WO2009156014A1 - Kompaktiertes polyallylamin-polymer enthaltende tabletten und verfahren zu deren herstellung - Google Patents
Kompaktiertes polyallylamin-polymer enthaltende tabletten und verfahren zu deren herstellung Download PDFInfo
- Publication number
- WO2009156014A1 WO2009156014A1 PCT/EP2009/002071 EP2009002071W WO2009156014A1 WO 2009156014 A1 WO2009156014 A1 WO 2009156014A1 EP 2009002071 W EP2009002071 W EP 2009002071W WO 2009156014 A1 WO2009156014 A1 WO 2009156014A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- polyallylamine polymer
- tablets
- pharmaceutically acceptable
- sevelamer
- polyallylamine
- Prior art date
Links
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 96
- 229920000083 poly(allylamine) Polymers 0.000 title claims abstract description 83
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 71
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N sevelamer Chemical compound NCC=C.ClCC1CO1 ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 229960003693 sevelamer Drugs 0.000 claims abstract description 32
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims abstract description 18
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 102
- 238000005056 compaction Methods 0.000 claims description 24
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 19
- KHNXRSIBRKBJDI-UHFFFAOYSA-N Sevelamer hydrochloride Chemical compound Cl.NCC=C.ClCC1CO1 KHNXRSIBRKBJDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229960003027 sevelamer hydrochloride Drugs 0.000 claims description 17
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 15
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 15
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 11
- PADGNZFOVSZIKZ-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)oxirane;hydrogen carbonate;prop-2-enylazanium Chemical compound NCC=C.OC(O)=O.ClCC1CO1 PADGNZFOVSZIKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960005441 sevelamer carbonate Drugs 0.000 claims description 10
- VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 2-(chloromethyl)oxirane;hydron;prop-2-en-1-amine;n-prop-2-enyldecan-1-amine;trimethyl-[6-(prop-2-enylamino)hexyl]azanium;dichloride Chemical compound Cl.[Cl-].NCC=C.ClCC1CO1.CCCCCCCCCCNCC=C.C[N+](C)(C)CCCCCCNCC=C VTAKZNRDSPNOAU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 claims description 7
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 6
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 6
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 claims description 5
- 229960001152 colesevelam Drugs 0.000 claims description 5
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 claims description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 3
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 claims 1
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 13
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 10
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 9
- 229910021485 fumed silica Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 9
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- 238000012369 In process control Methods 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010965 in-process control Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 5
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical group NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 4
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 4
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 4
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 4
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 4
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 3
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 3
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229940100692 oral suspension Drugs 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 6-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-YJOKQAJESA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000006335 Phosphate-Binding Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010058514 Phosphate-Binding Proteins Proteins 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960000674 colesevelam hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- -1 dextrates Substances 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical group [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 238000002459 porosimetry Methods 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 1
- MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 1-bromodecane Chemical compound CCCCCCCCCCBr MYMSJFSOOQERIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNKBZYUINRTEOG-UHFFFAOYSA-M 6-bromohexyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCCBr KNKBZYUINRTEOG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 0 CCCCCCCCCCN(C)CC(C[C@@](CC)(C(C[C@@](CC)(CC(C**)C[C@@](C)*)*(CC)C1)CN(C)C2)C(C)(CC)C1CN(C)CC2O)[C@@](C)C(C)C Chemical compound CCCCCCCCCCN(C)CC(C[C@@](CC)(C(C[C@@](CC)(CC(C**)C[C@@](C)*)*(CC)C1)CN(C)C2)C(C)(CC)C1CN(C)CC2O)[C@@](C)C(C)C 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920000896 Ethulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001859 Ethyl hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O Methylammonium ion Chemical compound [NH3+]C BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229910020068 MgAl Inorganic materials 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 150000004648 butanoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 150000005323 carbonate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019326 ethyl hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 150000002597 lactoses Chemical class 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000010422 painting Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229940020428 renagel Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003746 surface roughness Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/009—Sachets, pouches characterised by the material or function of the envelope
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
- B29B9/00—Making granules
- B29B9/08—Making granules by agglomerating smaller particles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
- B29B—PREPARATION OR PRETREATMENT OF THE MATERIAL TO BE SHAPED; MAKING GRANULES OR PREFORMS; RECOVERY OF PLASTICS OR OTHER CONSTITUENTS OF WASTE MATERIAL CONTAINING PLASTICS
- B29B9/00—Making granules
- B29B9/12—Making granules characterised by structure or composition
Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, umfassend die Schritte (i) Bereitstellen eines Polyallylamin-Polymers oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon, gegebenenfalls im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen; (ii) Kompaktierung zu einer Schülpe; (iii) Granulierung der Schülpe; und (iv) Kompression der resultierenden Granulate zu Tabletten; sowie Tabletten, Sachets und Schülpen enthaltend ein kompaktiertes Polyallylamin- Polymer. Ferner betrifft die Erfindung Tabletten enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, insbesondere Sevelamer, mit einer bimodalen Porengrößenverteilung.
Description
Kompaktiertes Polyallylamin-Polymer
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, umfassend die Schritte (i) Bereitstellen eines Polyallylamin-Polymers oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon, gegebenenfalls im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen; (ü) Kompaktierung zu einer Schüipe; (iii) Granulierung der Schülpe; und (iv) Kompression der resultierenden Granulate zu Tabletten; sowie Tabletten, Granulate und Schülpen enthaltend ein kompaktiertes Polyallylamin- Polymer. Ferner betrifft die Erfindung Tabletten enthaltend ein Polyallylamin- Polymer, insbesondere Sevelamer, mit einer bimodalen Porengrößenverteilung.
Sevelamer (INN) ist ein im Fachgebiet bekanntes Polyallylamin-Polymer, das phosphatbindende Eigenschaften aufweist. Die Verwendung als Medikament wurde zunächst in EP 0 716 606 B1 beschrieben. Sevelamer-Hydrochlorid befindet sich unter der Bezeichnung "Renagel®" im Handel und wird insbesondere bei Dialysepatienten mit Phosphatüberschuss im Blut (Hyperphosphatämie) zur Bindung des Phosphats aus der Nahrung eingesetzt.
Die Formulierung von Sevelamer zu den kommerziell erhältlichen Tabletten erfolgt üblicherweise durch Direktkompression.
EP 1 153 940 A1 beschreibt Sevelamer mit einer Dichte von 1 ,18 bis 1 ,24 g/cm3. Es wurde gefunden, dass sich Sevelamer mit dieser Dichte durch Direktkompression zu Tabletten verarbeiten lässt, die eine vorteilhafte Härte aufweisen. Jedoch wurde festgestellt, dass die Härte der Tabletten unzureichend ist, wenn Sevelamer mit einer Dichte von 1 ,25 g/cm3 eingesetzt wird, siehe Tabelle 1 von EP 1 153 940.
EP 1 239 837 B1 offenbart ebenfalls die Direktkompression von Sevelamer zu Tabletten mit hohem Wirkstoffanteil. Es wurde gefunden, dass es besonders wichtig ist, den Wassergehalt des Sevelamerpolymers exakt einzustellen.
Insbesondere bei einem Wassergehalt von 5 bis 7 Gew.-% würden gute Tabletteneigenschaften erzielt. Sofern der Wassergehalt unter 5 Gew.-% liegt, zeigen die Tabletten eine unerwünscht niedrige Härte. Bei einem Wassergehalt über 8 % wird die Zerfallszeit unerwünscht verlängert.
Ferner betrifft EP 1 304 104 B1 Sevelamer enthaltende Tabletten, die durch Direktkompression hergestellt wurden. Es wurde gefunden, dass (je nach Wassergehalt des Sevelamers) Tabletten mit vorteilhafter Härte und Zerfallszeit nur hergestellt werden können, wenn dem Wirkstoffpolymer ungefähr 30 Gew. % kristalline Cellulose zugesetzt werden, siehe beispielsweise Figuren 1 und 2 von EP 1 3 04 104 B1. Es wurden Tabletten mit 200 mg Wirkstoff und 100 mg Füllstoff hergestellt.
Schließlich beschreibt WO 2006/050315 A2 die Herstellung von Sevelamer- carbonat-Formulierungen, wobei ebenfalls eine Tablettierung mittels Direktkompression erfolgt. Es wurde gefunden, dass die Zerfallszeit nach 3 Wochen Lagerung nur akzeptabel ist, wenn Sevelamercarbonat mit Sevelamer- Hydrochlorid vermischt wird. Jedoch vermindert der Zusatz von Sevelamer- Hydrochlorid die Härte der resultierenden Tabletten, siehe Tabelle 1.
Es lässt sich folglich feststellen, dass die im Stand der Technik beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Polyallylamin-Polymer enthaltenden Tabletten zahlreiche Nachteile aufweisen, beispielsweise durch spezielle Anforderungen an den Wassergehalt, die Dichte oder die Salzzusammensetzung des Wirkstoffs, beziehungsweise durch die Notwendigkeit von speziellen Hilfsstoffen. Aufgabe der Erfindung war es daher, die im Stand der Technik auftretenden Nachteile zu überwinden.
