EP2309977A1 - Kompaktiertes polyallylamin-polymer enthaltende tabletten und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Kompaktiertes polyallylamin-polymer enthaltende tabletten und verfahren zu deren herstellung

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EP2309977A1
EP2309977A1 EP09768863A EP09768863A EP2309977A1 EP 2309977 A1 EP2309977 A1 EP 2309977A1 EP 09768863 A EP09768863 A EP 09768863A EP 09768863 A EP09768863 A EP 09768863A EP 2309977 A1 EP2309977 A1 EP 2309977A1
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EP
European Patent Office
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polyallylamine polymer
tablets
pharmaceutically acceptable
sevelamer
polyallylamine
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP09768863A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Maria Genth
Max-Werner Scheiwe
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Ratiopharm GmbH
Original Assignee
Ratiopharm GmbH
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
    • B29B9/00—Making granules
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Definitions

  • the invention relates to a process for the preparation of tablets comprising a polyallylamine polymer comprising the steps of (i) providing a polyallylamine polymer or pharmaceutically acceptable salts thereof, optionally in admixture with one or more pharmaceutical excipients; (ü) compaction to a school; (iii) granulation of the slug; and (iv) compression of the resulting granules into tablets; and tablets, granules and slugs containing a compacted polyallylamine polymer. Furthermore, the invention relates to tablets comprising a polyallylamine polymer, in particular sevelamer, with a bimodal pore size distribution.
  • Sevelamer is a polyallylamine polymer known in the art which has phosphate binding properties. The use as a medicament was first described in EP 0 716 606 B1. Sevelamer hydrochloride is located under the name "Renagel ®" in the trade, and (hyperphosphatemia) is used for binding of the phosphate from the diet especially in dialysis patients with excess phosphate in the blood.
  • the formulation of sevelamer into the commercially available tablets is usually by direct compression.
  • EP 1 153 940 A1 describes sevelamer with a density of 1.18 to 1.24 g / cm 3 . It has been found that sevelamer with this density can be processed by direct compression into tablets having an advantageous hardness. However, it was found that the hardness of the tablets is insufficient when sevelamer is used at a density of 1.25 g / cm 3 , see Table 1 of EP 1 153 940.
  • EP 1 239 837 B1 also discloses the direct compression of sevelamer into high-active-ingredient tablets. It has been found that it is particularly important to precisely adjust the water content of the sevelamer polymer. Especially at a water content of 5 to 7 wt .-% good tablet properties would be achieved. If the water content is below 5% by weight, the tablets show an undesirably low hardness. At a water content above 8%, the disintegration time is undesirably prolonged.
  • EP 1 304 104 B1 relates to sevelamer-containing tablets prepared by direct compression. It has been found that (depending on the water content of the sevelamer) tablets with favorable hardness and disintegration time can only be prepared if about 30% by weight of crystalline cellulose are added to the active agent polymer, see for example FIGS. 1 and 2 of EP 1 3 04 104 B1. Tablets containing 200 mg of active ingredient and 100 mg of filler were prepared.
  • WO 2006/050315 A2 describes the preparation of sevelamer carbonate formulations, tablet tabletting likewise taking place by means of direct compression. It has been found that the disintegration time after 3 weeks of storage is only acceptable when sevelamer carbonate is mixed with sevelamer hydrochloride. However, the addition of sevelamer hydrochloride reduces the hardness of the resulting tablets, see Table 1.
  • a polyallylamine polymer, in particular sevelamer with a variable water content is to be advantageously processed, for example with a water content from 1 to 14%.
  • a further object of the invention is to provide a process for the preparation of tablets containing polyallylamine polymer, in particular sevelamer tablets, wherein a polyallylamine polymer, in particular sevelamer, having a density of greater than 1.24 g / cm 3 is to be processed advantageously, for example with a density of 1, 25 to 1, 30 g / cm 3 .
  • a further object of the invention is to provide a process for the preparation of tablets containing polyallylamine polymer, in particular of sevelamer tablets, it being possible, for example, to advantageously process lactose and mannitol or derivatives thereof. It should also be possible to use other fillers which are an alternative to cellulose.
  • tablets both with rapid disintegration time (less than 15 minutes, preferably less than 10 minutes, in particular less than 8 minutes, eg 5 to 7.5 minutes) and with advantageous hardness (more than 100 Newtons, preferably more than 120 Newton, in particular more than 150 Newton), which contain a polyallylamine polymer, in particular Sevelamer, as active ingredient and, for example, lactose and / or mannitol as auxiliary.
  • a polyallylamine polymer in particular Sevelamer
  • a granular formulation of polyallylamine polymer, especially sevelamer which can be advantageously used to prepare an oral suspension.
  • the granules should flow well, do not segregate during storage and allow an exact dosage of single and multidose containers.
  • the tasks could be solved by compaction of a polyallylamine polymer, in particular by compaction of sevelamer, into a rag.
  • the invention therefore provides a scarf comprising a polyallylamine polymer, in particular Sevelamer, obtainable by a process comprising the steps (I) providing the polyallylamine polymer or pharmaceutically acceptable salts thereof, optionally in admixture with one or more pharmaceutical excipients and (ii) compaction into a slug.
  • step (ii) in this case the polyallylamine polymer or preferably the mixture of polyallylamine polymer and one or more pharmaceutical excipients is compacted.
  • the invention further relates to a process for the preparation of
  • Tablets containing a polyallylamine polymer, in particular sevelamer, comprising the steps
  • Salts thereof optionally in admixture with one or more pharmaceutical excipients;
  • the tablets produced by the process according to the invention may optionally be film-coated in a further, optional step (v).
  • tablets and film-coated tablets obtainable by the method of the present invention are the subject of this invention.
  • the invention comprises a granulate, in particular for filling in
  • auxiliaries (ii) compaction into a slug; and (iii) granulation of the slug.
  • step (iii) While or preferably after step (iii), optional further adjuvants may be added.
  • adjuvants are used to improve fluidity, tack, disintegration, taste and / or wettability therefor.
  • the resulting granules are preferably used for the preparation of an oral suspension. It is preferably filled into a suitable packaging.
  • suitable packaging materials are bottles, cans or preferably sachets. In the case of bottles or cans, these may include a daily dose. Alternatively, multi-day doses, e.g. a weekly dose or a monthly dose in bottles or cans.
  • step (i) of the process according to the invention first a "polyallylamine polymer" is provided.
  • polyallylamine polymer includes a polymer obtainable preferably by polymerization of monomers comprising an allylamine moiety or derivatives thereof, such as alkylated polyallylamine polymers.
  • a cross-linked polyallylamine polymer it is preferable to use a cross-linked polyallylamine polymer.
  • the polyallylamine polymer of the present invention is sevelamer (INN) or colesevelam (INN) and their pharmaceutically acceptable salts.
  • the polyallylamine polymer preferably has phosphate-binding properties.
  • the alkylated polyallylamine polymer preferably has bile acid binding properties.
  • Polyallylamine polymers are known in the art and described for example in EP 0 716 606 B1. Derivatives of polyallylamine polymers are described, for example, in EP 0 764 174 B1.
  • the polyallylamine polymer, preferably crosslinked, of the present invention usually has a weight-average molecular weight of 1,000 to 5 million, preferably 2,000 to 2 million, more preferably 5,000 to 1 million, more preferably 10,000 to 250,000 g / mole.
  • the polyallylamine polymer preferably comprises the following repeating structural unit:
  • the polyallylamine polymer is preferably crosslinked by reaction with epichlorohydrin.
  • the crosslinked polyallylamine polymer particularly preferably comprises 5 to 15% by weight, more preferably 9 to 10% by weight, in particular 9.0 to 9.8% by weight, of epichlorohydrin units, based on the total weight of the polymer.
  • the crosslinked polyallylamine polymer has the following structure (shown schematically):
  • m indicates the number of repeating units.
  • m is chosen so that the number average molecular weight described above is achieved.
  • polyallylamine polymer in principle, in the context of this application, the terms “polyallylamine polymer”, “sevelamer” or “colesevelam” include both the corresponding polymers and pharmaceutically acceptable salts thereof. This may be one or more salts, which may also be present in a mixture. By “salt” is meant herein that one or more amine groups of the polymer are protonated to form a positively charged nitrogen atom associated with a corresponding counter anion.
  • the salts used are preferably acid addition salts.
  • suitable salts are hydrochlorides, carbonates, bicarbonates, acetates, Lactates, butyrates, propionates, sulfates, citrates, tartrates, nitrates, sulfonates, oxalates and / or succinates.
  • the pharmaceutically acceptable salt is sevelamer hydrochloride.
  • the pharmaceutically acceptable salt is sevelamer carbonate.
  • it is particularly preferably a mixture of sevelamer hydrochloride and sevelamer carbonate.
  • this mixture of sevelamer hydrochloride and sevelamer carbonate contains 0.01 to 10% by weight, preferably 0.1 to 5% by weight, of sevelamer hydrochloride and 90 to 99.99% by weight, preferably 95 to 99.9% by weight of sevelamer carbonate, based on the total weight of the mixture.
  • 10 to 60%, more preferably 30 to 50%, especially about 40% of the amino groups are protonated.
  • m indicates the number of repeating units.
  • m is chosen so that the number average molecular weight described above is achieved.
  • n is preferably 0.1 to 0.6, more preferably 0.3 to 0.5, especially about 0.4.
  • the pharmaceutically acceptable salt is particularly preferably colesevelam hydrochloride.
  • 1 to 90%, more preferably 5 to 50%, especially 10 to 30% of the amino groups are alkylated.
  • the alkylation is preferably carried out by reacting the polyallylamine polymer with 1-bromo-decane and / or (6-bromo-hexyl) -trimethylammonium bromide.
  • colesevelam hydrochloride the following structure (shown schematically) may be present:
  • the units (a) are unalkylated allylamine units, (b) are allylamine units crosslinked with epichlorohydrin, (c) are allylamine units alkylated with a decyl group, and (d) is (a) methylammonium) -hexyl group alkylated allylamine units.
  • the proportions of these units add up to 100%, with each species preferably present in the total polymer at least 1%, more preferably at least 5%, especially at least 10%.
  • the formula does not represent a particular order of units (a) - (d) because the crosslinking and alkylation of the units occurs along the polymer chain in a random fashion.
  • a proportion (preferably less than 10%) of the amines is optionally dialkylated (not shown).
  • a proportion of the amines (preferably 10 to 90%, in particular 30 to 70%) is optionally protonated.
  • the polymer is represented as hydrochloride. However, bromide can optionally also be present in the polymer instead of chloride.
  • m indicates the number of repeating units.
  • m is chosen so that the number average molecular weight described above is achieved.
  • the polyallylamine polymer (or polyallylamine polymer salt) used may contain water. It usually comprises from 1 to 15% by weight of water, preferably from 2 to 12% by weight of water, based on the total weight of the polymer.
  • the polyallylamine polymer (or polyallylamine polymer salt) used in the process according to the invention has a density of greater than 1.24 g / cm 3 , preferably a density of from 1.25 g / cm 3 to 1.30 g / cm 3 .
  • density refers to the true density and is determined as described below. In particular, sevelamer hydrochloride or sevelamer carbonate of the above-mentioned density is used.
  • step (i) of the process according to the invention only the polyallylamine can be provided.
