EP2323632A1 - Quetiapin enthaltende retardtablette - Google Patents

Quetiapin enthaltende retardtablette

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Publication number
EP2323632A1
EP2323632A1 EP09778385A EP09778385A EP2323632A1 EP 2323632 A1 EP2323632 A1 EP 2323632A1 EP 09778385 A EP09778385 A EP 09778385A EP 09778385 A EP09778385 A EP 09778385A EP 2323632 A1 EP2323632 A1 EP 2323632A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
water
tablet
formulation according
meth
organic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP09778385A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Chaitanya Yogananda Gujjar
Rallabandi Bala Ramesha Chary
Manohar Lal Pasahn
Dieter Ruchatz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alfred E Tiefenbacher GmbH and Co KG
Original Assignee
Alfred E Tiefenbacher GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alfred E Tiefenbacher GmbH and Co KG filed Critical Alfred E Tiefenbacher GmbH and Co KG
Publication of EP2323632A1 publication Critical patent/EP2323632A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition in the form of a prolonged-release tablet containing quetiapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, e.g. Containing quetiapine hemifumarate as an active ingredient. Moreover, the present invention relates to a method for producing a film-coated prolonged-release tablet.
  • Quetiapine is an atypical antipsychotic medication used to treat schizophrenia and mania in bipolar disorder and in the treatment of obsessive-compulsive disorder. Quetiapine is in the form of its Hemifumaratsalzes tablet as FiIm- marketed under the trade name Seroquel XR ® immediate release under the trade name Seroquel ® or prolonged release tablet.
  • Quetiapine is a relatively soluble in water active substance. It is known that water-soluble active ingredients in sustained-release formulations tend to "dose dumping", according to which a relatively large amount of the active substance is released suddenly at the beginning of the release of the active substance from the sustained-release formulation Quetiapine, in particular for its hemifumarate salt (hereafter “fumarate salt”).
  • WO 97/45124 discloses a sustained-release tablet containing quetiapine, wherein the retarding effect is provided by a swellable excipient, preferably by hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose).
  • a swellable excipient preferably by hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose).
  • hydrophilic matrix formulations which may optionally contain fillers such as lactose or microcrystalline cellulose and in particular pH-modifying substances.
  • the tablet core contains, in addition to the active ingredient, microcrystalline cellulose and lactose monohydrate as fillers, sodium citrate as a pH modifier, magnesium stearate as a lubricant, and hypromellose as a swellable excipient.
  • WO 2008/060228 discloses a further development of the prolonged-release tablet described in WO 97/45124, which is characterized in that the formulation has selected contents of quetiapine, hypromellose and sodium citrate dihydrate. It is reported that by using sodium citrate dihydrate as a pH modifying substance, the pH dependency of the solubility of the quetiapine salt used, in particular the quetiapine fumarate, in an aqueous medium can be reduced.
  • WO 01/21179 discloses a granulate comprising quetiapine and a water-soluble binder for the preparation of an orally administered solution or suspension.
  • a particularly preferred water-soluble binder maltodextrin is called.
  • WO 03/039516 describes a capsule or tablet comprising granules containing quetiapine.
  • the granules are characterized in that, in addition to quetiapine, they contain an adjuvant for improving the dispersibility of the active ingredient in an aqueous medium ("floating agent"), such as water-insoluble celluloses, for example crystalline cellulose, powder cellulose and low-substituted hydroxypropyl cellulose, Sodium alginate, propylene glycol alginate, tragacanth and xanthan gum.
  • floating agent aqueous medium
  • water-insoluble celluloses for example crystalline cellulose, powder cellulose and low-substituted hydroxypropyl cellulose, Sodium alginate, propylene glycol alginate, tragacanth and xanthan gum.
  • WO 2004/012699 discloses a quetiapine-containing sustained-release dosage form.
  • the retarding effect is achieved in that the water-soluble active ingredient quetiapine together with a hydrophobic excipient in microparticles, which in turn are coated with a hydrophobic film. These film-coated microparticles can then be pressed into tablets.
  • the microparticles are prepared by granulating the active ingredient with the hydrophobic adjuvant and using an organic solvent.
  • WO 2005/041935 discloses quetiapine-containing prolonged-release tablets, which are characterized in that the active ingredient in a hydrophobic matrix consists of a
  • Wax material is present.
  • Waxes within the meaning of WO 2005/041935 are materials which are solid at room temperature and have melting points between 30 ° C. and 100 ° C., such as neutral or synthetic waxes, long-chain alcohols (for example lauryl alcohol), fatty acids, fatty acid esters, hydrocarbons and like.
  • the sustained-release tablets are prepared by a melt granulation process by melting the wax material in the presence of the active ingredient.
  • WO 2007/086079 discloses a quetiapine-containing sustained-release formulation comprising a pore-forming agent and a retarding agent.
  • the retardant is hypromellose and the pore former is sodium chloride, wherein the tablet described additionally contains lactose or microcrystalline cellulose as a filler and is prepared by wet granulation using polyvinylpyrrolidone as a binder.
  • WO 2007/133583 claims a sustained release formulation for water-soluble active substances such as quetiapine.
  • the formulation described comprises a matrix core of a hydrophobic material and optionally other adjuvants, including fillers containing the active ingredient, and a retarding film coating containing a hydrophobic polymer and a hydrophilic pore-forming agent.
  • the Matrix-forming hydrophobic materials are z. Ethylcellulose, cellulose acetate, cellulose acetate butyrate, polyvinyl acetate and poly (meth) acrylates.
  • hydrophilic pore images preferably hypromellose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone and polyalkylene glycol are used. Fillers within the meaning of WO 2007/133583 are on the one hand the
  • binders and auxiliaries which function as flow regulators or improve the compressibility of the powder material.
  • WO 2008/090569 relates to a sustained release formulation for an active substance having a solubility dependent on the pH of the dissolution medium solubility, such.
  • Quetiapine the composition comprising a polymer controlling the release rate of the active agent in an acidic environment and a release rate controlling system, the system controlling the release of the active agent in both an acidic and a basic environment, and from a swelling agent and a the means of swelling support exists.
  • the object underlying the invention was to provide a further sustained release formulation for quetiapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular for the fumarate salt, which provides a sufficient retarding effect and in which no "dose dumping" occurs ,
  • the present invention relates to a matrix formulation in the form of a sustained-release tablet comprising (a) quetiapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, (b) at least one matrix-forming, water-insoluble and non-swellable excipient and (c) at least one water-soluble binder.
  • water-insoluble auxiliaries are substances which have a solubility in water of ⁇ 10 g / L, preferably ⁇ 5 g / L, or ⁇ 1 g / L, more preferably ⁇ 0.5 g / L, even more preferably ⁇ 0.1 g / L and most preferably have ⁇ 0.01 g / L at 20 ° C.
  • water-soluble binders are those which have a solubility at 20 ° C., wherein 1 part by weight of binder is soluble in ⁇ 10 parts by weight, preferably ⁇ 5 parts by weight, more preferably ⁇ 3 parts by weight and most preferably ⁇ 1 part by weight of water ,
  • the water-insoluble and non-swellable adjuvant is selected from organic and inorganic adjuvants, wherein the organic adjuvant is selected from either the group of polymers or non-polymers.
  • the present invention relates to a matrix formulation in the form of a sustained-release tablet, wherein the matrix-forming, water-insoluble and non-swellable excipient is an organic adjuvant and from the polymers polyvinyl acetate, cellulose esters such as cellulose acetate, cellulose propionate and cellulose acetate butyrate, alkylcelluloses such as ethylcellulose, neutral homo and copolymers of (meth) acrylic acid esters such as polymethyl (meth) acrylate, poly methyl (meth) acrylate, polybutyl (meth) acrylate, polyisobutyl (meth) acrylate and the like, cationic homo- and copolymers of (meth) acrylic acid esters with quaternary ammonium groups such as ethyl acrylate / methyl acrylate copolymer with quaternary ammonium groups (eg Eudragit RL or Eudragit RS) is selected.
  • polyvinyl acetate
  • the forming matrix, water-insoluble and non-swellable polymer may be polyvinyl acetate, which is for example marketed in admixture with the water-soluble binder povidone under the trade name Kollidon ® SR, or cellulose acetate, preferably together with the water-soluble binder maltodextrin or Kollicoat ® IR, be used.
  • the present invention relates to a matrix formulation in the form of a prolonged-release tablet, wherein the at least one matrix-forming, water-insoluble and non-swellable adjuvant is an inorganic adjuvant selected from carbonates, phosphates and sulfates.
  • the inorganic adjuvant is selected from calcium hydrogen phosphate, calcium phosphate, calcium carbonate and calcium sulfate, with calcium hydrogen phosphate and calcium phosphate being preferred.
  • the present invention relates to a matrix formulation in the form of a prolonged-release tablet, wherein the at least one matrix-forming, water-insoluble and non-swellable adjuvant is an organic non-polymer, preferably a carboxylic acid.
  • the organic adjuvant is fumaric acid.
  • the prolonged-release tablet according to the invention preferably contains one or more water-soluble binders which consist of maltodextrin, mannitol, xylitol, pregelatinized starch, sucrose, polyvinylpyrrolidone (povidone), polyethylene glycol col / polyvinyl alcohol graft polymer (z. B. Kollicoat IR) and vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymers, also known as copovidone designated (z. B. Plasdone ® S-630 Copovidone), are selected.
  • water-soluble binders consist of maltodextrin, mannitol, xylitol, pregelatinized starch, sucrose, polyvinylpyrrolidone (povidone), polyethylene glycol col / polyvinyl alcohol graft polymer (z. B. Kollicoat IR) and vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymers, also known as copovidone designated
  • organic adjuvant polyvinyl acetate with the water-soluble binding agent povidone the organic adjuvant cellulose acetate butyrate with the water-soluble binder maltodextrin,
  • the mass ratio of the at least one matrix-forming, water-insoluble and non-swellable adjuvant to the at least one water-soluble binder in the matrix formulation according to the invention is in particular 1: 1 to 20: 1, preferably 2: 1 to 15: 1, preferably 3: 1 to 10: 1, more preferably 3.5: 1 to 8: 1, and most preferably 4: 1 to 6: 1.
  • the matrix formulation according to the invention is a film-coated prolonged-release tablet in a preferred embodiment.
  • a particularly preferred embodiment of the matrix formulation according to the invention is a sustained-release tablet which is optionally film-coated, the tablet or tablet core consisting exclusively of (a) quetiapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, (b) at least one, water-insoluble and forming the matrix non-swellable adjuvant, (c) at least one water-soluble binder and optionally (d) at least one lubricant is or is produced.
