CN112972407A - 一种碳酸司维拉姆片剂组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明专利公开了一种碳酸司维拉姆片剂组合物及其制备方法。碳酸司维拉姆组合物包括60～90重量份的碳酸司维拉姆，5～20重量份的微晶纤维素，0.1～5重量份的二氧化硅，5‑10重量份的纯化水和0.1‑5重量的硬脂酸镁。其中碳酸司维拉姆原料药需满足以下条件：孔隙率E_总为45％～65％，松密度为0.5～0.7g/ml，休止角为30～50°。所制得的碳酸司维拉姆片剂具有硬度高的特点，即10～20KN的压片压力即可保证制得的片芯硬度达到300N以上。

Description

一种碳酸司维拉姆片剂组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种碳酸司维拉姆片剂组合物及其制备方法。

背景技术

高磷血症是慢性肾脏病的常见并发症，是引起继发性甲状旁腺功能亢进、钙磷沉积变化、维生素D代谢障碍、肾性骨病的重要因素，与冠状动脉、心瓣膜钙化等严重心血管并发症密切相关。目前，治疗高磷血症的手段主要有控制饮食、血液透析以及服用磷结合剂等手段。控制饮食往往造成患者营养不良，常规透析方式(每周3次，每次4h)通常无法完全清除体内多余的磷且价格昂贵、患者顺应性差。常用的磷结合剂包括铝制剂如氢氧化铝凝胶，其可在肠道内和磷结合，但可致便秘，长期用药可致铝蓄积中毒；钙制剂如碳酸钙、醋酸钙，该药价廉、易耐受、疗效确切，但易致高钙血症及血管、关节周围钙化；镁制剂如醋酸镁，口服可将血磷浓度长期控制在正常范围，也不会发生高镁血症，但大剂量镁盐可致腹泻.。

碳酸司维拉姆(Sevelamer Carbonate)是由美国Genzyme公司原研的用于结合磷酸的非吸收性离子交换树脂，商品名RenvelaR。碳酸司维拉姆为一种非吸收型磷酸结合交联聚合体，不含钙或其它金属，含多个胺根且各通过一个碳原子连接到聚合体主链上。胺根以质子化形式存在于肠道中，并通过离子键和氢键与磷酸分子相互作用。碳酸司维拉姆通过结合消化道中的磷酸根以降低其吸收，可降低血清中的磷酸根浓度。碳酸司维拉姆是盐酸司维拉姆的替代产品，是一种无钙、无金属的非吸收性磷酸盐结合剂且效果更好。

碳酸司维拉姆化学名为：聚(丙烯胺-共-N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基-2-羟基丙烷)碳酸盐。化学结构式：

其中，a,b＝伯胺基团数(a+b＝9)；c＝交联基团数(c＝1)；m＝很大的数目，以表示延伸的聚合物网络结构。

碳酸司维拉姆片，规格为800mg/片或400mg/片，即每片包含碳酸司维拉姆原料药800mg 或400mg，原料在处方中占比约80％。由于碳酸司维拉姆具有吸湿、高膨胀性的特点，制剂生产中表现出较差的可压性，压制的素片往往具有硬度低，脆碎度高，容易掉粉等缺陷，无法满足后续包衣过程的要求，或者包衣完成的片剂崩解时限不能满足片剂的一般要求。

现有技术对司维拉姆片剂制造中的上述技术问题的解决进行了尝试，其问题的解决或着眼于碳酸司维拉姆片处方工艺优化，或着眼于对主药的水分或粒径进行限定和优化，以改善司维拉姆的可压性。

已有发表文献中，对盐酸司维拉姆可压性的报道相对较多，如文献CN1202812指出控制片剂中主药盐酸司维拉姆含水量3％-10％之内，即使加入很少的辅料也能够直压成型，实施例中压片压力最大为4000kg，所得片剂硬度最大为321N，但一般都在200N以下。文献CN 1147509C 提示粒径在500μm以下的比例占90.0％以上的盐酸司维拉姆单独使用或根据需要与特定的添加剂并制成片剂，所得片剂具有硬度高、磷酸结合性能优、崩解迅速的优点，实施例中最大压片压力1750kg,片剂最大硬度239N，一般都在200N以下。