  • one or more pharmaceutical excipients are provided in addition to the polyallylamine polymer. These are preferably mixed with the polyallylamine. These are the adjuvants known to those skilled in the art, for example those described in the European Pharmacopoeia.
  • auxiliaries are binders, disintegrants, flow control agents, mold release agents, lubricants, wetting agents, gelling agents, film coating agents and / or lubricants.
  • polyallylamine polymer in step (i) of the process according to the invention is mixed with one or more fillers and / or binders.
  • Fillers are generally to be understood as substances which serve to form the tablet body. That is, fillers produce by "stretching" of the active ingredients sufficient Tablettiermasse. So fillers are usually used to obtain a suitable tablet size.
  • Examples of preferred fillers are lactose, lactose derivatives, starch, starch derivatives, treated starch, talc, calcium phosphate, sucrose, sugar alcohols such as mannitol, isomalt, xylitol, sorbitol and / or maltitol; Calcium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, calcium sulfate, dextrates, dextrin, dextrose, hydrogenated vegetable oil, kaolin, polymethacrylates, sodium chloride, and / or potassium chloride.
  • (microcrystalline) cellulose or derivatives thereof such as Prosolv ®, Rettenmaier & Sohne, Germany) may be used.
  • mixtures of the abovementioned substances can be used.
  • a spray-dried mixture of lactose monohydrate (preferably 85% by weight) and corn starch (preferably 15% by weight) is preferably used.
  • Such a mixture is commercially available under the trade designation "StarLac ®”.
  • sugar alcohols are used as fillers, in particular mannitol, isomalt and / or maltitol.
  • Binders are usually used to increase the strength of the tablets. Binders may generally further contribute to the plastic deformation of the tabletting material during compression, e.g. by forming or enlarging the interparticle surfaces where bonds can form.
  • Possible binders are polysaccharides, such as hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), carboxymethylcellulose (CMC, in particular sodium and calcium salts), ethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylhydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose (HPC); Guar gum, alginic acid and / or alginates; synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone (Kollidon ®), polyvinyl acetate (PVAC), polyvinyl alcohol (PVA), polymers of acrylic acid and salts thereof, polyacrylamide, polymethacrylates, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers (copolyvidone), polyalkylene glycols such as polypropylene glycol or, preferably, polyethylene glycol, Co Block polymers of polyethylene glycol, especially co-block polymers of polyethylene glycol and polypropylene glycol (Pluronic ® , BASF) and mixtures of the
  • polymeric binders are used, they preferably have a weight-average molecular weight of from 5,000 to 120,000 daltons, more preferably from 10,000 to 70,000 daltons.
  • preferred binders are gelatin, alginic acid, carbomer, dextrin, ethyl cellulose, guar gum, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, glucose, MgAl silicate, maltodextrin, methyl cellulose, polymethacrylate, povidone and derivatives thereof, pregelatinized starch, sodium alginate and / or Polyvinyl alcohol (PVA).
  • PVA Polyvinyl alcohol
  • individual adjuvants can serve, for example, both as a filler and as a binder.
  • (B) 1 to 80 wt .-%, more preferably 5 to 70 wt .-%, in particular 10 to 60 wt .-% pharmaceutically acceptable excipients.
  • the mixing can be done in conventional mixers.
  • the mixing of active substances and auxiliaries can also take place after the granulation step (iii).
  • the polyallylamine polymer is mixed with a part of the auxiliaries (e.g., 50 to 95%) before compaction (ii) and that the remaining part of the adjuvants is added after the granulation step (iii).
  • the admixing of the excipients should preferably take place before the first compacting step, between several Kompaktiersch or after the last granulation step.
  • the polyallylamine polymer used in step (i) may have a volume-average particle size (d (50)) of, for example, 70 to 400 ⁇ m, preferably 100 to 300 ⁇ m.
  • the polyallylamine polymer used may alternatively be micronized.
  • the micronization is preferably carried out before the compaction or before Mixing the polyallylamine polymer with the excipients.
  • the micronization usually leads to an increase in the surface roughness.
  • the micronization takes place, for example, in pin mills or air impact mills.
  • the micronization can also be done by wet milling in ball mills.
  • the micronized polyallylamine polymer preferably has a volume-average particle size (d (50)) of 0.5 to 20 .mu.m, preferably from 1 to 10 .mu.m.
  • the volume average particle size is determined by laser diffractometry (using a Mastersizer 2000 from Malvern Instruments, dispersing module Scirocco 2000 (A) with air as dispersant and 1.5 bar dispersion air pressure, for the calculation an absorbance of 0.1 and a refractive index of 1, 52 was used).
  • the average particle diameter also referred to as the D50 value of the integral volume distribution, is defined in the context of this invention as the particle diameter at which 50% by volume of the particles have a smaller diameter than the diameter corresponding to the D50 value. Likewise, then 50% by volume of the particles have a larger diameter than the D50 value.
  • the D90 value of the integral volume distribution is defined as the particle diameter at which 90% by volume of the particles have a smaller diameter than the diameter corresponding to the D90 value.
  • step (ii) of the process according to the invention the polyallylamine polymer from step (i) or, preferably, the mixture comprising polyallylamine and pharmaceutical excipients from step (i) is compacted to form the rag according to the invention. It is preferred that this is a dry compaction.
  • the compaction is preferably carried out in the absence of solvents, in particular in the absence of organic solvents.
  • the compaction conditions in step (ii) are preferably selected so that the slug has a density of 1.18 g / cm 3 to 1.50 g / cm 3 , more preferably from 1.19 g / cm 3 to 1.40 g / cm 3 , in particular from 1.20 g / cm 3 to 1.30 g / cm 3 .
  • the term "density" here preferably refers to the "true density” (ie not to the bulk density or tamped density).
  • the true density can be determined with a gas pycnometer.
  • the gas pycnometer is preferably a helium pycnometer, in particular the device AccuPyc 1340 helium pycnometer manufactured by Micromeritics, Germany is used.
  • the compaction is preferably carried out in a roll granulator.
  • the rolling force is preferably 2 to 20 kN / cm, more preferably 3 to 15 kN / cm, especially 4 to 12 kN / cm.
  • the gap width of the rolling granulator is, for example, 0.8 to 5 mm, preferably 1 to 4 mm, more preferably 1, 5 to 3 mm, in particular 1, 8 to 2.8 mm.
  • the compacting device used preferably has a cooling device. In particular, it is cooled in such a way that the temperature of the compactate 55 does not exceed 0 ° C.
  • step (iii) of the method according to the invention the slug is granulated.
  • the granulation can be carried out by methods known in the art.
  • the granulation conditions are selected so that the resulting particles (granules) have a volume average particle size (d (50) value) of 50 to 600 microns, more preferably 60 to 400 microns, even more preferably 70 to 250 microns , in particular from 80 to 150 microns.
  • the volume average particle size is determined by laser diffractometry (using a Mastersizer 2000 from Malvern Instruments, measuring conditions as described above).
  • the resulting particles (granules) usually have a d (20) value of the particle size distribution of from 20 to 80 .mu.m, preferably from 30 to 70 .mu.m, particularly preferably from 40 to 60 .mu.m.
  • the resulting particles (granules) usually have a d (90) value of Particle size distribution of 100 to 800 .mu.m, preferably from 150 to 600 .mu.m, more preferably from 200 to 500 .mu.m.
  • the granulation is carried out in a sieve mill.
  • the mesh size of the sieve insert is usually 0.1 to 5 mm, preferably 0.5 to 3 mm, more preferably 0.75 to 2 mm, in particular 0.8 to 1, 8 mm.
  • the polyallylamine polymers may have a surface that is not sufficiently rough so that the compaction step (ii) described above is made more difficult. Therefore, depending on the surface condition, the compaction step (ii) and the granulation step (iii) may be repeated if necessary.
  • the inventive method is adapted so that a Mehrfachkompaktierung takes place, wherein the granules resulting from step (iii) is recycled one or more times for compaction (ii).
  • the granules from step (iii) are preferably recycled 1 to 5 times, in particular 2 to 3 times.
  • the rolling forces can be up to 25 kN / cm.
  • granulation (iii) preferably takes place by means of a so-called Frewitt sieve. It is preferably screened with mesh diameters of 50 to 250 microns.
  • step (iv) of the process according to the invention the granules obtained in step (iii) are compressed into tablets, ie they are compressed into tablets.
  • the compression can be done with tableting machines known in the art.
  • Process step (iv) is preferably carried out in the absence of solvents, in particular organic solvents, i. as dry compression.
  • auxiliaries can be added to the granules from step (iii).
  • excipients include, for example, additives to improve powder flowability (e.g., particulate silica), tablet lubricants (e.g., talc, stearic acid, adipic acid, sodium stearyl fumarate, and / or magnesium stearate) and disintegrants (e.g., croscarmellose, crospovidone).
  • tablet lubricants e.g., talc, stearic acid, adipic acid, sodium stearyl fumarate, and / or magnesium stearate
  • disintegrants e.g., croscarmellose, crospovidone
  • the auxiliaries mentioned under step (i) may also be added.
  • An example of an additive to improve the powder flowability is dispersed silica, such as known under the trade name Aerosil ®.
  • Flow control agents usually have the task of reducing both the friction (cohesion) between the individual powder particles or granules and the adhesion of these to the wall surfaces of the pressing device.
  • Additives to improve the powder flowability are usually used in an amount of 0.1 to 3 wt .-%, based on the total weight of the formulation.
  • Lubricants can be used.
  • Lubricants are generally used to reduce sliding friction.
  • the sliding friction is to be reduced, the tabletting on the one hand between the in the die bore moving up and down punches and the Matrizenwand and on the other hand between tablet web and Matrizenwand exists.
  • Suitable lubricants are, for example, stearic acid, adipic acid, sodium stearyl fumarate and / or magnesium stearate.
  • Lubricants are usually used in an amount of from 0.1 to 3% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • disintegrants are generally referred to substances which accelerate the disintegration of a dosage form, in particular a tablet, after introduction into water.
  • Suitable disintegrants are e.g. organic disintegrants such as carrageenan, croscarmellose and crospovidone.
  • Disintegrating agents are usually used in an amount of from 0.1 to 10% by weight, preferably from 1 to 5% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • the amount of excipients added in step (iv) usually depends on the type of tablet to be prepared and on the amount of excipients already added in steps (i) or (ii).
  • the ratio of active ingredients to auxiliaries is preferably chosen so that the resulting tablets
  • (B) 1 to 35 wt .-%, more preferably 5 to 25 wt .-%, in particular 7 to 20 wt .-% pharmaceutically acceptable excipients.
  • tablets are produced by the method according to the invention, which are swallowed whole.
  • the tablets produced by the process according to the invention may therefore be tablets which are swallowed whole (unfiltered or preferably film-coated). It can also be chewable tablets or disperse tablets.
  • Disperse tablets is here understood to mean a tablet for the production of an aqueous suspension for oral use.
  • chewing tablets can be produced by the method according to the invention.
  • the ratio of active ingredients to adjuvants is preferably chosen so that the resulting chewable tablets
  • disperse tablets can be produced by the method according to the invention.
  • the ratio of active ingredients to adjuvants is preferably chosen so that the resulting Disperstabletten
  • (B) 40 to 65 wt .-%, more preferably 45 to 60 wt .-%, in particular 49 to 58 wt .-% of pharmaceutically acceptable excipients.