  • the matrix formulation according to the invention is a prolonged-release tablet which is optionally film-coated, it usually contains no disintegrants.
  • Magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, hydrogenated castor oil, talc, silica such as, for example, magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, hydrogenated castor oil, talc, silica such as, for example, can be used as a lubricant for improving the flow properties or the flowability of the powders or granules used in the preparation of the matrix formulation according to the invention.
  • colloidal silica (anhydrous) and the like can be used.
  • the matrix formulation according to the invention in the form of a film-coated slow-release tablet has a film coating, the film preferably comprising a water-insoluble and non-swellable film-forming agent.
  • the film former is an organic polymer which is preferably composed of polyvinyl acetate, cellulose esters such as cellulose acetate, cellulose acetate propionate, cellulose acetate butyrate, alkylcelluloses such as ethylcellulose, homo- and copolymers of (meth) acrylic esters such as polymethyl (meth) acrylate, polyethylene ( meth) acrylate, polybutyl (meth) acrylate, polyisobutyl (meth) acrylate, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer (eg. B.
  • polyvinyl acetate cellulose esters such as cellulose acetate, cellulose acetate propionate, cellulose acetate butyrate
  • alkylcelluloses such as ethylcellulose
  • homo- and copolymers of (meth) acrylic esters such as polymethyl (meth) acrylate, polyethylene ( meth) acrylate, polybutyl (meth
  • Kollicoat ® EMM 30 D Kollicoat ® EMM 30 D
  • cationic homo- and copolymers of (meth) acryl Acidestern with quaternary Ammonium groups such as ethyl acrylate / methyl acrylate copolymer having quaternary ammonium groups (eg Eudragit RL or Eudragit RS) is selected, with cellulose acetate butyrate and cellulose acetate being particularly preferred.
  • the film contains a water-soluble pore former in addition to the water-insoluble and non-swellable film former.
  • the water-soluble pore-forming agent is preferably selected from organic polymers such as methylcellulose, hydroxyalkylcelluloses, e.g. As hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose), hydroxyethylcellulose and hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol / polyvinyl alcohol graft polymer (z. B.
  • organic polymers such as methylcellulose, hydroxyalkylcelluloses, e.g. As hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose), hydroxyethylcellulose and hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyethylene glycol / polyvinyl alcohol graft polymer (z. B.
  • Kollicoat IR ® polyvinylpyrrolidone (povidone), and vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer (copovidone), and organic and inorganic non-polymers such as sucrose, glucose, lactose, fructose, mannitol, sorbitol, mannose, galactose and alkali metal salts, e.g. Lithium carbonate, sodium chloride, potassium chloride, potassium phosphate, sodium acetate and sodium citrate.
  • Particularly preferred water-soluble pore-forming agents are polyethylene glycol / polyvinyl alcohol graft polymers, such as.
  • Kollicoat IR ® and vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymer (copovidone).
  • the sustained-release tablet according to the invention may have a separating layer between the tablet core and the coating.
  • This release layer is necessary if components of the tablet core should interact with constituents of the coating. So z. B. found that the water-soluble pore former contained in the coating Kollicoat ® IR is sensitive to acid and interacts with the fumaric acid optionally contained in the tablet core.
  • the release layer can be applied to the tablet cores by conventional coating methods, whereby water and / or conventional organic solvents can be used for the coating solution.
  • the separation layer consists of pharmaceutically acceptable, water-soluble or rapidly disintegrating inert substances commonly used for film coating applications, such as e.g.
  • sugar alcohols such as mannitol, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymers (copovidone), polyvinyl alcohol, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, talc and the like.
  • the matrix formulation according to the invention can be prepared by direct tabletting as well as by wet or dry granulates.
  • the at least one, the matrix-forming, water-insoluble and non-swelling excipient is preferably intragranular together with the active ingredient and no further pharmaceutically acceptable excipients, in particular no filler or diluent, are contained in the granules.
  • the at least one, the matrix-forming, water-insoluble and non-swellable excipient may also be extragranular.
  • the active ingredient is granulated with a filler.
  • fillers z.
  • cellulose powder mannitol, various starches such. Corn starch, microcrystalline cellulose, silicified microcrystalline cellulose, sorbitol, dextrose, lactitol, lactose (anhydrous or as monohydrate) and the like.
  • a suitable microcrystalline cellulose can be added to the tablet mass, in the event that the preparation according to the invention is prepared by direct tabletting.
  • the present invention relates to the use of at least one matrix-forming, water-insoluble and non-swellable adjuvant and at least one water-soluble binder for preparing a matrix formulation containing quetiapine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the matrix formulation is preferably a granule or a tablet.
  • the present invention also relates to a method for producing a matrix formulation according to the invention in the form of a film-coated prolonged-release tablet, the method comprising the steps:
  • step (i) dissolving the water-insoluble and non-swellable film former in a first halogen-free organic solvent
  • step (ii) dissolving the water-soluble pore-forming agent in a homogeneous solvent system of water and a second halogen-free organic
  • step (ii) mixing the solution of step (i) and the solution from step (ii) to obtain a homogeneous coating solution
  • step (iv) applying the homogeneous coating solution to the tablet core or the separating layer surrounding the tablet core.
  • the water-insoluble and non-swellable film-forming agents cellulose acetate butyrate or cellulose acetate, and the first halogen-free organic solvent is acetone and the water-soluble pore-forming agent is a polyethylene glycol / polyvinyl alcohol graft polymer (z. B. Kollicoat ® IR) and the second halogen-free organic solvent is ethanol ,
  • the retarding effect of the matrix formulation according to the invention in the form of a prolonged-release tablet or film-coated prolonged-release tablet is due to the formation of a hydrophobic matrix from which the hydrophilic active ingredient quetiapine passes through the hydrophilic solid bridges Form the hydrophobic matrix particles during granulation or direct compression and consist essentially of the water-soluble binder is discharged continuously and slowly. It has surprisingly been found that the tablet core itself, ie in the absence of a retarding film coating, has a retarding effect. Examples
  • the release rates of quetiapine from the tablets of the invention and from the Seroquel ® -Retardtabletten (Comparative tablets) of the strengths of 50 mg, 200 mg, 300 mg and 400 mg were dissolved in a 0.1 N aqueous solution of hydrochloric acid (in an aqueous acetate buffer, pH 4.5 ) or in an aqueous phosphate buffer (pH 6.8) at a stirrer speed of 100 rpm and a temperature of 37 ° C. ⁇ 0.5 ° C. according to "European Pharmacopoeia 6.0", 2.9.3., They are the amount released Active ingredient [%] per time [h].
  • Microcrystalline cellulose (Avicel ® PH 102) 15.61
  • Kollidon * SR consists of 80% polyvinyl acetate and 19% povidone Method:
  • the ingredients of the dry mix except magnesium stearate were sieved and mixed. Subsequently, the magnesium stearate was added and the resulting tablet mass was mixed and pressed into a tablet core. The tablet core was then coated with Opadry.
  • Microcrystalline cellulose (Avicel ® PH 101) 63.48 63.48
  • Ethylcellulose (Ethocel Standard 7 Premium) 6.00 5.50
  • Hypromellose (Methocel premium 5 cps) 8,50 8,00
  • Kollidon * SR consists of 80% polyvinyl acetate and 19% povidone Method:
  • Quetiapinftimarate and microcrystalline cellulose were mixed and granulated with an aqueous povidone solution.
  • the wet granules thus obtained were subjected to rapid drying until the drying loss was below 2%.
  • the dried granules were screened and blended with the extragranular ingredients Kollidon ® SR and sodium.
  • the tablet mixture thus obtained was pressed into a tablet core, which was then coated with a coating solution.
  • the coating solution was prepared by dispersing Ethocel in dibutyl phthalate-containing isopropyl alcohol. Hypromellose was added to the resulting dispersion. The dispersion was stirred and water was added until a clear solution was obtained. The solution was then filtered to remove any non-soluble components from the coating solution.
  • Hypromellose (Methocel premium 5 cps) 5,50
  • Quetiapine fumarate and anhydrous calcium hydrogen phosphate were mixed and contacted with an aqueous povidone-containing granulation solution.
  • the moist granules thus obtained were subjected to rapid drying, to a drying loss below 2%.
  • the dried granules were mixed with magnesium stearate and compressed into a tablet.
  • the tablet core was coated with a coating solution prepared as indicated in Example 2.
  • Quetiapine fumarate and anhydrous calcium hydrogen phosphate were mixed and granulated with an aqueous maltodextrin solution.
  • the wet granules thus obtained were dried to quick drying to a drying loss of less than 2%.
  • the dried granules were sieved and mixed with magnesium stearate as an extra-granular component, the resulting tablet mass was then ve ⁇ resst to a tablet core.
  • the coating solution was prepared by adding cellulose acetate butyrate were dissolved in acetone and Kollicoat IR ® in water, wherein the aqueous Kollicoat ® IR-solution was then added with stirring to anhydrous ethanol.
  • Microcrystalline cellulose (Avicel ® PH 102) 57.61
  • Kollidon * SR consists of 80% polyvinyl acetate and 19% povidone
  • the tablet was prepared as indicated in Example 1.
  • the tablet was prepared as indicated in Example 4, except that it is not an aqueous Kollicoat IR-solution was added to ethanol, but an aqueous Kollicoat ® IR-solution was added with anhydrous ethanol. In addition, the cellulose acetate butyrate acetone solution was added slowly and with stirring to the Kollicoat ® IR solution. Release profile of the extended release tablet of Example 5 and Example 6 compared with Seroquel ® 300 mg prolonged-release tablet (0.1 N hydrochloric acid solution)
  • the tablet was prepared as indicated in Example 6. Release profile of the prolonged-release tablet from Example 7 in comparison to the Seroquel SO mg prolonged-release tablet (0.1 N hydrochloric acid solution)
  • Quetiapinfiimarate and fumaric acid were sieved and mixed.
  • the mixture was granulated with an aqueous maltodextrin solution.
  • the wet granules were flash dried until the drying loss was below 2%.
  • the dried granules were sieved, mixed with magnesium stearate and pressed into a tablet core. Subsequently, the tablet core was coated, whereby the coating solution was prepared as indicated in Example 6.
