WO2010149183A1 - Aprepitant in form einer festen lösung - Google Patents

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WO2010149183A1
WO2010149183A1 PCT/EP2009/004558 EP2009004558W WO2010149183A1 WO 2010149183 A1 WO2010149183 A1 WO 2010149183A1 EP 2009004558 W EP2009004558 W EP 2009004558W WO 2010149183 A1 WO2010149183 A1 WO 2010149183A1
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aprepitant
weight
matrix material
solid solution
pharmaceutical
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PCT/EP2009/004558
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Rainer Alles
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Ratiopharm Gmbh
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    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of an intermediate containing aprepitant and matrix material, wherein aprepitant prevails in the form of a solid solution
  • aprepitant is a neurokinin 1 receptor antagonist (hereafter referred to as the "NK1 receptor antagonist") that blocks the binding of a chemical substance (substance P) to the NK1 receptors in the human body NKI receptor antagonists such as aprepitant block the receptors and can prevent nausea and vomiting
  • the IUPAC name of aprepitant [INN] is 5 - [[(2R, 3S) -2 - [(1R) -1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] ethoxy] -3- (4- fluorophenyl) -4-morpholinyl] methyl] -1,2-dihydro-3H-1,4-triazole-3-one
  • Emend ® as a hard gelatin capsule containing 40, 80 or 125 mg aprepitant marketed Aprepitant is only sparingly soluble in order to ensure the required bioavailability in aqueous environment, crystalline aprepitant must be used in nanoparticular form (see WO 03/49718 and EMEA "Scientific Discussion" for Emend ®, 2004)
  • nanoparticulation conversion into a nanoparticulate composition by means of comminution processes, in particular grinding processes
  • aprepitant involves some disadvantages.
  • the nanonization results in an active substance with undesirably low flowability.
  • the nanonized active substance is more difficult and expensive due to liver-damaging side effects from the point of view of occupational safety handle by the strong Enlargement of the surface during nanonization also increases the oxidation sensitivity of the drug.
  • Aprepitant is also obtainable by coprazipation in amorphous form, see WO 2007/016582 Al.
  • active ingredients in amorphous form often show disadvantageous properties in terms of storage stability.
  • WO 2008/1 10534 describes a pellet layering process for the production of aprepitant particles. However, these are not advantageous to tablets processed.
  • Object of the present invention was therefore to overcome the disadvantages mentioned above. It is intended to provide the active ingredient in a form which has good flowability, thus making it possible not only to process capsules but also to ensure good compression into tablets. It is also intended to provide the active ingredient in a form that does not tend to agglomerate. Furthermore, a uniform distribution of the active ingredient should be ensured. A grinding of the active ingredient to nanoparticles should be avoided.
  • aprepitant should be provided in a form which allows a high uniformity of content (content uniformity), especially at low drug content.
  • the uniformity of the solubility profile for aprepitant formulations is important here, in particular because of the narrow therapeutic breadth of the aprepitant.
  • the active ingredient should be provided in a form which ensures good solubility and good bioavailability while maintaining good storage stability.
  • aprepitant in particular crystalline aprepitant
  • the invention therefore relates to processes for the preparation of an intermediate containing aprepitant and matrix material, wherein aprepitant is present in the matrix material in the form of a solid solution, comprising the steps (a) mixing aprepitant and matrix material IaI, and
  • the resulting intermediate is a solid solution of aprepitant in stabilized form and is also an object of the present invention.
  • the invention furthermore relates to pharmaceutical formulations containing the inventive aprepitant in the form of a solid solution or in the form of the intermediate according to the invention.
  • the subject of the invention is the use of a pharmaceutical formulation containing an NKI receptor antagonist, in particular aprepitant, in the form of a solid solution for the prevention or treatment of nausea and / or vomiting, the administration taking place independently of the meals.
  • the term "aprepitant” encompasses 5 - [[(2R, 3S) -2 - [(IR) -I- [3,5-bis (trifluoro-methyl) phenyl] ethoxy] -3- (4- fluorophenyl) -4-morpholinyl] methyl] -1,2-dihydro-3H-1,4-triazol-3-one according to formula (1) above.
  • the term "aprepitant” includes all pharmaceutically-acceptable salts, hydrates and solvates thereof.
  • aprepitant can be used in the form of the hydrochloride.
  • aprepitant is used in the form of the free base.
  • solid solution in the context of this invention is to be understood as meaning that aprepitant is predominantly distributed in a molecular manner in a matrix which is in a solid state of aggregation at 25.degree.
  • Molecularly dispersed means here that substantially no aprepitant particles are present anymore. In the context of this invention, it should be the case that substantially no aprepitant particles are present if no aprepitant particles can be identified by means of confocal Raman spectroscopy.
  • a Raman spectrometer NTEGRA-Spektra Nanofinder from NT-MDT is preferably used. The following parameters were used in the measurements carried out (laser 488 nm (Ar laser), grating 600, objective 10Ox, PH 100 ⁇ m).
  • the solid solution of aprepitant according to the invention is present in stabilized form, namely in the form of an intermediate containing molecularly dispersed aprepitant and a matrix material.
  • the intermediate according to the invention consists essentially of molecularly disperse aprepitant and matrix material. If, as described below, a crystallization inhibitor is additionally used, the intermediate according to the invention can be composed essentially of molecularly dispersed aprepitant, matrix material and Kristallisatlonsinhibitor consist The term "substantially” here indicates that, if necessary, small amounts of solvent etc. may be included
  • the matrix material is generally a substance which is suitable for stabilizing aprepitant in the form of a solid solution.
  • the matrix material is a polymer
  • Matrix material also substances that behave polymer-like examples are
  • the matrix material comprises solid, non-polymeric
  • surfactants in particular surfactants, which are in solid form at room temperature
  • Another object of the invention is a method for identifying a pharmaceutical Hdfsstoffs, which is suitable as a matrix material for a solid aprepitant solution, and thus can be used for the preparation of the intermediate according to the invention
  • the method comprises the steps
  • aprepitant a pharmaceutical excipient which is in solid state at 25 ° C., and a 1 l mixture of aprepitant and hips; b) heating the solid adjuvant twice by means of DSC and identification of the glass transition temperature of the excipient (Tg HUf ) , c) heating the active substance aprepitant twice by means of DSC and identification of the glass transition temperature of the active ingredient (Tg nPR j, d) heating a mixture of aprepitant and heme 1 1 1 twice by means of DSC and identification of the glass transition temperature of the mixture (Tg Mlx ), and e) Selection of the excipient as "suitable” if Tg ⁇ lies between Tg Hllf and Tg nP ⁇
  • 1 1 mixture refers to a mixture of 50 wt -% aprepitant and 50 percent -% hemp produced by mixing
  • a device of Mettler Toledo DSC 1 can be used. It is used at a heating rate of 1-20 ° C / min, preferably 5-15 ° C / min or with a cooling rate of 5-25 ° C / min, preferably 10 -20 ° C / min, worked
  • the invention also provides an intermediate of molecularly disperse aprepitant and a pharmaceutical excipient as matrix material, wherein the
  • Weight ratio of aprepitant to matrix material 5 1 to 1 50 more preferred
  • the invention also relates to the use of a pharmaceutical excipient obtainable by a process according to claim 13 for the preparation of a pharmaceutical formulation comprising an NK1 receptor antagonist, in particular aprepitant, in the form of a solid solution
  • the material used for the production of the inventive intermediate matrix material is preferably a polymer usable for the preparation of the intermediate polymer preferably has a glass transition temperature (Tg) of great 20 0 C, more preferably from 30 0 C to 130 0 C, in particular from 40 0 C to 120 ° C
  • Tg glass transition temperature
  • glass transition temperature refers to the temperature at which amorphous or te ⁇ k ⁇ stalline polymers transition from the solid state to the liquid state. There is a marked change in physical characteristics, such as hardness and elasticity. Below the Tg is usually a polymer glassy and hard, above the Tg it goes into a rubbery to viscous state on the determination of the glass transition temperature is carried out in the context of this invention by means of dynamic Differenzkalo ⁇ metrie (DSC)
  • DSC dynamic Differenzkalo ⁇ metrie
  • a device of Mettler Toledo DSC 1 can be used. It is used at a heating rate of 1 -20 ° C / min, preferably 5-15 ° C / min or with a cooling rate of 5-25 0 C / min, preferably 10-20 0 C / min worked
  • the polymer usable for the preparation of the intermediate preferably has a number average molecular weight of 1,000 to 500,000 g / mol, more preferably 2,000 to 90,000 g / mol. If the polymer used for the preparation of the intermediate is in water in an amount of 2% by weight, the resulting solution preferably exhibits a viscosity of 0.1 to 18 mPa / s, more preferably 0.5 to 15 mPa / s, in particular 1 to 8 mPa / s, measured at 25 ° C.
  • Hydrophilic polymers are preferably used for the preparation of the intermediate. These are polymers which have hydrophilic groups. Examples of suitable hydrophilic groups are hydroxy, alkoxy, acrylate, methacrylate, ester groups, keto groups, sulfonate, carboxylate and quaternary ammonium groups
  • the intermediate according to the invention may comprise, for example, the following hydrophilic polymers as matrix material: polysaccharides, such as hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), carboxymethylcellulose (CMC, in particular sodium and calcium salts), ethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylhydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose (HPC), microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, Polyvlnylacetat (PVAC), polyvinyl alcohol (PVA), polymers of acrylic acid and salts thereof, polyacrylamide, polymethacrylates, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers (e.g., Kollidon ® VA64, BASF), polyalkylene glycols such as polypropylene glycol or, preferably, polyethylene glycol, co-block polymers of the polyethylene glycol, in particular co-block polymers of polyethylene glycol and polypropylene glycol (Pluronic ®,
  • Polyvinylpyrrolidone preferably having a weight-average molecular weight of 10,000 to 60,000 g / mol, in particular 12,000 to 40,000 g / mol
  • copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate in particular having a weight-average molecular weight of 45,000 to 75,000 g / mol and / or polymers are preferably used as the matrix material the acrylic acid and its salts, in particular having a weight-average molecular weight of 50,000 to 250,000 g / mol
  • HPMC in particular having a weight-average molecular weight of 20,000 to 90,000 g / mol and / or preferably a proportion of methyl groups of 10 to 35% and a proportion at hydroxy groups from 1 to 35%.
  • microcrystalline cellulose in particular those having a specific surface area of 0.7-1.4 m 2 / g.
  • the specific surface area is determined using the gas adsorption method of Brunauer, Emmet and Teller.
  • the determination of the weight average molecular weight is usually carried out by means of light scattering method.
  • the matrix material used is a copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate, in particular having a weight-average molecular weight of 45,000 to 75,000 g / mol.
  • the copolymer can be characterized by the following structural formula:
  • polymers of acrylic acid or salts thereof are used as the matrix material.