  • granules according to the invention are prepared, which are preferably used for the preparation of an oral suspension, the ratio of active ingredients to auxiliaries is preferably chosen so that the resulting granules
  • the method according to the invention is particularly suitable for the preparation of tablets containing a large amount of polyallylamine polymer or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the tablets according to the invention contain 600 mg or more, more preferably 800 to 1200 mg, in particular 800 to 1000 mg of polyallylamine polymer or pharmaceutically acceptable salts thereof. These amounts are particularly preferred when tablets are produced by the method according to the invention, which are swallowed whole.
  • macromolecular substances are used for the coating, for example modified celluloses, polymethacrylates, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate phthalate, zein and / or shellac.
  • films without influence on the drug release are possible.
  • Films without influence on the drug release are usually water-soluble (preferably they have a water solubility of more than 250 mg / ml).
  • Enteric-coated films have a pH-dependent solubility.
  • Retarder films are usually not water-soluble (preferably have a water solubility of less than 10 mg / ml).
  • MC methylcellulose
  • HPMC hydroxypropyl methylcelluslose
  • HPC hydroxypropylcellulose
  • HEC hydroxyethylcellulose
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • the polymers mentioned should usually have a weight-average molecular weight of 10,000 to 150,000 g / mol.
  • HPMC also referred to as hypromellose
  • HPMC having a weight-average molecular weight of 10,000 to 150,000 g / mol and / or an average degree of substitution of -OCH 3 groups of 1.2 to 2.0.
  • the layer thickness of the coating is preferably 10 to 100 ⁇ m, more preferably 15 to 50 ⁇ m or even more preferably 30 to 60 ⁇ m.
  • the tabletting conditions are further preferably selected in the process according to the invention such that the resulting tablets have a tablet height to weight ratio of 0.005 to 0.3 mm / mg, more preferably 0.005 to 0.012 mm / mg.
  • the tablets according to the invention preferably have a breaking strength of from 100 to 300 N, more preferably from 120 to 200 N, in particular from 140 to 180 N, on.
  • the breaking strength is determined according to Ph. Eur. 6, edition Grundtechnik 2008. 2.9.8.
  • the tablets according to the invention preferably exhibit a friability of less than 2%, particularly preferably less than 1%, in particular less than 0.5%.
  • the friability is calculated according to Ph.Eur. 6.0, Section 2.9.7.
  • the tablets according to the invention preferably exhibit a disintegration time of less than 15 minutes (min), particularly preferably less than 10 minutes, in particular less than 8 minutes, e.g. 5 to 7.5 minutes, up.
  • the decay time is calculated according to Ph.Eur. 6.0, Section 2.9.1 (Exam A).
  • the invention is not only the inventive method, but also the tablets produced by this method. It has been found that the tablets produced by this process preferably have a monomodal or bimodal pore size distribution.
  • Subject of the The invention thus relates to tablets comprising a polyallylamine polymer, in particular sevelamer or colesevelam, or pharmaceutically acceptable salts thereof and optionally pharmaceutically acceptable auxiliaries, wherein the tablet has a monomodal or bimodal pore size distribution.
  • bimodal pore size distribution is meant that the pore size distribution has two maxima.
  • the tablet according to the invention is produced when the granules from method step (iii) are compressed.
  • This compact consists of solid and pores.
  • the pore structure can be further characterized by determining the pore size distribution.
  • the pore size distribution was determined by mercury porosimetry. Mercury porosimetry measurements were carried out with the "Poresizer” porosimeter from Micromeritics, Norcross, USA. The pore sizes were calculated assuming a surface tension of mercury of 485 mN / m. From the cumulative pore volume, the pore size distribution was calculated as the sum distribution or proportion of the pore fractions in percent. The average pore diameter (4V / A) was determined from the total specific mercury intrusion volume (VgeSj nt ) and the total pore area (Agesp por ) according to the following equation.
  • the slug according to the invention (obtainable in step (ii) of the process according to the invention) has a maximum pore size distribution of from 5 to 50 .mu.m, more preferably from 10 to 30 .mu.m, in particular from 11 to 25 .mu.m.
  • the granules according to the invention (obtainable in step (iii) of the process according to the invention) have a maximum pore size distribution of from 10 to 100 .mu.m, more preferably from 20 to 80 .mu.m, in particular from 30 to 60 .mu.m.
  • the tablets according to the invention (obtainable in step (iv) of the process according to the invention) have a maximum pore size distribution of 1 to 10 ⁇ m, more preferably 2 to 8 ⁇ m, in particular 3 to 6 ⁇ m.
  • the process parameters described above are preferably chosen such that the described pore sizes are achieved.
  • the subject matter of the invention is the tablets according to the invention, or granules for the treatment of hyperphosphatemia or hyperlipidemia and for the improvement of the glycemic control.
  • Examples 1.1 to 1.3 tablets that are swallowed whole
  • Example 1.1 The procedure in Example 1.1. was done as described below.
  • a mixture of sevelamer carbonate (substantially free of sevelamer hydrochloride) and copolyvidone was made with a high speed mixer. Subsequently, fumed silica (1) and stearic acid (1) were mixed in the free-fall mixer after sieving and the mixture was compacted on a roller compactor suitable for pharmaceuticals. After passing through a 1.5 mm crushing sieve, the resulting crushed compactate was mixed with fumed silica (2) and crospovidone after sieving and end mixed with stearic acid (2). After pressing on a high-performance rotary tablet press into tablets of predetermined size (formulation 2.1 oblong 20.0 by 9.4 mm, height 5.8 mm), the in-process controls customary for the pharmaceutical form were carried out.
  • the tablets according to Example 2 were also stored for 3 weeks. After storage, the tablets had a disintegration time of less than 15 minutes.
  • the tablets of Examples 1 and 2 could optionally be coated with a conventional aqueous or aqueous-alcoholic film.
  • hypromellose was prepared with water, after dissolving with talc, polyethylene glycol and titanium dioxide added and this suspension coated in Lochtrommelcoater:
  • Example 3.1 The preparation of the tablets was carried out essentially as described in Example 1 and 2. In Example 3.1, however, only Sevelamer was compacted in this case together with colloidal silicon dioxide, while in Examples 3.2 to 3.4 Sevelamer together with colloidal silicon dioxide and binder (Kollidon ®, ® StarLac or isomalt) was compacted.
  • Disperstabletten were prepared according to the inventive method.
  • a mixture of sevelamer hydrochloride and microcrystalline cellulose (1) was prepared with a high speed mixer. Subsequently, in the free-fall mixer, fumed silica (1) and sodium stearyl fumarate (1) were added after sieving and the mixture was compacted on a roller compactor suitable for pharmaceuticals. After passing through a crushing sieve 1, 25 mm, the resulting crushed compactate was fumed with fumed silica (2) and croscarmellose mixed after sieving, then mixed with sodium stearyl fumarate (2) and then compressed on a high performance rotary tablet press into tablets of specified size (for formulation 4.1 round, biplane, diameter 18 mm, height 5.5 mm).
  • a mixture of sevelamer hydrochloride and mannitol (1) was made with a high speed mixer. Subsequently, fumed silica (1) and adipic acid (1) were mixed in a free-fall mixer after sieving and the mixture was compacted on a roller compactor suitable for pharmaceuticals. After passage over a crushing sieve with a mesh size of 1.0 mm, the resulting broken compactate was mixed with fumed silica (2), pregelatinized starch, mannitol (2), saccharin Na, aspartame and flavor after sieving, end mixed with adipic acid (2) and then compressed on a high-performance rotary tablet press into tablets of predetermined size (for formulation 5.1 round, biplane, diameter 20 mm, height 5.4 mm).
  • Sevelamer HCl, maltitol (1) and pregelatinized starch were blended with a high speed mixer. Subsequently, fumed silica (1) and polyethylene glycol 6000 (in powder form) were mixed in a free-fall mixer after sieving and the mixture was compacted on a roll cage factor suitable for pharmaceutical use. After passage through a 0.8 mm mesh screen, the resulting crushed compactate was mixed with maltitol (2), fumed silica (2), saccharine Na, aspartame and flavor after sieving and packed in sachets.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, umfassend die Schritte (i) Bereitstellen eines Polyallylamin-Polymers oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon, gegebenenfalls im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen; (ii) Kompaktierung zu einer Schülpe; (iii) Granulierung der Schülpe; und (iv) Kompression der resultierenden Granulate zu Tabletten; sowie Tabletten, Sachets und Schülpen enthaltend ein kompaktiertes Polyallylamin- Polymer. Ferner betrifft die Erfindung Tabletten enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, insbesondere Sevelamer, mit einer bimodalen Porengrößenverteilung.

Description

Kompaktiertes Polyallylamin-Polymer
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, umfassend die Schritte (i) Bereitstellen eines Polyallylamin-Polymers oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon, gegebenenfalls im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen; (ü) Kompaktierung zu einer Schüipe; (iii) Granulierung der Schülpe; und (iv) Kompression der resultierenden Granulate zu Tabletten; sowie Tabletten, Granulate und Schülpen enthaltend ein kompaktiertes Polyallylamin- Polymer. Ferner betrifft die Erfindung Tabletten enthaltend ein Polyallylamin- Polymer, insbesondere Sevelamer, mit einer bimodalen Porengrößenverteilung.
Sevelamer (INN) ist ein im Fachgebiet bekanntes Polyallylamin-Polymer, das phosphatbindende Eigenschaften aufweist. Die Verwendung als Medikament wurde zunächst in EP 0 716 606 B1 beschrieben. Sevelamer-Hydrochlorid befindet sich unter der Bezeichnung "Renagel®" im Handel und wird insbesondere bei Dialysepatienten mit Phosphatüberschuss im Blut (Hyperphosphatämie) zur Bindung des Phosphats aus der Nahrung eingesetzt.
Die Formulierung von Sevelamer zu den kommerziell erhältlichen Tabletten erfolgt üblicherweise durch Direktkompression.
EP 1 153 940 A1 beschreibt Sevelamer mit einer Dichte von 1 ,18 bis 1 ,24 g/cm3. Es wurde gefunden, dass sich Sevelamer mit dieser Dichte durch Direktkompression zu Tabletten verarbeiten lässt, die eine vorteilhafte Härte aufweisen. Jedoch wurde festgestellt, dass die Härte der Tabletten unzureichend ist, wenn Sevelamer mit einer Dichte von 1 ,25 g/cm3 eingesetzt wird, siehe Tabelle 1 von EP 1 153 940.
EP 1 239 837 B1 offenbart ebenfalls die Direktkompression von Sevelamer zu Tabletten mit hohem Wirkstoffanteil. Es wurde gefunden, dass es besonders wichtig ist, den Wassergehalt des Sevelamerpolymers exakt einzustellen. Insbesondere bei einem Wassergehalt von 5 bis 7 Gew.-% würden gute Tabletteneigenschaften erzielt. Sofern der Wassergehalt unter 5 Gew.-% liegt, zeigen die Tabletten eine unerwünscht niedrige Härte. Bei einem Wassergehalt über 8 % wird die Zerfallszeit unerwünscht verlängert.