Im Speziellen war es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Polyallylamin-Polymer enthaltenden Tabletten, insbesondere von Sevelamertabletten, bereit zu stellen, wobei ein Polyallylamin-Polymer, insbesondere Sevelamer, mit einem variablen Wassergehalt vorteilhaft verarbeitet werden soll, zum Beispiel mit einem Wassergehalt von 1 bis 14 %. Insbesondere soll es möglich sein, Tabletten sowohl mit rascher Zerfallszeit
(weniger als 15 Minuten, bevorzugt weniger als 10 Minuten, insbesondere weniger als 8 Minuten, z.B. 5 bis 7,5 Minuten) als auch mit vorteilhafter Härte (mehr als 100 Newton (N), bevorzugt mehr als 120 Newton, insbesondere mehr als 150 Newton), bereit zu stellen, wobei der Wassergehalt variieren, z.B. 1 bis 14% betragen kann.
Ferner war es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Polyallylamin-Polymer enthaltenden Tabletten, insbesondere von Sevelamer- tabletten, bereit zu stellen, wobei auch ein Polyallylamin-Polymer, insbesondere Sevelamer, mit einer Dichte von größer 1 ,24 g/cm3 vorteilhaft verarbeitet werden soll, zum Beispiel mit einer Dichte von 1 ,25 bis 1 ,30 g/cm3. Insbesondere soll es möglich sein, Tabletten sowohl mit rascher Zerfallszeit (weniger als 15 Minuten, bevorzugt weniger als 10 Minuten) als auch mit vorteilhafter Härte (mehr als 100 Newton, bevorzugt mehr als 120 Newton), bereit zu stellen, die Sevelamer mit dieser hohen Dichte enthalten.
Weiterhin war es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Sevelamer enthaltenden Tabletten bereit zu stellen, die eine vorteilhafte Lackierbarkeit zeigen. Bei der Lackierung der erfindungsgemäßen Tabletten soll es zu keinen "Abplatzern" kommen.
Weiterhin war es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Polyallylamin-Polymer enthaltenden Tabletten insbesondere von Sevelamer- tabletten, bereit zu stellen, wobei beispielsweise Lactose und Mannitol oder Abkömmlinge davon vorteilhaft verarbeitet werden können. Ebenso sollte es ermöglicht werden, weitere Füllstoffe zu verwenden, die eine Alternative zu Cellulose darstellen. Insbesondere soll es möglich sein, Tabletten sowohl mit rascher Zerfallszeit (weniger als 15 Minuten, bevorzugt weniger als 10 Minuten, insbesondere weniger als 8 Minuten, z.B. 5 bis 7,5 Minuten) als auch mit vorteilhafter Härte (mehr als 100 Newton, bevorzugt mehr als 120 Newton, insbesondere mehr als 150 Newton), bereit zu stellen, die ein Polyallylamin- Polymer, insbesondere Sevelamer, als Wirkstoff und beispielsweise Lactose und/oder Mannitol als H ilfsstoff enthalten.
Des Weiteren war es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Polyallylamin-Polymer enthaltenden Tabletten, insbesondere von Sevelamer- tabletten, bereit zu stellen, wobei ein hoher Wirkstoffanteil vorteilhaft verarbeitet werden kann, beispielsweise ein Wirkstoffanteil von 80 bis 95 %. Insbesondere soll es möglich sein, Tabletten mit hohem Wirkstoffanteil bereit zu stellen, die sowohl eine rasche Zerfallszeit als auch eine vorteilhafte Härte aufweisen.
Im Übrigen war es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung von Sevelamertabletten bereit zu stellen, wobei das Carbonatsalz von Sevelamer vorteilhaft verarbeitet werden soll, bevorzugt als alleiniger Wirkstoff ohne Mischung mit Sevelamer-Hydrochlorid. Insbesondere soll es möglich sein, Tabletten mit Sevelamercarbonat bereit zu stellen, die sowohl eine über die Zeit stabil bleibende Zerfallszeit (Zerfallszeit nach 3 Wochen Lagerung unter 30 Minuten, bevorzugt unter 15 Minuten) als auch eine vorteilhafte Härte aufweisen.
Ebenfalls sollte eine Granulatformulierung von Polyallylamin-Polymer, insbesondere Sevelamer, bereitgestellt werden, die vorteilhaft zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verwendet werden kann. Die Granulate sollen gut fließen, sich während der Lagerung nicht entmischen und eine exakte Dosierung aus Ein- und Mehrdosenbehältnissen ermöglichen.
Alle vorstehend genannten Aufgaben sollten (z.B. im Hinblick auf Verfahrensökonomie, Arbeitssicherheit und Umweltschutz) möglichst ohne die Verwendung von alkoholischen Lösungsmitteln bewerkstelligt werden.
Die Aufgaben konnten durch Kompaktierung eines Polyallylamin-Polymers, insbesondere durch Kompaktierung von Sevelamer, zu einer Schülpe gelöst werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine Schülpe, enthaltend ein Polyallylamin- Polymer, insbesondere Sevelamer, erhältlich durch ein Verfahren umfassend die Schritte
(i) Bereitstellen des Polyallylamin-Polymers oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon, gegebenenfalls im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen und (ii) Kompaktierung zu einer Schülpe.
Im Schritt (ii) wird hierbei das Polyallylamin-Polymer oder bevorzugt das Gemisch aus Polyallylamin-Polymer und einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen kompaktiert.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von
Tabletten enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, insbesondere Sevelamer, umfassend die Schritte
(i) Bereitstellen eines Polyallylamin-Polymers oder pharmazeutisch verträglicher
Salze davon, gegebenenfalls im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
(ii) Kompaktierung zu einer Schülpe;
(iii) Granulierung der Schülpe; und
(iv) Kompression der resultierenden Granulate zu Tabletten, gegebenenfalls unter Zugabe weiterer pharmazeutischer Hilfsstoffe.
Die mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Tabletten können gegebenenfalls in einem weiteren, optionalen Schritt (v) befilmt werden.
Ebenfalls sind Tabletten und befilmte Tabletten, erhältlich durch das erfindungsgemäße Verfahren, Gegenstand dieser Erfindung.
Schließlich umfasst die Erfindung ein Granulat, insbesondere zur Abfüllung in
Sachets, enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, insbesondere Sevelamer, erhältlich durch ein Verfahren umfassend die Schritte
(i) Bereitstellen des Polyallylamin-Polymers oder pharmazeutisch verträglicher
Salze davon, gegebenenfalls mit einem oder mehreren pharmazeutischen
Hilfsstoffen;
(ii) Kompaktierung zu einer Schülpe; und (iii) Granulierung der Schülpe.
Während oder bevorzugt nach dem Schritt (iii) können optional weitere Hilfsstoffe zugefügt werden. Insbesondere werden Hilfsstoffe zur Verbesserung der Fließfähigkeit, Klebeneigung, Zerfallseigenschaften, Geschmack und/oder Benetzbarkeit hierfür verwendet.
Das resultierende Granulat wird bevorzugt zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verwendet. Es wird bevorzugt in ein geeignetes Packmittel gefüllt. Beispiele für Packmittel sind Flaschen, Dosen oder bevorzugt Sachets. Im Falle von Flaschen oder Dosen können diese eine Tagesdosis beinhalten. Alternativ können auch Mehrtagesdosen, z.B. eine Wochendosis oder eine Monatsdosis in Flaschen oder Dosen gefüllt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, insbesondere Sevelamer, wird nachstehend näher erläutert. Die Ausführungen zur den Schritten (i) und (ii) finden hierbei auch zur Herstellung der erfindungsgemäßen Schülpe Anwendung. Die Ausführungen zu den Schritten (i) bis (iii) finden hierbei auch zur Herstellung der erfindungsgemäßen Granulate Anwendung.
In Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zunächst ein "Polyallylamin-Polymer" bereitgestellt.
Im Rahmen dieser Erfindung umfasst der Begriff "Polyallylamin-Polymer" ein Polymer, erhältlich bevorzugt durch Polymerisation von Monomeren, die eine Allylamineinheit umfassen oder Derivate davon, wie beispielsweise alkylierte Polyallylamin-Polymere. Bevorzugt handelt es sich im Rahmen dieser Erfindung um ein quervernetztes Polyallylamin-Polymer. Insbesondere handelt es sich bei dem Polyallylamin-Polymer der vorliegenden Erfindung um Sevelamer (INN) oder Colesevelam (INN) sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze.
Das Polyallylamin-Polymer weist bevorzugt Phosphat bindende Eigenschaften auf. Das alkylierte Polyallylamin-Polymer weist bevorzugt Gallensäure bindende Eigenschaften auf.