  • This is preferably a polymer composed of structures according to the general formulas (2) and (3).
  • R 1 is a hydrogen atom or an alkyl radical, preferably a hydrogen atom or a
  • Methyl radical in particular a methyl radical
  • R 2 is a hydrogen atom or an alkyl radical, preferably a hydrogen atom or a C 1 to C 4 alkyl radical, in particular a methyl radical or an ethyl radical;
  • R 3 is a hydrogen atom or an alkyl radical, preferably a hydrogen atom or a
  • R 4 is an organic radical, preferably a carboxylic acid group or a derivative thereof, more preferably a group of the formula -COOH, -COOR 5 ,
  • R 5 is an alkyl radical or a substituted alkyl radical, preferably methyl, ethyl, propyl or
  • the acrylic polymer usually contains structures according to formulas (2) and (3) in molar ratios of 1:40 to 40: 1.
  • the ratio of structures according to formula (2) to structures according to formula (3) is preferably 2: 1 to 1 1, in particular 1: 1. If R 4 is -COO-CH 2 -CH 2 -N (CH 3 I 3 + Cl-, the ratio of structures of the formula (2) to structures of the formula (3) is preferably 20 : 1 to 40: 1.
  • polyacrylates according to the above formulas (2) and (3) wherein R 1 and R 3 are alkyl, especially methyl, R 2 is methyl or butyl, preferably methyl, and R 4 is -COO-CH 2 -CH 2 -N (CH J is 2 3 preferably, amounts in this case the ratio of structures of the formula (2) to structures of the formula (3).
  • 1 a suitable polymer has in particular a weight average molecular weight from 50,000 to 250,000 g / mol, more preferably from 120,000 up to 180,000 g / mol, on
  • the intermediate according to the invention contains aprepitant and matrix material, the weight ratio of aprepitant to matrix material being 5: 1 to 1:50, more preferably 2: 1 to 1:20, even more preferably 1 to 1 to 10, in particular 1: 2 to 1: 5 amounts.
  • the intermediate according to the invention is a "single-phase" intermediate.
  • matrix material and molecularly dispersed aprepitant are substantially homogeneously distributed.
  • the type and amount of the matrix material and the amount of the aprepitant be chosen so that the resulting intermediate has a glass transition temperature (Tg) of 20 0 C or greater, preferably 20 0 C to 120 0 C.
  • the type and amount of the polymer be chosen so that the resulting intermediate storage is stable.
  • storage stable is meant that in the intermediate according to the invention after 3 years of storage at both 25 ° C and 60% relative humidity and at 30 0 C and 65% relative humidity, the proportion of crystalline aprepitant - based on the total amount of aprepitant - not more than 30% by weight, preferably not more than 10% by weight, more preferably not more than 5% by weight, in particular not more than 2% by weight.
  • the intermediates according to the invention additionally contain, in addition to aprepitant and matrix material, a crystallization inhibitor based on an inorganic salt, an organic acid or a high molecular weight polymer having an average molecular weight of greater than 500,000 g / mol.
  • these polymers suitable as crystallization inhibitors are also referred to as "highly viscous polymers.” Their weight-average molecular weight is usually below 5,000,000 g / mol.
  • a preferred highly viscous polymer is povidone K90.
  • the crystallization inhibitor is preferably ammonium chloride, citric acid or povidone K 90 (according to Ph. Eur. 6.0).
  • the crystallization inhibitor may generally be used in an amount of from 1 to 30% by weight, preferably from 2 to 25% by weight, more preferably from 5 to 20% by weight, based on the total weight of the intermediate.
  • aprepitant, matrix material and the optional crystallization inhibitor have been explained above.
  • these starting materials are processed by means of melt extrusion to give an intermediate which contains aprepitant in the form of a solid solution.
  • the inventive melt extrusion process comprises the steps:
  • Crystallization inhibitor and (b) extruding the mixture.
  • step (a) aprepitant is mixed with the matrix material, preferably in a mixer.
  • the intermediate to be prepared additionally contains a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer, it may also be added in step (a).
  • a crystallization inhibitor based on an inorganic salt or an organic acid or a highly viscous polymer
  • the mixing can be done in conventional mixers. This premixing takes place, for example, in compulsory mixers, container mixers, drum mixers or in free-fall mixers.
  • compulsory mixers usually times of 1 to 20, preferably 3 to 15 minutes are needed to achieve a homogeneous mixture.
  • free-fall mixers for example by means of Turbula ® T 1OB (Bachofen AG, Switzerland) or container mixers eg CM 500 (J. Engelsmann AG, Germany) or drum mixers such as type Rhonradmischer (J. Engelsmann AG, Germany) are usually times of 10 to 20 Minutes needed to produce the homogeneous mixture.
  • aprepitant is used in particulate form in step (a). This is preferably aprepitant in non-micronized form. Preferably, aprepitant having a volume average particle size of from 20 to 300 ⁇ m, more preferably from 30 to 200 ⁇ m, even more preferably from 40 to 100 ⁇ m, is used.
  • step (b) the mixture is extruded. The mixture from step (a) is usually processed in the extruder to a homogeneous melt.
  • melt extruder As extruder conventional melt extruder can be used.
  • the screw profile of the extruder preferably contains kneading blocks. The shearing forces generated thereby contribute to the melting of the mixture and thus to the dissolution of the active ingredient in the matrix material.
  • a Leistritz Micro 18 is used.
  • the extrusion temperature depends on the type of matrix material. It is usually between 50 and 250 ° C., preferably between 100 and 200 ° C.
  • the extrusion preferably takes place at an outlet pressure of 10 bar to 100 bar, more preferably at 20 to 80 bar.
  • the cooled melt is comminuted usually by a rasp (eg Comill ® U5) and, consequently, subjected to uniform grain size.
  • a rasp eg Comill ® U5
  • the process conditions in this embodiment are preferably selected such that the resulting intermediate particles have a volume-average particle diameter (D50) of 150 to 1000 ⁇ m, more preferably a D50 of 250 to 600 ⁇ m.
  • D50 volume-average particle diameter
  • average particle diameter in the context of this invention refers to the D50 value of the volume-average particle diameter, which was determined by means of laser diffractometry.
  • a Mastersizer 2000 from Malvern Instruments was used for the determination (wet measurement with ultrasound 60 sec, 2000 rpm, the evaluation being carried out according to the Fraunhofer model and preferably a dispersant being used in which the substance to be measured does not dissolve).
  • the average particle diameter also referred to as the D50 value of the integral volume distribution, is defined in the context of this invention as the particle diameter at which 50% by volume of the particles have a smaller diameter than the diameter corresponding to the D50 value. Likewise, then 50% by volume of the particles have a larger diameter than the D50 value.
  • the resulting process product ie the intermediate according to the invention which is obtainable by the process according to the invention, is usually used for the preparation of a pharmaceutical formulation, in particular for the preparation of a pharmaceutical formulation for oral administration.
  • the formulations may be bottled in sachets or capsules.
  • the formulations can be compressed into tablets.
  • the invention therefore relates to a pharmaceutical formulation comprising the intermediate according to the invention and pharmaceutical excipients
  • auxiliaries used are disintegrants, release agents, emulsifiers, pseudo-emulsifiers, fillers, additives for improving the powder flowability, lubricants, wetting agents, gelling agents and / or lubricants. If desired, further auxiliaries can be used
  • the ratio of active ingredient to auxiliaries is preferably chosen so that the resulting formulations
  • the amount of Matrixmater ial which was used for the preparation of the intermediate according to the invention, as hstedsstoff calculated that is, the amount of active ingredient refers to the amount of aprepitant (in the form of the free base), which is included in the formulation
  • intermediates according to the invention are suitable for being able to serve both as the basis for an immediate release dosage form (immediate release or short "/ J") and also with modified release (modified release or "MR”) IR formulations are preferred
  • the inventive pharmaceutical formulation contains
  • disintegrants are generally referred to substances which accelerate the disintegration of a dosage form, in particular a tablet, after being introduced into water.
  • Suitable disintegrants are, for example, organic disintegrants such as carrageenan, croscarmellose, sodium carboxymethyl starch and crospovidone
  • a relatively small amount of disintegrants is used. In this preferred embodiment therefore contains the inventive pharmaceutical formulation
  • croscarmellose or crospovidone is preferred as disintegrants
  • the formulation according to the invention contains from 2 to 8% by weight, more preferably from 3 to 7% by weight, in particular from 4 to 6% by weight, of release agent, based on the total weight of the formulation. This embodiment is used in particular for the production of tablets
  • release agents are usually understood substances which reduce the agglomeration in the core bed.
  • examples are talc, silica gel, polyethylene glycol (preferably with 2000 to 10,000 g / mol weight-average molecular weight) and / or glycerol monostearate
  • the pharmaceutical formulation (both for IR and for MR) preferably contains one or more of the abovementioned excipients.
  • the formulation according to the invention may further comprise fillers.
  • Fillers are generally to be understood as meaning substances which serve to form the tablet body in the case of tablets with small amounts of active ingredient (eg less than 70% by weight). That is, fillers produce a sufficient tableting mass by "stretching" the active ingredients Thus, fillers are usually used to obtain a suitable tablet size
  • fillers examples include lactose, lactose derivatives, starches, starch derivatives, treated starches, cellulose and derivatives thereof, for example microcrystalline cellulose, calcium phosphate, sucrose, calcium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, calcium sulfate, dextrates, dextrin, dextrose, hydrogenated vegetable oil , Kaolin, sodium chloride, and / or potassium chloride.
  • sugar alcohols can be used as fillers.
  • suitable Sugar alcohols are mannitol, sorbitol, xyhtol, isomalt, glucose, fructose, maltose and mixtures thereof
  • Fillers are usually used in an amount of from 1 to 60% by weight, more preferably from 10 to 40% by weight, based on the total weight of the formulation
  • Additives for improving the powder flowability are usually used in an amount of 0.1 to 3% by weight, based on the total weight of the formulation
  • Lubricants are generally used to reduce sliding friction.
  • the sliding friction is to be reduced, which on the one hand lies between the punches moving up and down in the die bore and the die wall and, on the other hand, between the tablet web and the die wall stearic acid, adipic acid, Nat ⁇ umstearylfumarat (Pruv ®), magnesium stearate and / or talc is
  • Lubricants are usually used in an amount of 0.1 to 3% by weight, based on the total weight of the formulation
  • the pharmaceutical formulation of the invention is preferably compressed into tablets.
  • the intermediates according to the invention are preferably compressed into tablets by direct compression or, alternatively, subjected to dry granulation prior to compression to form the tablet
  • a further aspect of the present invention therefore relates to a process comprising the steps of (I) providing the intermediate according to the invention and one or more (in particular the above-described) pharmaceutical excipients, (II) optionally compaction into a scoop;
  • the above method preferably comprises only steps (I) and (TV), ie it is carried out as direct compression, if the intermediates according to the invention have a bulk density of greater than 0.5 g / cm 3 (determined according to Ph. Eur., 4th edition, 2.2.42).
