CN102895204A - 一种用于制备片剂的碳酸司维拉姆原料药及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于制药领域，涉及一种用于制备片剂的碳酸司维拉姆原料药及其制备方法和应用。该原料药其粒径同时满足以下条件：D0.95不大于180μm，D0.50不大于50μm，D0.05不小于9μm。在此粒度范围内的聚烯丙胺碳酸盐具有可溶性低聚物<0.2%。且用该原料药所制片剂的表面比较光滑，硬度好，脆碎度低的优点。

Description

一种用于制备片剂的碳酸司维拉姆原料药及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于制药领域，涉及一种用于制备片剂的碳酸司维拉姆原料药及其制备方法和应用。

背景技术

众所周知，终末期肾病患者普遍存在高磷血症，而且高磷血症可引起甲状旁腺功能亢进和骨营养不良。近来研究发现高磷血症尚可诱发软组织和血管钙化，是终末期肾病患者死亡率及心血管疾病发生增高的重要因素。因此，有效控制血清磷水平成为降低终末期肾病患者死亡率和心血管疾病发生率的重要举措。目前高磷血症的治疗主要包括饮食限磷、透析治疗、磷结合剂的应用及必要时甲状旁腺的切除。首先应该限制饮食中磷的摄入，但是过于严格的限制又会造成营养不良，对于透析患者则尤为明显。充分的透析治疗可以清除体内多余的磷，然而当前广泛推行的每周3次，每次4h的血液透析方式常常不足以清除体内多余的磷。有90％～95％的终末期肾病患者需要服用磷结合剂治疗高磷血症。

碳酸司维拉姆是由美国Genzyme公司原研的用于结合磷酸的非吸收性离子交换树脂，商品名为Renvela^TM，是一种交联的聚烯丙胺碳酸盐，化学名为聚（烯丙基胺基-共-N，N’-二烯丙基-1，3-二氨基-2-羟基丙烷）碳酸盐，其分子结构类似于网状树脂结构。结构式如下：

其中，a，b为伯胺基团的数目a+b=9，c为交联基团的数目c=1，m为一个较大的数表示延伸的聚合物网络。

研究发现，碳酸司维拉姆具有高度亲水性，可以在胃肠道内水合膨胀成数倍于原体积的凝胶，生理pH下其携带的多个氨基可在小肠内质子化而带正电，通过离子交换和氢键与小肠内的磷酸根与胆汁酸结合，降低人体血液中磷酸盐水平。不仅如此，相比较盐酸司维拉姆，由于含有的氯离子很少，所以可以避免肾衰病人的酸毒血症倾向。碳酸司维拉姆治疗高磷血症有如下优点：（1）大大降低终末期肾病患者血清磷水平；（2）与含钙、含铝磷结合剂相比，碳酸司维拉姆不会引起高钙血症或铝中毒，从而可给予患者较高剂量的钙三醇以便更好地控制继发性甲状旁腺功能亢进；（3）可避免使用患者出现血液酸毒症倾向。

文献US5496545首先披露了用于磷酸结合剂的司维拉姆作化合物特征和制备方法，并给出了盐酸司维拉姆的具体制备实施例；同时，该文献第一次披露了司维拉姆药学上可接受的碳酸盐，但并没有给出碳酸司维拉姆其他化学特征和制备方法。

文献WO2009/125433A2披露了碳酸司维拉姆的合成方法，通过选择不同的碳酸源（CO₂、Na₂CO₃或NaHCO₃）和不同的反应顺序（先离子交换再交联或先交联再离子交换等）合成碳酸司维拉姆，并对碳酸司维拉姆的结构通过固体13C-NMR进行确证。本文献主要对盐酸司维拉姆向碳酸司维拉姆转化的方法进行了研究，但对于产品的后续处理和粉体学特征，如：产品粒径和粒径分布并没有涉及。

文献WO2010/146603披露了碳酸司维拉姆的制备方法，并对碳酸司维拉姆原料的粒度进行了控制，即90％的颗粒过100目筛网，但并未对其控制该范围的原因和控制手段进行阐述。