Ferner betrifft EP 1 304 104 B1 Sevelamer enthaltende Tabletten, die durch Direktkompression hergestellt wurden. Es wurde gefunden, dass (je nach Wassergehalt des Sevelamers) Tabletten mit vorteilhafter Härte und Zerfallszeit nur hergestellt werden können, wenn dem Wirkstoffpolymer ungefähr 30 Gew. % kristalline Cellulose zugesetzt werden, siehe beispielsweise Figuren 1 und 2 von EP 1 3 04 104 B1. Es wurden Tabletten mit 200 mg Wirkstoff und 100 mg Füllstoff hergestellt.
Schließlich beschreibt WO 2006/050315 A2 die Herstellung von Sevelamer- carbonat-Formulierungen, wobei ebenfalls eine Tablettierung mittels Direktkompression erfolgt. Es wurde gefunden, dass die Zerfallszeit nach 3 Wochen Lagerung nur akzeptabel ist, wenn Sevelamercarbonat mit Sevelamer- Hydrochlorid vermischt wird. Jedoch vermindert der Zusatz von Sevelamer- Hydrochlorid die Härte der resultierenden Tabletten, siehe Tabelle 1.
Es lässt sich folglich feststellen, dass die im Stand der Technik beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Polyallylamin-Polymer enthaltenden Tabletten zahlreiche Nachteile aufweisen, beispielsweise durch spezielle Anforderungen an den Wassergehalt, die Dichte oder die Salzzusammensetzung des Wirkstoffs, beziehungsweise durch die Notwendigkeit von speziellen Hilfsstoffen. Aufgabe der Erfindung war es daher, die im Stand der Technik auftretenden Nachteile zu überwinden.
Im Speziellen war es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Polyallylamin-Polymer enthaltenden Tabletten, insbesondere von Sevelamertabletten, bereit zu stellen, wobei ein Polyallylamin-Polymer, insbesondere Sevelamer, mit einem variablen Wassergehalt vorteilhaft verarbeitet werden soll, zum Beispiel mit einem Wassergehalt von 1 bis 14 %. Insbesondere soll es möglich sein, Tabletten sowohl mit rascher Zerfallszeit (weniger als 15 Minuten, bevorzugt weniger als 10 Minuten, insbesondere weniger als 8 Minuten, z.B. 5 bis 7,5 Minuten) als auch mit vorteilhafter Härte (mehr als 100 Newton (N), bevorzugt mehr als 120 Newton, insbesondere mehr als 150 Newton), bereit zu stellen, wobei der Wassergehalt variieren, z.B. 1 bis 14% betragen kann.
Ferner war es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Polyallylamin-Polymer enthaltenden Tabletten, insbesondere von Sevelamer- tabletten, bereit zu stellen, wobei auch ein Polyallylamin-Polymer, insbesondere Sevelamer, mit einer Dichte von größer 1 ,24 g/cm3 vorteilhaft verarbeitet werden soll, zum Beispiel mit einer Dichte von 1 ,25 bis 1 ,30 g/cm3. Insbesondere soll es möglich sein, Tabletten sowohl mit rascher Zerfallszeit (weniger als 15 Minuten, bevorzugt weniger als 10 Minuten) als auch mit vorteilhafter Härte (mehr als 100 Newton, bevorzugt mehr als 120 Newton), bereit zu stellen, die Sevelamer mit dieser hohen Dichte enthalten.
Weiterhin war es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Sevelamer enthaltenden Tabletten bereit zu stellen, die eine vorteilhafte Lackierbarkeit zeigen. Bei der Lackierung der erfindungsgemäßen Tabletten soll es zu keinen "Abplatzern" kommen.
Weiterhin war es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Polyallylamin-Polymer enthaltenden Tabletten insbesondere von Sevelamer- tabletten, bereit zu stellen, wobei beispielsweise Lactose und Mannitol oder Abkömmlinge davon vorteilhaft verarbeitet werden können. Ebenso sollte es ermöglicht werden, weitere Füllstoffe zu verwenden, die eine Alternative zu Cellulose darstellen. Insbesondere soll es möglich sein, Tabletten sowohl mit rascher Zerfallszeit (weniger als 15 Minuten, bevorzugt weniger als 10 Minuten, insbesondere weniger als 8 Minuten, z.B. 5 bis 7,5 Minuten) als auch mit vorteilhafter Härte (mehr als 100 Newton, bevorzugt mehr als 120 Newton, insbesondere mehr als 150 Newton), bereit zu stellen, die ein Polyallylamin- Polymer, insbesondere Sevelamer, als Wirkstoff und beispielsweise Lactose und/oder Mannitol als H ilfsstoff enthalten. Des Weiteren war es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Polyallylamin-Polymer enthaltenden Tabletten, insbesondere von Sevelamer- tabletten, bereit zu stellen, wobei ein hoher Wirkstoffanteil vorteilhaft verarbeitet werden kann, beispielsweise ein Wirkstoffanteil von 80 bis 95 %. Insbesondere soll es möglich sein, Tabletten mit hohem Wirkstoffanteil bereit zu stellen, die sowohl eine rasche Zerfallszeit als auch eine vorteilhafte Härte aufweisen.
Im Übrigen war es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Sevelamertabletten bereit zu stellen, wobei das Carbonatsalz von Sevelamer vorteilhaft verarbeitet werden soll, bevorzugt als alleiniger Wirkstoff ohne Mischung mit Sevelamer-Hydrochlorid. Insbesondere soll es möglich sein, Tabletten mit Sevelamercarbonat bereit zu stellen, die sowohl eine über die Zeit stabil bleibende Zerfallszeit (Zerfallszeit nach 3 Wochen Lagerung unter 30 Minuten, bevorzugt unter 15 Minuten) als auch eine vorteilhafte Härte aufweisen.
Ebenfalls sollte eine Granulatformulierung von Polyallylamin-Polymer, insbesondere Sevelamer, bereitgestellt werden, die vorteilhaft zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verwendet werden kann. Die Granulate sollen gut fließen, sich während der Lagerung nicht entmischen und eine exakte Dosierung aus Ein- und Mehrdosenbehältnissen ermöglichen.
Alle vorstehend genannten Aufgaben sollten (z.B. im Hinblick auf Verfahrensökonomie, Arbeitssicherheit und Umweltschutz) möglichst ohne die Verwendung von alkoholischen Lösungsmitteln bewerkstelligt werden.
Die Aufgaben konnten durch Kompaktierung eines Polyallylamin-Polymers, insbesondere durch Kompaktierung von Sevelamer, zu einer Schülpe gelöst werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine Schülpe, enthaltend ein Polyallylamin- Polymer, insbesondere Sevelamer, erhältlich durch ein Verfahren umfassend die Schritte (i) Bereitstellen des Polyallylamin-Polymers oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon, gegebenenfalls im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen und (ii) Kompaktierung zu einer Schülpe.
Im Schritt (ii) wird hierbei das Polyallylamin-Polymer oder bevorzugt das Gemisch aus Polyallylamin-Polymer und einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen kompaktiert.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von
Tabletten enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, insbesondere Sevelamer, umfassend die Schritte
(i) Bereitstellen eines Polyallylamin-Polymers oder pharmazeutisch verträglicher
Salze davon, gegebenenfalls im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
(ii) Kompaktierung zu einer Schülpe;
(iii) Granulierung der Schülpe; und
(iv) Kompression der resultierenden Granulate zu Tabletten, gegebenenfalls unter Zugabe weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Tabletten können gegebenenfalls in einem weiteren, optionalen Schritt (v) befilmt werden.
Ebenfalls sind Tabletten und befilmte Tabletten, erhältlich durch das erfindungsgemäße Verfahren, Gegenstand dieser Erfindung.
Schließlich umfasst die Erfindung ein Granulat, insbesondere zur Abfüllung in
Sachets, enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, insbesondere Sevelamer, erhältlich durch ein Verfahren umfassend die Schritte
(i) Bereitstellen des Polyallylamin-Polymers oder pharmazeutisch verträglicher
Salze davon, gegebenenfalls mit einem oder mehreren pharmazeutischen
Hilfsstoffen; (ii) Kompaktierung zu einer Schülpe; und (iii) Granulierung der Schülpe.
Während oder bevorzugt nach dem Schritt (iii) können optional weitere Hilfsstoffe zugefügt werden. Insbesondere werden Hilfsstoffe zur Verbesserung der Fließfähigkeit, Klebeneigung, Zerfallseigenschaften, Geschmack und/oder Benetzbarkeit hierfür verwendet.
Das resultierende Granulat wird bevorzugt zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verwendet. Es wird bevorzugt in ein geeignetes Packmittel gefüllt. Beispiele für Packmittel sind Flaschen, Dosen oder bevorzugt Sachets. Im Falle von Flaschen oder Dosen können diese eine Tagesdosis beinhalten. Alternativ können auch Mehrtagesdosen, z.B. eine Wochendosis oder eine Monatsdosis in Flaschen oder Dosen gefüllt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, insbesondere Sevelamer, wird nachstehend näher erläutert. Die Ausführungen zur den Schritten (i) und (ii) finden hierbei auch zur Herstellung der erfindungsgemäßen Schülpe Anwendung. Die Ausführungen zu den Schritten (i) bis (iii) finden hierbei auch zur Herstellung der erfindungsgemäßen Granulate Anwendung.
In Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zunächst ein "Polyallylamin-Polymer" bereitgestellt.
Im Rahmen dieser Erfindung umfasst der Begriff "Polyallylamin-Polymer" ein Polymer, erhältlich bevorzugt durch Polymerisation von Monomeren, die eine Allylamineinheit umfassen oder Derivate davon, wie beispielsweise alkylierte Polyallylamin-Polymere. Bevorzugt handelt es sich im Rahmen dieser Erfindung um ein quervernetztes Polyallylamin-Polymer. Insbesondere handelt es sich bei dem Polyallylamin-Polymer der vorliegenden Erfindung um Sevelamer (INN) oder Colesevelam (INN) sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze. Das Polyallylamin-Polymer weist bevorzugt Phosphat bindende Eigenschaften auf. Das alkylierte Polyallylamin-Polymer weist bevorzugt Gallensäure bindende Eigenschaften auf.
Polyallylamin-Polymere sind im Stand der Technik bekannt und beispielsweise in EP 0 716 606 B1 beschrieben. Derivate von Polyallylamin-Polymeren sind beispielsweise in EP 0 764 174 B1 beschrieben.
Das - bevorzugt quervernetzte - Polyallylamin-Polymer der vorliegenden Erfindung weist üblicherweise ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 1000 bis 5 Millionen, bevorzugt von 2000 bis 2 Millionen, mehr bevorzugt von 5000 bis 1 Million, insbesondere von 10.000 bis 250.000 g/mol auf.
Das Polyallylamin-Polymer umfasst bevorzugt folgende sich wiederholende Struktureinheit:
Das Polyallylamin-Polymer wird bevorzugt durch Reaktion mit Epichlorhydrin quervernetzt. Besonders bevorzugt umfasst das quervernetzte Polyallylamin- Polymer 5 bis 15 Gew.-%, mehr bevorzugt 9 bis 10 Gew.-%, insbesondere 9,0 bis 9,8 Gew.-% Epichlorhydrineinheiten, bezogen auf das Gesamtgewicht des Polymers.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist das quervernetzte Polyallylamin- Polymer folgende (schematisch dargestellte) Struktur auf:
In vorstehender Formel ist bevorzugt das Verhältnis (x+y) : z = 45 : 1 bis 2 : 1 , mehr bevorzugt 15 :1 bis 5 : 1 , insbesondere 9.