  • the above process preferably comprises all steps (I) to [TV), ie it is carried out as a dry granulation process when the intermediates according to the invention have a bulk density of greater than 0.5 g / cm 3 .
  • step (I) aprepitants in the form of the solid solution (i.e., in the form of the intermediate of the invention) and adjuvants are preferably mixed.
  • the mixing can be done in conventional mixers.
  • step (II) of the process according to the invention the mixture from step (I) is compacted into a rag.
  • the compaction conditions are usually selected so that the intermediate according to the invention is in the form of a compactate (slug), the density of the compactate being 0.8 to 1.3 g / cm 3 , preferably 0.9 to 1.20 g / cm 3 , in particular 1.01 to 1, 15 g / cm 3 .
  • the term “density” here preferably refers to the "true density” (ie not to the bulk density or tamped density).
  • the true density can be determined with a gas pycnometer.
  • the gas pycnometer is a helium pycnometer, in particular the device AccuPyc 1340 Helium Pycnometer manufactured by Micromeritics, Germany is used.
  • the compaction is preferably carried out in a roll granulator.
  • the rolling force is usually 5 to 70 kN / cm, preferably 10 to 60 kN / cm, more preferably 15 to 50 kN / cm.
  • the gap width of the rolling granulator is, for example, 0.8 to 5 mm, preferably 1 to 4 mm, more preferably 1.5 to 3 mm, in particular 1.8 to 2.8 mm.
  • step (III) of the process the slugs formed in step (II) are shredded to an appropriate size.
  • the comminution, preferably granulation, can be carried out by methods known in the art.
  • the process conditions are chosen so that the resulting particles (granules) have a volume average particle size Have ((D50) value) of 50 to 800 microns, more preferably from 100 to 750 microns, even more preferably 150 to 500 .mu.m, in particular from 200 to 450 microns
  • the crushing of Schulpe in a Siebmuhle the mesh size of the sieve insert is usually 0, 1 to 5 mm, preferably 0.5 to 3 mm, more preferably 0.75 to 2 mm, in particular 0.8 to 1, 8 mm
  • the granules resulting from step (III) can be processed into pharmaceutical dosage forms.
  • the granules are filled, for example, in sachets or capsules.
  • step (FV) of the process the granules obtained in step (III) are compressed into tablets, which means that they are compressed into tablets.
  • the compression can be carried out using tableting machines known in the art
  • Suitable tabletting machines are eccentric presses or concentric presses.
  • a Fette 102i (Fette GmbH, Germany) can be used.
  • concentric presses a pressing force of 3 to 50 kN, preferably 10 to 45 kN, is usually used
  • step (IV) of the process pharmaceutical excipients may optionally be added to the granules from step (III)
  • step (IV) usually depend on the type of tablet to be prepared and on the amount of gums already added in steps (I) or (II)
  • the tableting conditions are preferably chosen so that the resulting tablets have a tablet height to weight ratio of 0.005 to 0.3 mm / mg, more preferably 0.05 to 0.2 mm / mg
  • the process according to the invention is preferably further carried out such that the tablet according to the invention contains aprepitant in an amount of 10 mg to 400 mg, more preferably from 20 mg to 200 mg, in particular 40 mg to 150 mg.
  • the invention relates in particular to tablets containing 40 mg , 80 mg or 125 mg aprepitant in the form of a solid solution
  • the resulting tablets preferably have a hardness of from 50 to 200 N, more preferably from 80 to 150 N. The hardness is determined according to Ph Eur 6 0, Section 2 9 8
  • the resulting tablets preferably have a fineness of less than 5%, particularly preferably less than 2%, in particular less than 1.0%. The fineness is determined in accordance with Ph Eur 6 0, Section 2 9 7
  • the tablets according to the invention usually have a content content of from 90 to 110%, preferably from 97 to 103%, in particular from 99 to 101%, of the average content.
  • the "Content Undeformity" is according to Ph Eur 6 0, section 2 9 6 determined
  • the release profile of the tablets according to the invention usually has a released content of at least 60%, preferably at least 75%, in particular at least 90%, in the case of an IR formulation according to the USP method after 10 minutes
  • the active substance release is hereby wass ⁇ ger in vitro at 37 0 C in 900 ml HCl solution (+ 0.5 wt -% SDS) at pH 1, 2, according to US-Pharmacopeia (USP), where the measurement in the Blattruhrerapparatur at 100 Revolutions per minute is performed SDS here means sodium dodecyl sulfate
  • the above information on hardness, friability, content unsafety and release profile are in this case preferably based on the unformed tablet for an IR formulation.
  • the release profile refers to the overall formulation
  • the tablets produced by the process according to the invention may be tablets which are swallowed whole (unfiltered or preferably perfumed). Also “chewable tablets” or “disperse tablets” are understood to mean a tablet for the production of a moist suspension for oral use
  • Films Without Influence on Drug Release are Preferably Used These are usually water soluble (preferably have a water solubility greater than 250 mg / ml , determined according to the column elution method according to EU guideline RL67-548-EWG, appendix V, chapter A6).
  • Enteric-coated films possess a pH-dependent detachment usually non-water soluble (preferably having a water solubility of less than 10 mg / ml).
  • macromolecular substances are used for the coating, for example modified celluloses, polymethacrylates, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl acetate phthalate, zein and / or shellac or natural gums, such as e.g.
  • Carrageenan Preferred examples of film formers that do not affect the
  • HPMC Hydroxypropylmethylcellulose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HEC hydroxyethylcellulose
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • the polymers mentioned should usually have a weight-average molecular weight of 10,000 to
  • HPMC in particular HPMC having a weight-average molecular weight of from 10,000 to 150,000 g / mol and / or an average degree of substitution of -OCH 3 groups of from 1.2 to 2.0.
  • the layer thickness of the coating (film) is usually 1 to 100 ⁇ m, preferably 5 to 50 ⁇ m.
  • the pharmaceutical formulation according to the invention can preferably be pressed into tablets.
  • a further aspect of the present invention therefore relates to a method comprising the steps
  • the invention thus also relates to capsules or sachets containing the pharmaceutical formulation according to the invention, the dosage forms preferably containing aprepitant in an amount of 10 mg to 400 mg, more preferably from 20 mg to 200 mg, in particular 40 mg to 150 mg.
  • the invention relates in particular to capsules containing 40 mg, 80 mg or 125 mg of aprepitant in the form of a solid solution.
  • the inventive method ensures a technically advantageous production method in an advantageous space-time yield
  • the inventors have also found that the inventive intermediates containing aprepitant in the form of a solid solution, can be administered particularly advantageous independently of the meals
  • the invention therefore relates to the use of a pharmaceutical formulation containing an NKI receptor antagonist, in particular aprepitant, in the form of a solid solution for the prevention or treatment of nausea and / or vomiting, wherein the administration takes place independently of the meals
  • Example 1 was repeated, but instead of Kollidon ® VA 64, an acrylic polymer according to general formula (2 + 3), wherein R 1 to R 3 is methyl, and R 4 is -COO-CH 2 -CH 2 - Was added N (CH3 J 2 (Tg ca. 50 0 C), is used. Also, with the acrylic polymer as the matrix material aprepitant could be produced in the form of a solid solution.
  • the sieved intermediate was mixed with the other excipients in the Turbula ® TlOB mixer for 15 minutes and filled on a capsule filler machine (Bonapache ® IN-CAP XL). Capsules of the size 2 were used.
  • the intermediate obtained from Example 1 was premixed with talc and with talc, microcrystalline cellulose, lactose, sodium bicarbonate, Aerosil ® and magnesium stearate (Turbula ® Tlob) and into a tablet pressed (Fette ® 102 i)
  • This tablet was placed in a pan-coater , eg Lodige ® LHC 25 with HPMC coated the coating solution further contained dye, PEG, talc and titanium dioxide
  • Example 1 aprepitant in the form of a solid solution
  • Comparative Example 1 aprepitant in nanoparticulate form
  • the drug release was in vitro at 37 ° C in 900 ml wass ⁇ ger HCl solution (+ 0.5 wt -% SDS) at pH 1.2, determined according to US Pharmacopeia (USP), the measurement in Blattruhrerapparatur II at 100 Revolutions per minute is performed
  • the drug release was in-vitro 4.5 according to US Pharmacopeia (USP) determined at 37 0 C in 900 ml of an aqueous Nat ⁇ um- formate buffer at pH, wherein the measurement in the Blattruhrerapparatur II carried out at 75 revolutions per minute The following dissolution rates were achieved

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Intermediats, enthaltend Aprepitant und Matrixmaterial, wobei Aprepitant in Form einer festen Lösung vorliegt.

Description

Aprepitant in Form einer festen Losung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Intermediats, enthaltend Aprepitant und Matrixmaterial, wobei Aprepitant in Form einer festen Losung vorhegt
Gemäß dem Beurteilungsbericht der EMEA ist Aprepitant ein Neurokinin 1 -Rezeptor- Antagonist (nachfolgend als „NK1 -Rezeptor -Antagonist " bezeichnet), der im menschlichen Korper die Bindung einer chemischen Substanz (Substanz P) an die NKl -Rezeptoren unterbindet Wenn Substanz P an diese Rezeptoren bindet, so hatte dies Übelkeit und Erbrechen zur Folge NKl -Rezeptor-Antagonisten wie Aprepitant blockieren die Rezeptoren und können so Übelkeit und Erbrechen vorbeugen
Der IUPAC-Name von Aprepitant [INN] ist 5-[[(2R,3S)-2-[( lR)- l -[3,5-bis(trifluoro- methyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyI)-4morpholinyl]methyl]- 1 ,2-dihydro-3H- 1 2,4- tπazol-3-one
Die chemische Struktur von Aprepitant wird in nachstehender Formel ( 1 ) dargestellt
Figure imgf000002_0001
( 1 ) Aprepitant
Die Synthese von Aprepitant wurde in US 5,719, 147 beschrieben
Aprepitant wird unter dem Handelsnamen Emend® als Hartgelatinekapsel, enthaltend 40, 80 oder 125 mg Aprepitant vermarktet Aprepitant ist in wassriger Umgebung nur schwer loslich Um die erforderliche Bioverfugbarkeit zu gewährleisten, muss kristallines Aprepitant in nanopartikularer Form verwendet werden (siehe WO 03/49718 und EMEA "Scientific Discussion" for Emend®, 2004)
Mit der Nanonisierung (= Überführung in eine nanopartikulare Zusammensetzung mittels Zerkleinerungsverfahren, insbesondere Mahlverfahren) von Aprepitant gehen jedoch einige Nachteile einher Zunächst resultiert die Nanonisierung in einem Wirkstoff mit unerwünscht niedriger Fließfahigkeit Ferner ist der nanonisierte Wirkstoff aufgrund leberschadigender Nebenwirkungen aus Gesichtspunkten der Arbeitssicherheit schwieriger und aufwendiger zu handhaben Durch die starke Vergrößerung der Oberflache wahrend der Nanonisierung nimmt zudem die Oxidationsempfindlichkeit des Wirkstoffs zu.
