WO2014071757A1 - 一种碳酸司维拉姆药用片剂组合物及其制备方法 - Google Patents
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Definitions
- n is a larger number representing an extended polymer network
- the prior art has attempted to solve the above technical problems in the manufacture of sevelamer tablets.
- the focus of the problem is to focus on the definition and optimization of the pharmaceutical properties of the main drug of sevelamer sulphate to improve the compressibility of sevelamer carbonate.
- the document CN00814607.1 indicates that the control of the water content of the main drug in the tablet is within 3% to 10%, and even if a small amount of excipient is added, the sevelamer can be compression molded.
- the content of the lubricant is preferably 0.5 to 5.0 parts by weight.
- the weight gain of the coating is about 4%.
- the mixture is granulated and the granules pass through 20 mesh.
- the amount of coating powder is calculated as 4% by weight of the plain tablet.
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Abstract
一种碳酸司维拉姆药用片剂组合物及其制备方法。碳酸司维拉姆药用片剂组合物，含有60~95重量份的碳酸司维拉姆、5~30重量份的交联聚维酮和0.1~10.0重量份的二氧化硅。片剂组合物的制备方法，包括以下步骤：a、使用常规的方法将碳酸司维拉姆与交联聚维酮混合，b、将a所得混合物制粒；c、将二氧化硅与b所制颗粒混合，制备素片；d、所得素片使用水溶性包衣材料薄膜包衣。
Description
说明书
一种碳酸司维拉姆药用片剂组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域， 涉及一种碳酸司维拉姆药用片剂组合物及其制备方法。 背景技术
众所周知， 终末期肾病患者普遍存在高磷血症， 而且高磷血症可引起甲状旁腺功能亢进和 骨营养不良。近来研究发现高磷血症尚可诱发软组织和血管钙化， 是终末期肾病患者死亡率及 心血管疾病发生增高的重要因素。因此， 有效控制血清磷水平成为降低终末期肾病患者死亡率 和心血管疾病发生率的重要举措。 目前高磷血症的治疗主要包括饮食限磷、透析治疗、磷结合 剂的应用及必要时甲状旁腺的切除。首先应该限制饮食中磷的摄入， 但是过于严格的限制又会 造成营养不良， 对于透析患者则尤为明显。充分的透析治疗可以清除体内多余的磷， 然而当前 广泛推行的每周 3次， 每次 4h的血液透析方式常常不足以清除体内多余的磷。 有 90%~95%的 终末期肾病患者需要服用磷结合剂治疗高磷血症。