发明人对碳酸司维拉姆及其片剂的安全性进行了新的认识。

事实上，由于碳酸司维拉姆是一种网络结构无限延伸的聚合物凝胶，一个凝胶颗粒本身就是一个分子，理论分子量十分巨大。所以其在胃肠道不被吸收，随粪便排出体外，无全身性吸收，安全性高。

可见，碳酸司维拉姆片副作用较少的原因主要是因为碳酸司维拉姆无全身吸收性。而可溶性成分特别是含氮可溶性低聚物成分增加，显然会带来药品的安全性风险，因此必须严格控制碳酸司维拉姆可溶性低聚物含量，比如：低聚物含量控制在0.2％之下。碳酸司维拉姆中的可溶性低聚物来源主要有：原料引入、聚合和交联小分子副产物、粉碎过程产生的小分子司维拉姆、碳酸司维拉姆降解产物等。可溶性低聚物具有一些重要的共同特征：分子小、水溶性好、含氮，其中最重要的特征是分子小，是可溶性低聚物的本质特征。

碳酸司维拉姆在目前可见的一般溶剂中均不可溶解，这是由于碳酸司维拉姆一个凝胶颗粒就是一个分子，具有巨大的分子量；而碳酸司维拉姆分子量下降，比表面积大大增加，这无疑会改变碳酸司维拉姆粉体的溶解性质，增加粉体溶解性，因此可以通过控制产品粒径，特别是一些特征粒径，比如：用于表征粉体中较小颗粒粒径大小的特征粒径D0.05等，来控制碳酸司维拉姆可溶性低聚物含量。

另一个方面，碳酸司维拉姆治疗剂量较大，推荐服用量为2.4g-4.8g每天，这决定了其较大的片剂规格，比如：800mg/片（参见碳酸司维拉姆说明书）。如此大规格的片剂，要想避免片子太大造成病人服用负担，则必须限制辅料加入的品种和数量。但是，碳酸司维拉姆原料药可压性比较差，在加入较少辅料的情况下无法压制成片，一直以来已经成为了业界的共识。因此如何解决司维拉姆原料药的可压性的问题成为了本品研究的一个重要方面，也出现了较多的研究文献。

文献CN00814607.1指出控制片剂中主药含水量3％-10％之内，即使加入很少的辅料也能够将碳酸司维拉姆压缩成型。但是我们的研究和文献CN200680053982.4均显示仅仅控制主药含水量在上述范围之内并不能成功将碳酸司维拉姆压缩成合适的片芯，文献并没有将所有的必备技术特征完全公开。

文献EP099714841提示粒径在500μm以下（过32目筛）的比例占90.0％以上的盐酸司维拉姆单独使用或根据需要与特定的添加剂混合制成片剂，所得片剂具有硬度高、磷酸结合性能优、崩解迅速的优点。

文献WO201015149提出在与特定辅料配合的情况下，颗粒尺寸小于400微米的碳酸司维拉姆更适于做制剂。

上述文献虽然对碳酸司维拉姆原料可压性和其粉体学特征关联性进行了一定的研究工作，但是解决原料可压性的途径均是在添加一定量特定功能性辅料的基础上，对碳酸司维拉姆粉体或粉体团聚物做进一步的限制来实现的；更没有提出碳酸司维拉姆片剂可压性以及可溶性低聚物含量和其粉体学特征粒径之间关联关系。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的上述不足，提供一种用于制备片剂和可溶性低聚物含量低于0.2％的碳酸司维拉姆原料药。

本发明的另一目的是提供该碳酸司维拉姆原料药的制备方法。

本发明的又一目的是提供该碳酸司维拉姆原料药的应用。

本发明的目的可通过如下技术方案实现：

本发明通过研究发现，碳酸司维拉姆可溶性低聚物含量对其中的小粒径颗粒含量比较敏感，一旦小于一定大小的小粒径颗粒含量增加到一个临界值，则其中的可溶性低聚物会显著增加，超过0.2％的含量限度，通过控制小粒径碳酸司维拉姆的含量才能达到控制可溶性低聚物含量的目的，二者之间的关联关系目前尚没有文献报道。小粒径碳酸司维拉姆含量的控制可以用D0.05表示。而碳酸司维拉姆的粒径控制和其粉碎设备和粉碎工艺密切相关，我们使用了多种类型的粉碎设备进行了碳酸司维拉姆的粉碎研究，发现只有使用流化床式气流粉碎机，并且严格控制粉碎的工艺参数才可能实现上述的粒径控制效果。