碳酸司维拉姆同盐酸司维拉姆一样具有吸湿、高膨胀性，由于其酸根由盐酸根置换为碳酸根，使其原料的可压性变得更差。已发表文献中，对于碳酸司维拉姆片的可压性研究较少，文献CN102908325提示加入一定重量比的药用辅料交联聚维酮和二氧化硅，即使对碳酸司维拉姆原料不做更多的特殊要求，片剂具有成型性好，硬度高，崩解快且崩解时间受硬度影响小的特点，但所提供的实施例中的片剂硬度均在250N以下，研究发现依然存在脆碎度高，容易掉粉等风险，且研究结果未提及影响片剂硬度的关键指标压片压力和片剂硬度的相关关系。

研究发现，同时从制剂处方和原料特性(如孔隙率、松密度、休止角)两方面对碳酸司维拉姆的可压性进行改善，可获得较为明显的效果，并有效降低对制剂和原料工艺对设备的依赖 (如压片机高压力运行，易导致设备及配件的损坏)。到目前为止，尚未发现有文献对孔隙率、松密度、休止角等与原料可压性的研究进行报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种片芯硬度较高的碳酸司维拉姆组合物。

本发明另一目的是提供该片剂组合物的制备方法。

本发明的目的可通过如下技术方案实现：

碳酸司维拉姆组合物，包括一种碳酸司维拉姆原料药和一些辅料。其中辅料为微晶纤维素、二氧化硅和硬脂酸镁等。

所述的碳酸司维拉姆片剂组合物，含有60～90重量份的碳酸司维拉姆原料药，5～20重量份的微晶纤维素，0.1～5重量份的二氧化硅，0.1～5重量份的硬脂酸镁和5-10重量份的纯化水。

其中碳酸司维拉姆原料药需满足条件：孔隙率E_总为45％～65％，优选满足孔隙率E_总为 45％～65％，松密度为0.5～0.7g/ml，休止角为35～45°。

其中，孔隙率的计算公式如下：

E_总＝1-d_b/d_r

式中，E_总表示孔隙率，d_b表示松密度，d_r表示真密度。

本发明中对碳酸司维拉姆原料药松密度检测方法参考于GB/T 31057所提供的固体颗粒松密度检测方法。

本发明中对碳酸司维拉姆原料药真密度检测方法参考于DZG 93-06所提供的固体颗粒真密度检测方法。

本发明中对碳酸司维拉姆原料药休止角检测方法参考于GB/T 16913.5-1997所提供的粉末休止角检测方法。

优选的碳酸司维拉姆片剂组合物，含有70～90重量份的碳酸司维拉姆原料药，5～15重量份的微晶纤维素，0.1～3重量份的二氧化硅，0.1～3重量份的硬脂酸镁和5～8重量份的纯化水。

优选的碳酸司维拉姆原料药需满足以下条件：孔隙率E_总为50％～60％，松密度为0.5～0.6g/ml，休止角为35～45°。

本发明所述的碳酸司维拉姆片剂组合物的制备方法，包括以下步骤：

a使用常规的方法将碳酸司维拉姆原料与微晶纤维素混合、加水后整粒；

b将a中所得颗粒与二氧化硅、硬脂酸镁混合，制备素片；

c所得素片使用水溶性包衣材料薄膜包衣。

其中，a步骤中所用碳酸司维拉姆原料药孔隙率E_总为45％～65％，优选50％～60％；松密度为0.5～0.7g/ml，优选0.5～0.6g/ml；休止角为30～50°，优选35～45°。

b步骤中二氧化硅、硬脂酸镁和颗粒的混合时间为60～360秒，优选60～180秒，压片压力为10-20KN，优选15-20KN。

c步骤中所述的水溶性包衣材料为本领域常用的包衣材料，可以自制或根据需求购买市场上销售的一种水溶性包衣材料，如胃溶性包衣材料。

以上步骤中，碳酸司维拉姆原料药60～90重量份，优选70～90重量份；微晶纤维素5～20 重量份，优选5～15重量份；二氧化硅0.1～5重量份，优选0.1～3重量份；硬脂酸镁0.1～5重量份，优选0.1～3重量份；5～10重量份的纯化水，优选5～8重量份；