Aprepitant ist durch Coprazipation auch in amorpher Form erhältlich, siehe WO 2007/016582 Al . Wirkstoffe in amorpher Form zeigen jedoch häufig nachteilige Eigenschaften im Hinblick auf die Lagerstabilitat. WO 2008/ 1 10534 beschreibt ein Pellet-Layering- Verfahren zur Herstellung von Aprepitant-Partikeln. Diese sind jedoch nicht vorteilhaft zu Tabletten verarbeitbar.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, die vorstehend genannten Nachteile zu überwinden. Es soll der Wirkstoff in einer Form bereitgestellt werden, die eine gute Fließfahigkeit aufweist und es somit ermöglicht, nicht nur zu Kapseln verarbeitbar zu sein, sondern auch eine gute Verpressung zu Tabletten zu gewahrleisten. Es soll zudem der Wirkstoff in einer Form bereitgestellt werden, die nicht zur Agglomeration neigt. Ferner soll eine gleichmaßige Verteilung des Wirkstoffs gewahrleistet sein. Eine Vermahlung des Wirkstoffs zu Nanopartikel soll vermieden werden.
Ferner soll Aprepitant in einer Form bereitgestellt werden, die eine hohe Gleichförmigkeit des Gehalts (Content Uniformity) ermöglicht, insbesondere bei niedrigem Wirkstoffanteil [drug load).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es ferner, Aprepitant in einer Form bereit zu stellen, die eine möglichst gleichmaßige Anflutung beim Patienten ermöglicht. Sowohl interindividuelle als auch intraindividuelle Abweichungen sollen weitgehend vermieden werden. Die Gleichmäßigkeit des Loslichkeitsprofils für Aprepitant- Formulierungen ist hierbei insbesondere aufgrund der engen therapeutischen Breite des Aprepitants von Bedeutung.
Weiterhin soll der Wirkstoff in einer Form bereitgestellt werden, die eine gute Loslichkeit und gute Bioverfugbarkeit bei zeitgleich guter Lagerstabilitat gewahrleistet.
Schließlich soll eine Aprepitant-Formulierung bereitgestellt werden, die eine (insbesondere mit den vorstehenden Vorteilen verbundene) Verabreichung unabhängig von den Mahlzeiten ermöglicht.
Die Aufgaben konnten unerwartet gelost werden durch Überführung von Aprepitant, insbesondere von kristallinem Aprepitant, in die Form einer festen Losung.
Gegenstand der Erfindung ist daher Verfahren zur Herstellung eines Intermediats enthaltend Aprepitant und Matrixmaterial, wobei Aprepitant im Matrixmaterial in Form einer festen Losung vorliegt, umfassend die Schritte (a) Vermischen von Aprepitant und Matrixmater IaI, und
(b) Extrudieren des Gemisches.
Das resultierende Intermediat stellt eine feste Losung von Aprepitant in stabilisierter Form dar und ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Ferner sind Gegenstand der Erfindung pharmazeutische Formulierungen, enthaltend das erfindungsgemaße Aprepitant in Form einer festen Losung beziehungsweise in Form des erfindungsgemaßen Intermediats.
Schließlich ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung einer pharmazeutischen Formulierung, enthaltend einen NKl -Rezeptor -Antagonisten, insbesondere Aprepitant, in Form einer festen Losung zur Vorbeugung oder Behandlung von Übelkeit und/ oder Erbrechen, wobei die Verabreichung unabhängig von den Mahlzeiten erfolgt.
Im Rahmen dieser Erfindung umfasst der Begriff "Aprepitant" 5-[[(2R,3S)-2-[( IR)- I - [3,5-bis(trifluoro-methyl)phenyl]ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-4morpholinyl]methyl]- l ,2- dihydro-3H- l,2,4-triazol-3-one gemäß vorstehender Formel ( 1 ). Zudem umfasst der Begriff "Aprepitant" alle pharmazeutisch vertraglichen Salze, Hydrate und Solvate davon. Beispielsweise kann Aprepitant in Form des Hydrochlorids eingesetzt werden. Bevorzugt wird Aprepitant in Form der freien Base verwendet.
Der Begriff "feste Losung" ist im Rahmen dieser Erfindung so zu verstehen, dass Aprepitant in einer Matrix, die bei 25 °C in festem Aggregatszustand vorliegt, überwiegend molekular dispers verteilt ist. Molekular dispers bedeutet hierbei, dass im Wesentlichen keine Aprepitant- Partikel mehr vorliegen. Im Rahmen dieser Erfindung soll gelten, dass dann im Wesentlichen keine Aprepitant- Partikel mehr vorliegen, wenn mittels konfokaler Raman-Spektroskopie keine Aprepitant- Partikel identifiziert werden können.
Zur Bestimmung von An- oder Abwesenheit von partikularem Aprepitant wird bevorzugt ein Ramanspektrometer NTEGRA-Spektra Nanofinder der Fa. NT-MDT verwendet. Bei den durchgeführten Messungen wurden folgende Parameter verwendet (Laser 488 nm (Ar-Laser), Gitter 600, Objektiv 10Ox, PH 100 μm).
Im Rahmen dieser Erfindung liegt die erfindungsgemaße feste Losung von Aprepitant in stabilisierter Form vor, nämlich in Form eines Intermediats, das molekular disperses Aprepitant und ein Matrixmaterial enthalt. Insbesondere besteht das erfindungsgemaße Intermediat im Wesentlichen aus molekular dispersem Aprepitant und Matrixmaterial. Sofern - wie nachstehend beschrieben - zusatzlich ein Kristallisationsinhibitor verwendet wird, so kann das erfindungsgemaße Intermediat im Wesentlichen aus molekulardispersem Aprepitant, Matrixmaterial und Kristallisatlonsinhibitor bestehen Der Ausdruck "im Wesentlichen" weist hier darauf hin, dass gegebenenfalls noch geringe Mengen Losemittel etc enthalten sein können
Bei dem Matrixmaterial handelt es sich im Allgemeinen um einen Stoff, welcher geeignet ist, Aprepitant in Form einer festen Losung zu stabilisieren Bevorzugt handelt es sich bei dem Matrixmaterial um ein Polymer Ferner umfasst das
Matrixmaterial auch Stoffe, die sich polymerahnlich verhalten Beispiele hierfür sind
Fette und Wachse Weiterhin umfasst das Matrixmateπal feste, nicht-polymere
Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen Beispiele hierfür sind Zuckeralkohole oder Disaccharide Schließlich umfasst der Begriff Matrixmaterial
Tenside, insbesondere Tenside, die bei Raumtemperatur in fester Form vorliegen
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Identifizierung eines pharmazeutischen Hdfsstoffs, der als Matrixmaterial für eine feste Aprepitant-Losung geeignet ist, und somit zur Herstellung des erfindungsgemaßen Intermediats verwendet werden kann Das Verfahren umfasst die Schritte
a) Bereitstellen von Aprepitant, eines pharmazeutischen Hilfsstoffs, der bei 25 °C in festem Aggregatzustand vorliegt, sowie eines 1 1 -Gemisches von Aprepitant und Hüfsstoff, b) zweimaliges Aufheizen des festen Hilfsstoffs mittels DSC und Identifizierung der Glasubergangstemperatur des Hilfsstoffs (TgHUf), c) zweimaliges Aufheizen des Wirkstoffs Aprepitant mittels DSC und Identifizierung der Glasubergangstemperatur des Wirkstoff (TgnPRj , d) zweimaliges Aufheizen eines 1 1 -Gemisches von Aprepitant und Hüfsstoff mittels DSC und Identifizierung der Glasubergangstemperatur des Gemisches (TgMlx), und e) Auswahl des Hilfsstoffs als "geeignet", sofern Tg^ zwischen TgHllf und TgnP^ hegt
Hier werden mittels DSC zwei Aufwarmkurven aufgenommen Die Kurven werden üblicherweise von 20 °C bis maximal 20 0C unterhalb des Zersetzungsbereichs der zu prüfenden Substanz aufgenommen Der Begriff " 1 1 -Gemisch" bezieht sich auf ein Gemisch aus 50 Gew -% Aprepitant und 50 Gew -% Hüfsstoff, das durch Vermischen hergestellt wurde
Hierzu kann ein Gerat von Mettler Toledo DSC 1 eingesetzt werden Es wird mit einer Heizrate von 1-20 °C/min, bevorzugt 5- 15 °C/min beziehungsweise mit einer Kuhlrate von 5-25 °C/min, bevorzugt 10 -20 °C/min, gearbeitet
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Intermediat aus molekular dispersem Aprepitant und einem pharmazeutischen Hilfsstoff als Matrixmaterial, wobei der
Hüfsstoff gemäß vorstehendem Verfahren identifiziert wurde und wobei bevorzugt das
Gewichtsverhaltnis von Aprepitant zu Matrixmaterial 5 1 bis 1 50, mehr bevorzugt von 2 1 bis 1 10, betragt Ebenfalls ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung eines pharmazeutischen Hilfsstoffs, erhältlich nach einem Verfahren gemäß Anspruch 13, zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung enthaltend einen NKl - Rezeptor-Antagonisten, insbesondere Aprepitant, in Form einer festen Losung
Bei dem für die Herstellung des erfindungsgemaßen Intermediats verwendeten Matrixmaterial handelt es sich bevorzugt um ein Polymer Das für die Herstellung des Intermediats verwendbare Polymer weist bevorzugt eine Glasubergangstemperatur (Tg) von großer 20 0C auf, mehr bevorzugt von 30 0C bis 130 0C, insbesondere von 40 0C bis 120 °C Ein Polymer mit entsprechend gewählter Tg verhindert durch Immobilisierung die Rückbildung der molekularen Aprepitant-Dispersion zu Kolloiden oder Partikeln
Als "Glasubergangstemperatur" (Tg) bezeichnet man die Temperatur, bei der amorphe oder teύkπstalline Polymere vom festen Zustand in den flussigen Zustand übergehen Dabei tritt eine deutliche Änderung physikalischer Kenngroßen, z B der Harte und der Elastizität, ein Unterhalb der Tg ist ein Polymer üblicherweise glasartig und hart, oberhalb der Tg geht es in einen gummiartigen bis zähflüssigen Zustand über Die Bestimmung der Glasubergangstemperatur erfolgt im Rahmen dieser Erfindung mittels dynamischer Differenzkaloπmetrie (DSC)
Hierzu kann ein Gerat von Mettler Toledo DSC 1 eingesetzt werden Es wird mit einer Heizrate von 1 -20 °C/min, bevorzugt 5- 15 °C/min bzw mit einer Kuhlrate von 5- 25 0C /min, bevorzugt 10-20 0C /min gearbeitet
Ferner weist das zur Herstellung des Intermediats verwendbare Polymer bevorzugt ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 1 000 bis 500 000 g/mol, mehr bevorzugt von 2 000 bis 90 000 g/mol, auf Wird das zur Herstellung des Intermediats verwendete Polymer in Wasser in einer Menge von 2 Gew -% gelost, so zeigt die resultierende Losung bevorzugt eine Viskosität von 0, 1 bis 18 mPa/s, mehr bevorzugt von 0,5 bis 15 mPa/s, insbesondere von 1 bis 8 mPa/s, gemessen bei 25 0C
Bevorzugt werden zur Herstellung des Intermediats hydrophile Polymere verwendet Darunter sind Polymere zu verstehen, die hydrophile Gruppen aufweisen Beispiele für geeignete hydrophile Gruppen sind Hydroxy, Alkoxy, Acrylat, Methacrylat, Estergruppen, Ketogruppen, Sulfonat, Carboxylat und quartare Ammoniumgruppen
Das erfindungsgemaße Intermediat kann beispielsweise folgende hydrophile Polymere als Matrixmaterial umfassen Polysaccharide, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Carboxymethylcellulose (CMC, insbesondere Natrium- und Calciumsalze), Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC), mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Polyvlnylacetat (PVAC), Polyvinylalkohol (PVA), Polymere der Acrylsäure und deren Salze, Polyacrylamid, Polymethacrylate, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere (beispielsweise Kollidon® VA64, BASF), Polyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol oder bevorzugt Polyethylenglykol, Co-blockpolymere des Polyethylenglykols, insbesondere Co-blockpolymere aus Polyethylenglykol und Polypropylenglykol (Pluronic®, BASF), Polyethylenoxid sowie Gemische aus den genannten Polymeren.