Polyallylamin-Polymere sind im Stand der Technik bekannt und beispielsweise in EP 0 716 606 B1 beschrieben. Derivate von Polyallylamin-Polymeren sind beispielsweise in EP 0 764 174 B1 beschrieben.
Das - bevorzugt quervernetzte - Polyallylamin-Polymer der vorliegenden Erfindung weist üblicherweise ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 1000 bis 5 Millionen, bevorzugt von 2000 bis 2 Millionen, mehr bevorzugt von 5000 bis 1 Million, insbesondere von 10.000 bis 250.000 g/mol auf.
Das Polyallylamin-Polymer umfasst bevorzugt folgende sich wiederholende Struktureinheit:
Das Polyallylamin-Polymer wird bevorzugt durch Reaktion mit Epichlorhydrin quervernetzt. Besonders bevorzugt umfasst das quervernetzte Polyallylamin- Polymer 5 bis 15 Gew.-%, mehr bevorzugt 9 bis 10 Gew.-%, insbesondere 9,0 bis 9,8 Gew.-% Epichlorhydrineinheiten, bezogen auf das Gesamtgewicht des Polymers.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist das quervernetzte Polyallylamin- Polymer folgende (schematisch dargestellte) Struktur auf:
In vorstehender Formel ist bevorzugt das Verhältnis (x+y) : z = 45 : 1 bis 2 : 1 , mehr bevorzugt 15 :1 bis 5 : 1 , insbesondere 9.
Ferner gibt in vorstehender Formel m die Anzahl an sich wiederholenden Einheiten an. Bevorzugt wird m so gewählt, dass das vorstehend beschriebene zahlenmittlere Molekulargewicht erreicht wird.
Grundsätzlich umfassen im Rahmen dieser Anmeldung die Begriffe "Polyallylamin-Polymer", "Sevelamer" oder "Colesevelam" sowohl die entsprechenden Polymere als auch pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Hierbei kann es sich um ein oder mehrere Salze handeln, die auch im Gemisch vorliegen können. Unter "Salz" wird hierbei verstanden, dass eine oder mehrere Amingruppen des Polymers protoniert werden, wobei sich ein positiv geladenes Stickstoffatom bildet, das mit einem entsprechenden Gegenanion assoziiert ist.
Bevorzugt werden als Salze Säureadditionssalze verwendet. Beispiele für geeignete Salze sind Hydrochloride, Carbonate, Hydrogencarbonate, Acetate,
Lactate, Butyrate, Propionate, Sulfate, Citrate, Tartrate, Nitrate, Sulfonate, Oxalate und/oder Succinate.
Besonders bevorzugt handelt es sich im Falle von Sevelamer bei dem pharmazeutisch verträglichen Salz um Sevelamer-Hydrochlorid. Ebenfalls besonders bevorzugt handelt es sich bei dem pharmazeutisch verträglichen Salz um Sevelamercarbonat. Schließlich handelt es sich besonders bevorzugt um ein Gemisch aus Sevelamer-Hydrochlorid und Sevelamercarbonat. Dieses Gemisch aus Sevelamer-Hydrochlorid und Sevelamercarbonat enthält in einer bevorzugten Ausführungsform 0,01 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 5 Gew.-% Sevelamer-Hydrochlorid und 90 bis 99,99 Gew.-%, bevorzugt 95 bis 99,9 Gew. % Sevelamercarbonat, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind 10 bis 60 %, mehr bevorzugt 30 bis 50 %, insbesondere ungefähr 40 % der Aminogruppen protoniert.
Im Falle von Sevelamer-Hydrochlorid kann folgende (schematisch dargestellte) Struktur vorliegen:
In vorstehender Formel ist bevorzugt das Verhältnis (x+y): z = 45 : 1 bis 2 : 1 , mehr bevorzugt 15 : 1 bis 5 :1 , insbesondere 9. Ferner gibt in vorstehender Formel m die Anzahl an sich wiederholenden Einheiten an. Bevorzugt wird m so gewählt, dass das vorstehend beschriebene zahlenmittlere Molekulargewicht erreicht wird.
Gemittelt über alle Einheiten ist n bevorzugt 0,1 bis 0,6, mehr bevorzugt 0,3 bis 0,5, insbesondere ungefähr 0,4.
Besonders bevorzugt handelt es sich im Falle von Colesevelam bei dem pharmazeutisch verträglichen Salz um Colesevelam-Hydrochlorid.
In einer bevorzugten Ausführungsform sind 1 bis 90 %, mehr bevorzugt 5 bis 50 %, insbesondere 10 bis 30 % der Aminogruppen alkyliert. Die Alkylierung erfolgt bevorzugt durch Umsetzung des Polyallylamin-Polymers mit 1-Brom- decan und/oder (6-Bromhexyl)-Trimethylammoniumbromid.
Im Falle von Colesevelam-Hydrochlorid kann folgende (schematisch dargestellte) Struktur vorliegen:
In vorstehender Formel stehen die Einheiten (a) für nicht alkylierte Allylamin- Einheiten, (b) für mit Epichlorhydrin quervernetzte Allylamin-Einheiten, (c) für mit einer Decylgruppe alkylierte Allylamin-Einheiten und (d) für mit einer (6-Th- methylammonium)-hexylgruppe alkylierte Allylamin-Einheiten. Die Anteile von diesen Einheiten ergänzen sich zu 100 %, wobei jede Art bevorzugt zu mindestens 1 %, mehr bevorzugt zu mindestens 5 %, insbesondere zu mindestens 10 %, im Gesamtpolymer vorliegt. Weiterhin stellt die Formel keine bestimmte Reihenfolge der Einheiten (a) - (d) dar, da die Quervernetzung und Alkylierung der Einheiten entlang der Polymerkette in einer zufälligen Weise auftritt. Ein Anteil (bevorzugt kleiner 10 %) der Amine ist optional dialkyliert (nicht abgebildet). Ein Anteil der Amine (bevorzugt 10 bis 90 %, insbesondere 30 bis 70 %) ist optional protoniert. In der vorstehenden Formel wird das Polymer als Hydrochlorid dargestellt. Jedoch kann gegebenenfalls anstelle von Chlorid auch Bromid im Polymer enthalten sein.
Ferner gibt in vorstehender Formel m die Anzahl an sich wiederholenden Einheiten an. Bevorzugt wird m so gewählt, dass das vorstehend beschriebene zahlenmittlere Molekulargewicht erreicht wird.
Das verwendete Polyallylamin-Polymer (oder Polyallylamin-Polymersalz) kann Wasser enthalten. Üblicherweise umfasst es 1 bis 15 Gew.-% Wasser, bevorzugt 2 bis 12 Gew.-% Wasser, bezogen auf das Gesamtgewicht des Polymers. Ferner weist das im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Polyallylamin-Polymer (oder Polyallylamin-Polymersalz) eine Dichte von größer 1 ,24 g/cm3, bevorzugt eine Dichte von 1 ,25 g/cm3 bis 1 ,30 g/cm3 auf. Der Ausdruck "Dichte" bezieht sich hierbei auf die Reindichte und wird wie nachstehend beschrieben bestimmt. Insbesondere wird Sevelamer-Hydrochlorid oder Sevelamercarbonat mit oben genannter Dichte verwendet.
Im Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens kann nur das Polyallylamin bereit gestellt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden jedoch neben dem Polyallylamin-Polymer ein oder mehrere pharmazeutische Hilfsstoff(e) bereitgestellt. Diese werden bevorzugt mit dem Polyallylamin vermischt. Hierbei handelt es sich um die dem Fachmann bekannten Hilfsstoffe, beispielsweise solche, die im Europäischen Arzneibuch beschrieben sind.
Beispiele für Hilfsstoffe sind Bindemittel, Zerfallsmittel, Fließregulierungsmittel, Formtrennmittel, Gleitmittel, Netzmittel, Gelbildner, Filmüberzugsmittel und/oder Schmiermittel.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird Polyallylamin-Polymer im Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens mit einem oder mehreren Füllstoffen und/oder Bindemitteln vermischt.
Unter Füllstoffe sind im Allgemeinen Stoffe zu verstehen, die zur Bildung des Tablettenkörpers dienen. Das heißt, Füllstoffe erzeugen durch "Strecken" der Wirkstoffe eine ausreichende Tablettiermasse. Füllstoffe dienen üblicherweise also dazu, eine geeignete Tablettengröße zu erhalten.