有益效果：

本发明通过研究发现，当加入一定重量比例的药用辅料微晶纤维素、二氧化硅及硬脂酸镁，并控制碳酸司维拉姆原料的孔隙率、松密度、休止角等粉体学指标时，碳酸司维拉姆片剂制造中出现了意想不到的效果：采用常规的湿法制粒技术，很小的压力(10～20KN)即可压制出硬度超过300N，脆碎度小于1％的碳酸司维拉姆素片。所制得的片剂满足后续包衣过程的技术要求，且崩解时限不大于10分钟。

本发明较已公开专利(如CN10298325)，具有：1)压片时压片压力较小，可有效降低高压力下对压片机及其模具的损伤；2)所得片芯硬度增大，能够明显改善片芯包衣过程中的掉粉现象。

具体实施方式

按照GB/T 31057所提供的固体颗粒松密度检测方法检测碳酸司维拉姆原料药松密度，按照DZG 93-06所提供的固体颗粒真密度检测方法检测碳酸司维拉姆原料药颗粒真密度，按照 GB/T 16913.5-1997所提供的粉末休止角检测方法检测碳酸司维拉姆原料药粉末休止角。筛选孔隙率E_总为45％～65％，松密度为0.5～0.7g/ml，休止角为35～45°的碳酸司维拉姆原料药用于制备实施例1～5和对比例3的碳酸司维拉姆素片。

实施例1

a、将800g碳酸司维拉姆原料药与260g微晶纤维素过80目筛后，混合240s，加入130g纯化水后用摇摆制粒机整粒；

b、将65g二氧化硅、65g硬脂酸镁加入上述颗粒中混合360s后，用15KN压片压力压制成规格为800mg/片的碳酸司维拉姆素片，制得1000片；测得制备的素片硬度为328N，脆碎度为0.32％。

c、将40g欧巴代胃溶包衣粉用500g纯化水完全溶解后，给碳酸司维拉姆素片完成包衣，所制得包衣片片面均匀光滑、衣膜完整，包衣增重4％左右。测得崩解时限为2min03s。

实施例2

a、将800g碳酸司维拉姆原料药与45g微晶纤维素过80目筛后，混合240s，加入45g纯化水后用摇摆制粒机整粒；

b、将1g二氧化硅、1g硬脂酸镁加入上述颗粒中混合150s后，用15KN压片压力压制成规格为800mg/片的碳酸司维拉姆素片，制得1000片；测得制备的素片硬度为309N，脆碎度为 0.39％。

c、将40g欧巴代胃溶包衣粉用500g纯化水完全溶解后，给碳酸司维拉姆素片完成包衣，所制得包衣片片面均匀光滑、衣膜完整，包衣增重4％左右。测得崩解时限为2min10s。

实施例3

a、将800g碳酸司维拉姆原料药与200g微晶纤维素过80目筛后，混合240s，加入90g纯化水后用摇摆制粒机整粒；

b、将35g二氧化硅、25g硬脂酸镁加入上述颗粒中混合270s后，用15KN压片压力压制成规格为800mg/片的碳酸司维拉姆素片，制得1000片；测得制备的素片硬度为337N，脆碎度为0.26％。

c、将40g欧巴代胃溶包衣粉用500g纯化水完全溶解后，给碳酸司维拉姆素片完成包衣，所制得包衣片片面均匀光滑、衣膜完整，包衣增重4％左右。测得崩解时限为1min50s。