Als Matrixmaterial bevorzugt verwendet werden Polyvinylpyrrolidon, bevorzugt mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 60.000 g/mol, insbesondere 12.000 bis 40.000 g/mol, Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 45.000 bis 75.000 g/mol und/oder Polymere der Acrylsäure und deren Salze, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 50.000 bis 250.000 g/mol, sowie HPMC, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 90.000 g/mol und/oder bevorzugt einem Anteil von Methylgruppen von 10 bis 35 % und einem Anteil an Hydroxygruppen von 1 bis 35 %. Ferner kann bevorzugt mikrokristalline Cellulose verwendet werden, insbesondere solche mit einer spezifischen Oberfläche von 0,7 - 1 ,4 m2/g. Die Bestimmung der spezifischen Oberfläche erfolgt mittels Gasadsorptionsmethode nach Brunauer, Emmet und Teller. Die Bestimmung des gewichtsmittleren Molekulargewichts erfolgt üblicherweise mittels Lichtstreuungsmethode.
In einer ersten besonders bevorzugten Ausführungsform wird als Matrixmaterial ein Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, insbesondere mit einem gewichts- mittleren Molekulargewicht von 45.000 bis 75.000 g/mol verwendet. Das Copolymer kann durch folgende Strukturformel charakterisiert werden:
Figure imgf000007_0001
In einer zweiten besonders bevorzugten Ausführungsform werden Polymere der Acrylsäure oder deren Salze (auch als Acrylpolymere bezeichnet) als Matrixmaterial verwendet. Hierbei handelt es sich bevorzugt um ein Polymer, das aus Strukturen gemäß den allgemeinen Formeln (2) und (3) zusammengesetzt ist.
Figure imgf000008_0001
In den Formeln (2) und (3) bedeuten:
R1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest, bevorzugt ein Wasserstoffatom oder ein
Methylrest, insbesondere ein Methylrest;
R2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest, bevorzugt ein Wasserstoffatom oder ein C1 bis C4 Alkylrest, insbesondere ein Methylrest oder ein Ethylrest;
R3 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest, bevorzugt ein Wasserstoffatom oder ein
Methylrest;
R4 ein organischer Rest, bevorzugt eine Carbonsauregruppe oder ein Derivat davon, mehr bevorzugt eine Gruppe der Formel -COOH, -COOR5,
R5 ein Alkylrest oder ein substituierter Alkylrest, bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl oder
Butyl als Alkylrest oder -CH2-CH2-N(CH3J2 oder -CH2-CH2-N(CHs)3 + Halogen'
(insbesondere Cl ) als substituierter Alkylrest.
Das Acrylpolymer enthalt Strukturen gemäß den Formeln (2) und (3) üblicherweise in molaren Verhaltnissen von 1 : 40 bis 40 : 1. Bevorzugt betragt das Verhältnis von Strukturen gemäß Formel (2) zu Strukturen gemäß Formel (3) 2 : 1 bis 1 : 1 , insbesondere 1 : 1. Sofern R4 -COO -CH2-CH2-N(CH3I3 +Cl- ist, betragt das Verhältnis von Strukturen gemäß Formel (2) zu Strukturen gemäß Formel (3) bevorzugt 20 : 1 bis 40 : 1.
Sofern eine alternierende Polymerisation im Verhältnis 1 1 erfolgt, ergibt sich bevorzugt ein Polymer gemäß der Formel (2+3)
Figure imgf000008_0002
(2+3) Besonders bevorzugt sind Polyacrylate gemäß vorstehenden Formeln (2) und (3), wobei R1 und R3 Alkyl, insbesondere Methyl, R2 Methyl oder Butyl, bevorzugt Methyl, und R4 -COO-CH2-CH2-N(CH3J2 ist. Bevorzugt betragt in diesem Fall das Verhältnis von Strukturen gemäß Formel (2) zu Strukturen gemäß Formel (3) 1 : 1 Ein entsprechendes Polymer weist insbesondere ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 50 000 bis 250.000 g/mol, mehr bevorzugt von 120.000 bis 180.000 g/mol, auf
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform enthalt das erfindungsgemaße Intermediat Aprepitant und Matrixmaterial, wobei das Gewichtsverhaltnis von Aprepitant zu Matrixmaterial 5 : 1 bis 1 : 50, mehr bevorzugt 2 : 1 bis 1 : 20, noch mehr bevorzugt 1 1 bis 1 10, insbesondere 1 : 2 bis 1 : 5 betragt.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform handelt es sich bei dem erfindungsgemaßen Intermediat um ein "einphasiges" Intermediat. Darunter ist zu verstehen, dass Matrixmaterial und molekular disperses Aprepitant im Wesentlichen homogen verteilt sind.
Es ist bevorzugt, dass Art und Menge des Matrixmaterials sowie Menge des Aprepitants so gewählt werden, dass das resultierende Intermediat eine Glasubergangstemperatur (Tg) von 20 0C oder großer, bevorzugt 20 0C bis 120 0C aufweist.
Es ist bevorzugt, dass Art und Menge des Polymers so gewählt werden, dass das resultierende Intermediat lager stabil ist. Unter "lager stabil" wird verstanden, dass im erfindungsgemaßen Intermediat nach 3 Jahren Lagerung bei sowohl 25 °C und 60 % relativer Luftfeuchte als auch bei 30 0C und 65 % relativer Luftfeuchte der Anteil an kristallinem Aprepitant - bezogen auf die Gesamtmenge an Aprepitant - maximal 30 Gew.- %, bevorzugt maximal 10 Gew.-%, mehr bevorzugt maximal 5 Gew.-%, insbesondere maximal 2 Gew.-%, betragt.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform enthalten die erfindungsgemaßen Intermediate zusatzlich zu Aprepitant und Matrixmaterial noch einen Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes, einer organischen Saure oder eines hochmolekularen Polymers mit einem mittleren Molekulargewicht von großer 500.000 g/mol.
Diese als Kristallisationsinhibitor geeigneten Polymere werden im Rahmen dieser Erfindung auch als „hochviskoses Polymer" bezeichnet. Ihr gewichtsmittleres Molekulargewicht liegt üblicherweise unter 5.000.000 g/mol. Ein bevorzugtes hoch- viskoses Polymer ist Povidon K90. Bevorzugt handelt es sich bei dem Kristallisationsinhibitor um Ammoniumchlorid, Citronensaure oder Povidon K 90 (nach Ph. Eur. 6.0).
Der Kristallisationsinhibitor kann im Allgemeinen in einer Menge von 1 bis 30 Gew.- %, bevorzugt von 2 bis 25 Gew.-%, mehr bevorzugt von 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Intermediats, eingesetzt werden.
Vorstehend wurden die bevorzugten Ausfuhrungsformen von Aprepitant, Matrixmaterial und des optionalen Kristallisationsinhibitors erläutert. In dem erfindungsgemaßen Verfahren werden diese Einsatzstoffe mittels Schmelzextrusion zu einem Intermediat verarbeitet, das Aprepitant in Form einer festen Losung enthalt.
Das erfindungsgemaße Schmelzextrusionsverfahren umfasst die Schritte:
(a) Vermischen von Aprepitant und Matrixmaterial sowie gegebenenfalls
Kristallisationsinhibitor, und (b) Extrudieren des Gemisches.
Im Schritt (a) wird Aprepitant mit dem Matrixmaterial bevorzugt in einem Mischer vermischt. Sofern das herzustellende Intermediat zusatzlich einen Kristallisations- inhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes oder einer organischen Saure bzw. eines hoch viskosen Polymers enthalten soll, so kann dieser ebenfalls in Schritt (a) hinzugefugt werden. Bezüglich Art und Menge des Kristallisationsinhibitors wird auf vorstehende Ausfuhrungen verwiesen.
Die Vermischung kann in herkömmlichen Mischern erfolgen. Diese Vorvermischung erfolgt beispielsweise in Zwangsmischern, Containermischern, Fassmischern oder in Freifallmischern. Bei Vermischung in Zwangsmischern werden üblicherweise Zeiten von 1 bis 20, bevorzugt 3 bis 15 Minuten benotigt, um eine homogene Mischung zu erzielen. Bei Verwendung von Freifallmischern z.B. mittels Turbula® T 1OB (Bachofen AG, Schweiz) oder Containermischern z.B. mittels CM 500 (J. Engelsmann AG, Deutschland) oder Fassmischern z.B. Typ Rhonradmischer (J. Engelsmann AG, Deutschland) werden üblicherweise Zeiten von 10 bis 20 Minuten benotigt, um die homogene Mischung zu erzeugen.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform wird Aprepitant in Schritt (a) in partikularer Form eingesetzt. Hierbei handelt es sich bevorzugt um Aprepitant in nicht- mikronisierter Form. Bevorzugt wird Aprepitant mit einer volumenmittleren Teilchengröße von 20 bis 300 μm, mehr bevorzugt von 30 bis 200 μm, noch mehr bevorzugt von 40 bis 100 μm, verwendet. Im Schritt (b) erfolgt eine Extrusion des Gemisches. Die Mischung aus Schritt (a) wird im Extruder üblicherweise zu einer homogenen Schmelze verarbeitet.