我们研究发现，碳酸司维拉姆原料的可压性并不仅仅和主药含水量相关，碳酸司维拉姆颗粒粒径也是影响其可压性的关键因素。原料粒径较大时，所压片剂表面会粗糙，并有明显隐斑，硬度较低，脆碎度高；而原料粒径较小时，所得制剂的表面比较光滑，硬度好，脆碎度低。因此选择合适的碳酸司维拉姆原料粒径范围对于本品制剂压片也十分重要。大粒径碳酸司维拉姆含量的控制可以用D0.95，D0.70和D0.50来表示。

本发明的目的可以通过如下技术方案实现：具体地，本发明涉及一种用于制备片剂的碳酸司维拉姆原料药，其粒径同时满足以下条件：D0.95不大于180μm，D0.50不大于50μm，D0.05不小于9μm。其中，本发明所述的D0.50指一个样品的累计粒度分布体积百分数达到50%时所对应的粒径。它的物理意义是粒径大于它的颗粒体积占50%，小于它的颗粒体积也占50%。D0.95指一个样品的累计粒度分布体积百分数达到95%时所对应的粒径，它的物理意义是粒径大于它的颗粒体积占95%，小于它的颗粒体积占5%。D0.70和D0.05的含义依次类推。

优选的用于制备片剂的碳酸司维拉姆原料药，其粒径同时满足以下条件：D0.95不大于120μm，且D0.50不大于50μm，且D0.05不小于9μm。

进一步优选的用于制备片剂的碳酸司维拉姆原料药，其粒径同时满足以下条件：D0.95不大于120μm，D0.50不大于50μm，且粒径D0.05不小于9μm，D0.70不大于70μm。

最优选的用于制备片剂的碳酸司维拉姆原料药，其粒径同时满足以下条件：D0.95不大于120μm，D0.50在25至50μm之间，且粒径D0.05不小于9μm，D0.70不大于60μm。

本发明所述用于制备片剂的碳酸司维拉姆原料药的可溶性低聚物含量小于0.2%；并且，用其制备的素片硬度大于200N，能够满足后续片剂包衣的需要。

所述的可溶性低聚物是指产品中所含的具有水可溶性和含氮共同特点的烯丙胺盐酸盐、寡聚的聚烯丙胺盐酸盐、聚烯丙胺盐酸盐、小分子量碳酸司维拉姆等物质的统称。可溶性低聚物的测定方法采用紫外-可见分光光度法测定。

本发明的粒度通过激光光散射或药典规定的过筛法测定。

本发明还提供了一种用于司维拉姆碳酸盐的制备方法，其制备方法包括以下步骤：

(1)盐酸司维拉姆与碳酸钠或碳酸氢钠反应得到碳酸司维拉姆粗品；

(2)碳酸司维拉姆粗品经纯化水洗涤后采用常规方式分离得到碳酸司维拉姆湿品；

(3)碳酸司维拉姆湿品干燥、粉碎得到碳酸司维拉姆产品。

其特征在于：步骤（2）中所述的纯化水洗涤纯化的结束条件是洗涤水的电导不大于30μS/cm；并且，步骤（3）中所述的粉碎设备选择气流粉碎机；

上述制备方法步骤（3）粉碎设备为气流粉碎机时，其气体压力在0.7Mpa-1.0Mpa之间，且分级轮所提供的离心加速度为380-6200m/S²，优选850-3500m/S²之间。

本发明所述的碳酸司维拉姆原料药在制备用于降低高磷血病人的血磷水平的碳酸司维拉姆片剂中的应用。本发明制备方法制得的碳酸司维拉姆，可溶性低聚物<0.2%。且用该化合物所制片剂具有表面比较光滑，硬度好，脆碎度低的优点。

