werden, die jedoch in der ersten Granuliermischung im Schritt (i) vorzugsweise nicht enthalten sind. So umfasst das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung in einer besonders bevorzugten Ausführungsform die Schritte:
i) Kompaktieren eines Gemisches (erste Granuliermischung), das ausschließlich aus Ziprasidon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon als einen Wirkstoff, einem oder mehreren Sprengmitteln, und gegebenenfalls einem oder mehreren Gleitmitteln und/oder Bindemitteln besteht, um ein erstes Komprimat zu erhalten, ii) Granulieren des ersten Komprimats.
Falls erforderlich, können sich dem vorstehend beschriebenen Verfahren noch folgende Verfahrensschritte anschließen: iii) Kompaktieren des ersten Granulats aus Schritt (ii), um ein zweites Kompri- mat zu erhalten, wobei dem ersten Granulat vor dem Kompaktieren pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe zugesetzt werden, die aus Sprengmitteln, Bindemitteln und Füllstoffen ausgewählt sind, um eine zweite Granuliermischung zu erhalten, iv) Granulieren des zweiten Komprimats, und gegebenenfalls v) Wiederholen der Schritte (iii) und (iv), wobei die dritte, vierte, etc.
Granuliermischung im Schritt (iii) weitere pharmazeutisch verträgliche Hilfs- Stoffe enthalten kann oder nicht.
Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, wird vermutet, dass die bei der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung beobachtete erhöhte Freisetzungsgeschwindigkeit für den Wirkstoff durch den innigen Kontakt der Wirkstoff- teilchen mit dem Sprengmittel gegeben ist, so dass beim Zerfall der Tablette in einem wässrigen Medium durch den Einsatz der Sprengmittel nicht nur der Zerfall der erfindungsgemäßen Zusammensetzung selbst, sondern auch eine Zerkleinerung der Wirkstoffteilchen auftritt. Dadurch wird es möglich, auch relativ große Wirkstoffteilchen, die eine mittlere Teilchengröße gleich oder mehr als 90 μm aufweisen für die Herstellung der pharmazeutischen Zusammensetzung zu verwenden, da diese während des Auflösungsvorgangs der Tablette zerkleinert werden. Es wird vermutet, dass durch diese in s/tw-Zerkleinerung des Wirkstoffs seine Löslichkeit in der physiologischen Umgebung und letztendlich seine Bioverfügbarkeit erhöht wird. Beispiele
Die nachstehend beschriebenen Kapselformulierungen wurden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt.
Beispiel 1
Figure imgf000013_0001
Verfahren:
Ziprasidonhydrochlorid, Lactose, vorverkleisterte Stärke und Magnesiumstearat wurden gesiebt und gemischt. Die so erhaltende Granuliermischung wurde kompak- tiert, und zwar durch eine Walzenkompaktierung, um ein Komprimat bzw. Schülpe zu erhalten, und nachfolgend granuliert, um ein Granulat zu erhalten, das mit Maisstärke und Magnesiumstearat gemischt und in eine Kapsel gefüllt wurde. Beispiele 2-6
Figure imgf000014_0001
Verfahren:
Die Kapseln gemäß Beispielen 2-6 wurden wie im Beispiel 1 angegeben hergestellt.
Beispiel 7
Figure imgf000015_0001
Verfahren:
Es wurde ein Gemisch aus Ziprasidonhydrochlorid (wasserfrei), Crospovidon, Copovidon und Magnesiumstearat bereitgestellt. Diese Granuliermischung wurde kom- paktiert und anschließend granuliert um ein erstes Granulat zu erhalten. Die vorste- hend genannten Verfahrensschritte Kompaktieren und Granulieren wurden bis zu viermal wiederholt. Das letztendlich resultierende Granulat, z.B. das fünfte Granulat wurde mit Lactose Monohydrat und Magnesiumstearat gemischt und in eine Kapsel gefüllt. Beispiele 8-11
Figure imgf000016_0001
Verfahren:
Wasserfreies Ziprasidonhydrochlorid, niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose und Natriumstearylfumarat wurden gesiebt und gemischt. Die so erhaltende Granuliermischung wurde kompaktiert, und zwar unter Verwendung einer Walzenkom- paktierung, um ein Komprimat bzw. Schülpe zu erhalten, und nachfolgend granuliert, um ein Granulat zu erhalten, das mit Lactose (wasserfrei) und Natriumstearylfumarat gemischt und in eine Kapsel gefüllt wurde.

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung, umfassend Partikel, welche durch Kompaktieren und Granulieren eines Gemisches, enthaltend Ziprasidon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als einen Wirkstoff und ein Sprengmittel, hergestellt sind, so dass ein inniger Kontakt der Wirkstoffteilchen mit dem Sprengmittel gegeben ist.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das Kompaktieren eine WaI- zenkompaktierung ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei die mittlere Teilchengröße des Wirkstoffs gleich oder mehr als 90 μm ist.
4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Sprengmittel niedrig-substituierte Hydroxypropylcellulose ist, gegebenenfalls im Gemisch mit weiteren Sprengmitteln.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Sprengmittel in einer Menge von 5 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 8 bis 40 Gew.-% und am meisten bevorzugt von 10 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Partikel, enthalten ist.
6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Partikel keinen Lösungsvermittler für den Wirkstoff enthalten, insbesondere nicht Natrium- laurylsulfat (SDS) oder ein Polysorbat.
7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die Zusammensetzung keinen Lösungsvermittler für den Wirkstoff enthält, insbesondere nicht Natriumlaurylsulfat (SDS) oder ein Polysorbat.
8. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Partikel ausschließlich aus Ziprasidon oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon als einen Wirkstoff, einem oder mehreren Sprengmitteln, und gegebenenfalls einem Gleitmittel und/oder Bindemittel hergestellt sind.
9. Kapsel oder Tablette, umfassend die pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8.
10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend die Schritte: i) Kompaktieren eines Gemisches, enthaltend Ziprasidon oder ein pharmazeu- tisch verträgliches Salz davon als einen Wirkstoff und ein Sprengmittel, um ein erstes Komprimat zu erhalten, und ii) Granulieren des ersten Komprimats.
11. Verfahren nach Anspruch 10, umfassend die zusätzlichen Schritte: iii) Kompaktieren des Granulats aus Schritt (ii), um ein zweites Komprimat zu erhalten, iv) Granulieren des zweiten Komprimats, und gegebenenfalls v) Wiederholen der Schritte (iii) und (iv).
12. Verfahren nach Anspruch 10 oder 11, wobei das Kompaktieren eine WaI- zenkompaktierung ist.
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