Ferner gibt in vorstehender Formel m die Anzahl an sich wiederholenden Einheiten an. Bevorzugt wird m so gewählt, dass das vorstehend beschriebene zahlenmittlere Molekulargewicht erreicht wird.
Grundsätzlich umfassen im Rahmen dieser Anmeldung die Begriffe "Polyallylamin-Polymer", "Sevelamer" oder "Colesevelam" sowohl die entsprechenden Polymere als auch pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Hierbei kann es sich um ein oder mehrere Salze handeln, die auch im Gemisch vorliegen können. Unter "Salz" wird hierbei verstanden, dass eine oder mehrere Amingruppen des Polymers protoniert werden, wobei sich ein positiv geladenes Stickstoffatom bildet, das mit einem entsprechenden Gegenanion assoziiert ist.
Bevorzugt werden als Salze Säureadditionssalze verwendet. Beispiele für geeignete Salze sind Hydrochloride, Carbonate, Hydrogencarbonate, Acetate, Lactate, Butyrate, Propionate, Sulfate, Citrate, Tartrate, Nitrate, Sulfonate, Oxalate und/oder Succinate.
Besonders bevorzugt handelt es sich im Falle von Sevelamer bei dem pharmazeutisch verträglichen Salz um Sevelamer-Hydrochlorid. Ebenfalls besonders bevorzugt handelt es sich bei dem pharmazeutisch verträglichen Salz um Sevelamercarbonat. Schließlich handelt es sich besonders bevorzugt um ein Gemisch aus Sevelamer-Hydrochlorid und Sevelamercarbonat. Dieses Gemisch aus Sevelamer-Hydrochlorid und Sevelamercarbonat enthält in einer bevorzugten Ausführungsform 0,01 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 5 Gew.-% Sevelamer-Hydrochlorid und 90 bis 99,99 Gew.-%, bevorzugt 95 bis 99,9 Gew. % Sevelamercarbonat, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind 10 bis 60 %, mehr bevorzugt 30 bis 50 %, insbesondere ungefähr 40 % der Aminogruppen protoniert.
Im Falle von Sevelamer-Hydrochlorid kann folgende (schematisch dargestellte) Struktur vorliegen:
In vorstehender Formel ist bevorzugt das Verhältnis (x+y): z = 45 : 1 bis 2 : 1 , mehr bevorzugt 15 : 1 bis 5 :1 , insbesondere 9. Ferner gibt in vorstehender Formel m die Anzahl an sich wiederholenden Einheiten an. Bevorzugt wird m so gewählt, dass das vorstehend beschriebene zahlenmittlere Molekulargewicht erreicht wird.
Gemittelt über alle Einheiten ist n bevorzugt 0,1 bis 0,6, mehr bevorzugt 0,3 bis 0,5, insbesondere ungefähr 0,4.
Besonders bevorzugt handelt es sich im Falle von Colesevelam bei dem pharmazeutisch verträglichen Salz um Colesevelam-Hydrochlorid.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind 1 bis 90 %, mehr bevorzugt 5 bis 50 %, insbesondere 10 bis 30 % der Aminogruppen alkyliert. Die Alkylierung erfolgt bevorzugt durch Umsetzung des Polyallylamin-Polymers mit 1-Brom- decan und/oder (6-Bromhexyl)-Trimethylammoniumbromid. Im Falle von Colesevelam-Hydrochlorid kann folgende (schematisch dargestellte) Struktur vorliegen:
In vorstehender Formel stehen die Einheiten (a) für nicht alkylierte Allylamin- Einheiten, (b) für mit Epichlorhydrin quervernetzte Allylamin-Einheiten, (c) für mit einer Decylgruppe alkylierte Allylamin-Einheiten und (d) für mit einer (6-Th- methylammonium)-hexylgruppe alkylierte Allylamin-Einheiten. Die Anteile von diesen Einheiten ergänzen sich zu 100 %, wobei jede Art bevorzugt zu mindestens 1 %, mehr bevorzugt zu mindestens 5 %, insbesondere zu mindestens 10 %, im Gesamtpolymer vorliegt. Weiterhin stellt die Formel keine bestimmte Reihenfolge der Einheiten (a) - (d) dar, da die Quervernetzung und Alkylierung der Einheiten entlang der Polymerkette in einer zufälligen Weise auftritt. Ein Anteil (bevorzugt kleiner 10 %) der Amine ist optional dialkyliert (nicht abgebildet). Ein Anteil der Amine (bevorzugt 10 bis 90 %, insbesondere 30 bis 70 %) ist optional protoniert. In der vorstehenden Formel wird das Polymer als Hydrochlorid dargestellt. Jedoch kann gegebenenfalls anstelle von Chlorid auch Bromid im Polymer enthalten sein.
Ferner gibt in vorstehender Formel m die Anzahl an sich wiederholenden Einheiten an. Bevorzugt wird m so gewählt, dass das vorstehend beschriebene zahlenmittlere Molekulargewicht erreicht wird. Das verwendete Polyallylamin-Polymer (oder Polyallylamin-Polymersalz) kann Wasser enthalten. Üblicherweise umfasst es 1 bis 15 Gew.-% Wasser, bevorzugt 2 bis 12 Gew.-% Wasser, bezogen auf das Gesamtgewicht des Polymers. Ferner weist das im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Polyallylamin-Polymer (oder Polyallylamin-Polymersalz) eine Dichte von größer 1 ,24 g/cm3, bevorzugt eine Dichte von 1 ,25 g/cm3 bis 1 ,30 g/cm3 auf. Der Ausdruck "Dichte" bezieht sich hierbei auf die Reindichte und wird wie nachstehend beschrieben bestimmt. Insbesondere wird Sevelamer-Hydrochlorid oder Sevelamercarbonat mit oben genannter Dichte verwendet.
Im Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann nur das Polyallylamin bereit gestellt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden jedoch neben dem Polyallylamin-Polymer ein oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoff(e) bereitgestellt. Diese werden bevorzugt mit dem Polyallylamin vermischt. Hierbei handelt es sich um die dem Fachmann bekannten Hilfsstoffe, beispielsweise solche, die im Europäischen Arzneibuch beschrieben sind.
Beispiele für Hilfsstoffe sind Bindemittel, Zerfallsmittel, Fließregulierungsmittel, Formtrennmittel, Gleitmittel, Netzmittel, Gelbildner, Filmüberzugsmittel und/oder Schmiermittel.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird Polyallylamin-Polymer im Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens mit einem oder mehreren Füllstoffen und/oder Bindemitteln vermischt.
Unter Füllstoffe sind im Allgemeinen Stoffe zu verstehen, die zur Bildung des Tablettenkörpers dienen. Das heißt, Füllstoffe erzeugen durch "Strecken" der Wirkstoffe eine ausreichende Tablettiermasse. Füllstoffe dienen üblicherweise also dazu, eine geeignete Tablettengröße zu erhalten.
Beispiele für bevorzugte Füllstoffe sind Lactose, Lactosederivate, Stärke, Stärkederivate, behandelte Stärke, Talkum, Calciumphosphat, Saccharose, Zuckeralkohole wie Mannitol, Isomalt, Xylitol, Sorbitol und/oder Maltit; Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Calcium- sulfat, Dextrate, Dextrin, Dextrose, hydrogeniertes Pflanzenöl, Kaolin, Polymeth- acrylate, Natriumchlorid, und/oder Kaliumchlorid. Ebenfalls kann (mikrokristalline) Cellulose oder Derivate davon (z.B. Prosolv®, Rettenmaier & Söhne, Deutschland) verwendet werden. Weiterhin können Gemische der vorstehend genannten Stoffe verwendet werden. Beispielsweise wird bevorzugt ein sprühgetrocknetes Gemisch aus Lactose-Monohydrat (bevorzugt 85 Gew.-%) und Maisstärke (bevorzugt 15 Gew.-%) verwendet. Ein derartiges Gemisch ist unter der Handelsbezeichnung "Starlac®" kommerziell erhältlich.
Bevorzugt werden Zuckeralkohole als Füllstoffe verwendet, insbesondere Mannitol, Isomalt und/oder Maltit.
Bindemittel dienen üblicherweise dazu, die Festigkeit der Tabletten zu erhöhen. Bindemittel können im Allgemeinen ferner zur plastischen Verformung des Tablettierguts während des Verpressens beitragen, z.B. durch Bildung oder Vergrößerung der interpartikulären Oberflächen, an denen sich Bindungen ausbilden können.
Mögliche Bindemittel sind Polysaccharide, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Carboxymethylcellulose (CMC, insbesondere Natrium- und Calcium- salze), Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylhydroxy- ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC); Guar-Mehl, Alginsäure und/oder Alginate; synthetische Polymere wie Polyvinylpyrrolidon (Kollidon®), Polyvinyl- acetat (PVAC), Polyvinylalkohol (PVA), Polymere der Acrylsäure und deren Salze, Polyacrylamid, Polymethacrylate, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat- Copolymere (Copolyvidon), Polyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol oder bevorzugt Polyethylenglykol, Co-blockpolymere des Polyethylenglykols, insbesondere Co-blockpolymere aus Polyethylenglykol und Polypropylenglykol (Pluronic®, BASF) sowie Gemische aus den genannten Polymeren. Sofern polymere Bindemittel eingesetzt werden, weisen diese bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 5.000 bis 120.000 Dalton, mehr bevorzugt von 10.000 bis 70.000 Dalton, auf. Beispiele für bevorzugte Bindemittel sind Gelatine, Alginsäure, Carbomer, Dextrin, Ethlycellulose, Guar Gummi, Hydroxypropylcellulose, Hydroxy- ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Glukose, MgAI-Silikat, Maltodextrin, Methylcellulose, Polymethacrylat, Povidon sowie Derivate davon, prägelatinisierte Stärke, Natriumalginat und/oder Polyvinylalkohol (PVA).
Es liegt in der Natur von pharmazeutischen Hilfsstoffen, dass diese teilweise mehrere Funktionen in einer pharmazeutischen Formulierung wahrnehmen. Daher können einzelne Hilfsstoffe beispielsweise sowohl als Füllstoff als auch als Bindemittel dienen.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden in Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens
(a) 20 bis 99 Gew.-%, mehr bevorzugt 30 bis 95 Gew.-%, insbesondere 40 bis 90 Gew.-% Polyallylamin-Polymer oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und
(b) 1 bis 80 Gew.-%, mehr bevorzugt 5 bis 70 Gew.-%, insbesondere 10 bis 60 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe vermischt.
Die Vermischung kann in üblichen Mischern erfolgen. Alternativ kann die Vermischung von Wirk- und Hilfsstoffen auch nach dem Granulierschritt (iii) erfolgen. Alternativ ist es möglich, dass das Polyallylamin-Polymer mit einem Teil der Hilfsstoffe (z.B. 50 bis 95 %) vor der Kompaktierung (ii) vermischt wird, und dass der verbleibende Teil der Hilfsstoffe nach dem Granulierschritt (iii) zugegeben wird. Im Falle der Mehrfachkompaktierung sollte das Zumischen der Hilfsstoffe bevorzugt vor dem ersten Kompaktierschritt, zwischen mehreren Kompaktiersch ritten oder nach dem letzten Granulierschritt erfolgen.
Das in Schritt (i) eingesetzte Polyallylamin-Polymer kann eine volumenmittlere Teilchengröße (d(50)) von beispielsweise 70 bis 400 μm, bevorzugt von 100 bis 300 μm aufweisen.