Beispiele für bevorzugte Füllstoffe sind Lactose, Lactosederivate, Stärke, Stärkederivate, behandelte Stärke, Talkum, Calciumphosphat, Saccharose, Zuckeralkohole wie Mannitol, Isomalt, Xylitol, Sorbitol und/oder Maltit; Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Calcium-
sulfat, Dextrate, Dextrin, Dextrose, hydrogeniertes Pflanzenöl, Kaolin, Polymeth- acrylate, Natriumchlorid, und/oder Kaliumchlorid. Ebenfalls kann (mikrokristalline) Cellulose oder Derivate davon (z.B. Prosolv®, Rettenmaier & Söhne, Deutschland) verwendet werden. Weiterhin können Gemische der vorstehend genannten Stoffe verwendet werden. Beispielsweise wird bevorzugt ein sprühgetrocknetes Gemisch aus Lactose-Monohydrat (bevorzugt 85 Gew.-%) und Maisstärke (bevorzugt 15 Gew.-%) verwendet. Ein derartiges Gemisch ist unter der Handelsbezeichnung "Starlac®" kommerziell erhältlich.
Bevorzugt werden Zuckeralkohole als Füllstoffe verwendet, insbesondere Mannitol, Isomalt und/oder Maltit.
Bindemittel dienen üblicherweise dazu, die Festigkeit der Tabletten zu erhöhen. Bindemittel können im Allgemeinen ferner zur plastischen Verformung des Tablettierguts während des Verpressens beitragen, z.B. durch Bildung oder Vergrößerung der interpartikulären Oberflächen, an denen sich Bindungen ausbilden können.
Mögliche Bindemittel sind Polysaccharide, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Carboxymethylcellulose (CMC, insbesondere Natrium- und Calcium- salze), Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylhydroxy- ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC); Guar-Mehl, Alginsäure und/oder Alginate; synthetische Polymere wie Polyvinylpyrrolidon (Kollidon®), Polyvinyl- acetat (PVAC), Polyvinylalkohol (PVA), Polymere der Acrylsäure und deren Salze, Polyacrylamid, Polymethacrylate, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat- Copolymere (Copolyvidon), Polyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol oder bevorzugt Polyethylenglykol, Co-blockpolymere des Polyethylenglykols, insbesondere Co-blockpolymere aus Polyethylenglykol und Polypropylenglykol (Pluronic®, BASF) sowie Gemische aus den genannten Polymeren. Sofern polymere Bindemittel eingesetzt werden, weisen diese bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 5.000 bis 120.000 Dalton, mehr bevorzugt von 10.000 bis 70.000 Dalton, auf.
Beispiele für bevorzugte Bindemittel sind Gelatine, Alginsäure, Carbomer, Dextrin, Ethlycellulose, Guar Gummi, Hydroxypropylcellulose, Hydroxy- ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Glukose, MgAI-Silikat, Maltodextrin, Methylcellulose, Polymethacrylat, Povidon sowie Derivate davon, prägelatinisierte Stärke, Natriumalginat und/oder Polyvinylalkohol (PVA).
Es liegt in der Natur von pharmazeutischen Hilfsstoffen, dass diese teilweise mehrere Funktionen in einer pharmazeutischen Formulierung wahrnehmen. Daher können einzelne Hilfsstoffe beispielsweise sowohl als Füllstoff als auch als Bindemittel dienen.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden in Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens
(a) 20 bis 99 Gew.-%, mehr bevorzugt 30 bis 95 Gew.-%, insbesondere 40 bis 90 Gew.-% Polyallylamin-Polymer oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und
(b) 1 bis 80 Gew.-%, mehr bevorzugt 5 bis 70 Gew.-%, insbesondere 10 bis 60 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe vermischt.
Die Vermischung kann in üblichen Mischern erfolgen. Alternativ kann die Vermischung von Wirk- und Hilfsstoffen auch nach dem Granulierschritt (iii) erfolgen. Alternativ ist es möglich, dass das Polyallylamin-Polymer mit einem Teil der Hilfsstoffe (z.B. 50 bis 95 %) vor der Kompaktierung (ii) vermischt wird, und dass der verbleibende Teil der Hilfsstoffe nach dem Granulierschritt (iii) zugegeben wird. Im Falle der Mehrfachkompaktierung sollte das Zumischen der Hilfsstoffe bevorzugt vor dem ersten Kompaktierschritt, zwischen mehreren Kompaktiersch ritten oder nach dem letzten Granulierschritt erfolgen.
Das in Schritt (i) eingesetzte Polyallylamin-Polymer kann eine volumenmittlere Teilchengröße (d(50)) von beispielsweise 70 bis 400 μm, bevorzugt von 100 bis 300 μm aufweisen.
Das eingesetzte Polyallylamin-Polymer kann alternativ mikronisiert werden. Die Mikronisierung erfolgt bevorzugt vor der Kompaktierung bzw. vor dem
Vermischen des Polyallylamin-Polymers mit den Hilfsstoffen. Die Mikronisierung führt üblicherweise zu einer Erhöhung der Oberflächenrauhigkeit. Die Mikronisierung erfolgt beispielsweise in Stiftmühlen oder Luftprallmühlen. Die Mikronisierung kann auch durch Nassmahlen in Kugelmühlen erfolgen. Das mikronisierte Polyallylamin-Polymer weist bevorzugt eine volumenmittlere Teilchengröße (d(50)) von 0,5 bis 20 μm, bevorzugt von 1 bis 10 μm, auf. Die volumenmittlere Teilchengröße wird mittels Laserdiffraktometrie bestimmt (unter Verwendung eines Mastersizer 2000 von Malvern Instruments, Dispergiermodul Scirocco 2000 (A) mit Luft als Dispergiermittel und 1 ,5 bar Dispersionsluftdruck; für die Berechnung wurde eine Absorption von 0,1 und ein Brechungsindex von 1 ,52 zugrunde gelegt). Der mittlere Teilchendurchmesser, der auch als D50- Wert der integralen Volumenverteilung bezeichnet wird, wird im Rahmen dieser Erfindung als der Teilchendurchmesser definiert, bei dem 50 Volumen-% der Teilchen einen kleineren Durchmesser haben als der Durchmesser, der dem D50-Wert entspricht. Ebenso haben dann 50 Volumen-% der Teilchen einen größeren Durchmesser als der D50-Wert. Analog wird der D90-Wert der integralen Volumenverteilung als der Teilchendurchmesser definiert, bei dem 90 Volumen-% der Teilchen einen kleineren Durchmesser haben als der Durchmesser, der dem D90-Wert entspricht.
Im Schritt (ii) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Polyallylamin- Polymer aus Schritt (i) oder bevorzugt das Gemisch enthaltend Polyallylamin und pharmazeutische Hilfsstoffe aus Schritt (i) zur erfindungsgemäßen Schülpe kompaktiert. Hierbei ist bevorzugt, dass es sich um eine Trockenkompaktierung handelt.
Die Kompaktierung erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln, insbesondere in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln.
Die Kompaktierungsbedingungen im Schritt (ii) werden bevorzugt so gewählt, dass die Schülpe eine Dichte von 1 ,18 g/cm3 bis 1 ,50 g/cm3, mehr bevorzugt von 1 ,19 g/cm3 bis 1,40 g/cm3, insbesondere von 1,20 g/cm3 bis 1,30 g/cm3 aufweist.
Der Ausdruck "Dichte" bezieht sich hierbei bevorzugt auf die "Reindichte" (d.h. nicht auf die Schüttdichte oder Stampfdichte). Die Reindichte kann mit einem Gaspyknometer bestimmt werden. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Gaspyknometer um ein Helium-Pyknometer, insbesondere wird das Gerät AccuPyc 1340 Helium Pyknometer des Herstellers Micromeritics, Deutschland, verwendet.
Die Kompaktierung wird bevorzugt in einem Walzengranulator durchgeführt.
Bevorzugt beträgt die Walzkraft 2 bis 20 kN/cm, mehr bevorzugt 3 bis 15 kN/cm, insbesondere 4 bis 12 kN/cm.
Die Spaltbreite des Walzgranulators beträgt beispielsweise 0,8 bis 5 mm, bevorzugt 1 bis 4 mm, mehr bevorzugt 1 ,5 bis 3 mm, insbesondere 1 ,8 bis 2,8 mm.
Die verwendete Kompaktiervorrichtung weist bevorzugt eine Kühlvorrichtung auf. Insbesondere wird derart gekühlt, dass die Temperatur des Kompaktats 55 0C nicht überschreitet.
In Schritt (iii) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird die Schülpe granuliert. Die Granulierung kann mit im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Granulierungsbedingungen so gewählt, dass die resultierenden Teilchen (Granulate) eine volumenmittlere Teilchengröße (d(50)-Wert) von 50 bis 600 μm aufweisen, mehr bevorzugt von 60 bis 400 μm, noch mehr bevorzugt 70 bis 250 μm, insbesondere von 80 bis 150 μm. Die volumenmittlere Teilchengröße wird mittels Laserdiffraktometrie bestimmt (unter Verwendung eines Mastersizer 2000 von Malvern Instruments, Messbedingungen wie vorstehend beschrieben). Ferner weisen die resultierenden Teilchen (Granulate) üblicherweise einen d(20)-Wert der Teilchengrößenverteilung von 20 bis 80 μm, bevorzugt von 30 bis 70 μm, besonders bevorzugt von 40 bis 60 μm, auf. Schließlich weisen die resultierenden Teilchen (Granulate) üblicherweise einen d(90)-Wert der
Teilchengrößenverteilung von 100 bis 800 μm, bevorzugt von 150 bis 600 μm, besonders bevorzugt von 200 bis 500 μm auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Granulierung in einer Siebmühle. In diesem Fall beträgt die Maschenweite des Siebeinsatzes üblicherweise 0,1 bis 5 mm, bevorzugt 0,5 bis 3 mm, mehr bevorzugt 0,75 bis 2 mm, insbesondere 0,8 bis 1 ,8 mm.