实施例4

a、将800g碳酸司维拉姆原料药与100g微晶纤维素过80目筛后，混合240s，加入90g纯化水后用摇摆制粒机整粒；

b、将5g二氧化硅、5g硬脂酸镁加入上述颗粒中混合150s后，用15KN压片压力压制成规格为800mg/片的碳酸司维拉姆素片，制得1000片；测得制备的素片硬度为342N，脆碎度为 0.25％。

c、将40g欧巴代胃溶包衣粉用500g纯化水完全溶解后，给碳酸司维拉姆素片完成包衣，所制得包衣片片面均匀光滑、衣膜完整，包衣增重4％左右。测得崩解时限为2min。

实施例5

a、取800g碳酸司维拉姆原料药与100g微晶纤维素过80目筛后，混合240s，加入90g纯化水后用摇摆制粒机整粒；

b、将25g二氧化硅、25g硬脂酸镁加入上述颗粒中混合270s后，用15KN压片压力压制成规格为800mg/片的碳酸司维拉姆素片，制得1000片；测得制备的素片硬度为335N，脆碎度为 0.27％。

c、将40g欧巴代胃溶包衣粉用500g纯化水完全溶解后，给碳酸司维拉姆素片完成包衣，所制得包衣片片面均匀光滑、衣膜完整，包衣增重4％左右。测得崩解时限为1min58s。

对比例1

a、将800g松密度为0.35g/ml的碳酸司维拉姆原料药与100g微晶纤维素过80目筛后，混合 240s，加入90g纯化水后用摇摆制粒机整粒；

b、将10g硬脂酸镁加入上述颗粒中混合150s后，用35KN压片压力压制成规格为800mg/片的碳酸司维拉姆素片，制得1000片；测得制备的素片硬度为142N，脆碎度为1.25％。

对比例2

a、取800g总孔隙率为68％的碳酸司维拉姆原料药与200g微晶纤维素过80目筛后，混合240s，加入90g纯化水后用摇摆制粒机整粒；

b、将35g二氧化硅、25g硬脂酸镁加入上述颗粒中混合270s后，用15KN压片压力压制成规格为800mg/片的碳酸司维拉姆素片，制得1000片；测得制备的素片硬度为139N，脆碎度为 1.73％。

对比例3

a、将800g碳酸司维拉姆原料药与45g交联聚维酮过80目筛后，混合240s，加入45g纯化水后用摇摆制粒机整粒；

b、将1g二氧化硅、1g硬脂酸镁加入上述颗粒中混合150s后，用35KN压片压力压制成规格为800mg/片的碳酸司维拉姆素片，制得1000片；测得制备的素片硬度为220N，脆碎度为 0.38％。

Claims (7)

1.一种碳酸司维拉姆片剂组合物，其特征在于包括60～90重量份的碳酸司维拉姆原料药，5～20重量份的微晶纤维素，0.1～5重量份的二氧化硅，0.1-5重量的硬脂酸镁和5-10重量份的纯化水，其中所用碳酸司维拉姆原料药需满足孔隙率E_总为45％～65％。

2.根据权利要求1所述的片剂组合物，其特征在于所用碳酸司维拉姆原料药需满足以下条件：孔隙率E_总为45％～65％，松密度为0.5～0.7g/ml，休止角为30～50°。

3.根据权利要求2所述的片剂组合物，其特征在于包括70～90重量份的碳酸司维拉姆原料药，5～15重量份的微晶纤维素，0.1～3重量份的二氧化硅，0.1～3重量份的硬脂酸镁和5-8重量份的纯化水，其中所用原料药需满足以下条件：孔隙率E_总为50％～60％，松密度为0.5～0.6g/ml，休止角为35～45°。

4.权利要求1～3中任一项所述的片剂组合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

a使用常规的方法将碳酸司维拉姆原料与微晶纤维素混合、加水后整粒；

b将a中所得颗粒与二氧化硅、硬脂酸镁混合，混合时间为60～360秒，制备素片，压片压力为10～20KN；

c所得素片使用水溶性包衣材料薄膜包衣。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于b步骤中混合时间为60～180秒，压片压力为15～20KN。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于所制备的片剂中碳酸司维拉姆含量为400mg/片或者800mg/片。

7.根据权利要求1-5中任一项所述的碳酸司维拉姆组合物，其特征在于片芯硬度可达到300N以上。