Das eingesetzte Polyallylamin-Polymer kann alternativ mikronisiert werden. Die Mikronisierung erfolgt bevorzugt vor der Kompaktierung bzw. vor dem Vermischen des Polyallylamin-Polymers mit den Hilfsstoffen. Die Mikronisierung führt üblicherweise zu einer Erhöhung der Oberflächenrauhigkeit. Die Mikronisierung erfolgt beispielsweise in Stiftmühlen oder Luftprallmühlen. Die Mikronisierung kann auch durch Nassmahlen in Kugelmühlen erfolgen. Das mikronisierte Polyallylamin-Polymer weist bevorzugt eine volumenmittlere Teilchengröße (d(50)) von 0,5 bis 20 μm, bevorzugt von 1 bis 10 μm, auf. Die volumenmittlere Teilchengröße wird mittels Laserdiffraktometrie bestimmt (unter Verwendung eines Mastersizer 2000 von Malvern Instruments, Dispergiermodul Scirocco 2000 (A) mit Luft als Dispergiermittel und 1 ,5 bar Dispersionsluftdruck; für die Berechnung wurde eine Absorption von 0,1 und ein Brechungsindex von 1 ,52 zugrunde gelegt). Der mittlere Teilchendurchmesser, der auch als D50- Wert der integralen Volumenverteilung bezeichnet wird, wird im Rahmen dieser Erfindung als der Teilchendurchmesser definiert, bei dem 50 Volumen-% der Teilchen einen kleineren Durchmesser haben als der Durchmesser, der dem D50-Wert entspricht. Ebenso haben dann 50 Volumen-% der Teilchen einen größeren Durchmesser als der D50-Wert. Analog wird der D90-Wert der integralen Volumenverteilung als der Teilchendurchmesser definiert, bei dem 90 Volumen-% der Teilchen einen kleineren Durchmesser haben als der Durchmesser, der dem D90-Wert entspricht.
Im Schritt (ii) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Polyallylamin- Polymer aus Schritt (i) oder bevorzugt das Gemisch enthaltend Polyallylamin und pharmazeutische Hilfsstoffe aus Schritt (i) zur erfindungsgemäßen Schülpe kompaktiert. Hierbei ist bevorzugt, dass es sich um eine Trockenkompaktierung handelt.
Die Kompaktierung erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln, insbesondere in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln.
Die Kompaktierungsbedingungen im Schritt (ii) werden bevorzugt so gewählt, dass die Schülpe eine Dichte von 1 ,18 g/cm3 bis 1 ,50 g/cm3, mehr bevorzugt von 1 ,19 g/cm3 bis 1,40 g/cm3, insbesondere von 1,20 g/cm3 bis 1,30 g/cm3 aufweist. Der Ausdruck "Dichte" bezieht sich hierbei bevorzugt auf die "Reindichte" (d.h. nicht auf die Schüttdichte oder Stampfdichte). Die Reindichte kann mit einem Gaspyknometer bestimmt werden. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Gaspyknometer um ein Helium-Pyknometer, insbesondere wird das Gerät AccuPyc 1340 Helium Pyknometer des Herstellers Micromeritics, Deutschland, verwendet.
Die Kompaktierung wird bevorzugt in einem Walzengranulator durchgeführt.
Bevorzugt beträgt die Walzkraft 2 bis 20 kN/cm, mehr bevorzugt 3 bis 15 kN/cm, insbesondere 4 bis 12 kN/cm.
Die Spaltbreite des Walzgranulators beträgt beispielsweise 0,8 bis 5 mm, bevorzugt 1 bis 4 mm, mehr bevorzugt 1 ,5 bis 3 mm, insbesondere 1 ,8 bis 2,8 mm.
Die verwendete Kompaktiervorrichtung weist bevorzugt eine Kühlvorrichtung auf. Insbesondere wird derart gekühlt, dass die Temperatur des Kompaktats 55 0C nicht überschreitet.
In Schritt (iii) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Schülpe granuliert. Die Granulierung kann mit im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Granulierungsbedingungen so gewählt, dass die resultierenden Teilchen (Granulate) eine volumenmittlere Teilchengröße (d(50)-Wert) von 50 bis 600 μm aufweisen, mehr bevorzugt von 60 bis 400 μm, noch mehr bevorzugt 70 bis 250 μm, insbesondere von 80 bis 150 μm. Die volumenmittlere Teilchengröße wird mittels Laserdiffraktometrie bestimmt (unter Verwendung eines Mastersizer 2000 von Malvern Instruments, Messbedingungen wie vorstehend beschrieben). Ferner weisen die resultierenden Teilchen (Granulate) üblicherweise einen d(20)-Wert der Teilchengrößenverteilung von 20 bis 80 μm, bevorzugt von 30 bis 70 μm, besonders bevorzugt von 40 bis 60 μm, auf. Schließlich weisen die resultierenden Teilchen (Granulate) üblicherweise einen d(90)-Wert der Teilchengrößenverteilung von 100 bis 800 μm, bevorzugt von 150 bis 600 μm, besonders bevorzugt von 200 bis 500 μm auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Granulierung in einer Siebmühle. In diesem Fall beträgt die Maschenweite des Siebeinsatzes üblicherweise 0,1 bis 5 mm, bevorzugt 0,5 bis 3 mm, mehr bevorzugt 0,75 bis 2 mm, insbesondere 0,8 bis 1 ,8 mm.
Gegebenenfalls können die Polyallylamin-Polymere eine nicht ausreichend rauhe Oberfläche aufweisen, so dass der vorstehend beschriebene Kompaktierungsschritt (ii) erschwert wird. Daher können, je nach Oberflächenbeschaffenheit, der Kompaktierschritt (ii) und der Granulierschritt (iii) bei Bedarf wiederholt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird daher das erfindungsgemäßen Verfahren derart angepasst, dass eine Mehrfachkompaktierung erfolgt, wobei das aus Schritt (iii) resultierende Granulat einmal oder mehrmals zur Kompaktierung (ii) rückgeführt wird.
Bevorzugt wird das Granulat aus Schritt (iii) 1 bis 5 mal rückgeführt, insbesondere 2 bis 3 mal.
Im Falle der Mehrfachkompaktierung können die Walzkräfte bis zu 25 kN/cm betragen.
Im Falle der Mehrfachkompaktierung erfolgt die Granulierung (iii) bevorzugt mittels eines sogenannten Frewitt Siebs. Es wird bevorzugt mit Maschendurchmessern von 50 bis 250 μm gesiebt.
Im Falle der Mehrfachkompaktierung ist es außerdem möglich, dass die vorstehend angegebenen Hilfsstoffmengen nur teilweise im Schritt (i) zugegeben werden, wobei die verbleibenden Teilmengen vor den weiteren Kompaktiervorgängen zugegeben werden. In Schritt (iv) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die in Schritt (iii) erhaltenen Granulate zu Tabletten verpresst, d.h. es erfolgt eine Kompression zu Tabletten. Die Kompression kann mit im Stand der Technik bekannten Tablettiermaschinen erfolgen.
Verfahrensschritt (iv) erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln, insbesondere organischen Lösungsmitteln, d.h. als Trockenkompression.
In Schritt (iv) des erfindungsgemäßen Verfahrens können den Granulaten aus Schritt (iii) Hilfsstoffe zugegeben werden.
Beispiele für geeignete Hilfsstoffe sind beispielsweise Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit (z.B. disperses Siliciumdioxid), Tablettenschmiermittel (z.B. Talk, Stearinsäure, Adipinsäure, Natriumstearylfumarat und/oder Magne- siumstearat) und Zerfallsmittel (z.B. Croscarmellose, Crospovidon). Des Weiteren können auch die unter Schritt (i) erwähnten Hilfsstoffe zugesetzt werden.
Ein Beispiel für einen Zusatz zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit (Fließreguliermittel) ist disperses Siliciumdioxid, z.B. bekannt unter dem Handelsnamen Aerosil®. Fließregulierungsmittel haben üblicherweise die Aufgabe, sowohl die Reibung (Kohäsion) zwischen den einzelnen Pulverpartikeln bzw. Granulatkörnern als auch das Haften dieser an den Wandflächen der Pressvorrichtung zu vermindern.
Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit werden üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
Ferner können Schmiermittel verwendet werden. Schmiermittel dienen im Allgemeinen zur Verringerung der Gleitreibung. Insbesondere soll die Gleitreibung vermindert werden, die beim Tablettieren einerseits zwischen den sich in der Matrizenbohrung auf und ab bewegenden Stempeln und der Matrizenwand sowie andererseits zwischen Tablettensteg und Matrizenwand besteht. Geeignete Schmiermittel stellen z.B. Stearinsäure, Adipinsäure, Natriumstearylfumarat und/oder Magnesiumstearat dar.
Schmiermittel werden üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
Als Zerfallsmittel werden im Allgemeinen Stoffe bezeichnet, die den Zerfall einer Darreichungsform, insbesondere einer Tablette, nach Einbringen in Wasser beschleunigen. Geeignete Zerfallsmittel sind z.B. organische Zerfallsmittel wie Carrageenan, Croscarmellose und Crospovidon.
Zerfallsmittel werden üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt von 1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
Die Menge an Hilfsstoffen, die im Schritt (iv) zugesetzt wird, hängt üblicherweise von der Art der herzustellenden Tablette ab und von der Menge an Hilfsstoffen, die bereits in den Schritten (i) oder (ii) zugesetzt wurde.
Das Verhältnis Wirkstoffe zu Hilfsstoffe wird bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Tabletten
(a) 65 bis 99 Gew.-%, mehr bevorzugt 75 bis 95 Gew.-%, insbesondere 80 bis 93 Gew.-% Polyallylamin-Polymer oder dessen pharmazeutische verträgliche Salze und
(b) 1 bis 35 Gew.-%, mehr bevorzugt 5 bis 25 Gew.-%, insbesondere 7 bis 20 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.
Diese Mengenangaben sind insbesondere bevorzugt, wenn mit dem erfindungsgemäßen Verfahren Tabletten hergestellt werden, die unzerkaut geschluckt werden. Bei den durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Tabletten kann es sich also um Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden (unbefilmt oder bevorzugt befilmt), handeln. Ebenfalls kann es sich um Kautabletten oder um Disperstabletten handeln. Unter "Disperstablette" wird hierbei eine Tablette zur Herstellung einer wässrigen Suspension zum Einnehmen verstanden.
In einer alternativen Ausführungsform können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren folglich Kautabletten hergestellt werden. In diesem Fall wird das Verhältnis Wirkstoffe zu Hilfsstoffe bevorzugt so gewählt, dass die resultierende Kautabletten
(a) 35 bis 80 Gew.-%, mehr bevorzugt 45 bis 70 Gew.-%, insbesondere 55 bis 65 Gew.-% Polyallylamin-Polymer oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und
(b) 20 bis 65 Gew.-%, mehr bevorzugt 30 bis 55 Gew.-%, insbesondere 35 bis 45 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.
In einer weiteren alternativen Ausführungsform können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren Disperstabletten hergestellt werden. In diesem Fall wird das Verhältnis Wirkstoffe zu Hilfsstoffe bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Disperstabletten
(a) 35 bis 60 Gew.-%, mehr bevorzugt 40 bis 55 Gew.-%, insbesondere 42 bis 51 Gew.-% Polyallylamin-Polymer oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und
(b) 40 bis 65 Gew.-%, mehr bevorzugt 45 bis 60 Gew.-%, insbesondere 49 bis 58 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.