Als Extruder können übliche Schmelzextruder verwendet werden. Das Schneckenprofil der Extruder enthalt bevorzugt Knetblocke. Die dadurch erzeugten Scherkräfte tragen zum Aufschmelzen der Mischung und somit zum Auflosen des Wirkstoffs in dem Matrixmaterial bei. Beispielsweise wird ein Leistritz Micro 18 verwendet.
Die Extrusionstemperatur hangt von der Art des Matrixmaterials ab. Üblicherweise liegt sie zwischen 50 und 250 0C, bevorzugt zwischen 100 und 200 0C. Die Extrusion erfolgt vorzugsweise bei einem Auslassdruck von 10 bar bis 100 bar, mehr bevorzugt bei 20 bis 80 bar.
Die erkaltete Schmelze wird üblicherweise durch ein Raspelsieb (z.B. Comill® U5) zerkleinert und damit einhergehend einer einheitlichen Korngroße unterworfen.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser Ausfuhrungsform bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 150 bis 1000 μm, mehr bevorzugt einen D50 von 250 bis 600 μm aufweisen.
Der Ausdruck "mittlerer Teilchendurchmesser" bezieht sich im Rahmen dieser Erfindung auf den D50-Wert des volumenmittleren Teilchendurchmessers, der mittels Laserdiffraktometrie bestimmt wurde. Insbesondere wurde zur Bestimmung ein Mastersizer 2000 von Malvern Instruments verwendet (Nassmessung mit Ultraschall 60 sek, 2000 rpm, wobei die Auswertung nach dem Fraunhofer Modell erfolgt und bevorzugt ein Dispergiermittel verwendet wird, in dem sich die zu messende Substanz nicht lost). Der mittlere Teilchendurchmesser, der auch als D50-Wert der integralen Volumenverteilung bezeichnet wird, wird im Rahmen dieser Erfindung als der Teilchendurchmesser definiert, bei dem 50 Volumen-% der Teilchen einen kleineren Durchmesser haben als der Durchmesser, der dem D50-Wert entspricht. Ebenso haben dann 50 Volumen-% der Teilchen einen größeren Durchmesser als der D50- Wert.
Das resultierende Verfahrensprodukt, d.h. das erfindungsgemaße Intermediat, welches durch das erfindungsgemaße Verfahren erhaltlich ist, wird üblicherweise zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, insbesondere zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung zur oralen Verabreichung, verwendet. Die Formulierungen können beispielsweise abgefüllt in Sachets oder Kapseln verabreicht werden. Bevorzugt können die Formulierungen zu Tabletten verpresst werden. Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Formulierung, enthaltend erfindungsgemaßes Intermediat sowie pharmazeutische Hilfsstoffe
Hierbei handelt es sich um die dem Fachmann bekannten Hilfsstoffe, beispielsweise solche, die im Europaischen Arzneibuch beschrieben sind
Beispiele für verwendete Hilfsstoffe sind Sprengmittel, Trennmittel, Emulgatoren, Pseudo-Emulgatoren, Füllstoffe, Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfahigkeit, Gleitmittel, Netzmittel, Gelbildner und /oder Schmiermittel Gegebenenfalls können noch weitere Hilfsstoffe verwendet werden
Das Verhältnis Wirkstoff zu Hilfsstoffe wird bevorzugt so gewählt, dass die resultierende Formulierungen
1 bis 50 Gew -%, mehr bevorzugt 2 bis 25 Gew -%, insbesondere 5 bis 15 Gew -% Aprepitant und
50 bis 99 Gew -%, mehr bevorzugt 75 bis 98 Gew -%, insbesondere 85 bis 95 Gew -% pharmazeutisch vertragliche Hilfsstoffe enthalten
Bei diesen Angaben wird die Menge an Matrixmater ial, die zur Herstellung des erfindungsgemaßen Intermediats verwendet wurde, als Hüfsstoff gerechnet Das heißt, die Menge an Wirkstoff bezieht sich auf die Menge an Aprepitant (in Form der freien Base), die in der Formulierung enthalten ist
Es hat sich gezeigt, dass die erfindungsgemaßen Intermediate dazu geeignet sind, sowohl als Basis für eine Darreichungsform mit sofortiger Freisetzung [immediate release oder kurz "/J?") als auch mit modifizierter Freisetzung (modified release oder kurz "MR") dienen zu können IR- Formulierungen sind bevorzugt
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform für eine IR- Formulierung wird eine relativ hohe Menge an Sprengmittel verwendet In dieser bevorzugten Ausfuhr ungsform enthalt deshalb die erfindungsgemaße pharmazeutische Formulierung
(i) 1 bis 80 Gew -%, mehr bevorzugt 5 bis 60 Gew -%, insbesondere 20 bis 50 Gew -% erfindungsgemaßes Intermediat und (ii) 1 bis 30 Gew -%, mehr bevorzugt 5 bis 25 Gew -%, insbesondere 10 bis 20 Gew -% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung
Als Sprengmittel werden im Allgemeinen Stoffe bezeichnet, die den Zerfall einer Darreichungsform, insbesondere einer Tablette, nach Einbringen in Wasser beschleunigen Geeignete Sprengmittel sind z B organische Sprengmittel wie Carrageenan, Croscarmellose, Natπumcarboxymethylstarke und Crospovidon In einer bevorzugten Ausfuhrungsform für eine MR- Formulierung wird eine relativ geringe Menge an Sprengmittel verwendet In dieser bevorzugten Ausfuhrungsform enthalt deshalb die erfindungsgemaße pharmazeutische Formulierung
(i) 1 bis 50 Gew -%, mehr bevorzugt 2 bis 25 Gew -%, insbesondere 5 bis 15 Gew -% Aprepitant und
(ii) 0 bis 10 Gew -%, mehr bevorzugt 0, 1 bis weniger als 5 Gew -%, insbesondere 1 bis 4 Gew -% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung
Im Falle der MR- Formulierung ist Croscarmellose oder Crospovidon als Sprengmittel bevorzugt
Ferner können für die MR- Formulierung die üblichen Retardierungstechniken verwendet werden
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform enthalt die erfindungsgemaße Formulierung 2 bis 8 Gew -%, mehr bevorzugt 3 bis 7 Gew -%, insbesondere 4 bis 6 Gew -% Trennmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung Diese Ausfuhrungsform wird insbesondere für die Herstellung von Tabletten verwendet
Unter Trennmittel werden üblicherweise Stoffe verstanden, welche die Agglomeration im Kernbett vermindern Beispiele sind Talkum, Silicagel, Polyethylenglykol (bevorzugt mit 2000 bis 10000 g/mol gewichtsmittlerem Molekulargewicht) und /oder Glycerolmonostearat
Weiterhin enthalt die pharmazeutische Formulierung (sowohl für IR als auch für MR) bevorzugt einen oder mehrere der vorstehend genannten Hilfsstoffe Diese werden nachstehend naher erläutert
Die erfindungsgemaße Formulierung kann ferner Füllstoffe enthalten Unter Füllstoffe sind im Allgemeinen Stoffe zu verstehen, die zur Bildung des Tablettenkorpers bei Tabletten mit geringen Wirkstoffmengen (z B kleiner 70 Gew -%) dienen Das heißt, Füllstoffe erzeugen durch "Strecken" der Wirkstoffe eine ausreichende Tablettiermasse Füllstoffe dienen üblicherweise also dazu, eine geeignete Tablettengroße zu erhalten
Beispiele für bevorzugte Füllstoffe sind Lactose, Lactosedeπvate, Starke, Starkederivate, behandelte Starke, Cellulose und Derivate davon, z B mikrokristalline Cellulose, Calciumphosphat, Saccharose, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextπn, Calciumsulfat, Dextrate, Dextrin, Dextrose, hydro- gemertes Pflanzenöl, Kaolin, Natriumchlorid, und/oder Kaliumchloπd Ebenfalls können Zuckeralkohole als Füllstoffe verwendet werden Beispiele für geeignete Zuckeralkohole sind Mannitol, Sorbitol, Xyhtol, Isomalt, Glucose, Fructose, Maltose und Gemische daraus
Füllstoffe werden üblicherweise in einer Menge von 1 bis 60 Gew -%, mehr bevorzugt von 10 bis 40 Gew -%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet
Ein Beispiel für einen Zusatz zur Verbesserung der Pulverfließfahigkeit ist disperses Süiciumdioxid, z B bekannt unter dem Handelsnamen Aerosü® Bevorzugt wird Süiciumdioxid mit einer spezifischen Oberflache von 50 bis 400 m2/g, bestimmt nach Gasadsorption gemäß Ph Eur , 6 Auflage 2 9 26 , verwendet
Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfahigkeit werden üblicherweise in einer Menge von 0, 1 bis 3 Gew -%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet
Ferner können Schmiermittel verwendet werden Schmiermittel dienen im Allgemeinen zur Verringerung der Gleitreibung Insbesondere soll die Gleitreibung vermindert werden, die beim Tablettieren einerseits zwischen den sich in der Matrizenbohrung auf- und abbewegenden Stempeln und der Matrizenwand sowie andererseits zwischen Tablettensteg und Matrizenwand besteht Geeignete Schmiermittel stellen z B Stearinsaure, Adipinsaure, Natπumstearylfumarat (Pruv®), Magnesiumstearat und /oder Talkum dar
Schmiermittel werden üblicherweise in einer Menge von 0, 1 bis 3 Gew -%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet
Es hegt in der Natur von pharmazeutischen Hüfsstoffen, dass diese teilweise mehrere Funktionen in einer pharmazeutischen Formulierung wahrnehmen Im Rahmen dieser Erfindung gilt zur unzweideutigen Abgrenzung daher bevorzugt die Fiktion, dass ein Stoff, der als ein bestimmter Hüfsstoff verwendet wird, nicht zeitgleich auch als weiterer pharmazeutischer Hilfsstoff eingesetzt wird Beispielsweise mikrokristalline Cellulose - sofern als Füllstoff eingesetzt - nicht auch zusatzlich als Sprengmittel eingesetzt (obwohl mikrokristalline Cellulose auch eine gewisse Sprengwirkung zeigt)
Die erfindungsgemaße pharmazeutische Formulierung wird bevorzugt zu Tabletten verpresst Die erfindungsgemaßen Intermediate werden hierbei bevorzugt mittels Direktverpressung zu Tabletten verpresst oder alternativ vor dem Verpressen zur Tablette einer Trockengranuherung unterworfen
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher ein Verfahren umfassend die Schritte (I) Bereitstellen des erfindungsgemaßen Intermediats sowie eines oder mehrerer (insbesondere der vorstehend beschriebenen) pharmazeutischen Hilfsstoffe, (II) gegebenenfalls Kompaktierung zu einer Schülpe;
(III) gegebenenfalls Zerkleinerung der Schülpe auf eine geeignete Größe, bevorzugt mittels Granulierung und
[TV) Kompression der resultierenden Granulate zu Tabletten.