碳酸司维拉姆是由美国 Genzyme公司原研的用于结合磷酸的非吸收性离子交换树脂， 商 品名为 Renvela™, 是一种交联的聚烯丙胺碳酸盐， 化学名为聚（烯丙基胺基-共 -Ν,Ν'-二烯丙基 -1， 3-二氨基 -2-羟基丙烷） 碳酸盐， 其分子结构类似于网状树脂结构。 结构式如下：
a,b为伯胺基团的数目 a+b=9
c为交联基团的数目 c=l
m为一个较大的数表示延伸的聚合物网络
研究发现，碳酸司维拉姆具有高度亲水性， 可以在胃肠道内水合膨胀成数倍于原体积的凝 胶， 生理 pH下其携带的多个氨基可在小肠内质子化而带正电， 通过离子交换和氢键与小肠内 的磷酸根与胆汁酸结合， 降低人体血液中磷酸盐水平。 不仅如此， 相比较盐酸司维拉姆， 由于
说明书 含有的氯离子很少，所以可以避免肾衰病人的酸毒血症倾向。碳酸司维拉姆治疗高磷血症有如 下优点： （1)大大降低终末期肾病患者血清磷水平； （2)与含钙、 含铝磷结合剂相比， 碳酸司 维拉姆不会引起高钙血症或铝中毒，从而可给予患者较高剂量的钙三醇以便更好地控制继发性 甲状旁腺功能亢进； （3 ) 可避免使用患者出现血液酸毒症倾向。
但是碳酸司维拉姆原料药的可压性较差， 压制的素片往往硬度低， 脆碎度高， 而且压制的 素片崩解时间也较长，无法满足后续包衣过程的要求， 或者包衣完成的片剂崩解时限不能满足 片剂的一般要求。
虽然碳酸司维拉姆可压性可以通过添加较多的辅料来进行改善， 但是这个技术思路因为 碳酸司维拉姆临床剂量较大而受限制。 碳酸司维拉姆临床治疗剂量较大， 推荐的治疗剂量为 2.4-4.8g/天 （碳酸司维拉姆片说明书）， 因此其制剂的规格也相应较大， 比如其片剂规格为 800mg/片或 400mg/片， 在如此大规格的片剂中添加辅料的量必然会受到较大的限制， 否则会 造成片剂重量和体积太大而使得病人在服用片剂时出现困难。
现有技术对碳酸司维拉姆片剂制造中的上述技术问题的解决进行了尝试。其问题解决的着 眼点多集中于对碳酸司维拉姆主药的药学性质进行限定和优化， 以改善碳酸司维拉姆的可压 性。文献 CN00814607.1指出控制片剂中主药含水量 3%-10%之内， 即使加入很少的辅料也能够 将碳酸司维拉姆压縮成型。 文献 EP099714841提示粒径在 500μΓϊΊ以下（过 32目筛）的比例占 90.0%以上的盐酸司维拉姆单独使用或根据需要与特定的添加剂并制成片剂， 所得片剂具有硬 度高、 磷酸结合性能优、 崩解迅速的优点。
我们通过研究发现， 上述碳酸司维拉姆可压性改善的解决办法， 控制主药含水量范围的 技术方案并不能实现其所宣称的效果； 而对主药或工艺的限定过于苛刻的其他技术方案， 对碳 酸司维拉姆原料的要求高， 条件多， 使用上并不方便， 也不便于工业化和生产推广。 发明内容
本发明的目的是针对现有技术的上述缺陷， 提供一种碳酸司维拉姆药用片剂组合物。 本发明的另一目的是提供该片剂组合物的制备方法。
本发明的目的可通过如下技术方案实现：
碳酸司维拉姆片剂组合物， 含有 60~95重量份的碳酸司维拉姆、 5~30重量份的交联聚维 酮和 0.1~10.0重量份的二氧化硅。
所述的片剂组合物， 优选含有 60~90重量份的碳酸司维拉姆、 5~20重量份的交联聚维酮
说明书
和 0.1~5.0重量份的二氧化硅。
所述的片剂组合物还包含一种或多种药学上可接受的润滑剂。
所述的润滑剂的含量优选 0.5~5.0重量份。
所述的润滑剂优选硬脂酸镁、 硬脂酸、 山嵛酸甘油酯、 PEG6000、 滑石粉中的任意一种或 多种。 本发明所述的片剂组合物的制备方法， 包括以下步骤：
a、 使用常规的方法将碳酸司维拉姆与交联聚维酮混合；