Sofern erfindungsgemäße Granulate hergestellt werden, die bevorzugt zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verwendet werden, wird das Verhältnis Wirkstoffe zu Hilfsstoffe bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Granulate
(a) 25 bis 90 Gew.-%, mehr bevorzugt 40 bis 80 Gew.-%, insbesondere 52 bis 74 Gew.-% Polyallylamin-Polymer oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und (b) 10 bis 75 Gew.-%, mehr bevorzugt 20 bis 60 Gew.-%, insbesondere 26 bis 48 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere zur Herstellung von Tabletten geeignet, die eine große Menge an Polyallylamin-Polymer oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon enthalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Tabletten 600 mg oder mehr, besonders bevorzugt 800 bis 1200 mg, insbesondere 800 bis 1000 mg Polyallylamin-Polymer oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Diese Mengenangaben sind insbesondere bevorzugt, wenn mit dem erfindungsgemäßen Verfahren Tabletten hergestellt werden, die unzerkaut geschluckt werden.
Im Falle von Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden, ist es bevorzugt, dass diese mit einer Filmschicht überzogen werden. Hierbei können die im Stand der Technik üblichen Verfahren zur Befilmung von Tabletten Anwendung finden. Die vorstehend genannten Verhältnisse von Wirkstoff zu Hilfsstoff beziehen sich jedoch auf die unlackierte Tablette.
Für die Befilmung werden bevorzugt makromolekulare Stoffe verwendet, beispielsweise modifizierte Cellulosen, Polymethacrylate, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetatphthalat, Zein und/oder Schellack.
Grundsätzlich sind hierbei Filme ohne Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung, magensaftresistente Filme und Retardfilme möglich. Filme ohne Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung sind üblicherweise wasserlöslich (bevorzugt weisen sie eine Wasserlöslichkeit von mehr als 250 mg/ml auf). Magensaftresistente Filme besitzen eine pH-abhängige Löslichkeit. Retardfilme sind üblicherweise nicht wasserlöslich (bevorzugt weisen sie eine Wasserlöslichkeit von weniger als 10 mg/ml auf).
Bevorzugte Beispiele für Filmbildner, die keinen Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung haben, sind Methylcellulose (MC), Hydroxypropyl- methylcelluslose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Polvinylpyrrolidon (PVP) und Gemische daraus. Die genannten Polymere sollten üblicherweise ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 10.000 bis 150.000 g/mol aufweisen. Besonders bevorzugt verwendet wird HPMC (auch als Hypromellose bezeichnet), insbesondere HPMC mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 150.000 g/mol und/oder einem durchschnittlichen Substitutionsgrad an -OCH3-Gruppen von 1 ,2 bis 2,0.
Die Schichtdicke des Überzugs beträgt bevorzugt 10 bis 100 μm, mehr bevorzugt 15 bis 50 μm oder noch mehr bevorzugt 30 bis 60 μm.
Die Tablettierbedingungen werden im erfindungsgemäßen Verfahrens ferner bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Tabletten ein Verhältnis von Tablettenhöhe zu Gewicht von 0,005 bis 0,3 mm/mg, besonders bevorzugt 0,005 bis 0,012 mm/mg, aufweisen.
Ferner weisen die erfindungsgemäßen Tabletten bevorzugt eine Bruchfestigkeit von 100 bis 300 N, besonders bevorzugt von 120 bis 200 N, insbesondere von 140 bis 180 N, auf. Die Bruchfestigkeit wird gemäß Ph.Eur.6, Ausgabe Grundwerk 2008. 2.9.8 bestimmt.
Zudem zeigen die erfindungsgemäßen Tabletten bevorzugt eine Friabilität von kleiner 2 %, besonders bevorzugt von kleiner 1 %, insbesondere kleiner 0,5 %, auf. Die Friabilität wird gemäß Ph.Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.7 bestimmt.
Schließlich zeigen die erfindungsgemäßen Tabletten bevorzugt eine Zerfallszeit von kleiner 15 Minuten (min), besonders bevorzugt von kleiner 10 Minuten, insbesondere kleiner 8 Minuten, z.B. 5 bis 7,5 Minuten, auf. Die Zerfallszeit wird gemäß Ph.Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.1 (Prüfung A) bestimmt.
Gegenstand der Erfindung ist nicht nur das erfindungsgemäße Verfahren, sondern auch die mit diesem Verfahren hergestellten Tabletten. Es wurde gefunden, dass die mit diesem Verfahren hergestellten Tabletten bevorzugt eine monomodale oder bimodale Porengrößenverteilung aufweisen. Gegenstand der Erfindung sind somit Tabletten, enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, insbesondere Sevelamer oder Colesevelam, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon sowie gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, wobei die Tablette eine monomodale oder bimodale Porengrößenverteilung aufweist. Unter "bimodaler Porengrößenverteilung" wird verstanden, dass die Porengrößenverteilung zwei Maxima aufweist.
Die erfindungsgemäße Tablette entsteht, wenn das Granulat aus Verfahrensschritt (iii) komprimiert wird. Dieses Komprimat besteht aus Feststoff und Poren. Die Porenstruktur kann durch Bestimmung der Porengrößenverteilung näher charakterisiert werden.
Die Porengrößenverteilung wurde mittels Quecksilberporosimetrie bestimmt. Quecksilberporosimetriemessungen erfolgten mit dem Porosimeter "Poresizer" der Firma Micromeritics, Norcross, USA. Die Porengrößen wurden hierbei unter Annahme einer Oberflächenspannung von Quecksilber von 485 mN/m berechnet. Aus dem kumulativen Porenvolumen wurde die Porengrößenverteilung als Summenverteilung beziehungsweise Anteil der Porenfraktionen in Prozent errechnet. Der durchschnittliche Porendurchmesser (4V/A) wurde aus dem gesamten spezifischen Quecksilberintrusionsvolumen (VgeSjnt) und der gesamten Porenfläche (Agesppor) nach folgender Gleichung ermittelt.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Schülpe (erhältlich in Schritt (ii) des erfindungsgemäßen Verfahrens) ein Maximum der Porengrößenverteilung von 5 bis 50 μm, mehr bevorzugt bei 10 bis 30 μm, insbesondere bei 11 bis 25 μm, auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die erfindungsgemäßen Granulate (erhältlich in Schritt (iii) des erfindungsgemäßen Verfahrens) ein Maximum der Porengrößenverteilung von 10 bis 100 μm, mehr bevorzugt bei 20 bis 80 μm, insbesondere bei 30 bis 60 μm, auf. In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die erfindungsgemäßen Tabletten (erhältlich in Schritt (iv) des erfindungsgemäßen Verfahrens) ein Maximum der Porengrößenverteilung von 1 bis 10 μm, mehr bevorzugt bei 2 bis 8 μm, insbesondere bei 3 bis 6 μm auf.
Im erfindungsgemäßen Verfahren werden daher bevorzugt die vorstehend beschriebenen Verfahrensparameter so gewählt, dass die beschriebenen Porengrößen erzielt werden.
Schließlich sind Gegenstand der Erfindung die erfindungsgemäßen Tabletten, oder Granulate zur Behandlung von Hyperphosphatämie oder von Hyperlipid- ämie sowie zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle.
Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele veranschaulicht werden.
Beispiele
Beispiele 1.1 bis 1.3: Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden
Es wurden folgende Tabletten gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt.
Die Durchführung im Beispiel 1.1. erfolgte wie nachstehend beschrieben.
Eine Mischung aus Sevelamer-Hydrochlorid mit einer Dichte von 1 ,26 g/cm3 und Lactose wurde mit einem Schnellmischer Typ Lödige MTG30 hergestellt, indem 6,4 kg Sevelamer-Hydrochlorid, 1 ,6 kg Lactose im Mischer für 10 min intensiv gemischt wurden. Anschließend wurde diese Mischung auf einem pharmagerechten Walzenkompaktor mit einer Spaltbreite von 2 mm und über ein Brechsieb mit Maschenweite 1.0 mm gebrochen. Das erhaltene gebrochenen Kompaktat (= Granulat) wurde mit hochdispersem Siliciumdioxid und Croscarmellose nach Sieben gemischt, und mit Magnesiumstearat endgemischt. Nach Verpressen auf einer Hochleistungsrundläufer- tablettenpresse zu Tabletten vorgegebener Größe (Formulierung 1.1 : Oblong 20,0 mal 9,4 mm, Höhe 7,2 mm), wurden die für die Arzneiform üblichen Inprozesskontrollen durchgeführt.
Die Masse erwies sich als gut tablettierbar, es traten keine Kleber oder Deckel auf, die Ergebnisse der Inprozesskontrollen lagen im üblichen Bereich, z.B. aber nicht ausschließlich Härte bei 121- 145 Newton, Zerfallszeit bei 9-10 min.
Die Beispiele 1.2 und 1.3 wurden analog durchgeführt.
Ebenfalls konnten Tabletten mit einer Härte von größer 120 N und einer Zerfallszeit von weniger als 10 Minuten erzielt werden, wenn Sevelamer- Hydrochlorid mit einem Wassergehalt von ca. 4 Gew.-% bzw. alternativ 9 Gew. % eingesetzt wurde.
Beispiele 2.1 bis 2.3: Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden
Es wurden folgende Tabletten gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt.
Die Durchführung der Beispiele 2.1 bis 2.3 erfolgte wie nachstehend beschrieben.
Eine Mischung aus Sevelamercarbonat (im Wesentlichen frei von Sevelamer- Hydrochlorid) und Copolyvidon wurde mit einem Schnellmischer hergestellt. Anschließend wurden im Freifallmischer hochdisperses Siliciumdioxid (1) und Stearinsäure (1) nach Sieben zugemischt und die Mischung auf einem pharmagerechten Walzenkompaktor kompaktiert. Nach Passage über ein Brechsieb mit 1.5 mm wurde das erhaltene gebrochene Kompaktat mit hochdispersem Siliciumdioxid (2) und Crospovidon nach Sieben gemischt und mit Stearinsäure (2) endgemischt. Nach Verpressen auf einer Hochleistungs- rundläufertablettenpresse zu Tabletten vorgegebener Größe (Formulierung 2.1. Oblong 20,0 mal 9,4 mm, Höhe 5,8 mm), wurden die für die Arzneiform üblichen Inprozesskontrollen durchgeführt.
Die Masse erwies sich als gut tablettierbar, es traten keine Kleber oder Deckel auf, die Ergebnisse der Inprozesskontrollen lagen im angestrebten Bereich. So wurde bei Formulierung gemäß Beispiel 2.1 beispielsweise eine Härte bei 100 - 123 Newton und eine Zerfallszeit von 4 bis 7 min. festgestellt. Die Tabletten gemäß Beispiel 2 wurden zudem für 3 Wochen gelagert. Nach Lagerung wiesen die Tabletten eine Zerfallszeit von weniger als 15 Minuten auf.
Die Tabletten nach den Beispielen 1 und 2 konnten optional mit einem üblichen wässrigen oder wässrig-alkoholischen Film überzogen werden.