本发明的有益效果

与现有技术相比，本发明提供了一种结合磷酸的碳酸司维拉姆及其制备方法。本发明的碳酸司维拉姆可溶性低聚物含量不大于0.2％，从而在较大程度上避免了全身吸收的风险，能够保证本品的用药安全；此外，本发明所提供的碳酸司维拉姆用以制备的片剂，其表面光滑，硬度好，脆碎度低，且制剂过程和处方也更加简单，除主药和其所含的水，只需要加入极少量的其它辅料。

具体实施例

实施例1

碳酸司维拉姆粗品的制备

1、盐酸司维拉姆1kg、NaHC0₃1kg和水20kg加入反应容器，约60℃下搅拌反应4h，过滤。

2、步骤1中所得固体、1kg NaHCO₃和15kg水加入反应容器，NaOH调节料液pH=9.5，60℃下继续搅拌反应4h，过滤；

3、步骤2所得碳酸司维拉姆置洗涤罐中，加入适量纯化水，搅拌、静置，抽取上清，如此反复直至电导率不大于30μs/cm，过滤，得到碳酸司维拉姆湿品。

4、碳酸司维拉姆湿品80℃干燥16h，得到碳酸司维拉姆粗品788g，收率78.8%。

实施例2

碳酸司维拉姆粗品的制备

1、盐酸司维拉姆20kg，NaHCO₃20kg和水160kg加入反应容器，60℃下搅拌反应4h，离心收集固体。

2、步骤1中所得固体与20kg NaHCO₃和水240kg加入反应容器，NaOH调节料液pH=10.8，55～65℃继续搅拌反应4h，离心收集固体；

3、步骤2所得碳酸司维拉姆置洗涤罐中，加入适量纯化水，搅拌、离心过滤，如此反复直至洗出液电导率不大于30μs/cm，离心分离，得到碳酸司维拉姆湿品。

4、碳酸司维拉姆湿品置热风循环烘箱80℃干燥16h得碳酸司维拉姆粗品17.4kg，收率87.0%。

实施例3

取碳酸司维拉姆粗品（实施例2制备），20型流化床气流粉碎机粉碎，粉碎机空气压力0.7-1.0Mpa，分级轮直径0.2m，分级轮频率，10-40Hz;收集粉碎后的碳酸司维拉姆，做质量检测，结果列于表1：

表1

实施例4

碳酸司维拉姆粗品（实施例1制备），GQF30型扁平式气流粉碎机,压缩空气压力0.45-0.8Mpa，收集粉碎后的碳酸司维拉姆样品7，检测粒径，可溶性低聚物，结果列于表2：

表2

实施例5

碳酸司维拉姆粗品（实施例1制备），分别经ZM200旋转式研磨仪、DF15锤式粉碎机、LH-8B锤式粉碎机、SF250万能粉碎机粉碎，粉碎腔置100目箅板，收集粉碎后通过箅板碳酸司维拉姆，检测可溶性低聚物和粒径，结果列于表3：

表3

本组实验，LH-8B粉碎机，粉碎腔体发热，仅有少量粉碎料通过箅板，收率极低。

实施例6

将不同粒径的碳酸司维拉姆按下述过程进行压片，测定所得素片的硬度、脆碎度、片重差异、性状、和崩解时限，并记录相关结果。

表4片剂配方

成分	用量(g)
		碳酸司维拉姆	800
二氧化硅	20
		硬脂酸镁	10

将碳酸司维拉姆置于湿法混合制粒机中，加入粘合剂纯化水，湿混2分钟，将制好的软材加入摇摆式颗粒机中，用20目筛制粒；颗粒与二氧化硅、硬脂酸镁终混30-60秒，颗粒测定含量，计算片重，高速压片机上压片。所得片芯做质量检测。将压好的片芯用高效包衣机使用水溶性欧巴代CLEAR包衣材料包衣。