Gegebenenfalls können die Polyallylamin-Polymere eine nicht ausreichend rauhe Oberfläche aufweisen, so dass der vorstehend beschriebene Kompaktierungsschritt (ii) erschwert wird. Daher können, je nach Oberflächenbeschaffenheit, der Kompaktierschritt (ii) und der Granulierschritt (iii) bei Bedarf wiederholt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird daher das erfindungsgemäßen Verfahren derart angepasst, dass eine Mehrfachkompaktierung erfolgt, wobei das aus Schritt (iii) resultierende Granulat einmal oder mehrmals zur Kompaktierung (ii) rückgeführt wird.
Bevorzugt wird das Granulat aus Schritt (iii) 1 bis 5 mal rückgeführt, insbesondere 2 bis 3 mal.
Im Falle der Mehrfachkompaktierung können die Walzkräfte bis zu 25 kN/cm betragen.
Im Falle der Mehrfachkompaktierung erfolgt die Granulierung (iii) bevorzugt mittels eines sogenannten Frewitt Siebs. Es wird bevorzugt mit Maschendurchmessern von 50 bis 250 μm gesiebt.
Im Falle der Mehrfachkompaktierung ist es außerdem möglich, dass die vorstehend angegebenen Hilfsstoffmengen nur teilweise im Schritt (i) zugegeben werden, wobei die verbleibenden Teilmengen vor den weiteren Kompaktiervorgängen zugegeben werden.
In Schritt (iv) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die in Schritt (iii) erhaltenen Granulate zu Tabletten verpresst, d.h. es erfolgt eine Kompression zu Tabletten. Die Kompression kann mit im Stand der Technik bekannten Tablettiermaschinen erfolgen.
Verfahrensschritt (iv) erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln, insbesondere organischen Lösungsmitteln, d.h. als Trockenkompression.
In Schritt (iv) des erfindungsgemäßen Verfahrens können den Granulaten aus Schritt (iii) Hilfsstoffe zugegeben werden.
Beispiele für geeignete Hilfsstoffe sind beispielsweise Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit (z.B. disperses Siliciumdioxid), Tablettenschmiermittel (z.B. Talk, Stearinsäure, Adipinsäure, Natriumstearylfumarat und/oder Magne- siumstearat) und Zerfallsmittel (z.B. Croscarmellose, Crospovidon). Des Weiteren können auch die unter Schritt (i) erwähnten Hilfsstoffe zugesetzt werden.
Ein Beispiel für einen Zusatz zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit (Fließreguliermittel) ist disperses Siliciumdioxid, z.B. bekannt unter dem Handelsnamen Aerosil®. Fließregulierungsmittel haben üblicherweise die Aufgabe, sowohl die Reibung (Kohäsion) zwischen den einzelnen Pulverpartikeln bzw. Granulatkörnern als auch das Haften dieser an den Wandflächen der Pressvorrichtung zu vermindern.
Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit werden üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
Ferner können Schmiermittel verwendet werden. Schmiermittel dienen im Allgemeinen zur Verringerung der Gleitreibung. Insbesondere soll die Gleitreibung vermindert werden, die beim Tablettieren einerseits zwischen den sich in der Matrizenbohrung auf und ab bewegenden Stempeln und der
Matrizenwand sowie andererseits zwischen Tablettensteg und Matrizenwand besteht. Geeignete Schmiermittel stellen z.B. Stearinsäure, Adipinsäure, Natriumstearylfumarat und/oder Magnesiumstearat dar.
Schmiermittel werden üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
Als Zerfallsmittel werden im Allgemeinen Stoffe bezeichnet, die den Zerfall einer Darreichungsform, insbesondere einer Tablette, nach Einbringen in Wasser beschleunigen. Geeignete Zerfallsmittel sind z.B. organische Zerfallsmittel wie Carrageenan, Croscarmellose und Crospovidon.
Zerfallsmittel werden üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt von 1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
Die Menge an Hilfsstoffen, die im Schritt (iv) zugesetzt wird, hängt üblicherweise von der Art der herzustellenden Tablette ab und von der Menge an Hilfsstoffen, die bereits in den Schritten (i) oder (ii) zugesetzt wurde.
Das Verhältnis Wirkstoffe zu Hilfsstoffe wird bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Tabletten
(a) 65 bis 99 Gew.-%, mehr bevorzugt 75 bis 95 Gew.-%, insbesondere 80 bis 93 Gew.-% Polyallylamin-Polymer oder dessen pharmazeutische verträgliche Salze und
(b) 1 bis 35 Gew.-%, mehr bevorzugt 5 bis 25 Gew.-%, insbesondere 7 bis 20 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.
Diese Mengenangaben sind insbesondere bevorzugt, wenn mit dem erfindungsgemäßen Verfahren Tabletten hergestellt werden, die unzerkaut geschluckt werden.
Bei den durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Tabletten kann es sich also um Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden (unbefilmt oder bevorzugt befilmt), handeln. Ebenfalls kann es sich um Kautabletten oder um Disperstabletten handeln. Unter "Disperstablette" wird hierbei eine Tablette zur Herstellung einer wässrigen Suspension zum Einnehmen verstanden.
In einer alternativen Ausführungsform können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren folglich Kautabletten hergestellt werden. In diesem Fall wird das Verhältnis Wirkstoffe zu Hilfsstoffe bevorzugt so gewählt, dass die resultierende Kautabletten
(a) 35 bis 80 Gew.-%, mehr bevorzugt 45 bis 70 Gew.-%, insbesondere 55 bis 65 Gew.-% Polyallylamin-Polymer oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und
(b) 20 bis 65 Gew.-%, mehr bevorzugt 30 bis 55 Gew.-%, insbesondere 35 bis 45 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.
In einer weiteren alternativen Ausführungsform können mit dem erfindungsgemäßen Verfahren Disperstabletten hergestellt werden. In diesem Fall wird das Verhältnis Wirkstoffe zu Hilfsstoffe bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Disperstabletten
(a) 35 bis 60 Gew.-%, mehr bevorzugt 40 bis 55 Gew.-%, insbesondere 42 bis 51 Gew.-% Polyallylamin-Polymer oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und
(b) 40 bis 65 Gew.-%, mehr bevorzugt 45 bis 60 Gew.-%, insbesondere 49 bis 58 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.
Sofern erfindungsgemäße Granulate hergestellt werden, die bevorzugt zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen verwendet werden, wird das Verhältnis Wirkstoffe zu Hilfsstoffe bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Granulate
(a) 25 bis 90 Gew.-%, mehr bevorzugt 40 bis 80 Gew.-%, insbesondere 52 bis 74 Gew.-% Polyallylamin-Polymer oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und
(b) 10 bis 75 Gew.-%, mehr bevorzugt 20 bis 60 Gew.-%, insbesondere 26 bis 48 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere zur Herstellung von Tabletten geeignet, die eine große Menge an Polyallylamin-Polymer oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon enthalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen Tabletten 600 mg oder mehr, besonders bevorzugt 800 bis 1200 mg, insbesondere 800 bis 1000 mg Polyallylamin-Polymer oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon. Diese Mengenangaben sind insbesondere bevorzugt, wenn mit dem erfindungsgemäßen Verfahren Tabletten hergestellt werden, die unzerkaut geschluckt werden.
Im Falle von Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden, ist es bevorzugt, dass diese mit einer Filmschicht überzogen werden. Hierbei können die im Stand der Technik üblichen Verfahren zur Befilmung von Tabletten Anwendung finden. Die vorstehend genannten Verhältnisse von Wirkstoff zu Hilfsstoff beziehen sich jedoch auf die unlackierte Tablette.
Für die Befilmung werden bevorzugt makromolekulare Stoffe verwendet, beispielsweise modifizierte Cellulosen, Polymethacrylate, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetatphthalat, Zein und/oder Schellack.
Grundsätzlich sind hierbei Filme ohne Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung, magensaftresistente Filme und Retardfilme möglich. Filme ohne Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung sind üblicherweise wasserlöslich (bevorzugt weisen sie eine Wasserlöslichkeit von mehr als 250 mg/ml auf). Magensaftresistente Filme besitzen eine pH-abhängige Löslichkeit. Retardfilme sind üblicherweise nicht wasserlöslich (bevorzugt weisen sie eine Wasserlöslichkeit von weniger als 10 mg/ml auf).