  • the tablet was prepared as indicated in Example 6, using methylene chloride instead of acetone to prepare the coating solution and using isopropyl alcohol instead of ethanol. Release profile of the prolonged-release tablet from Example 9 in comparison to the Seroquel 300 mg prolonged-release tablet (0.1 N hydrochloric acid solution)
  • the tablet was prepared as described in Example 7. Release profile of the extended release tablet of Example 10 in comparison to the sero- quel ® 300 mg prolonged-release tablet and the extended release tablet of Example 6 (0.1 N hydrochloric acid solution)
  • the tablet was prepared as described in Example 8. Release profile of the extended release tablet of Example 11 in comparison to the sero- quel ® 300 mg prolonged release (while changing the pH of the release medium)
  • the tablet was prepared as in Example 7, with part of the anhydrous calcium hydrogen phosphate used being replaced by fumaric acid. Release profile of the extended release tablet of Example 12 in comparison to the sero- quel ® 50 mg prolonged-release tablet and the extended release tablet of Example 7 (phosphate buffer (pH 6.8))
  • the tablet was prepared as indicated in Example 8. Release profile of the extended release tablet of Example 13 in comparison to the sero- quel ® 400 mg prolonged-release tablet (0.1 N hydrochloric acid solution)
  • the tablet was prepared as described in Example 8, wherein in the coating cellulose acetate butyrate replaced by cellulose acetate and Kollicoat IR ® by copovidone and acetone was used as the sole coating solvent. Release profile of the prolonged release tablet from Example 14 in comparison to the Seroquel ® 200 mg prolonged-release tablet ((acetate buffer pH 4.5))
  • Quetiapine fumarate and fumaric acid were sieved and mixed.
  • the mixture was granulated with an aqueous maltodextrin solution.
  • the wet granules were flash dried until the drying loss was below 2%.
  • the dried granules were sieved, mixed with magnesium stearate and pressed into a tablet core.
  • the release layer was prepared by milling the talc in the presence of water to obtain a colloidal dispersion, which was then added to a solution of copovidone and mannitol in water with stirring.
  • the resulting coating solution in the form of a colloidal dispersion was then applied to the tablet core.
  • the coating solution was prepared by dissolving cellulose acetate in acetone and Kollicoat IR in purified water, followed by adding anhydrous ethanol to the aqueous Kollicoat IR solution with stirring. After that, the Kollicoat ® IR solution was slowly added to the cellulose acetate acetone solution. The resulting solution was stirred until a clear solution was obtained, which in turn was filtered to obtain a homogeneous coating solution free of insoluble components. Subsequently, the coating solution thus obtained was coated on the tablet core with the release layer.
  • Quetiapine fumarate and fumaric acid were sieved and mixed.
  • the cellulose acetate was dissolved in acetone and Kollicoat IR ® in a solvent mixture of anhydrous ethanol and purified water. Then, the solutions thus obtained were mixed to obtain a granulating liquid.
  • the mixture of quetiapine fumarate and fumaric acid was mixed with the thus obtained
  • Granulating fluid granulated The wet granules were flash dried until the drying loss was below 2%. The dried granules were sieved, mixed with magnesium stearate and compressed into a tablet. Release profile of the prolonged release tablet of example 16 in comparison to the Seroquel ® 200 mg prolonged-release tablet ((acetate buffer pH 4.5))
  • the tablet was prepared as described in Example 8, wherein in the coating cellulose acetate butyrate replaced by cellulose acetate and Kollicoat IR ® by copovidone and acetone was used as the sole coating solvent. Release profile of the extended release tablet of Example 17 in comparison to the Seroquel ® 200 mg prolonged-release tablet (0.1 N hydrochloric acid solution)
  • Quetiapine fumarate, fumaric acid and cellulose acetate were sieved and mixed. Copovidone was dissolved in a mixed solvent of acetone and purified water to obtain a granulating liquid. The mixture of quetiapine fumarate, fumaric acid and cellulose acetate was granulated with the granulating liquid thus obtained. The wet granules were flash dried until the drying loss was below 2%. The dried granules were sieved, mixed with magnesium stearate and compressed into a tablet. Release profile of the prolonged release tablet from Example 18 in comparison to the Seroquel ® 200 mg prolonged-release tablet ((acetate buffer pH 4.5))

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Matrixformulierung in Form einer Retardtablette oder filmbeschichteten Retardtablette, die Quetiapin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als einen Wirkstoff, mindestens einen, die Matrix bildenden, wasserunlöslichen und nicht quellbaren Hilfsstoff und mindestens ein wasserlösliches Bindemittel enthält. Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Matrixformulierung, sowie die Verwendung eines Matrix bildenden, wasserunlöslichen und nicht quellbaren Hilfsstoffs mit einem wasserlöslichen Bindemittel zur Herstellung einer Matrixformulierung, die ein kontinuierlich anhaltendes Freisetzungsprofil für Quetiapin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon aufweist.

Description

Quetiapin enthaltende Retardtablette
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Retardtablette, die Quetiapin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon wie z.B. Quetiapinhemifumarat als einen Wirkstoff enthält. Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer filmbeschichteten Retardtablette.
Quetiapin ist ein atypisches Neuroleptikum, das zur Behandlung der Schizophrenie und Manien bei bipolarer Erkrankung sowie in der Behandlung von Zwangserkrankungen eingesetzt wird. Quetiapin wird in Form seines Hemifumaratsalzes als FiIm- tablette mit sofortiger Freisetzung unter dem Handelsnamen Seroquel® oder Retardtablette unter dem Handelsnamen Seroquel XR® vermarktet.
Quetiapin ist ein in Wasser relativ gut löslicher Wirkstoff. Es ist bekannt, dass wasserlösliche Wirkstoffe in Retardformulierungen zum Phänomen „dose dumping" neigen, wonach bei Beginn der Freisetzung des Wirkstoffs aus der Retardformulierung eine relativ große Menge des Wirkstoffs schlagartig freigesetzt wird. Zur Überwindung dieses Problems wurden im Stand der Technik mehrere geeignete Retardformulierungen für Quetiapin, insbesondere für sein Hemifumaratsalz (hiernach „Fumaratsalz") vorgeschlagen.
WO 97/45124 offenbart eine Quetiapin enthaltende Retardtablette, wobei der retardierende Effekt durch einen quellbaren Hilfsstoff bereitgestellt wird, vorzugsweise durch Hydroxypropylmethylcellulose (Hypromellose). Die beschriebenen retardie- renden Zusammensetzungen sind demnach hydrophile Matrixformulierungen, die gegebenenfalls Füllstoffe wie Lactose oder mikrokristalline Cellulose und insbesondere den pH-Wert modifizierende Substanzen enthalten können. Die unter dem Handelsnamen Seroquel XR® vertriebene filmbeschichtete Retardtablette macht von der in WO 97/45124 beschriebenen Lehre Gebrauch; der Tablettenkern enthält neben dem Wirkstoff, mikrokristalline Cellulose und Lactosemonohydrat als Füllstoffe, Natriumeitrat als pH- Wert modifizierende Substanz, Magnesiumstearat als Gleitmittel und Hypromellose als einen quellbaren Hilfsstoff.
WO 2008/060228 offenbart eine Weiterentwicklung der in WO 97/45124 beschriebenen Retardtablette, die sich dadurch auszeichnet, dass die Formulierung ausgewählte Gehalte an Quetiapin, Hypromellose und Natriumcitratdihydrat aufweist. Es wird berichtet, dass durch die Verwendung von Natriumcitratdihydrat als eine den pH- Wert modifizierende Substanz die pH- Abhängigkeit der Löslichkeit des eingesetzten Quetiapinsalzes, insbesondere des Quetiapinfumarats, in einem wässrigen Medium verringert werden kann.
WO 01/21179 offenbart ein Granulat, umfassend Quetiapin und ein wasserlösliches Bindemittel, zur Herstellung einer oral zu verabreichenden Lösung oder Suspension. Als ein besonders bevorzugtes wasserlösliches Bindemittel ist Maltodextrin genannt.
WO 03/039516 beschreibt eine Kapsel oder Tablette, die ein Quetiapin enthaltendes Granulat umfasst. Das Granulat ist dadurch gekennzeichnet, dass es neben Quetiapin einen Hilfsstoff zur Verbesserung der Dispergierbarkeit des Wirkstoffs in einem wässrigen Medium enthält („Floating Agent"), wie wasserunlösliche Cellulosen, z. B. kristalline Cellulose, Pulvercellulose und niedrig- substituierte Hydroxypropyl- cellulose, Natriumalginat, Propylenglycolalginat, Tragant und Xanthangummi. WO 2004/012699 offenbart eine Quetiapin enthaltende retardierende Dosisform. Der retardierende Effekt wird dadurch erzielt, dass der in Wasser leicht lösliche Wirkstoff Quetiapin zusammen mit einem hydrophoben Hilfsstoff in Mikropartikeln vorliegt, welche wiederum mit einem hydrophoben Film beschichtet sind. Diese filmbeschichteten Mikropartikel können dann zu Tabletten verpresst werden. Die Mikropartikel werden hergestellt, indem der Wirkstoff mit dem hydrophoben Hilfsstoff und unter Verwendung eines organischen Lösungsmittels granuliert wird.
WO 2005/041935 offenbart Quetiapin enthaltende Retardtabletten, die dadurch ge- kennzeichnet sind, dass der Wirkstoff in einer hydrophoben Matrix aus einem
Wachsmaterial vorliegt. Wachse im Sinne von WO 2005/041935 sind Materialien, die bei Raumtemperatur fest sind und Schmelzpunkte zwischen 30° C und 100° C aufweisen, wie neutrale oder synthetische Wachse, langkettige Alkohole (z. B. Laurylalkohol), Fettsäuren, Fettsäureester, Kohlenwasserstoffe und dergleichen. Die Retardtabletten werden durch ein Schmelzgranulierungsverfahren hergestellt, indem das Wachsmaterial in Anwesenheit des Wirkstoffs geschmolzen wird.
WO 2007/086079 offenbart eine Quetiapin enthaltende Retardformulierung, umfassend einen Porenbildner und ein Retardierungsmittel. In einer bevorzugten Ausfüh- rungsform ist das Retardierungsmittel Hypromellose und der Porenbildner Natriumchlorid, wobei die beschriebene Tablette zusätzlich Lactose oder mikrokristalline Cellulose als einen Füllstoff enthält und durch Feuchtgranulierung unter Verwendung von Polyvinylpyrrolidon als Bindemittel hergestellt wird.