Dazu wurde Hypromellose mit Wasser angesetzt, nach dem Auflösen mit Talk, Polyethylenglycol und Titandioxid versetzt und diese Suspension im Lochtrommelcoater überzogen:
Feuchte der Kerne vor dem Überziehen: 2,7 % Feuchte der Filmtabletten nach dem Überziehen: 2,8 % Masse des Filmauftrages: 28 mg je Tablette Härte der Filmtabletten aus Beispiel 1 : 135-170 N Zerfallszeit der Filmtabletten aus Beispiel 1 : 17-23 min.
Keine der befilmten Tabletten zeigte Abplatzer.
Beispiele 3.1 bis 3.4: Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden
Es wurden folgende Tabletten gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt.
Die Herstellung der Tabletten erfolgte im Wesentlichen wie unter Beispiel 1 und 2 beschrieben. In Beispiel 3.1 wurde jedoch hierbei nur Sevelamer zusammen mit hochdispersem Siliciumdioxid kompaktiert, während in den Beispielen 3.2 bis 3.4 Sevelamer zusammen mit hochdispersem Siliciumdioxid und Bindemittel (Kollidon®, Starlac® oder Isomalt) kompaktiert wurde.
Für die Durchschnittsbruchfestigkeit, die Friabilität und den Zerfall ergaben sich folgende Werte:
Beispiele 4.1 bis 4.3: Disperstabletten
Es wurden folgende Disperstabletten gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt.
Eine Mischung aus Sevelamer-Hydrochlorid und mikrokristalliner Cellulose (1) wurde mit einem Schnellmischer hergestellt. Anschließend wurden im Freifallmischer hochdisperses Siliciumdioxid (1) und Natriumstearylfumarat (1) nach Sieben zugemischt und die Mischung auf einem pharmagerechten Walzenkompaktor kompaktiert. Nach Passage über ein Brechsieb 1 ,25 mm wurde das erhaltene gebrochene Kompaktat mit hochdispersem Siliciumdioxid (2) und Croscarmellose nach Sieben gemischt, danach mit Natrium- stearylfumarat (2) endgemischt und dann auf einer Hochleistungsrundläufer- tablettenpresse zu Tabletten vorgegebener Größe (für Formulierung 4.1 rund, biplan, Durchmesser 18 mm, Höhe 5,5 mm) verpresst.
Die Masse erwies sich als gut tablettierbar, es traten keine Kleber oder Deckel auf, die Ergebnisse der Inprozesskontrollen lagen im angestrebten Bereich. So wurde bei Formulierung gemäß Beispiel 4.3 beispielsweise eine Härte bei 90 - 145 Newton und eine Zerfallszeit von 3-5 min. in 200 ml Wasser von Raumtemperatur festgestellt.
Beispiele 5.1 und 4.2: Kautabletten
Es wurden folgende Kautabletten gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt.
Eine Mischung aus Sevelamer-Hydrochlorid und Mannitol (1) wurde mit einem Schnellmischer hergestellt. Anschließend wurden im Freifallmischer hochdisperses Siliciumdioxid (1) und Adipinsäure (1) nach Sieben zugemischt und die Mischung auf einem pharmagerechten Walzenkompaktor kompaktiert. Nach Passage über ein Brechsieb mit einer Maschenweite von 1 ,0 mm wurde das erhaltene gebrochene Kompaktat mit hochdispersem Siliciumdioxid (2), pregelatinierter Stärke, Mannitol (2), Saccharin Na, Aspartam und Aroma nach Sieben gemischt, mit Adipinsäure (2) endgemischt und dann auf einer Hochleistungsrundläufertablettenpresse zu Tabletten vorgegebener Größe (für Formulierung 5.1 rund, biplan, Durchmesser 20 mm, Höhe 5,4 mm) verpresst.
Die Masse erwies sich als gut tablettierbar die Ergebnisse der Inprozesskontrollen lagen im angestrebten Bereich. So lag bei Formulierung 5.1 beispielsweise die Härte mit 70 - 105 N im gut kaubaren Bereich, der Abrieb betrug 0,37 %.
Beispiele 6.1 und 6.2: Granulat zur Abfüllung in Sachets
Es wurden folgende Granulate gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt.
Aus Sevelamer HCl, Maltit (1) und pregelatinierter Stärke wurde mit einem Schnellmischer eine Mischung hergestellt. Anschließend wurden im Freifallmischer hochdisperses Siliciumdioxid (1) und Polyethylenglycol 6000 (pulverförmig) nach Sieben zugemischt und die Mischung auf einem pharmagerechten Walzenkόmpaktor kompaktiert. Nach Passage über ein Brechsieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm wurde das erhaltene gebrochene Kompaktat mit Maltit (2), hochdispersem Siliciumdioxid (2), Saccharin Na, Aspartam und Aroma nach Sieben gemischt und in Sachets abgefüllt.
Die Masse erwies sich als gut abfüllbar, die relative Standardabweichung der Füllmassen betrug bei Formulierung 6.1 srel = 4,2 bis 4,6 %.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend ein Polyallylamin- Polymer, umfassend die Schritte
(i) Bereitstellen eines Polyallylamin-Polymers oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon, gegebenenfalls im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
(ii) Kompaktierung zu einer Schülpe;
(iii) Granulierung der Schülpe; und
(iv) Kompression der resultierenden Granulate zu Tabletten.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei die Kompaktierungsbedingungen im Schritt (ii) so gewählt werden, dass die Schülpe eine Dichte von 1,18 bis 1 ,50 g/cm3, bevorzugt 1 ,20 bis 1 ,30 g/cm3, aufweist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Kompaktierung in einem Walzengranulator durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Spaltbreite des Walzengranulators 1 bis 3 mm beträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, wobei die Walzkraft 2 bis 20 kN/cm, bevorzugt 3 bis 15 kN/cm, beträgt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Granulierungsbedingungen im Schritt (iii) so gewählt werden, dass die resultierenden Teilchen eine gewichtsmittlere Teilchengröße von 50 μm bis 500 μm aufweisen.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Granulierung in einer Siebmühle mit einer Maschenweite des Siebeinsatzes von 0,75 mm bis 2 mm erfolgt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (i)
(a) 65 bis 99 Gew.-% Polyallylamin-Polymer oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze und
(b) 1 bis 30 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe vermischt werden.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei Verfahrensschritt (iv) so gewählt wird, dass die hergestellten Tabletten mindestens 800 mg eines Polyallylamin-Polymers oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze enthalten.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Tablette in einem Schritt (v) zusätzlich befilmt wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Polyallylamin-Polymer um Sevelamer, Colesevelam oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze handelt.
12. Verfahren nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Polyallylamin-Polymer um Sevelamer-Hydrochlorid und/oder Sevelamer- carbonat handelt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass eine Mehrfachkompaktierung erfolgt, wobei das aus Schritt (iii) resultierende Granulat einmal oder mehrmals zur Kompaktierung (ii) rückgeführt wird.
14. Tabletten enthaltend ein Polyallylamin-Polymer oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13.
15. Tablette enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, wobei die Tablette eine bimodale Porengrößenverteilung aulweist.
16. Tablette nach Anspruch 14 oder 15, wobei es sich um eine Tablette, die unzerkaut geschluckt wird, um eine Kautablette oder eine Disperstablette handelt.
17. Schülpe enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, erhältlich durch ein Verfahren umfassend die Schritte
(i) Bereitstellen eines Polyallylamin-Polymers oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon, gegebenenfalls im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
(ii) Kompaktierung zu einer Schülpe.
18. Granulat, insbesondere zur Befüllung von Sachets, enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, erhältlich durch ein Verfahren umfassend die Schritte
(i) Bereitstellen eines Polyallylamin-Polymers oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon, gegebenenfalls im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
(ii) Kompaktierung zu einer Schülpe; und Granulierung der Schülpe.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei ein Polyallylamin-
Polymer mit einer D Dichte von größer 1 ,24 g/cm3, bevorzugt mit einer Dichte von 1 ,25 bis 1 ,30 g/cm3, eingesetzt wird.
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2875807A1 (de) 2013-11-20 2015-05-27 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Tablettenformulierung von Colesevelam

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7964182B2 (en) 2006-09-01 2011-06-21 USV, Ltd Pharmaceutical compositions comprising phosphate-binding polymer
US20110081413A1 (en) * 2009-01-22 2011-04-07 Ashok Omray Pharmaceutical Compositions Comprising Phosphate-Binding Polymer
EP2490675B1 (de) * 2009-10-22 2019-01-23 Synthon B.V. Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend sevelamer
RU2728778C2 (ru) 2013-06-05 2020-07-31 Трисида, Инк. Протон-связывающие полимеры для перорального введения
RU2713416C2 (ru) 2014-12-10 2020-02-05 Трисида, Инк. Протон-связывающие полимеры для перорального введения
WO2016135065A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Process for granulating sevelamer carbonate
US10245284B2 (en) * 2015-08-19 2019-04-02 Alpex Pharma S.A. Granular composition for oral administration
CA3023264A1 (en) 2016-05-06 2017-11-09 Tricida, Inc. Compositions for and method of treating acid-base disorders
AU2018360867A1 (en) 2017-11-03 2020-04-30 Tricida, Inc. Compositions for and method of treating acid-base disorders
CN112972407A (zh) * 2019-12-18 2021-06-18 南京恒生制药有限公司 一种碳酸司维拉姆片剂组合物及其制备方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992013633A1 (de) * 1991-02-11 1992-08-20 Paul Gerteis Verfahren und vorrichtung zum kontinuierlichen mechanischen umformen von teilchenförmigen stoffen
US5496545A (en) 1993-08-11 1996-03-05 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Phosphate-binding polymers for oral administration
TW474813B (en) 1994-06-10 2002-02-01 Geltex Pharma Inc Alkylated composition for removing bile salts from a patient
TW592727B (en) 1997-04-04 2004-06-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Phosphate-binding polymer preparations
DE19758100B4 (de) * 1997-12-18 2006-05-04 Lichtwer Pharma Ag Verfahren zum Herstellen von Pflanzenextrakt enthaltenden pharmazeutischen Formulierungen
JP3363143B2 (ja) * 1998-10-12 2003-01-08 中外製薬株式会社 リン酸結合性ポリマー粒子
TW568788B (en) 1998-10-12 2004-01-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Polymer combining with phosphoric acid and preparation containing the same
US20020054903A1 (en) * 1999-10-19 2002-05-09 Joseph Tyler Direct compression polymer tablet core
CN1202812C (zh) * 1999-10-19 2005-05-25 基酶有限公司 直接压缩聚合物片剂核
US7193006B2 (en) * 2002-12-06 2007-03-20 Nippon Shokubai Co., Ltd. Process for continuous production of water-absorbent resin product
CA2551528A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Genzyme Corporation Enteric coated aliphatic amine polymer bile acid sequestrants
US7985418B2 (en) * 2004-11-01 2011-07-26 Genzyme Corporation Aliphatic amine polymer salts for tableting
US20060280791A1 (en) * 2005-04-08 2006-12-14 Ju Tzuchi R Pharmaceutical formulations

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2009156014A1 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2875807A1 (de) 2013-11-20 2015-05-27 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Tablettenformulierung von Colesevelam
WO2015075065A1 (en) 2013-11-20 2015-05-28 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Tablet formulation of colesevelam

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US20110189121A1 (en) 2011-08-04
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CA2731853A1 (en) 2009-12-30

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