表5

碳酸司维拉姆可溶性低聚物和粒径分析方法

1、可溶物低聚物的测定方法

照紫外-可见分光光度法（中国药典2010版附录ⅣA）测定

对照品贮备液和工作液的制备：精密称取聚烯丙胺盐酸盐对照品约60mg，置100ml量瓶中，加0.4mol/L盐酸溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品贮备液；精密量取对照品贮备液适量，加0.4mol/L盐酸溶液定量稀释制成每1ml中含聚烯丙胺盐酸盐60μg的溶液，作为对照品工作液。

系统适用性试验：取0.4mol/L盐酸溶液1.0ml，加茚三酮溶液（取茚三酮2g，还原茚三酮0.3g，加二甲基亚砜75ml使溶解，再加4mol/L的乙酸锂溶液25ml，混匀，即得。本品需临用新制）2.0ml，立即置60℃的水浴中振摇12分钟取出，立即加入甲醇7.0ml，混匀，放置20分钟（注意振摇及放置时间应保持一致），作为空白溶液。照紫外-可见分光光度法，在576nm波长处测定吸光度。另取对照品工作液1.0ml，自上述“加茚三酮溶液2.0ml”起，同法测定，作为对照品溶液。3份对照品溶液的平均吸光度不得小于0.30，相对标准偏差应小于10％。

标准曲线的绘制：精密量取对照品贮备液适量，用0.4mol/L盐酸溶液定量稀释制成每1ml中分别含聚烯丙胺盐酸盐6、12、24、36、48和60μg的溶液，作为标准曲线溶液。分别取标准曲线溶液1.0ml，自“加茚三酮溶液2.0ml”起同法测定，以吸光度为横坐标、加入对照品的浓度（μg/ml）为纵坐标，作回归曲线并计算回归方程和相关系数，相关系数应不小于0.99。

供试品的测定：取本品约120mg，精密称定，置10ml圆底具塞离心管中，加入0.4mol/L盐酸溶液5.0ml，混匀，剧烈振摇30分钟，以每分钟4000转的转速离心20分钟，滤过，作为供试品溶液。取供试品溶液1.0ml，自上述“加茚三酮溶液2.0ml”起，同法测定吸光度，根据标准曲线，按下式计算，本品含可溶性低聚物不得过0.2％。

式中：C为供试品中聚烯丙胺盐酸盐浓度（μg/ml）；W为供试品的重量(mg)。

2粒径分布

（1）筛分法：取本品10g，照粒度和粒径分布测定法检查（药典2010版，附录Ⅸ E筛分法）。

（2）激光光散射法：取本品适量（5-10g），照激光光散射法检查。

化合物鉴定

该化合物为白色至淡黄色粉末，无臭；极具引湿性；在水、乙醇、二甲基亚砜、0.1mol/L的盐酸溶液及0.1mol/L的氢氧化钠溶液中几乎不溶。无确切熔点。因此对比旋度、溶液pH、分配系数、解离常数等均不适用。

技术人员采用物理化学和仪器分析等手段对本发明制得的碳酸司维拉姆（样品3）分别从元素分析、红外吸收光谱、固体13C-NMR、热重分析、差示扫描热分析、热重-质谱(TG-MS)分析、粉末X-射线衍射等几个方面进行鉴定，具体内容如下：

（1）元素分析

元素分析设备Elementar Vario EL III型元素分析仪按照现代仪器分析方法通则测定，产品CO₂含量通过瑞士万通702型自动电位滴定仪采用电位滴定法测定。

表6碳酸司维拉姆样品元素分析数据

（2）红外吸收光谱

测试仪器：Nicolet Impact 410型红外光谱仪，KBr压片测定

表7碳酸司维拉姆样品红外吸收图谱数据表

（3）固体13C-NMR

本品固体13C-NMR通过BRUKER AVANCEIII400MHZ宽腔固体核磁共振谱仪测定。

测试条件：外标为金刚烷，脉冲为cp（交叉极化），转子为4mmMAS探头，转速10KHz，交叉极化时间1000μsec，弛预延迟时间5s，13C共振频率100.62MHz,1H共振频率为400.13MHz。