WO 2007/133583 beansprucht eine Retardformulierung für wasserlösliche Wirkstoffe wie Quetiapin. Die beschriebene Formulierung umfasst einen Matrixkern aus einem hydrophoben Material und gegebenenfalls weiteren Hilfsstoffen, u. a. Füllstoffen, der den Wirkstoff enthält, sowie eine retardierende Filmbeschichtung, die ein hydrophobes Polymer und einen hydrophilen Porenbildner enthält. Bevorzugte die Matrix bildende hydrophobe Materialien sind z. B. Ethylcellulose, Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat, Polyvinylacetat und Poly(meth)acrylate. Als hydrophile Porenbilder werden vorzugsweise Hypromellose, Methylcellulose, Hydroxyethyl- cellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Polyalkylenglycol eingesetzt. Füllstoffe im Sinne von WO 2007/133583 sind zum einen die dem
Fachmann bekannten üblichen Füllstoffe aber auch Bindemittel und Hilfsmittel, die als Fließregulierungsmittel fungieren oder die Komprimierbarkeit des Pulvermaterials verbessern.
WO 2008/090569 betrifft eine Retardformulierung für einen Wirkstoff mit einer vom pH- Wert des Auflösungsmediums abhängigen Löslichkeit, wie z. B. Quetiapin, wobei die Zusammensetzung ein die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs in einer sauren Umgebung kontrollierendes Polymer und ein die Freisetzungsgeschwindigkeit kontrollierendes System umfasst, wobei das System die Freisetzung des Wirkstoffs sowohl in einer sauren als auch in einer basischen Umgebung kontrolliert und aus einem Quellmittel und einem die Quellung unterstützenden Mittel besteht.
Angesichts des vorstehend beschriebenen Standes der Technik lag die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe darin, eine weitere Retardformulierung für Quetiapin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon, insbesondere für das Fumarat- salz anzugeben, die eine ausreichende retardierende Wirkung bereitstellt und bei der kein „dose dumping" auftritt.
Diese Aufgabe wird durch den in den Ansprüchen angegebenen Gegenstand gelöst.
Es wurde gefunden, dass ein ausreichend guter retardierender Effekt erzielt wird, wenn der Wirkstoff zusammen mit einem wasserlöslichen Bindemittel und einem wasserunlöslichen und nicht quellbaren Hilfsstoff in einer Matrixformulierung vorliegt.
Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung eine Matrixformulierung in Form ei- ner Retardtablette, umfassend (a) Quetiapin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als einen Wirkstoff, (b) mindestens einen, die Matrix bildenden, wasserunlöslichen und nicht quellbaren Hilfsstoff und (c) mindestens ein wasserlösliches Bindemittel.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind „wasserunlösliche" Hilfsstoffe Substanzen, die eine Löslichkeit in Wasser von < 10 g/L, vorzugsweise < 5 g/L, beziehungsweise < 1 g/L, mehr bevorzugt < 0,5 g/L, noch mehr bevorzugt < 0,1 g/L und am meistens bevorzugt < 0,01 g/L bei 20° C aufweisen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind „wasserlösliche" Bindemittel solche, die bei 20° C eine Löslichkeit aufweisen, wobei 1 Gewichtsteil Bindemittel in < 10 Gewichtsteilen, vorzugsweise < 5 Gewichtsteilen, mehr bevorzugt < 3 Gewichtsteilen und am meisten bevorzugt < 1 Gewichtsteil Wasser lösbar sind.
Vorzugsweise ist der wasserunlösliche und nicht quellbare Hilfsstoff aus organischen und anorganischen Hilfsstoffen ausgewählt, wobei der organische Hilfsstoff entweder aus der Gruppe der Polymeren oder Nichtpolymeren ausgewählt ist.
In einem ersten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Matrixformulierung in Form einer Retardtablette, wobei der die Matrix bildende, wasserunlösliche und nicht quellbare Hilfsstoff ein organischer Hilfsstoff ist und aus den Polymeren Polyvinylacetat, Celluloseestern wie Celluloseacetat, Cellulosepropionat und Celluloseacetatbutyrat, Alkylcellulosen wie Ethylcellulose, neutralen Homo- und Co- polymeren aus (Meth)acrylsäureestern wie Polymethyl(meth)acrylat, Polye- thyl(meth)acrylat, Polybutyl(meth)acrylat, Polyisobutyl(meth)acrylat und dergleichen, kationischen Homo- und Copolymeren aus (Meth)acrylsäureestern mit quartären Ammoniumgruppen wie Ethylacrylat/Methylacrylat-Copolymer mit quartären Ammoniumgruppen (z. B. Eudragit RL oder Eudragit RS) ausgewählt ist.
Als ein besonders bevorzugtes, die Matrix bildendes, wasserunlösliches und nicht quellbares Polymer kann Polyvinylacetat, das z.B. im Gemisch mit dem wasserlöslichen Bindemittel Povidon unter dem Handelsnamen Kollidon® SR vermarktet wird, oder Celluloseacetat, vorzugsweise zusammen mit dem wasserlöslichen Bindemittel Maltodextrin oder Kollicoat® IR, verwendet werden.
In einem zweiten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Matrixformulierung in Form einer Retardtablette, wobei der mindestens eine, die Matrix bildende, wasserunlösliche und nicht quellbare Hilfsstoff ein anorganischer Hilfsstoff ist, der aus Carbonaten, Phosphaten und Sulfaten ausgewählt ist.
Insbesondere ist der anorganische Hilfsstoff aus Calciumhydrogenphosphat, CaI- ciumphosphat, Calciumcarbonat und Calciumsulfat ausgewählt, wobei Calciumhydrogenphosphat und Calciumphosphat bevorzugt sind.
In einem dritten Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung eine Matrixformulierung in Form einer Retardtablette, wobei der mindestens eine, die Matrix bildende, wasserunlösliche und nicht quellbare Hilfsstoff ein organisches Nichtpolymer, vorzugsweise eine Carbonsäure ist. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist der organische Hilfsstoff Fumarsäure.
Die erfindungsgemäße Retardtablette enthält vorzugsweise ein oder mehrere wasserlösliche Bindemittel, die aus Maltodextrin, Mannitol, Xylitol, vorverkleisterte Stärke, Saccharose, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Polyethylengly- col/Polyvinylalkohol-Pfropfpolymeren (z. B. Kollicoat IR) und Vinylpyrroli- don/Vinylacetat-Copolymeren, auch als Copovidon bezeichnet (z. B. Plasdone® S-630 Copovidon), ausgewählt sind.
Besonders bevorzugt sind die folgenden Kombinationen des mindestens einen, die Matrix bildenden, wasserunlöslichen und nicht quellbaren Hilfsstoffs und mindestens einen wasserlöslichen Bindemittels:
der organische Hilfsstoff Polyvinylacetat mit dem wasserlöslichen Bindemit- tel Povidon, der organische Hilfsstoff Celluloseacetatbutyrat mit dem wasserlöslichen Bindemittel Maltodextrin,
- der anorganische Hilfsstoff Calciumhydrogenphosphat mit dem wasserlöslichen Bindemittel Maltodextrin, und - der organische Hilfsstoff Fumarsäure mit dem wasserlöslichen Bindemittel
Maltodextrin, der organische Hilfsstoff Celluloseacetat mit dem wasserlöslichen Bindemittel Maltodextrin oder Kollicoat® IR.
Das Massenverhältnis von dem mindestens einen, die Matrix bildenden, wasserunlöslichen und nicht quellbaren Hilfsstoff zu dem mindestens einen wasserlöslichen Bindemittel in der erfindungsgemäßen Matrixformulierung ist insbesondere 1 : 1 bis 20 : 1 , vorzugsweise 2 : 1 bis 15 : 1, bevorzugt 3 : 1 bis 10 : 1, mehr bevorzugt 3,5 : 1 bis 8 : 1 und am meistens bevorzugt 4 : 1 bis 6 : 1.
Die erfindungsgemäße Matrixformulierung ist in einer bevorzugten Ausführungsform eine filmbeschichtete Retardtablette. Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der erfϊndungsgemäßen Matrixformulierung ist eine Retardtablette, die gegebenenfalls filmbeschichtet ist, wobei die Tablette oder der Tablettenkern ausschließlich aus (a) Quetiapin oder einem pharmazeutisch verträglichen Salz davon als einen Wirkstoff, (b) mindestens einem, die Matrix bildenden, wasserunlöslichen und nicht quellbaren Hilfsstoff, (c) mindestens einem wasserlöslichen Bindemittel und gegebenenfalls (d) mindestens einem Gleitmittel hergestellt ist bzw. besteht.
Da es sich bei der erfindungsgemäßen Matrixformulierung um eine Retardtablette handelt, die gegebenenfalls filmbeschichtet ist, enthält diese üblicherweise keine Sprengmittel.
Als ein Gleitmittel zur Verbesserung der Fließeigenschaften bzw. der Rieselfähigkeit der bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Matrixformulierung eingesetzten Pulver oder Granulate können insbesondere Magnesiumstearat, Calciumstearat, Natriumstearylfumarat, hydriertes Rizinusöl, Talkum, Siliciumdioxid wie z. B. kolloidales Siliciumdioxid (wasserfrei) und dergleichen verwendet werden.
Die erfindungsgemäße Matrixformulierung in Form einer filmbeschichteten Retard- tablette hat eine Filmbeschichtung, wobei der Film vorzugsweise einen wasserunlöslichen und nicht quellbaren Filmbildner umfasst.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist der Filmbildner ein organisches Polymer, das vorzugsweise aus Polyvinylacetat, Celluloseestern wie Celluloseacetat, Cellulo- sepropionat, Celluloseacetatbutyrat, Alkylcellulosen wie Ethylcellulose, Homo- und Copolymeren aus (Meth)acrylsäureestern wie Polymethyl(meth)acrylat, Polye- thyl(meth)acrylat, Polybutyl(meth)acrylat, Polyisobutyl(meth)acrylat, Ethylacry- lat/Methylmethacrylat-Copolymer (z. B. Kollicoat® EMM 30 D) und dergleichen, und kationischen Homo- und Copolymeren aus (Meth)acrylsäureestern mit quartären Ammoniumgruppen wie Ethylacrylat/Methylacrylat-Copolymer mit quartären Ammoniumgruppen (z. B. Eudragit RL oder Eudragit RS) ausgewählt ist, wobei Celluloseacetatbutyrat und Celluloseacetat besonders bevorzugt sind.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält der Film neben dem wasserunlöslichen und nicht quellbaren Filmbildner einen wasserlöslichen Porenbildner.