Das vorstehende Verfahren umfasst bevorzugt nur die Schritte (I) und (TV), d.h. es wird als Direktkompression durchgeführt, wenn die erfindungsgemäßen Intermediate eine Schüttdichte von größer 0,5 g/cm3 (bestimmt gemäß Ph. Eur., 4. Ausgabe, 2.2.42) aufweisen. Das vorstehende Verfahren umfasst bevorzugt alle Schritte (I) bis [TV), d.h. es wird als Trockengranulationsverfahren durchgeführt wenn die erfindungsgemäßen Intermediate eine Schüttdichte von größer 0,5 g/cm3 aufweisen.
Im Schritt (I) werden Aprepitant in Form der festen Lösung (d.h. in Form des erfindungsgemäßen Intermediats) und Hilfsstoffe bevorzugt vermischt. Die Vermischung kann in üblichen Mischern erfolgen. Alternativ ist es (im Falle der Trockengranulation) möglich, dass das erfindungsgemäße Aprepitant zunächst nur mit einem Teil der Hilfsstoffe (z.B. 50 bis 95 %) vor der Kompaktierung (II) vermischt wird, und dass der verbleibende Teil der Hilfsstoffe nach dem Granulierschritt (III) zugegeben wird.
Im optionalen Schritt (II) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Gemisch aus Schritt (I) zu einer Schülpe kompaktiert. Die Kompaktierungsbedingungen werden üblicherweise so gewählt, dass das erfindungsgemäße Intermediat in Form eines Kompaktats (Schülpe) vorliegt, wobei die Dichte des des Kompaktats 0,8 bis 1,3 g/cm3, bevorzugt 0,9 bis 1,20 g/cm3, insbesondere 1,01 bis 1, 15 g/cm3 beträgt. Der Ausdruck "Dichte" bezieht sich hierbei bevorzugt auf die "Reindichte" (d.h. nicht auf die Schüttdichte oder Stampfdichte). Die Reindichte kann mit einem Gaspyknometer bestimmt werden. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Gaspyknometer um ein Helium-Pyknometer, insbesondere wird das Gerät AccuPyc 1340 Helium Pyknometer des Herstellers Micromeritics, Deutschland verwendet.
Die Kompaktierung wird bevorzugt in einem Walzengranulator durchgeführt. Die Walzkraft beträgt üblicherweise 5 bis 70 kN/cm, bevorzugt 10 bis 60 kN/cm, mehr bevorzugt 15 bis 50 kN/cm. Die Spaltbreite des Walzgranulators beträgt beispielsweise 0,8 bis 5 mm, bevorzugt 1 bis 4 mm, mehr bevorzugt 1,5 bis 3 mm, insbesondere 1,8 bis 2,8 mm.
Im optionalen Schritt (III) des Verfahrens werden die in Schritt (II) geformten Schülpen auf eine geeignete Größe zerkleinert. Die Zerkleinerung, bevorzugt Granulierung, kann mit im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Verfahrensbedingungen so gewählt, dass die resultierenden Teilchen (Granulate) eine volumenmittlere Teilchengröße ((D50)-Wert) von 50 bis 800 μm aufweisen, mehr bevorzugt von 100 bis 750 μm, noch mehr bevorzugt 150 bis 500 μm, insbesondere von 200 bis 450 μm In einer bevorzugten Ausfuhrungsform erfolgt die Zerkleinerung der Schulpe in einer Siebmuhle In diesem Fall betragt die Maschenweite des Siebeinsatzes üblicherweise 0, 1 bis 5 mm, bevorzugt 0,5 bis 3 mm, mehr bevorzugt 0,75 bis 2 mm, insbesondere 0,8 bis 1 ,8 mm
Die aus Schritt (III) resultierenden Granulate können zu pharmazeutischen Darreichungsformen verarbeitet werden Hierzu wird das Granulat beispielsweise in Sachets oder Kapseln gefüllt Bevorzugt wird das aus Schritt (III) resultierende Granulat zu Tabletten verpresst (= Schritt IV)
In Schritt (FV) des Verfahrens werden die in Schritt (III) erhaltenen Granulate zu Tabletten verpresst, d h es erfolgt eine Kompression zu Tabletten Die Kompression kann mit im Stand der Technik bekannten Tablettiermaschinen erfolgen
Beispiele für geeignete Tablettiermaschinen sind Exzenterpressen oder Rundlaufpressen Beispielsweise kann eine Fette 102i (Fette GmbH, Deutschland) verwendet werden Im Falle von Rundlaufpressen wird üblicherweise eine Presskraft von 3 bis 50 kN, bevorzugt von 10 bis 45 kN, angewandt
In Schritt (IV) des Verfahrens können optional den Granulaten aus Schritt (III) pharmazeutische Hύfsstoffe zugegeben werden
Die Mengen an Hüfsstoffen, die in Schritt (IV) zugesetzt werden, hangen üblicherweise von der Art der herzustellenden Tablette ab und von der Menge an Hüfsstoffen, die bereits in den Schritten (I) oder (II) zugesetzt wurde
Die Tablettlerbedingungen werden bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Tabletten ein Verhältnis von Tablettenhohe zu Gewicht von 0,005 bis 0,3 mm/mg, besonders bevorzugt 0,05 bis 0,2 mm /mg aufweisen
Das erfindungsgemaße Verfahren wird bevorzugt ferner so ausgeführt, dass die erfindungsgemaße Tablette Aprepitant in einer Menge 10 mg bis 400 mg, mehr bevorzugt von 20 mg bis 200 mg, insbesondere 40 mg bis 150 mg, enthalt Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Tabletten, enthaltend 40 mg, 80 mg oder 125 mg Aprepitant in Form einer festen Losung
Ferner weisen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Harte von 50 bis 200 N, besonders bevorzugt von 80 bis 150 N auf Die Harte wird gemäß Ph Eur 6 0, Abschnitt 2 9 8 bestimmt Zudem zeigen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Fπabilitat von kleiner 5 %, besonders bevorzugt von kleiner 2 %, insbesondere kleiner 1 ,0 % auf Die Fπabilitat wird gemäß Ph Eur 6 0, Abschnitt 2 9 7 bestimmt
Schließlich weisen die erfindungsgemaßen Tabletten üblicherweise eine Gleichförmigkeit des Gehalts ("Content Untformity") von 90 bis 1 10 %, bevorzugt von 97 bis 103 %, insbesondere von 99 bis 101 % vom durchschnittlichen Gehalt auf Die "Content Untformity" wird gemäß Ph Eur 6 0, Abschnitt 2 9 6 bestimmt
Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemaßen Tabletten weist im Falle einer IR- Formulierung gemäß USP-Methode nach 10 Minuten üblicherweise einen freigesetzten Gehalt von mindestens 60 %, bevorzugt mindestens 75 %, insbesondere mindestens 90 %, auf
Die Wirkstofffreisetzung wird hierbei in-vitro bei 37 0C in 900 ml wassπger HCl- Losung (+ 0,5 Gew -% SDS) bei pH 1 ,2 gemäß US-Pharmacopeia (USP) bestimmt, wobei die Messung in der Blattruhrerapparatur bei 100 Umdrehungen pro Minute durchgeführt wird SDS bedeutet hier Natriumdodecylsulfat
Die vorstehenden Angaben zu Harte, Friabilitat, Content Untformity und Freisetzungsprofil beziehen sich hierbei bevorzugt auf die unbefilmte Tablette für eine IR- Formulierung Für eine modtfted release Tablette bezieht sich das Freisetzungsprofil auf die Gesamtformulierung
Bei den durch das erfindungsgemaße Verfahren hergestellten Tabletten kann es sich um Tabletten die unzerkaut geschluckt werden (unbefilmt oder bevorzugt befümt) handeln Ebenfalls kann es sich um Kautabletten oder um Disperstabletten handeln Unter "Disperstablette" wird hierbei eine Tablette zur Herstellung einer wassπgen Suspension zum Einnehmen verstanden
Im Falle von Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden, ist es bevorzugt, dass diese mit einer Filmschicht überzogen werden Hierbei können die im Stand der Technik üblichen Verfahren zur Befilmung von Tabletten Anwendung finden Die vorstehend genannten Verhaltnisse von Wirkstoff zu Hilfsstoff beziehen sich jedoch auf die unlackierte Tablette
Im Allgemeinen sind im Rahmen dieser Erfindung drei unterschiedliche Befilmungen möglich Filme ohne Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung, magensaftresistente Filme, und Retardfilme Bevorzugt werden Filme ohne Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung verwendet Diese sind üblicherweise wasserlöslich (bevorzugt weisen sie eine Wasserloslichkeit von mehr als 250 mg/ ml auf, bestimmt gemäß Saulenelutionsmethode nach EU-Richtlinie RL67-548-EWG, Anhang V, Kap A6) Magensaftresistente Filme besitzen eine pH-abhangige Loshchkeit Retardfilme sind üblicherweise nicht-wasserlöslich (bevorzugt weisen sie eine Wasserlöslichkeit von weniger als 10 mg/ ml auf).
Für die Befilmung werden üblicherweise makromolekulare Stoffe verwendet, beispielsweise modifizierte Cellulosen, Polymethacrylate, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinyl- acetatphthalat, Zein und/oder Schellack oder natürliche Gummi, wie z.B.
Carrageenan. Bevorzugte Beispiele für Filmbildner, die keinen Einfluss auf die
Wirkstofffreisetzung haben (e l ) sind Methylcellulose (MC),
Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxy- ethylcellulose (HEC), Polvinylpyrrolidon (PVP) und Gemische daraus. Die genannten Polymere sollten üblicherweise ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 10.000 bis
150.000 g/mol aufweisen.
Bevorzugt verwendet wird HPMC, insbesondere HPMC mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 150.000 g/mol und/oder einem durchschnittlichen Substitutionsgrad an -OCH3-Gruppen von 1 ,2 bis 2,0.
Die Schichtdicke des Überzugs (Films) beträgt üblicherweise 1 bis 100 μm, bevorzugt 5 bis 50 μm.
Wie vorstehend beschrieben, kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung bevorzugt zu Tabletten verpresst werden. Alternativ ist es auch möglich, dass die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung in geeignete Darreichungsformen wie z.B. Sachets oder Kapseln abgefüllt wird.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft daher ein Verfahren umfassend die Schritte
(I) Bereitstellen des erfindungsgemäßen Intermediats sowie eines oder mehrerer (insbesondere der vorstehend beschriebenen) pharmazeutischer Hilfsstoffe;
(II) gegebenenfalls Kompaktierung zu einer Schülpe;
(III) gegebenenfalls Granulierung beziehungsweise Zerkleinerung der Schülpe auf eine geeignete Granulatkorngröße und
(IV) Abfüllen des resultierenden Verfahrensprodukts in geeignete Darreichungsformen, insbesondere in Kapseln oder Sachets. Bezüglich der Schritte (I) bis (III) wird hierbei auf vorstehende Erläuterungen verwiesen.