表813C-NMR中各C原子化学位移数据表

（4）热重分析（TG）

测试仪器：德国耐驰NETZSCH热重分析仪TG 209C。测定条件：30.0-500.0℃，10.00K/min。测试图谱出现两个分解变形点。第一阶段在100℃和200℃之间，失重率约18.97％；第二阶段从300℃和480℃之间，失重率约81.03％。

（5）差示扫描热分析

测试仪器：NETZSCH DSC 204差热分析仪测定。测定条件：30.0-500.0℃，10.00℃/min与TG曲线上两个分解变形点相对应，DSC曲线在125℃附近和400℃附近分别出现吸热峰，此外无其他峰出现。

（6）粉末X-射线衍射谱（XRD）

样品的粉末X-射线衍射谱（XRD）通过D8Advance X-ray Diffractometer测定。

测定条件：Cu靶，40KV*40mA，0.02o，3.00o～40.00o

粉末X-射线衍射谱图谱显示为宽馒头峰，无特征峰出现。

Claims (8)

1.一种用于制备片剂的碳酸司维拉姆原料药，其特征在于其粒径同时满足以下条件：D0.95不大于180μm，D0.50不大于50μm，D0.05不小于9μm。

2.根据权利要求1所述的碳酸司维拉姆原料药，其特征在于其粒径同时满足以下条件：D0.95不大于120μm，D0.50不大于50μm，D0.05不小于9μm；进一步优选其粒径同时满足以下条件：D0.95不大于120μm，D0.50不大于50μm，D0.05不小于9μm，D0.70不大于70μm；特别优选其粒径同时满足以下条件：D0.95不大于120μm，D0.50在25至50μm之间，粒径D0.05不小于9μm，D0.70不大于60μm。

3.根据权利要求1或2所述的碳酸司维拉姆原料药，其特征在于其可溶性低聚物含量小于0.2%。

4.根据权利要求1或2所述的碳酸司维拉姆原料药，其特征在于所述的用于制备片剂的碳酸司维拉姆原料药通过如下方法制备：

(1)盐酸司维拉姆与碳酸钠或碳酸氢钠在水中反应得到碳酸司维拉姆粗品；

(2)碳酸司维拉姆粗品经纯化水洗涤后采用常规方式分离得到碳酸司维拉姆湿品；

(3)碳酸司维拉姆湿品干燥、粉碎得到碳酸司维拉姆产品。

其中：步骤（2）中所述的纯化水洗涤的结束条件是洗涤水的电导不大于30μS/cm；步骤（3）中所述的粉碎采用气流粉碎机。

5.根据权利要求4所述的碳酸司维拉姆原料药，其特征在于步骤（3）粉碎设备为气流粉碎机时，所使用的气流粉碎机为配备有粉体分级轮的流化床式气流粉碎机，其气体压力在0.7Mpa-1.0Mpa之间，且分级轮所提供的离心加速度为380-6200m/S²，优选850-3500m/S²之间。

6.权利要求1所述的碳酸司维拉姆原料药的制备方法，包含如下步骤：

(1)盐酸司维拉姆与碳酸钠或碳酸氢钠在水中反应得到碳酸司维拉姆粗品；

(2)碳酸司维拉姆粗品经纯化水洗涤后采用常规方式分离得到碳酸司维拉姆湿品；

(3)碳酸司维拉姆湿品干燥、粉碎得到碳酸司维拉姆产品。

其特征在于：步骤（2）中所述的纯化水洗涤的结束条件是洗涤水的电导不大于30μS/cm；步骤（3）中所述的粉碎采用气流粉碎机。

7.根据权利要求7所述的碳酸司维拉姆原料药的制备方法，其特征在于步骤（3）粉碎设备为气流粉碎机时，所使用的气流粉碎机为配备有粉体分级轮的流化床式气流粉碎机，其气体压力在0.7Mpa-1.0Mpa之间。且分级轮所提供的离心加速度为380-6200m/S²，优选850-3500m/S²之间。

8.权利要求1所述的碳酸司维拉姆原料药在制备用于降低高磷血病人的血磷水平的碳酸司维拉姆片剂中的应用。