b、 将 a所得混合物制粒， 可以是干法制粒， 也可以是湿法制粒， 加入约 6~13重量份的水， 使 用干法制粒机或摇摆颗粒机等常规的设备制粒；
c、 将二氧化硅与 b所制颗粒混合， 制备素片；
d、所得素片使用水溶性包衣材料薄膜包衣； 所述的水溶性包衣材料为本领域常用的包衣材料， 可以自制， 也可以根据需要购买市场上销售的容易一种水溶性包衣材料， 如胃溶性包衣材料； c步骤中二氧化硅和颗粒的混合时间在 30秒 -360秒之间， 优选 30秒 -180秒之间。
其中， 碳酸司维拉姆为 60~95重量份， 优选 60~90重量份； 交联聚维酮为 5~30重量份， 优选 5~20重量份； 二氧化硅为 0.1~10.0重量份， 优选 0.1~5.0重量份。 有益效果：
本发明通过研究发现在加入一定重量比的药用辅料交联聚维酮和二氧化硅时，碳酸司维拉 姆片剂制造中出现了意想不到的结果， 即： 即使对碳酸司维拉姆原料不做更多的特殊要求， 采 用常规湿法制粒技术或干粉制粒技术就可以得到具有超过 140N硬度和小于 1%脆碎度的碳酸 司维拉姆素片，其所得素片能够满足后续包衣过程的技术要求， 所制得碳酸司维拉姆片剂崩解 时间不大于 10分钟。 具体实施方式
实施例 1、
按照表 1中处方和下述工艺制备片剂， 片剂测定硬度和脆碎度， 列于下表：
将原辅料， 除二氧化硅外， 按照以上配比用湿法混合制粒机， 加水混合均匀， 用摇摆制粒 机 20目制粒， 再将二氧化硅加入颗粒中， 混合均匀， 压制成素片， 测定素片的硬度和脆碎度。
说明书 表 1
研究发现使用不同类型的辅料与碳酸司维拉姆混合制粒压片，仅有在使用交联聚维酮为主 要填充剂时， 素片的硬度和脆碎度能达到片剂的基本要求。其他种类的辅料所得素片脆碎度均 不能达到小于 1%的要求。 实施例 2
按照表 2配比制备片剂： 将碳酸司维拉姆与交联聚维酮混匀， 加入纯化水混匀、用摇摆制 粒机 20目制粒， 颗粒再与二氧化硅混匀， 压制成素片， 测定素片的硬度和脆碎度。
表 2
原辅料名称 每片用量 (mg)
处方 9 处方 10 处方 11 处方 12 处方 13 碳酸司维拉姆 800 800 800 800 800
交联聚维酮 50 100 150 200 200
二氧化硅 1 10 25 50
说明书
对比实验结果表明： 不加入二氧化硅与交联聚维酮联合使用， 制备的素片的脆碎度和硬 度均不能符合要求； 而且， 加入 50-200mg的交联聚维酮和 l-50mg的二氧化硅的各处方， 制 备的素片均能够达到脆碎度和硬度的要求。
实施例 3
按照表 3配比制备片剂： 将碳酸司维拉姆与交联聚维酮混匀， 加入纯化水混匀、用摇摆制 粒机 20目制粒， 颗粒再与二氧化硅、 硬脂酸镁、 硬脂酸、 山嵛酸甘油酯、 PEG6000、 滑石粉 等混匀， 压制成素片， 测定素片的硬度和脆碎度。
表 3
实验结果显示： 在基础处方上增加润滑剂可改善中间体颗粒的流动性， 而不影响素片的硬 度和脆碎度等指标。 实施例 4、
说明书
按照表 4配比制备片剂： 将碳酸司维拉姆与交联聚维酮混匀， 加入纯化水混匀、用干法制 粒机 20目制粒， 颗粒再与二氧化硅、 硬脂酸镁、 混匀， 于不同混合时间去样压制成素片， 测 定各混合时间素片的硬度和脆碎度。
表 4
原辅料名称 每片用量 (mg)
处方 18 处方 19
碳酸司维拉姆 800 800
交联聚维酮 100 100
二氧化硅 20 20
硬脂酸镁 10
纯化水 90 90
测定结果
不同混合时间 （S)
15 硬度 245N 120N 185N 236N 115N 136N
30 硬度 248N 243 N
脆碎度 0.41% 0.42%
90 硬度 236N 234N
脆碎度 0.44% 0.44%
150 硬度 231N 230N
脆碎度 0.45% 0.46%
210 硬度 191N 186N