Gegenstand der Erfindung sind somit auch Kapseln oder Sachets, enthaltend die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung, wobei die Darreichungsformen bevorzugt Aprepitant in einer Menge 10 mg bis 400 mg, mehr bevorzugt von 20 mg bis 200 mg, insbesondere 40 mg bis 150 mg, enthalten. Gegenstand der Erfindung sind insbesondere Kapseln, enthaltend 40 mg, 80 mg oder 125 mg Aprepitant in Form einer festen Lösung. Das erfindungsgemaße Verfahren gewahrleistet eine technisch vorteilhafte Herstellmethode in vorteilhafter Raum-Zeit-Ausbeute Die Erfinder haben zudem festgestellt, dass sich die erfindungsgemaßen Intermediate, enthaltend Aprepitant in Form einer festen Losung, besonders vorteilhaft unabhängig von den Mahlzeiten verabreichen lassen
Gegenstand der Erfindung ist daher die Verwendung einer pharmazeutischen Formulierung, enthaltend einen NKl-Rezeptor-Antagonisten, insbesondere Aprepitant, in Form einer festen Losung zur Vorbeugung oder Behandlung von Übelkeit und /oder Erbrechen, wobei die Verabreichung unabhängig von den Mahlzeiten erfolgt
Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele veranschaulicht werden
BEISPIELE
Beispiel 1: Herstellung des Inteπnediats durch Schmelzextrusion
Ansatz
Aprepitant 15 kg
Kollidon® VA 64 45 kg
Aprepitant wurde mit Kollidon® VA 64 (Tg ca 110 0C) im Verhältnis 1 4 im Schmelzextruder bei Temperaturen zwischen 100 und 200 0C aufgeschmolzen und in einer Temperaturkaskade extrudiert Es wurde eine Dusenplatte mit Lochdurchmesser von 1 mm angewendet Der Zweischneckenextruder Leistritz® micro 18 wurde mit verschiedenen Schneckenelementen versehen Eine Kneteinheit wurde installiert, um die benotigte Durchmischung und Losung des Wirkstoffs im Polymer zu gewahrleisten
Das erhaltene und erkaltete Extrudat (= Intermediat) wurde mit einem Sieb mit Maschenweite von 1,00 mm auf einer Comill® U5 aufgesiebt
Eine Analyse mittels konfokaler Raman-Spektroskopie (Ramanspektrometer NTEGRA- Spektra Nanofmder der Fa NT-MDT, Laser 488 nm (Ar-Laser), Gitter 600, Objektiv 10Ox, PH 100 μm) ergab, dass im resultierenden Intermediat kein partikulares Aprepitant detektierbar war
Beispiel 2: Herstellung des Inteπnediats durch Schmelzextrusion
Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei anstelle von Kollidon® VA 64 ein Acrylpolymer gemäß allgemeiner Formel (2+3), wobei R1 bis R3 Methyl, und R4 -COO-CH2-CH2- N(CH3J2 ist (Tg ca. 50 0C), verwendet wurde. Auch mit dem Acrylpolymer als Matrixmaterial konnte Aprepitant in Form einer festen Losung hergestellt werden.
Beispiel 3: Abfüllung in Kapseln
Intermediat gemäß Beispiel 1 320 mg
Natriumlaurylsulfat 0,8 mg
Hochdisperses Siliciumdioxid 1 mg
Das gesiebte Intermediat wurde mit den anderen Hilfsstoffen im Turbula® TlOB Mischer 15 Minuten gemischt und auf einer Kapselfullmaschine abgefüllt (Bonapache® IN-CAP XL). Es wurden Kapseln der Große 2 verwendet.
Beispiel 4: Abfüllung in Kapseln
Intermediat gemäß Beispiel 1 320 mg
Natriumlaurylsulfat 0,8 mg
Mikrokristalline Cellulose 40 mg
Hochdisperses Siliciumdioxid 2 mg
Die Bestandteile wurden auf einem Turbula® TlOB 15 Minuten gemischt und anschließend auf einer Kapselfullmaschine abgefüllt (Bonapache® IN-CAP XL). Es wurden Kapseln der Große 1 verwendet.
Beispiel 5: Verpressung zu Tabletten
Pharmazeutische Formulierung:
Intermediat gemäß Beispiel 1 320 mg
Talkum 6 mg Mikrokristalline Cellulose 30 mg
Lactose 20 mg
Aerosil ® 1 ,3 mg
Magnesiumstearat 2,6 mg
Befilmung:
HPMC 3 mg
PEG 0,5 mg
Talkum 1 mg
Titandioxid 0,4 mg Farbstoff 0, 1 mg Das aus Beispiel 1 erhaltene Intermediat wurde mit Talkum vorgemischt und mit Talkum, mikrokristalliner Cellulose, Lactose, Natriumbicarbonat, Aerosil® und Magnesiumstearat gemischt (Turbula® TlOB) und zu einer Tablette verpresst (Fette® 102 i) Diese Tablette wurde in einem Pan-Coater, z B Lodige® LHC 25 mit HPMC gecoatet Die Coatinglosung enthielt des weiteren Farbstoff, PEG, Talkum und Titandioxid
Vergleichsbeispiel 1: PeUets gemäß WO 03/049718
Es wurde eine pharmazeutische Formulierung in granulierter Form enthaltend Cellulose-Pellets mit einer darauf aufgebrachten Schicht von nanopartikularem Aprepitant gemäß WO 03/049718 (Zusammensetzung gemäß der Tabelle auf Seite 26 Herstellverfahren gemäß den Seiten 26 bis 31) hergestellt
Beispiel 6: in- vitro Loslichkeitsprofil
Das in-vitro Loshchkeitsverhalten von granuliertem Intermediat gemäß Beispiel 1 (= Aprepitant in Form einer festen Losung) und Aprepitant-Pellets gemäß Vergleichsbeispiel 1 (= Aprepitant in nanopartikularer Form) wurde verglichen
Beispiel 6a
Die Wirkstofffreisetzung wurde in-vitro bei 37 °C in 900 ml wassπger HCl-Losung (+ 0,5 Gew -% SDS) bei pH 1 ,2 gemäß US-Pharmacopeia (USP) bestimmt, wobei die Messung in der Blattruhrerapparatur II bei 100 Umdrehungen pro Minute durchgeführt wird
Folgende Aufloseraten wurden erzielt
Figure imgf000021_0001
Beispiel 6b
Die Wirkstofffreisetzung wurde in-vitro bei 37 0C in 900 ml eines wassrigen Natπum- Formiatpuffers bei pH 4,5 gemäß US-Pharmacopeia (USP) bestimmt, wobei die Messung in der Blattruhrerapparatur II bei 75 Umdrehungen pro Minute durchgeführt wird Folgende Auflöseraten wurden erzielt
Figure imgf000022_0001

Claims

Patentansprüche
1 Verfahren zur Herstellung eines Intermediats enthaltend Aprepitant und Matrixmaterial, wobei Aprepitant im Matrixmaterial in Form einer festen Losung vorliegt, umfassend die Schritte
(a) Vermischen von Aprepitant und Matrixmaterial, und
(b) Extrudieren des Gemisches
2 Verfahren gemäß Anspruch 1 , wobei in Schritt (a) Aprepitant und Matπxmateπal in einem Gewichtsverhaltnis von 2 1 bis 1 10 eingesetzt werden
3 Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei als Matrixmateπal ein Polymer, bevorzugt ein Polymer mit einer Glasubergangstemperatur (Tg) von 30°C bis 130 "C eingesetzt wird
4 Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei als Matrixmateπal ein Acrylpolymer oder ein Vinylpyrrohdon-Vinylacetat-Copolymerisat verwendet wird
5 Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Glasubergangstemperatur (Tg) des resultierenden Intermediats 20 0C bis 120 0C betragt
6 Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei in Schritt (a) zusatzlich ein Kristallisationsinhibitor auf Basis eines anorganischen Salzes, einer organischen
Saure, eines viskosen Polymers oder deren Gemische eingesetzt wird
7 Verfahren nach Anspruch 6, wobei es sich bei dem Kristallisationsinhibitor um Citronensaure, Ammoniumchloπd, Povidon K 90 oder Gemische daraus handelt
8 Intermediat, erhaltlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7
9 Pharmazeutische Formulierung, enthaltend Aprepitant in Form eines Intermediats gemäß Anspruch 8, sowie mindestens einen pharmazeutischen Hilfsstoff, bevorzugt in Form einer Tablette
10 Tablette gemäß Anspruch 9, enthaltend
(i) 5 bis 60 Gew -% Intermediat und
(ii) 5 bis 25 Gew -% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette 1 1 Tablette gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein alkalisches Sprengmittel, Insbesondere Natriumhydrogencarbonat, handelt
12 Tablette gemäß einem der Ansprüche 9 bis 1 1 mit einer Harte von 80 bis 250 N, mit einer Friabüitat von kleiner 3 % und mit einer Gleichförmigkeit des Gehalts von 95 bis 105 %
13 Verfahren zur Identifizierung eines pharmazeutischen Hύfsstoffs, der als Matrixmaterial für Aprepitant in Form einer festen Losung geeignet ist, umfassend die
Schritte
a) Bereitstellen von Aprepitant, eines pharmazeutischen Hüfsstoffs, der bei 25 0C in festem Aggregatzustand vorliegt, sowie eines 1 1 -Gemisches von Aprepitant und Hüfsstoff , b) zweimaliges Aufheizen des festen Hüfsstoffs mittels DSC und Identifizierung der Glasubergangstemperatur des Hüfsstoffs (TgJ1111O, c) zweimaliges Aufheizen des Wirkstoffs Aprepitant mittels DSC und Identifizierung der Glasubergangstemperatur des Wirkstoff (TgnPRE), d) zweimaliges Aufheizen des 1 1 -Gemisches von Aprepitant und Hüfsstoff mittels DSC und Identifizierung der Glasubergangstemperatur des Gemisches (TgMlx), und e) Auswahl des Hüfsstoffs als "geeignet", sofern TgMlx zwischen TgHllf und
TgAPRE hegt
14 Verwendung eines pharmazeutischen Hüfsstoffs, erhältlich nach einem Verfahren gemäß Anspruch 13, zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung enthaltend einen NKl-Rezeptor-Antagomsten, insbesondere Aprepitant, in Form einer festen Losung
15 Verwendung einer pharmazeutischen Formulierung, enthaltend einen NKl - Rezeptor- Antagonisten, insbesondere Aprepitant, in Form einer festen Losung zur Vorbeugung oder Behandlung von Übelkeit und /oder Erbrechen, wobei die Verabreichung unabhängig von den Mahlzeiten erfolgt
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