Bevorzugte Beispiele für Filmbildner, die keinen Einfluss auf die Wirkstofffreisetzung haben, sind Methylcellulose (MC), Hydroxypropyl-
methylcelluslose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxyethylcellulose (HEC), Polvinylpyrrolidon (PVP) und Gemische daraus. Die genannten Polymere sollten üblicherweise ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 10.000 bis 150.000 g/mol aufweisen. Besonders bevorzugt verwendet wird HPMC (auch als Hypromellose bezeichnet), insbesondere HPMC mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 150.000 g/mol und/oder einem durchschnittlichen Substitutionsgrad an -OCH3-Gruppen von 1 ,2 bis 2,0.
Die Schichtdicke des Überzugs beträgt bevorzugt 10 bis 100 μm, mehr bevorzugt 15 bis 50 μm oder noch mehr bevorzugt 30 bis 60 μm.
Die Tablettierbedingungen werden im erfindungsgemäßen Verfahrens ferner bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Tabletten ein Verhältnis von Tablettenhöhe zu Gewicht von 0,005 bis 0,3 mm/mg, besonders bevorzugt 0,005 bis 0,012 mm/mg, aufweisen.
Ferner weisen die erfindungsgemäßen Tabletten bevorzugt eine Bruchfestigkeit von 100 bis 300 N, besonders bevorzugt von 120 bis 200 N, insbesondere von 140 bis 180 N, auf. Die Bruchfestigkeit wird gemäß Ph.Eur.6, Ausgabe Grundwerk 2008. 2.9.8 bestimmt.
Zudem zeigen die erfindungsgemäßen Tabletten bevorzugt eine Friabilität von kleiner 2 %, besonders bevorzugt von kleiner 1 %, insbesondere kleiner 0,5 %, auf. Die Friabilität wird gemäß Ph.Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.7 bestimmt.
Schließlich zeigen die erfindungsgemäßen Tabletten bevorzugt eine Zerfallszeit von kleiner 15 Minuten (min), besonders bevorzugt von kleiner 10 Minuten, insbesondere kleiner 8 Minuten, z.B. 5 bis 7,5 Minuten, auf. Die Zerfallszeit wird gemäß Ph.Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.1 (Prüfung A) bestimmt.
Gegenstand der Erfindung ist nicht nur das erfindungsgemäße Verfahren, sondern auch die mit diesem Verfahren hergestellten Tabletten. Es wurde gefunden, dass die mit diesem Verfahren hergestellten Tabletten bevorzugt eine monomodale oder bimodale Porengrößenverteilung aufweisen. Gegenstand der
Erfindung sind somit Tabletten, enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, insbesondere Sevelamer oder Colesevelam, oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon sowie gegebenenfalls pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, wobei die Tablette eine monomodale oder bimodale Porengrößenverteilung aufweist. Unter "bimodaler Porengrößenverteilung" wird verstanden, dass die Porengrößenverteilung zwei Maxima aufweist.
Die erfindungsgemäße Tablette entsteht, wenn das Granulat aus Verfahrensschritt (iii) komprimiert wird. Dieses Komprimat besteht aus Feststoff und Poren. Die Porenstruktur kann durch Bestimmung der Porengrößenverteilung näher charakterisiert werden.
Die Porengrößenverteilung wurde mittels Quecksilberporosimetrie bestimmt. Quecksilberporosimetriemessungen erfolgten mit dem Porosimeter "Poresizer" der Firma Micromeritics, Norcross, USA. Die Porengrößen wurden hierbei unter Annahme einer Oberflächenspannung von Quecksilber von 485 mN/m berechnet. Aus dem kumulativen Porenvolumen wurde die Porengrößenverteilung als Summenverteilung beziehungsweise Anteil der Porenfraktionen in Prozent errechnet. Der durchschnittliche Porendurchmesser (4V/A) wurde aus dem gesamten spezifischen Quecksilberintrusionsvolumen (VgeSjnt) und der gesamten Porenfläche (Agesppor) nach folgender Gleichung ermittelt.
In einer bevorzugten Ausführungsform weist die erfindungsgemäße Schülpe (erhältlich in Schritt (ii) des erfindungsgemäßen Verfahrens) ein Maximum der Porengrößenverteilung von 5 bis 50 μm, mehr bevorzugt bei 10 bis 30 μm, insbesondere bei 11 bis 25 μm, auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die erfindungsgemäßen Granulate (erhältlich in Schritt (iii) des erfindungsgemäßen Verfahrens) ein Maximum der Porengrößenverteilung von 10 bis 100 μm, mehr bevorzugt bei 20 bis 80 μm, insbesondere bei 30 bis 60 μm, auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform weisen die erfindungsgemäßen Tabletten (erhältlich in Schritt (iv) des erfindungsgemäßen Verfahrens) ein Maximum der Porengrößenverteilung von 1 bis 10 μm, mehr bevorzugt bei 2 bis 8 μm, insbesondere bei 3 bis 6 μm auf.
Im erfindungsgemäßen Verfahren werden daher bevorzugt die vorstehend beschriebenen Verfahrensparameter so gewählt, dass die beschriebenen Porengrößen erzielt werden.
Schließlich sind Gegenstand der Erfindung die erfindungsgemäßen Tabletten, oder Granulate zur Behandlung von Hyperphosphatämie oder von Hyperlipid- ämie sowie zur Verbesserung der glykämischen Kontrolle.
Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele veranschaulicht werden.
Beispiele
Beispiele 1.1 bis 1.3: Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden
Es wurden folgende Tabletten gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt.
Eine Mischung aus Sevelamer-Hydrochlorid mit einer Dichte von 1 ,26 g/cm3 und Lactose wurde mit einem Schnellmischer Typ Lödige MTG30 hergestellt, indem 6,4 kg Sevelamer-Hydrochlorid, 1 ,6 kg Lactose im Mischer für 10 min intensiv gemischt wurden. Anschließend wurde diese Mischung auf einem pharmagerechten Walzenkompaktor mit einer Spaltbreite von 2 mm und über ein Brechsieb mit Maschenweite 1.0 mm gebrochen. Das erhaltene gebrochenen Kompaktat (= Granulat) wurde mit hochdispersem Siliciumdioxid und Croscarmellose nach Sieben gemischt, und mit Magnesiumstearat endgemischt. Nach Verpressen auf einer Hochleistungsrundläufer- tablettenpresse zu Tabletten vorgegebener Größe (Formulierung 1.1 : Oblong 20,0 mal 9,4 mm, Höhe 7,2 mm), wurden die für die Arzneiform üblichen Inprozesskontrollen durchgeführt.
Die Masse erwies sich als gut tablettierbar, es traten keine Kleber oder Deckel auf, die Ergebnisse der Inprozesskontrollen lagen im üblichen Bereich, z.B. aber nicht ausschließlich Härte bei 121- 145 Newton, Zerfallszeit bei 9-10 min.
Die Beispiele 1.2 und 1.3 wurden analog durchgeführt.
Ebenfalls konnten Tabletten mit einer Härte von größer 120 N und einer Zerfallszeit von weniger als 10 Minuten erzielt werden, wenn Sevelamer- Hydrochlorid mit einem Wassergehalt von ca. 4 Gew.-% bzw. alternativ 9 Gew. % eingesetzt wurde.
Beispiele 2.1 bis 2.3: Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden
Es wurden folgende Tabletten gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt.
Die Durchführung der Beispiele 2.1 bis 2.3 erfolgte wie nachstehend beschrieben.
Eine Mischung aus Sevelamercarbonat (im Wesentlichen frei von Sevelamer- Hydrochlorid) und Copolyvidon wurde mit einem Schnellmischer hergestellt. Anschließend wurden im Freifallmischer hochdisperses Siliciumdioxid (1) und Stearinsäure (1) nach Sieben zugemischt und die Mischung auf einem pharmagerechten Walzenkompaktor kompaktiert. Nach Passage über ein Brechsieb mit 1.5 mm wurde das erhaltene gebrochene Kompaktat mit hochdispersem Siliciumdioxid (2) und Crospovidon nach Sieben gemischt und mit Stearinsäure (2) endgemischt. Nach Verpressen auf einer Hochleistungs- rundläufertablettenpresse zu Tabletten vorgegebener Größe (Formulierung 2.1. Oblong 20,0 mal 9,4 mm, Höhe 5,8 mm), wurden die für die Arzneiform üblichen Inprozesskontrollen durchgeführt.
Die Masse erwies sich als gut tablettierbar, es traten keine Kleber oder Deckel auf, die Ergebnisse der Inprozesskontrollen lagen im angestrebten Bereich. So wurde bei Formulierung gemäß Beispiel 2.1 beispielsweise eine Härte bei 100 - 123 Newton und eine Zerfallszeit von 4 bis 7 min. festgestellt.