脆碎度 0.61% 0.64%
270 硬度 184N 182N
脆碎度 0.64% 0.69%
360 硬度 167N 164N
脆碎度 0.78% 0.81%
400 硬度 142N 140N
脆碎度 0.87% 0.88%
600 硬度 148N 141N
说明书
通过试验发现， 混合时间对于我们的素片硬度和脆碎度有一定影响。混合时间延长素片的 硬度略有下降， 脆碎度略有升高。 而另一个方面， 混合时间太短， 则主药碳酸司维拉姆和辅料 混合不能均匀， 所制得片剂硬度均一性存在问题。 混合时间 30-360S效果较好。
实施例 5:
碳酸司维拉姆 400mg片制备， 处方如表 5所示:
表 5
1、 将碳酸司维拉姆粉碎过 45目筛。
2、 将碳酸司维拉姆、 交联聚维酮加入混合机中混合 5min。
3、 将水加入， 湿法混合 5min。
4、 将混合物制粒， 颗粒过 20目。
5、 将二氧化硅、 硬脂酸镁加入， 混合 90S。
6、 压片， 规格碳酸司维拉姆 400mg/片， 数量 1000片。
7、 将片子进行硬度、 脆碎度、 崩解时限测定， 结果见表 6。
表 6
8、 包衣
包衣粉用量， 以素片重量的 4%计算。
取纯化水 255ml， 将卡乐康欧巴代@胃溶包衣粉 20.4g， 搅拌 1小时溶解。 将素片分别加入包衣锅中， 喷雾包衣。
说明书 片面均匀光滑， 衣膜完整。
包衣增重 4%左右。
实施例 6:
碳酸司维拉姆 800mg片制备， 处方如表 7所示:
表 7
1、 将碳酸司维拉姆粉碎过 45目筛。
2、 将碳酸司维拉姆、 交联聚维酮加入混合机中混合 5min。
3、 将水加入， 湿法混合 5min。
4、 将混合物制粒， 颗粒过 20目。
5、 将二氧化硅、 硬脂酸镁加入， 混合 180S。
6、 压片， 规格碳酸司维拉姆 800 mg/片， 数量 1000片。
7、 将片子进行硬度、 脆碎度、 崩解时限测定， 结果见表 8:
表 8
8、 包衣
包衣粉用量， 以素片重量的 4%计算。
取纯化水 510ml， 将卡乐康欧巴代@胃溶包衣粉 40.8g， 搅拌 1小时溶解。 将素片分别加入包衣锅中， 喷雾包衣。
片面均匀光滑， 衣膜完整。
包衣增重 4%左右。
Claims
1、 碳酸司维拉姆片剂组合物， 其特征在于含有 60~95重量份的碳酸司维拉姆、 5~30重量份的 交联聚维酮和 0.1~10.0重量份的二氧化硅。
2、 根据权利要求 1所述的片剂组合物， 其特征在于含有 60~90重量份的碳酸司维拉姆、 5~20 重量份的交联聚维酮和 0.1~5.0重量份的二氧化硅。
3、 根据权利要求 1所述的片剂组合物， 其特征在于所述的片剂组合物还包含一种或多种药学 上可接受的润滑剂。
4、 根据权利要求 3所述的片剂组合物， 其特征在于所述的润滑剂的含量为 0.5~5.0重量份。
5、 根据权利要求 4所述的片剂组合物， 其特征在于所述的润滑剂为硬脂酸镁、 硬脂酸、 山嵛 酸甘油酯、 PEG6000或滑石粉中的任意一种或多种。
6、 权利要求 1~6中任一项所述的片剂组合物的制备方法， 包括以下步骤：
a、 使用常规的方法将碳酸司维拉姆与交联聚维酮混合，
b、 将 a所得混合物制粒，
c、 将二氧化硅与 b所制颗粒混合， 制备素片，
d、 所得素片使用水溶性包衣材料薄膜包衣；
其特征在于： c步骤中二氧化硅和颗粒的混合时间为 30秒到 360秒。
7、 根据权利要求 6所述的制备方法， 其特征在于 c步骤中混合时间在 30秒~180秒之间。
8、 根据权利要求 6所述的制备方法， 其特征在于所制备的片剂中碳酸司维拉姆含量为 400mg/ 片或者 800mg/片。
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