Die Tabletten gemäß Beispiel 2 wurden zudem für 3 Wochen gelagert. Nach Lagerung wiesen die Tabletten eine Zerfallszeit von weniger als 15 Minuten auf.
Die Tabletten nach den Beispielen 1 und 2 konnten optional mit einem üblichen wässrigen oder wässrig-alkoholischen Film überzogen werden.
Dazu wurde Hypromellose mit Wasser angesetzt, nach dem Auflösen mit Talk, Polyethylenglycol und Titandioxid versetzt und diese Suspension im Lochtrommelcoater überzogen:
Feuchte der Kerne vor dem Überziehen: 2,7 % Feuchte der Filmtabletten nach dem Überziehen: 2,8 % Masse des Filmauftrages: 28 mg je Tablette Härte der Filmtabletten aus Beispiel 1 : 135-170 N Zerfallszeit der Filmtabletten aus Beispiel 1 : 17-23 min.
Keine der befilmten Tabletten zeigte Abplatzer.
Beispiele 3.1 bis 3.4: Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden
Es wurden folgende Tabletten gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt.
Die Herstellung der Tabletten erfolgte im Wesentlichen wie unter Beispiel 1 und 2 beschrieben. In Beispiel 3.1 wurde jedoch hierbei nur Sevelamer zusammen mit hochdispersem Siliciumdioxid kompaktiert, während in den Beispielen 3.2 bis 3.4 Sevelamer zusammen mit hochdispersem Siliciumdioxid und Bindemittel (Kollidon®, Starlac® oder Isomalt) kompaktiert wurde.
Für die Durchschnittsbruchfestigkeit, die Friabilität und den Zerfall ergaben sich folgende Werte:
Es wurden folgende Disperstabletten gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt.
Eine Mischung aus Sevelamer-Hydrochlorid und mikrokristalliner Cellulose (1) wurde mit einem Schnellmischer hergestellt. Anschließend wurden im Freifallmischer hochdisperses Siliciumdioxid (1) und Natriumstearylfumarat (1) nach Sieben zugemischt und die Mischung auf einem pharmagerechten Walzenkompaktor kompaktiert. Nach Passage über ein Brechsieb 1 ,25 mm wurde das erhaltene gebrochene Kompaktat mit hochdispersem Siliciumdioxid
(2) und Croscarmellose nach Sieben gemischt, danach mit Natrium- stearylfumarat (2) endgemischt und dann auf einer Hochleistungsrundläufer- tablettenpresse zu Tabletten vorgegebener Größe (für Formulierung 4.1 rund, biplan, Durchmesser 18 mm, Höhe 5,5 mm) verpresst.
Die Masse erwies sich als gut tablettierbar, es traten keine Kleber oder Deckel auf, die Ergebnisse der Inprozesskontrollen lagen im angestrebten Bereich. So wurde bei Formulierung gemäß Beispiel 4.3 beispielsweise eine Härte bei 90 - 145 Newton und eine Zerfallszeit von 3-5 min. in 200 ml Wasser von Raumtemperatur festgestellt.
Beispiele 5.1 und 4.2: Kautabletten
Es wurden folgende Kautabletten gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt.
Die Masse erwies sich als gut tablettierbar die Ergebnisse der Inprozesskontrollen lagen im angestrebten Bereich. So lag bei Formulierung 5.1 beispielsweise die Härte mit 70 - 105 N im gut kaubaren Bereich, der Abrieb betrug 0,37 %.
Beispiele 6.1 und 6.2: Granulat zur Abfüllung in Sachets
Es wurden folgende Granulate gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt.
Aus Sevelamer HCl, Maltit (1) und pregelatinierter Stärke wurde mit einem Schnellmischer eine Mischung hergestellt. Anschließend wurden im Freifallmischer hochdisperses Siliciumdioxid (1) und Polyethylenglycol 6000 (pulverförmig) nach Sieben zugemischt und die Mischung auf einem pharmagerechten Walzenkόmpaktor kompaktiert. Nach Passage über ein Brechsieb mit einer Maschenweite von 0,8 mm wurde das erhaltene gebrochene Kompaktat mit Maltit (2), hochdispersem Siliciumdioxid (2), Saccharin Na, Aspartam und Aroma nach Sieben gemischt und in Sachets abgefüllt.
Die Masse erwies sich als gut abfüllbar, die relative Standardabweichung der Füllmassen betrug bei Formulierung 6.1 srel = 4,2 bis 4,6 %.
Claims
1. Verfahren zur Herstellung von Tabletten enthaltend ein Polyallylamin- Polymer, umfassend die Schritte
(i) Bereitstellen eines Polyallylamin-Polymers oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon, gegebenenfalls im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
(ii) Kompaktierung zu einer Schülpe;
(iii) Granulierung der Schülpe; und
(iv) Kompression der resultierenden Granulate zu Tabletten.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei die Kompaktierungsbedingungen im Schritt (ii) so gewählt werden, dass die Schülpe eine Dichte von 1,18 bis 1 ,50 g/cm3, bevorzugt 1 ,20 bis 1 ,30 g/cm3, aufweist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Kompaktierung in einem Walzengranulator durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Spaltbreite des Walzengranulators 1 bis 3 mm beträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, wobei die Walzkraft 2 bis 20 kN/cm, bevorzugt 3 bis 15 kN/cm, beträgt.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei die Granulierungsbedingungen im Schritt (iii) so gewählt werden, dass die resultierenden Teilchen eine gewichtsmittlere Teilchengröße von 50 μm bis 500 μm aufweisen.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Granulierung in einer Siebmühle mit einer Maschenweite des Siebeinsatzes von 0,75 mm bis 2 mm erfolgt.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass in Schritt (i)
(a) 65 bis 99 Gew.-% Polyallylamin-Polymer oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze und
(b) 1 bis 30 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe vermischt werden.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei Verfahrensschritt (iv) so gewählt wird, dass die hergestellten Tabletten mindestens 800 mg eines Polyallylamin-Polymers oder dessen pharmazeutisch verträgliche Salze enthalten.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Tablette in einem Schritt (v) zusätzlich befilmt wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Polyallylamin-Polymer um Sevelamer, Colesevelam oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze handelt.
12. Verfahren nach Anspruch 11 , dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Polyallylamin-Polymer um Sevelamer-Hydrochlorid und/oder Sevelamer- carbonat handelt.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass eine Mehrfachkompaktierung erfolgt, wobei das aus Schritt (iii) resultierende Granulat einmal oder mehrmals zur Kompaktierung (ii) rückgeführt wird.
14. Tabletten enthaltend ein Polyallylamin-Polymer oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13.
15. Tablette enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, wobei die Tablette eine bimodale Porengrößenverteilung aulweist.
16. Tablette nach Anspruch 14 oder 15, wobei es sich um eine Tablette, die unzerkaut geschluckt wird, um eine Kautablette oder eine Disperstablette handelt.
17. Schülpe enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, erhältlich durch ein Verfahren umfassend die Schritte
(i) Bereitstellen eines Polyallylamin-Polymers oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon, gegebenenfalls im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
(ii) Kompaktierung zu einer Schülpe.
18. Granulat, insbesondere zur Befüllung von Sachets, enthaltend ein Polyallylamin-Polymer, erhältlich durch ein Verfahren umfassend die Schritte
(i) Bereitstellen eines Polyallylamin-Polymers oder pharmazeutisch verträglicher Salze davon, gegebenenfalls im Gemisch mit einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen;
(ii) Kompaktierung zu einer Schülpe; und Granulierung der Schülpe.
19. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei ein Polyallylamin-
Polymer mit einer D Dichte von größer 1 ,24 g/cm3, bevorzugt mit einer Dichte von 1 ,25 bis 1 ,30 g/cm3, eingesetzt wird.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09768863A EP2309977A1 (de) | 2008-06-25 | 2009-03-20 | Kompaktiertes polyallylamin-polymer enthaltende tabletten und verfahren zu deren herstellung |
| JP2011515137A JP2011525501A (ja) | 2008-06-25 | 2009-03-20 | 緻密化ポリアリルアミンポリマー |
| US13/001,242 US20110189121A1 (en) | 2008-06-25 | 2009-03-20 | Bitablets comprising compacted polyallylamine polymer and method for the production thereof |
| CA2731853A CA2731853A1 (en) | 2008-06-25 | 2009-03-20 | Compacted polyallylamine polymer |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102088030046.2 | 2008-06-25 | ||
| DE102008030046A DE102008030046A1 (de) | 2008-06-25 | 2008-06-25 | Kompaktiertes Polyallylamin-Polymer |
| DE102008030046.2 | 2008-06-25 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2009156014A1 true WO2009156014A1 (de) | 2009-12-30 |
| WO2009156014A8 WO2009156014A8 (de) | 2013-05-10 |
Family
ID=40600236
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/EP2009/002071 WO2009156014A1 (de) | 2008-06-25 | 2009-03-20 | Kompaktiertes polyallylamin-polymer enthaltende tabletten und verfahren zu deren herstellung |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110189121A1 (de) |
| EP (1) | EP2309977A1 (de) |
| JP (1) | JP2011525501A (de) |
| CA (1) | CA2731853A1 (de) |
| DE (1) | DE102008030046A1 (de) |
| WO (1) | WO2009156014A1 (de) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010086881A3 (en) * | 2009-01-22 | 2010-09-16 | Usv Limited | Pharmaceutical compositions comprising phosphate-binding polymer |
| WO2011047700A1 (en) * | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Synthon B.V. | Pharmaceutical compositions of sevelamer |
| US7964182B2 (en) | 2006-09-01 | 2011-06-21 | USV, Ltd | Pharmaceutical compositions comprising phosphate-binding polymer |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK3287133T3 (da) | 2013-06-05 | 2019-07-01 | Tricida Inc | Proton-bindende polymerer til oral indgivelse |
| EP2875807B1 (de) | 2013-11-20 | 2021-03-24 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Tablettenformulierung von colesevelam |
| PT3593808T (pt) | 2014-12-10 | 2021-02-11 | Tricida Inc | Polímeros de ligação a protões para administração oral |
| EP3261624A1 (de) | 2015-02-23 | 2018-01-03 | Amneal Pharmaceuticals Company GmbH | Verfahren zum granulieren von sevelamerkarbonat |
| US10245284B2 (en) * | 2015-08-19 | 2019-04-02 | Alpex Pharma S.A. | Granular composition for oral administration |
| EP3452028A4 (de) | 2016-05-06 | 2020-04-15 | Tricida Inc. | Zusammensetzungen und verfahren zur behandlung von säure-basen-störungen |
| WO2019090176A1 (en) | 2017-11-03 | 2019-05-09 | Tricida, Inc. | Compositions for and method of treating acid-base disorders |
| CN112972407A (zh) * | 2019-12-18 | 2021-06-18 | 南京恒生制药有限公司 | 一种碳酸司维拉姆片剂组合物及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19758100A1 (de) * | 1997-12-18 | 1999-07-01 | Lichtwer Pharma Ag | Verfahren zum Herstellen von Extrakt enthaltenden pharmazeutischen Formulierungen |
| EP1153940A1 (de) * | 1998-10-12 | 2001-11-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Polymer mit phosphorsäure und mischungen diese enthaltend |
| US20050260236A1 (en) * | 1999-10-19 | 2005-11-24 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Direct compression polymer tablet core |
| WO2006050315A2 (en) * | 2004-11-01 | 2006-05-11 | Genzyme Corporation | Aliphatic amine polymer salts for tableting |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3423307B2 (ja) * | 1991-02-11 | 2003-07-07 | パウル ゲルタイス | 粒子状の材料を連続的に機械的に変形加工する方法および装置 |
| US5496545A (en) | 1993-08-11 | 1996-03-05 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Phosphate-binding polymers for oral administration |
| TW474813B (en) | 1994-06-10 | 2002-02-01 | Geltex Pharma Inc | Alkylated composition for removing bile salts from a patient |
| TW592727B (en) | 1997-04-04 | 2004-06-21 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Phosphate-binding polymer preparations |
| JP3363143B2 (ja) * | 1998-10-12 | 2003-01-08 | 中外製薬株式会社 | リン酸結合性ポリマー粒子 |
| AU778262B2 (en) * | 1999-10-19 | 2004-11-25 | Genzyme Corporation | Direct compression polymer tablet core |
| US7193006B2 (en) * | 2002-12-06 | 2007-03-20 | Nippon Shokubai Co., Ltd. | Process for continuous production of water-absorbent resin product |
| WO2005065291A2 (en) * | 2003-12-31 | 2005-07-21 | Genzyme Corporation | Enteric coated aliphatic amine polymer bile acid sequestrants |
| SG161256A1 (en) * | 2005-04-08 | 2010-05-27 | Abbott Lab | Oral pharmaceutical formulations comprising fenofibric acid and/or its salts |
-
2008
- 2008-06-25 DE DE102008030046A patent/DE102008030046A1/de not_active Withdrawn
-
2009
- 2009-03-20 EP EP09768863A patent/EP2309977A1/de not_active Withdrawn
- 2009-03-20 JP JP2011515137A patent/JP2011525501A/ja active Pending
- 2009-03-20 US US13/001,242 patent/US20110189121A1/en not_active Abandoned
- 2009-03-20 CA CA2731853A patent/CA2731853A1/en not_active Abandoned
- 2009-03-20 WO PCT/EP2009/002071 patent/WO2009156014A1/de active Application Filing
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19758100A1 (de) * | 1997-12-18 | 1999-07-01 | Lichtwer Pharma Ag | Verfahren zum Herstellen von Extrakt enthaltenden pharmazeutischen Formulierungen |
| EP1153940A1 (de) * | 1998-10-12 | 2001-11-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Polymer mit phosphorsäure und mischungen diese enthaltend |
| US20050260236A1 (en) * | 1999-10-19 | 2005-11-24 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Direct compression polymer tablet core |
| WO2006050315A2 (en) * | 2004-11-01 | 2006-05-11 | Genzyme Corporation | Aliphatic amine polymer salts for tableting |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7964182B2 (en) | 2006-09-01 | 2011-06-21 | USV, Ltd | Pharmaceutical compositions comprising phosphate-binding polymer |
| WO2010086881A3 (en) * | 2009-01-22 | 2010-09-16 | Usv Limited | Pharmaceutical compositions comprising phosphate-binding polymer |
| WO2011047700A1 (en) * | 2009-10-22 | 2011-04-28 | Synthon B.V. | Pharmaceutical compositions of sevelamer |
| EA024699B1 (ru) * | 2009-10-22 | 2016-10-31 | Синтон Б. В. | Фармацевтическая таблетка с немедленным высвобождением, содержащая севеламера карбонат |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2009156014A8 (de) | 2013-05-10 |
| JP2011525501A (ja) | 2011-09-22 |
| CA2731853A1 (en) | 2009-12-30 |
| DE102008030046A1 (de) | 2009-12-31 |
| EP2309977A1 (de) | 2011-04-20 |
| US20110189121A1 (en) | 2011-08-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2009156014A1 (de) | Kompaktiertes polyallylamin-polymer enthaltende tabletten und verfahren zu deren herstellung | |
| EP2364141B2 (de) | Kompaktiertes moxifloxacin | |
| EP1001757B1 (de) | Schnell wirksames analgeticum | |
| EP2334284B1 (de) | Kompaktiertes cinacalcet | |
| WO2010054833A1 (de) | Intermediate und orale darreichungsformen enthaltend lenalidomid | |
| EP2415460A1 (de) | Orale Darreichungsform von Pregabalin | |
| WO2012010669A2 (de) | Arzneimittel zur oralen verabreichung umfassend ein gemisch aus silodosin und einem basischen copolymer | |
| EP2413910A1 (de) | Tabletten enthaltend dapoxetin und trockenverarbeitungsverfahren zu deren herstellung | |
| EP2309995A1 (de) | Pharmazeutische formulierung zur pulmonalen blutdrucksenkung | |
| DE60212464T2 (de) | Herstellung von tabletten von pharmazeutisch aktiven substanzen mit ungünstigen tablettierungseigenschaften mit einer mikrokristalline zellulose enthaltenden granulierflüssigkeit | |
| EP2490674A2 (de) | Schmelzgranuliertes cinacalcet | |
| DE102008057284A1 (de) | Tabletten enthaltend Lenalidomid und Adhäsionsverstärker | |
| WO2010105822A2 (de) | Trockenverarbeitung von retigabin | |
| EP0691843B1 (de) | Retardmikrotablette von beta-phenylpropiophenonderivaten | |
| EP1850842A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen nebivolo und ein hydrophiles polymer | |
| WO2011076411A1 (de) | Oral dispersible tablette enthaltend kompaktierte sildenafil-base | |
| WO2011138037A2 (de) | Festes tapentadol in nicht-kristalliner form | |
| DE202021003994U1 (de) | Dosierungsform mit verlängerter Freisetzung von Tapentadol-Phosphorsäuresalz | |
| WO2017045743A1 (de) | Tabletten mit medienunabhängiger wirkstoffabgabe | |
| EP2445484A1 (de) | Aprepitant in form einer festen lösung | |
| EP3995135B1 (de) | Darreichungsformen mit verlängerter freisetzung eines salzes von tapentadol mit l-(+)-weinsäure | |
| DE202020005470U1 (de) | Darreichungsformen mit verlängerter Freisetzung eines Salzes von Tapentadol mit L-(+)-Weinsäure | |
| EP2382967A1 (de) | Aliskiren in Form einer festen Dispersion |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 09768863 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2011515137 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2009768863 Country of ref document: EP |
|
| ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2731853 Country of ref document: CA |
|
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 13001242 Country of ref document: US |