Der wasserlösliche Porenbildner ist vorzugsweise aus organischen Polymeren wie Methylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen, z. B. Hydroxypropylmethylcellulose (Hypromellose), Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylcellulose, Natrium- Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Polyvinylalkohol, Polyethylengly- col/Polyvinylalkohol-Pfropfpolymeren (z. B. Kollicoat® IR), Polyvinylpyrrolidon (Povidon) und Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymeren (Copovidon), und organischen und anorganischen Nichtpolymeren wie Saccharose, Glucose, Lactose, Fructose, Mannitol, Sorbitol, Mannose, Galactose und Alkalimetallsalzen, z. B. Lithiumcarbonat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Kaliumphosphat, Natriumacetat und Natriumeitrat, ausgewählt ist. Besonders bevorzugte wasserlösliche Porenbildner sind Polyethylenglycol/Polyvinylalkohol-Pfropfpolymere, wie z. B. Kollicoat® IR, und Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymeren (Copovidon).
Gegebenenfalls kann die erfindungsgemäße Retardtablette eine Trennschicht zwischen dem Tablettenkern und der Beschichtung aufweisen. Diese Trennschicht ist notwendig, falls Bestandteile des Tablettenkerns mit Bestandteilen der Beschichtung wechselwirken sollten. So wurde z. B. gefunden, dass der in der Beschichtung enthaltende wasserlösliche Porenbildner Kollicoat® IR säureempfindlich ist und mit der im Tablettenkern gegebenenfalls enthaltenden Fumarsäure wechselwirkt. Die Trennschicht kann auf die Tablettenkerne mittels herkömmlicher Überzugsverfahren aufgebracht werden, wobei Wasser und/oder herkömmliche organische Lösungsmittel für die Überzugslösung eingesetzt werden können. Die Trennschicht besteht aus pharmazeutisch verträglichen, wasserlöslichen oder rasch zerfallenden, inerten Substanzen, die für Filmüberzugsanwendungen üblicherweise eingesetzt werden, wie z. B. Zucker, Zuckeralkohole wie Mannitol, Polyethylenglycol, Polyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymeren (Copovidon), Polyvinylalkohol, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Talkum und dergleichen.
Die erfindungsgemäße Matrixformulierung kann durch Direkttablettierung sowie über Feucht- oder Trockengranulate hergestellt werden.
Bevorzugt ist die Feuchtgranulierung, wobei der mindestens eine, die Matrix bildende, wasserunlösliche und nicht quellbare Hilfsstoff zusammen mit dem Wirkstoff vorzugsweise intragranular vorliegt und keine weiteren pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe, insbesondere kein Füllstoff bzw. Verdünnungsmittel, in dem Granulat enthalten sind.
Der mindestens eine, die Matrix bildende, wasserunlöslich und nicht quellbare Hilfsstoff kann aber auch extragranular vorliegen. In diesem Fall ist es vorteilhaft, dass der Wirkstoff mit einem Füllstoff granuliert wird. Als Füllstoffe können z. B. Cellulosepulver, Mannit, verschiedene Stärken wie z. B. Maisstärke, mikrokristalline Cellulose, silizifizierte mikrokristalline Cellulose, Sorbit, Dextrose, Lactit, Lactose (wasserfrei oder als Monohydrat) und dergleichen verwendet werden.
Zur Verbesserung der Komprimierbarkeit und als Trockenbinder kann zu der Tablettenmasse eine geeignete mikrokristalline Cellulose gegeben werden, und zwar für den Fall, dass die erfindungsgemäße Zubereitung durch eine Direkttablettierung hergestellt wird. Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung mindestens eines, die Matrix bildenden, wasserunlöslichen und nicht quellbaren Hilfsstoffs und mindestens eines wasserlöslichen Bindemittels zur Herstellung einer Matrixformulierung, enthaltend Quetiapin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei die Matrixformulierung vorzugsweise ein Granulat oder eine Tablette ist. Die erfindungsgemäße Kombination eines Matrix bildenden, wasserunlöslichen und nicht quellbaren Hilfsstoffs mit einem wasserlöslichen Bindemittel ermöglicht es, dass der Wirkstoff Quetiapin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon aus der Matrixformulierung gemäß einem kontinuierlich anhaltenden Freisetzungsprofils freigesetzt wird.
Im Zuge der Entwicklung der erfindungsgemäßen Matrixformulierung in Form einer filmbeschichteten Retardtablette trat die Schwierigkeit auf, ein geeignetes Lösungsmittelsystem für die Filmbeschichtung anzugeben, in dem sowohl der wasserunlösli- che und nicht quellbare Filmbildner als auch der wasserlösliche Porenbildner in Lösung gebracht werden konnte. Insbesondere war es eine Herausforderung, ein Lösungsmittelsystem anzugeben, in dem kein halogenhaltiges Lösungsmittel wie Chloroform oder Methylenchlorid enthalten ist. Es wurde gefunden, dass das ternäre System Wasser/Ethanol/ Aceton ein geeignetes Lösungsmittelsystem ist, um eine homo- gene Beschichtungslösung zu erhalten.
So betrifft die vorliegende Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Matrixformulierung in Form einer filmbeschichteten Retardtablette, wobei das Verfahren die Schritte umfasst:
i) Lösen des wasserunlöslichen und nicht quellbaren Filmbildners in einem ersten halogenfreien organischen Lösungsmittel, ii) Lösen des wasserlöslichen Porenbildners in einem homogenen Lösungsmittelsystem aus Wasser und einem zweiten halogenfreien orga- nischen Lösungsmittel, das von dem ersten halogenfreien organischen Lösungsmittel verschieden ist, iii) Mischen der Lösung aus Schrift (i) und der Lösung aus Schritt (ii), um eine homogene Beschichtungslösung zu erhalten, und iv) Aufbringen der homogenen Beschichtungslösung auf den Tablettenkern oder die den Tablettenkern umgebende Trennschicht.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens ist der wasserunlösliche und nicht quellbare Filmbildner Celluloseacetatbutyrat oder Celluloseacetat und das erste halogenfreie organische Lösungsmittel Aceton sowie der wasserlösliche Porenbildner ein Polyethylenglycol/Polyvinylalkohol- Pfropfpolymer (z. B. Kollicoat® IR) und das zweite halogenfreie organische Lösungsmittel Ethanol.
Ohne an einer Theorie gebunden sein zu wollen, wird vermutet, dass die retardierende Wirkung der erfindungsgemäßen Matrixformulierung in Form einer Retardtablette bzw. filmbeschichteten Retardtablette auf die Ausbildung einer hydrophoben Matrix zurückzuführen ist, aus der der hydrophile Wirkstoff Quetiapin über die hydrophilen Feststoffbrücken, die sich zwischen den hydrophoben Matrixpartikeln während der Granulierung oder Direktverpressung ausbilden und im Wesentlichen aus dem wasserlöslichen Bindemittel bestehen, kontinuierlich und langsam abgegeben wird. Es wurde nämlich überraschenderweise gefunden, dass der Tablettenkern selbst, d. h. in Abwesenheit einer retardierenden Filmbeschichtung, eine retardierende Wirkung aufweist. Beispiele
Die Freisetzungsgeschwindigkeiten für Quetiapin aus den erfindungsgemäßen Tabletten sowie aus den Seroquel®-Retardtabletten (Vergleichstabletten) der Stärken 50 mg, 200 mg, 300 mg und 400 mg wurden in einer wässrigen 0,1 N Salzsäurelösung, in einem wässrigen Acetatpuffer (pH 4,5) bzw. in einem wässrigen Phosphatpuffer (pH 6,8) bei einer Rührergeschwindigkeit von 100 U/min und einer Temperatur von 37 °C ± 0.5 °C gemäß „Europäisches Arzneibuch 6.0", 2.9.3, gemessen. Sie sind als freigesetzte Menge Wirkstoff [%] pro Zeit [h] angegeben.
Beispiel 1
Bestandteile Menge [mg]
Trockenmischung
Quetiapinfumarat 345,39
Kollidon® SR* 342,00
Mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH 102) 15,61
Kolloidales Siliciumdioxid, wasserfrei (Aerosil® 200) 2,00
Magnesiumstearat 15,00
Tablettenkern 720,00
Beschichtung
Opadry 12,00
Gereinigtes Wasser qs
Filmtablette 732,00
Kollidon* SR besteht aus 80% Polyvinylacetat und 19% Povidon Verfahren:
Die Bestandteile der Trockenmischung bis auf Magnesiumstearat wurden gesiebt und gemischt. Anschließend wurde das Magnesiumstearat hinzugegeben und die resultie- rende Tablettenmasse gemischt und zu einen Tablettenkern verpresst. Der Tablettenkern wurde anschließend mit Opadry beschichtet.
Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 1 im Vergleich zur Seroquel3 300 mg Retardtablette (0,1 N Salzsäurelösung)
Zeit [h] Seroquel XR® 300 mg Beispiel 1
[%] [%] ϊ 18 24
2 31 33
4 53 46
6 72 55
8 88 64
12 103 80
16 103 96
Beispiel 2
Bestandteile Beispiel 2a Beispiel 2b
[mg] [mg]
Trockenmischung
Quetiapinfumarat 460,52 460,52
Mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH 101) 63,48 63,48
Granulierung
Povidon (Plasdone® K 29/32) 24,00 24,00
Gereinigtes Wasser qs qs
Tablettenmischung
Kollidon® SR* 200,00 150,00
Natriumstearylfumarat 12,00 12,00
Tablettenkern 760,00 710,00
Beschichtung
Ethylcellulose (Ethocel Standard 7 Premium) 6,00 5,50
Hypromellose (Methocel premium 5 cps) 8,50 8,00
Dibutylphthalat 1,50 1,50
Isopropylalkohol qs qs
Gereinigtes Wasser qs qs
Filmtablette 776.00 725.00
Kollidon* SR besteht aus 80% Polyvinylacetat und 19% Povidon Verfahren:
Quetiapinftimarat und mikrokristalline Cellulose wurden gemischt und mit einer wässrigen Povidon-Lösung granuliert. Das so erhaltene feuchte Granulat wurde einer Schnelltrocknung unterzogen, bis der Trocknungsverlust unterhalb 2% lag. Das getrocknete Granulat wurde gesiebt und mit den extragranularen Bestandteilen Kollidon® SR und Natriumstearylfumarat gemischt. Die so erhaltene Tablettenmischung wurde zu einem Tablettenkern verpresst, der anschließend mit einer Be- schichtungslösung beschichtet wurde. Die Beschichtungslösung wurde hergestellt, indem Ethocel in Dibutylphthalat enthaltendem Isopropylalkohol dispergiert wurde. Zu der so erhaltenen Dispersion wurde Hypromellose gegeben. Die Dispersion wurde gerührt und so lange mit Wasser versetzt bis eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde anschließend filtriert, um alle nicht löslichen Bestandteile aus der Beschichtungslösung zu entfernen.
Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 2 im Vergleich zur Seroquel® 400 mg Retardtablette (0,1 N Salzsäurelösung)
Zeit [h] Seroquel XR® 400 mg Beispiel 2a Beispiel 2b r%i r%i r%i
1 17 28 26
2 30 41 37 4 52 59 52 6 73 82 71 8 86 94 84 12 101 102 92 16 102 Beispiel 3
Bestandteile Menge [mg]
Trockenmischung
Quetiapinfumarat 345,39
Calciumhydrogenphosphat, wasserfrei 349,61
Granulierung
Povidon (Plasdone® K 29/32) 70,00
Gereinigtes Wasser qs
Tablettenmischung
Magnesiumstearat 15,00
Tablettenkern 780,00
Beschichtung
Ethylcellulose (Ethocel Standard 7 Premium) 8,00
Hypromellose (Methocel premium 5 cps) 5,50
Dibutylphthalat 1,50
Isopropylalkohol qs
Gereinigtes Wasser qs
Filmtablette 795,00
Verfahren:
Quetiapinfumarat und wasserfreies Calciumhydrogenphosphat wurden gemischt und mit einer wässrigen Povidon enthaltenden Granulierlösung in Kontakt gebracht. Das so erhaltene feuchte Granulat wurde einer Schnelltrocknung unterzogen, und zwar bis zu einem Trocknungsverlust unterhalb 2%. Das getrocknete Granulat wurde mit Magnesiumstearat gemischt und zu einer Tablette verpresst. Der Tablettenkern wurde mit einer Beschichtungslösung beschichtet, die wie in Beispiel 2 angegeben hergestellt wurde.
Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 3 im Vergleich zur Seroquel 300 mg Retardtablette (0,1 N Salzsäurelösung)
Zeit [h] Seroquel XR® 300 mg Beispiel 3
[%] [%] ϊ 18 26
2 31 39
4 53 57
6 72 69
8 88 77
12 103 92
16 103
Beispiel 4
Bestandteile Menge
[mg]
Trockenmischung
Quetiapinfumarat 345,39
Calciumhydrogenphosphat, wasserfrei 341,61
Granulierung
Maltodextrin (Lycatab® DSH) 78,00
Gereinigtes Wasser qs
Tablettenmischung
Magnesiumstearat 15,00
Tablettenkern 780,00
Beschichtung
Celluloseacetatbutyrat (CAB 171-15PG) 9,00
Aceton qs
Kollicoat® IR 6,00
Ethanol, wasserfrei qs
Gereinigtes Wasser qs
Filmtablette 795,00
Verfahren:
Quetiapinfumarat und wasserfreies Calciumhydrogenphosphat wurden gemischt und mit einer wässrigen Maltodextrinlösung granuliert. Das so erhaltene feuchte Granulat wurde einer Schnelltrocknung bis zu einem Trocknungsverlust von weniger als 2% getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde gesiebt und mit Magnesiumstearat als extragranularen Bestandteil gemischt, wobei die resultierende Tablettenmasse anschließend zu einem Tablettenkern veφresst wurde. Die Beschichtungslösung wurde hergestellt, indem Celluloseacetatbutyrat in Aceton und Kollicoat® IR in Wasser gelöst wurden, wobei die wässrige Kollicoat® IR-Lösung anschließend unter Rühren zu wasserfreiem Ethanol gegeben wurde. Anschließend wurde die Cellulose- acetatbutyrat-Acetonlösung langsam zu der Kollicoat® IR-Lösung gegeben. Die resultierende Lösung wurde so lange gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde, die wiederum filtriert wurde, um eine homogene Beschichtungslösung frei von unlöslichen Bestandteilen zu erhalten.
Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 4 im Vergleich zur Seroquel® 300 mg Retardtablette (0,1 N Salzsäurelösung)
Zeit [h] Seroquel XR® 300 mg Tablettenkern Filmtablette
[%] [%] [%]
1 18 49 29
2 31 68 40
4 53 85 55
6 72 91 69
8 88 102 78
12 103 101 94
16 103 - -
Beispiel 5
Bestandteile Menge [mg]
Trockenmischung
Quetiapinflimarat 345,39
Kollidon® SR* 300,00
Mikrokristalline Cellulose (Avicel® PH 102) 57,61
Kolloidales Siliciumdioxid, wasserfrei (Aerosil® 200) 2,00
Tablettenmischung
Magnesiumstearat 15,00
Tablettenkern 720,00
Beschichtung
Opadry® Yellow 12,00
Gereinigtes Wasser qs
Filmtablette 732,00
* Kollidon* SR besteht aus 80% Polyvinylacetat und 19% Povidon
Verfahren:
Die Tablette wurde wie in Beispiel 1 angegeben hergestellt.
Beispiel 6
Bestandteile Menge [mg]
Trockenmischung
Quetiapinfumarat 345,39
Calciumhydrogenphosphat, wasserfrei 380,61
Granulierung
Maltodextrin (Lycatab® DSH) 39,00
Gereinigtes Wasser qs
Tablettenmischung
Magnesiumstearat 15,00
Tablettenkern 780,00
Beschichtung
Celluloseacetatbutyrat (CAB 171-15PG) 14,00
Aceton qs
Kollicoat® IR 6,00
Ethanol, wasserfrei qs
Gereinigtes Wasser qs
Filmtablette 800,00
(Wasser : Ethanol : Aceton = 17,5 : 17,5 : 65 (Volumenverhältnis))
Verfahren:
Die Tablette wurde wie in Beispiel 4 angegeben hergestellt, mit der Ausnahme, dass nicht eine wässrige Kollicoat IR-Lösung zu Ethanol gegeben wurde, sondern eine wässrige Kollicoat® IR-Lösung mit wasserfreiem Ethanol versetzt wurde. Außerdem wurde die Celluloseacetatbutyrat- Acetonlösung langsam und unter Rühren zu der Kollicoat® IR-Lösung gegeben. Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 5 und Beispiel 6 im Vergleich zur Seroquel®300 mg Retardtablette (0,1 N Salzsäurelösung)
Zeit [h] Seroquel XRw 300 mg Beispiel 5 Beispiel 6
[%] ro,
1 18 28 28
2 31 38 40
4 53 55 58
6 72 66 68
8 88 77 90
12 103 93 99
16 103
Beispiel 7
Bestandteile Menge [mg]
Trockenmischung
Quetiapinfumarat 57,57
Calciumhydrogenphosphat, wasserfrei 407,43
Granulierung
Maltodextrin (Lycatab® DSH) 25,00
Gereinigtes Wasser qs
Tablettenmischung
Magnesiumstearat 10,00
Tablettenkern 500,00
Beschichtung
Celluloseacetatbutyrat (CAB 171-15PG) 8,45
Aceton qs
Kollicoat® IR 4,55
Ethanol, wasserfrei qs
Gereinigtes Wasser qs
Filmtablette 513,00
(Wasser : Ethanol : Aceton = 17,5 : 17,5 : 65 (Volumenverhältnis))
Verfahren:
Die Tablette wurde wie in Beispiel 6 angegeben hergestellt. Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 7 im Vergleich zur Seroquel SO mg Retardtablette (0,1 N Salzsäurelösung)
Zeit [h] Seroquel XR99SO mg Beispiel 7
[%] [%]
1 26 32
2 41 46
4 68 63
6 87 85
8 95 102
12 98 103
16 100 -
Beispiel 8
Bestandteile Bsp. 8a Bsp. 8b Bsp. 8c
[mg] [mg] [mg]
Trockenmischung
Quetiapinfiimarat 230,26
Fumarsäure 226,24
Granulierung
Maltodextrin (Lycatab® DSH) 24,50
Gereinigtes Wasser qs
Tablettenmischung
Magnesiumstearat 9,00
Tablettenkern 490,00
Beschichtung
Celluloseacetatbutyrat (CAB 171-15PG) 15,60 21,00 23,40
Aceton qs qs qs
Kollicoat® IR 10,400 14,00 15,60
Ethanol, wasserfrei qs qs qs
Gereinigtes Wasser qs qs qs
Filmtablette 516,00 525,00 529,00
(Wasser : Ethanol : Aceton = 17,5 : 17,5 : 65 (Volumenverhältnis))
Verfahren:
Quetiapinfiimarat und Fumarsäure wurden gesiebt und gemischt. Das Gemisch wurde mit einer wässrigen Maltodextrin-Lösung granuliert. Das nasse Granulat wurde einer Schnelltrocknung unterzogen bis der Trocknungsverlust unterhalb von 2% lag. Das getrocknete Granulat wurde gesiebt, mit Magnesiumstearat gemischt und zu einem Tablettenkern verpresst. Anschließend wurde der Tablettenkern beschichtet, wobei die Beschichtungslösung wie in Beispiel 6 angegeben hergestellt wurde.
Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 8 im Vergleich zur Seroquel^ 200 mg Retardtablette (0,1 N Salzsäurelösung)
Zeit [h] Seroquel XR(8)200 mg Beispiel 8a Beispiel 8b Beispiel 8c
[%] [%] [%] [%]
1 21 29 32 29
2 35 42 46 44
4 60 61 68 64
6 82 74 83 78
8 94 85 92 88
12 103 94 104 105
16 103 - - -
Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 8 im Vergleich zur Seroquel' 200 mg Retardtablette (Phosphatpuffer (pH 6,8))
Zeit [h] Seroquel XR® 200 mg Beispiel 8a Beispiel 8a Bsp. 8b Bsp. 8c
Tablettenkern
[%] [%] [%] [%] [%]
1 3 34 7 6 6
2 8 54 14 11 11
4 21 83 24 18 21
6 34 104 35 26 33
8 49 46 31 42
12 77 60 51 68
16 94 80 70 86
Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 8 im Vergleich zur Seroquel 200 mg Retardtablette (unter Veränderung des pH-Wertes des Freisetzungsmediums)
Zeit [h] Seroquel XR* 200 mg Beispiel 8a Beispiel 8b Beispiel 8c
[%] [%] [%] [%]
0,1 N HCl
1 22 27 31 26
2 38 42 47 43 pH 4,5
3 45 50 55 53 pH 6,8
4 48 52 58 56
6 58 57 65 61
8 71 63 69 67
12 90 76 82 79
16 100 84 93 90 Beispiel 9
Bestandteile Bsp. 9a Bsp. 9b Bsp. 9c
[mg] [mg] [mg]
Trockenmischung
Quetiapinfumarat 345,39
Calciumhydrogenphosphat, wasserfrei 380,61
Granulierung
Maltodextrin (Lycatab® DSH) 39,00
Gereinigtes Wasser qs
Tablettenmischung
Magnesiumstearat 15,00
Tablettenkern 780,00
Beschichtung
Celluloseacetatbutyrat (CAB 171-15PG) 9,75 11,75 14,00
Methylenchlorid qs qs qs
Kollicoat® IR 5,25 5,25 6,00
Isopropylalkohol qs qs qs
Gereinigtes Wasser qs qs qs
Filmtablette 795,00 797,00 800,00
Verfahren:
Die Tablette wurde wie in Beispiel 6 angegeben hergestellt, wobei für die Herstel- lung der Beschichtungslösung an Stelle von Aceton Methylenchlorid und an Stelle von Ethanol Isopropylalkohol verwendet wurde. Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 9 im Vergleich zur Seroquel" 300 mg Retardtablette (0,1 N Salzsäurelösung)
Zeit [h] Seroquel XR051 SOO mg Beispiel 9a Beispiel 9b Beispiel 9c
[%] [%] [%] [%]
1 18 24 25 25
2 31 33 38 36
4 53 49 55 56
6 72 61 68 70
8 88 77 80 83
12 103 93 105 103
16 103 - - -
Beispiel 10
Bestandteile Menge
[mg]
Trockenmischung
Quetiapinfumarat 345,39
Fumarsäure 343,61
Granulierung
Maltodextrin (Lycatab® DSH) 37,00
Gereinigtes Wasser qs
Tablettenmischung
Magnesiumstearat 14,00
Tablettenkern 740,00
Beschichtung
Celluloseacetatbutyrat (CAB 171-15PG) 12,00
Aceton qs
Kollicoat® IR 8,00
Ethanol, wasserfrei qs
Gereinigtes Wasser qs
Filmtablette 760,00
(Wasser : Ethanol : Aceton = 17,5 : 17,5 : 65 (Volumenverhάltnis))
Verfahren:
Die Tablette wurde wie in Beispiel 7 beschrieben hergestellt. Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 10 im Vergleich zur Sero- quel®300 mg Retardtablette und der Retardtablette aus Beispiel 6 (0,1 N Salzsäurelösung)
Zeit [h] Seroquel XR^OO mg Beispiel 6 Beispiel 10
[%] [%] [%]
1 18 28 22
2 31 40 38
4 53 58 52
6 72 68 68
8 88 90 79
12 103 99 90
16 103 - -
Beispiel 11
Bestandteile Menge
[mg]
Trockenmischung
Quetiapinfumarat 345,39
Fumarsäure 339,1 1
Granulierung
Maltodextrin (Lycatab® DSH) 37,00
Gereinigtes Wasser qs
Tablettenmischung
Magnesiumstearat 13,50
Tablettenkern 735,00
Beschichtung
Celluloseacetatbutyrat (CAB 171-15PG) 23,40
Aceton qs
Kollicoat® IR 15,60
Ethanol, wasserfrei qs
Gereinigtes Wasser qs
Filmtablette 760,00
(Wasser : Ethanol : Aceton = 17,5 : 17,5 : 65 (Volumenverhältnis))
Verfahren:
Die Tablette wurde wir in Beispiel 8 beschrieben hergestellt. Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 11 im Vergleich zur Sero- quel®300 mg Retardtablette (unter Veränderung des pH-Wertes des Freisetzungsmediums)
Zeit [h] Seroquel XR® 300 mg Beispiel 11
[%] [%]
0,1 N HCl
1 20 32
2 32 46 pH 4,5
3 39 56 pH 6,8
4 41 58
6 48 60
8 61 76
12 81 92
16 95 102
Beispiel 12
Bestandteile Menge
[mg]
Trockenmischung
Quetiapinfumarat 57,57
Calciumhydrogenphosphat, wasserfrei 307,43
Fumarsäure 100,00
Granulierung
Maltodextrin (Lycatab® DSH) 25,00
Gereinigtes Wasser qs
Tablettenmischung
Magnesiumstearat 10,00
Tablettenkern 500,00
Beschichtung
Celluloseacetatbutyrat (CAB 171-15PG) 8,45
Aceton qs
Kollicoat® IR 4,55
Ethanol, wasserfrei qs
Gereinigtes Wasser qs
Filmtablette 513,00
(Wasser : Ethanol : Aceton = 17,5 : 17,5 : 65 (Volumenverhältnis))
Verfahren:
Die Tablette wurde wie in Beispiel 7 hergestellt, wobei ein Teil des eingesetzten wasserfreien Calciumhydrogenphosphats durch Fumarsäure ersetzt wurde. Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 12 im Vergleich zur Sero- quel® 50 mg Retardtablette und der Retardtablette aus Beispiel 7 (Phosphatpuffer (pH 6,8))
Zeit [h] Seroquel XR® 50 mg Beispiel 7 Beispiel 12
[%] [%] [%]
1 8 4 23
2 15 7 40
4 27 12 73
6 40 19 100
8 55 41 -
12 82 48 -
16 99 - -
Beispiel 13
Bestandteile Menge
[mg]
Trockenmischung
Quetiapinfumarat 460,52
Fumarsäure 452,28
Granulierung
Maltodextrin (Lycatab® DSH) 49,00
Gereinigtes Wasser qs
Tablettenmischung
Magnesiumstearat 18,00
Tablettenkern 980,00
Beschichtung
Celluloseacetatbutyrat (CAB 171-15PG) 31,20
Aceton qs
Kollicoat® IR 20,80
Ethanol, wasserfrei qs
Gereinigtes Wasser qs
Filmtablette 1032,00
(Wasser : Ethanol : Aceton = 17,5 : 17,5 : 65 (Volumenverhaltnis))
Verfahren:
Die Tablette wurde wie in Beispiel 8 angegeben hergestellt. Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 13 im Vergleich zur Sero- quel® 400 mg Retardtablette (0,1 N Salzsäurelösung)
Zeit [h] Seroquel XR®400 mg Beispiel 13
[%] [%]
1 17 22
2 30 37
4 52 53
6 73 64
8 86 71
12 101 90
16 102 104
Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 13 im Vergleich zur Sero- quel® 400 mg Retardtablette (unter Veränderung des pH-Wertes des Freisetzungsmediums)
Zeit [h] Seroquel XR(B)400 mg Beispiel 13
[%] [%]
0,1 N HCl
1 20 25
2 32 40 pH 4,5
3 39 49 pH 6,8
4 41 51
6 48 55
8 61 61
12 81 70
16 95 81 Beispiel 14
Bestandteile Bsp. 14a Bsp. 14b Bsp. 14c
[mg] [mg] [mg]
Trockenmischung
Quetiapinfumarat 230,26
Fumarsäure 226,24
Granulierung
Maltodextrin (Lycatab® DSH) 24,50
Gereinigtes Wasser qs
Tablettenmischung
Magnesiumstearat 9,00
Tablettenkern 490,00
Beschichtung
Celluloseacetat (CA-398-10NF) 4,00 16,00 6,25
Aceton qs qs qs
Copovidon 36,00 24,00 18,75
Filmtablette 530,00 530,00 530,00
Verfahren:
Die Tablette wurde wie in Beispiel 8 beschrieben hergestellt, wobei in der Beschichtung Celluloseacetatbutyrat durch Celluloseacetat und Kollicoat® IR durch Copovidon ersetzt sowie Aceton als einziges Überzugslösungsmittel verwendet wurde. Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 14 im Vergleich zur Seroquel®200 mg Retardtablette (Acetatpuffer (pH 4,5))
Zeit [h] Seroquel XR® 200 mg Bsp. 14a Bsp. 14b Bsp. 14c
[%] [%] [%] [%]
1 6 10 2 8
2 14 18 6 15
4 32 30 14 26
6 49 40 20 36
8 68 50 27 46
12 91 68 40 65
16 101 82 52 81
Beispiel 15
Bestandteile Bsp. 15a Bsp. 15b Bsp. 15c
[mg] [mg] [mg]
Trockenmischung
Quetiapinfumarat 230,26
Fumarsäure 226,24
Granulierung
Maltodextrin (Lycatab® DSH) 24,50
Gereinigtes Wasser qs
Tablettenmischung
Magnesiumstearat 9,00
Tablettenkern 490,00
Trennschicht
Copovidon (Plasdone® S-630) 14,00
Mannitol (Pearlitol® 25 C) 16,00
Talkum 20,00
Gereinigtes Wasser qs
Beschichteter Tablettenkern 540,00
Beschichtung
Celluloseacetat (CA-398-10NF) 11,25 8,75 6,25
Aceton qs qs qs
Kollicoat® IR 13,75 16,25 18,75
Ethanol, wasserfrei qs
Gereinigtes Wasser qs
Filmtablette 565,00 565,00 565,00
(Gereinigtes Wasser: Ethanol: Aceton = Volumenverhältnis wurde variiert, um eine homogene Überzugslösung zu erhalten) Verfahren:
Quetiapinfumarat und Fumarsäure wurden gesiebt und gemischt. Das Gemisch wurde mit einer wässrigen Maltodextrin-Lösung granuliert. Das nasse Granulat wurde einer Schnelltrocknung unterzogen bis der Trocknungsverlust unterhalb von 2 % lag. Das getrocknete Granulat wurde gesiebt, mit Magnesiumstearat gemischt und zu einem Tablettenkern verpresst. Die Trennschicht wurde hergestellt, indem das Talkum in Gegenwart von Wasser gemahlen wurde, um eine kolloidale Dispersion zu erhalten, die anschließend zu einer Lösung aus Copovidon und Mannitol in Wasser unter Rühren gegeben wurde. Die so erhaltene Überzugslösung in Form einer kolloidalen Dispersion wurde anschließend auf den Tablettenkern aufgezogen. Die Beschichtungslösung wurde hergestellt, indem Celluloseacetat in Aceton und Kollicoat IR in gereinigtem Wasser gelöst wurden, wobei zu der wässrigen Kollicoat IR-Lösung anschließend unter Rühren wasserfreies Ethanol gegeben wurde. Danach wurde die Kollicoat® IR-Lösung langsam zu der Celluloseacetat- Acetonlösung gegeben. Die resultierende Lösung wurde so lange gerührt, bis eine klare Lösung erhalten wurde, die wiederum filtriert wurde, um eine homogene Beschichtungslösung frei von unlöslichen Bestandteilen zu erhalten. Anschließend wurde die so erhaltene Beschichtungslösung auf den Tablettenkern mit der Trennschicht aufgezogen.
Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 15 im Vergleich zur Seroquel®200 mg Retardtablette (0,1 N Salzsäurelösung)
Zeit [h] Seroquel XRqs)200 mg Bsp. 15a Bsp. 15b Bsp. 15c
[%] [%] [%] [%]
1 21 23 24 26
2 35 38 41 42
4 59 61 63 64
6 78 76 77 80
8 92 87 89 92
12 100 97 101 100
16 101 98 103 100
Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 15 im Vergleich zur Seroquel®200 mg Retardtablette (Phosphatpuffer (pH 6,8))
Zeit [h] Seroquel XRαs)200 mg Bsp. 15a Bsp. 15b Bsp. 15c
[%] [%] [%] [%]
1 4 5 6 7
2 9 11 12 14
4 21 22 24 25
6 34 33 34 35
8 46 40 44 46
12 68 58 65 67
16 88 75 84 86 Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 15 im Vergleich zur Seroquel®200 mg Retardtablette (Acetatpuffer (pH 4,5))
Zeit [h] Seroquel XRαy200 mg Bsp.15a Bsp.15b Bsp.15c
[%] [%] [%] [%]
1 6 4 6 7
2 14 10 13 14
4 32 20 24 26
6 49 29 31 36
8 68 37 44 47
12 91 55 63 68
16 101 73 81 88
Beispiel 16
Bestandteile Menge
[mg]
Trockenmischung
Quetiapinfumarat 230,26
Fumarsäure 229,74
Granulierung
Celluloseacetat (CA-398-10NF) 10,00
Kollicoat® IR 2,00
Aceton qs
Ethanol, wasserfrei qs
Gereinigtes Wasser qs
Tablettenmischung
Magnesiumstearat, wasserfrei 8,00
Tablette 480,00
Verfahren:
Quetiapinfumarat und Fumarsäure wurden gesiebt und gemischt. Das Celluloseacetat wurde in Aceton und Kollicoat® IR in einem Lösungsmittelgemisch aus wasserfreiem Ethanol und gereinigtem Wasser gelöst. Anschließend wurden die so erhaltenen Lösungen gemischt, um eine Granulierflüssigkeit zu erhalten. Das Gemisch aus Quetiapinfumarat und Fumarsäure wurde mit der so erhaltenen
Granulierflüssigkeit granuliert. Das nasse Granulat wurde einer Schnelltrocknung unterzogen bis der Trocknungsverlust unterhalb von 2 % lag. Das getrocknete Granulat wurde gesiebt, mit Magnesiumstearat gemischt und zu einer Tablette verpresst. Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 16 im Vergleich zur Seroquel®200 mg Retardtablette (Acetatpuffer (pH 4,5))
Zeit [h] Seroquel XR<8)200 mg Beispiel 16
[%] [%]
1 6 23
2 14 34
4 32 49
6 49 61
8 68 70
12 91 83
16 101 96
Beispiel 17
Bestandteile Bsp. 17a Bsp. 17b Bsp. 17c
[mg] [mg] [mg]
Trockenmischung
Quetiapinfumarat 230,26
Fumarsäure 226,24
Granulierung
Maltodextrin (Lycatab® DSH) 24,50
Gereinigtes Wasser qs
Tablettenmischung
Magnesiumstearat 9,00
Tablettenkern 490,00
Beschichtung
Celluloseacetat (CA-398-10NF) 10,00 7,50 12,50
Aceton qs qs qs
Copovidon 15,00 17,50 12,50
Filmtablette 515,00 515,00 515,00
Verfahren:
Die Tablette wurde wie in Beispiel 8 beschrieben hergestellt, wobei in der Beschichtung Celluloseacetatbutyrat durch Celluloseacetat und Kollicoat® IR durch Copovidon ersetzt sowie Aceton als einziges Überzugslösungsmittel verwendet wurde. Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 17 im Vergleich zur Seroquel®200 mg Retardtablette (0,1 N Salzsäurelösung)
Zeit [h] Seroquel XR<8)200 mg Bsp. 17a Bsp. 17b Bsp. 17c
[%] [%] [%] [%]
1 21 32 36 29
2 35 46 52 43
4 59 66 72 62
6 78 80 87 77
8 92 90 97 90
12 100 100 101 100
16 101 102 102 101
Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 17 im Vergleich zur Seroquel®200 mg Retardtablette (Acetatpuffer (pH 4,5))
Zeit [h] Seroquel XR®200 mg Bsp. 17a Bsp. 17b Bsp. 17c
[%] [%] [%] [%]
1 6 10 13 8
2 14 19 25 15
4 32 32 39 29
6 49 44 52 40
8 68 55 64 51
12 91 75 81 71
16 101 89 93 87 Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 17 im Vergleich zur Seroquel®200 mg Retardtablette (Phosphatpuffer (pH 6,8))
Zeit [h] Seroquel XR® 200 mg Bsp. 17a Bsp. 17b Bsp. 17c
[%i [%i r%i r%i
1 4 11 13 11
2 9 20 23 20
4 21 36 39 35
6 34 48 52 48
8 46 59 63 60
12 68 77 82 80
16 88 91 94 94
Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 17 im Vergleich zur Seroquel® 200 mg Retardtablette (unter Veränderung des pH-Wertes des Freisetzungsmediums)
Zeit [h] Seroquel XR®200 mg Bsp.17a Bsp.17b Bsp.17c
[%] [%] [%] [%]
0,1N HCl
1 21 31 35 30
2 35 46 51 45 pH 4,5
3 43 53 59 52 pH 6,8
4 45 55 61 53
6 54 61 67 59
8 67 68 74 66
12 88 80 85 79
16 99 91 96 93 Beispiel 18
Bestandteile Menge
[mg]
Trockenmischung
Quetiapinfumarat 230,26
Fumarsäure 200,74
Celluloseacetat (CA-398-10NF) 100,00
Granulierung
Copovidon 15,00
Aceton qs
Gereinigtes Wasser qs
Tablettenmischung
Magnesiumstearat, wasserfrei 9,00
Tablette 555,00
Verfahren:
Quetiapinfumarat, Furmarsäure und Celluloseacetat wurden gesiebt und gemischt. Copovidon wurde in einem Lösungsmittelgemisch aus Aceton und gereinigtem Wasser gelöst, um eine Granulierflüssigkeit zu erhalten. Das Gemisch aus Quetiapinfumarat, Fumarsäure und Celluloseacetat wurde mit der so erhaltenen Granulierflüssigkeit granuliert. Das nasse Granulat wurde einer Schnelltrocknung unterzogen bis der Trocknungsverlust unterhalb von 2 % lag. Das getrocknete Granulat wurde gesiebt, mit Magnesiumstearat gemischt und zu einer Tablette verpresst. Freisetzungsprofil der Retardtablette aus Beispiel 18 im Vergleich zur Seroquel®200 mg Retardtablette (Acetatpuffer (pH 4,5))
Zeit [h] Seroquel XR<K)200 mg Beispiel 18
[%] [%]
1 6 20
2 14 35
4 32 52
6 49 64
8 68 71
12 91 79
16 101 85

Claims

Patentansprüche
1. Matrixformulierung in Form einer Retardtablette, umfassend (a) Quetiapin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als einen Wirkstoff, (b) mindestens einen, die Matrix bildenden, wasserunlöslichen und nicht quellbaren Hilfsstoff und (c) mindestens ein wasserlösliches Bindemittel.
2. Formulierung nach Anspruch 1, wobei der wasserunlösliche und nicht quellbare Hilfsstoff aus organischen und anorganischen Hilfsstoffen ausgewählt ist.
3. Formulierung nach Anspruch 2, wobei der organische Hilfsstoff aus organischen Polymeren ausgewählt ist.
4. Formulierung nach Anspruch 3, wobei der organische Hilfsstoff aus PoIy- vinylacetat, Celluloseestern wie Celluloseacetat, Cellulosepropionat und Cellulose- acetatbutyrat, Alkylcellulosen wie Ethylcellulose, neutralen Homo- und Copolyme- ren aus (Meth)acrylsäureestern wie Polymethyl(meth)acrylat, PoIy- ethyl(meth)acrylat, Polybutyl(meth)acrylat, Polyisobutyl(meth)acrylat und dergleichen, kationischen Homo- und Copolymeren aus (Meth)acrylsäureestern mit quartä- ren Ammoniumgruppen wie Ethylacrylat/Methylacrylat-Copolymer mit quartären Ammoniumgruppen (z.B. Eudragit RL oder Eudragit RS) ausgewählt ist.
5. Formulierung nach Anspruch 2, wobei der anorganische Hilfsstoff aus Carbonaten, Phosphaten und Sulfaten ausgewählt ist.
6. Formulierung nach Anspruch 5, wobei der anorganische Hilfsstoff aus CaI- ciumhydrogenphosphat, Calciumphosphat, Calciumcarbonat und Calciumsulfat, vorzugsweise aus Calciumhydrogenphosphat und Calciumphosphat ausgewählt ist.
7. Formulierung nach Anspruch 2, wobei der organische Hilfsstoff aus organischen Nichtpolymeren, vorzugsweise Carbonsäuren ausgewählt ist.
8. Formulierung nach Anspruch 7, wobei der organische Hilfsstoff Fumar- säure ist.
9. Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das wasserlösliche Bindemittel aus Maltodextrin, Mannitol, Xylitol, vorverkleisterte Stärke, Saccharose, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Polyethylenglycol/Polyvinylalkohol- Pfropfpolymeren (z.B. Kollicoat® IR) und Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymeren (Copovidon; z.B. Plasdone® S-630 Copovidon) ausgewählt ist.
10. Formulierung nach Anspruch 4, wobei der organische Hilfsstoff Polyvi- nylacetat und das wasserlösliche Bindemittel Povidon ist.
11. Formulierung nach Anspruch 4, wobei der organische Hilfsstoff Cellulo- seacetatbutyrat und das wasserlösliche Bindemittel Maltodextrin ist.
12. Formulierung nach Anspruch 4, wobei der organische Hilfsstoff Celluloseacetat und das wasserlösliche Bindemittel Maltodextrin oder ein
Polyethylenglycol/Polyvinylalkohol-Pfropfpolymer (z.B. Kollicoat® IR) ist.
13. Formulierung nach Anspruch 6, wobei der anorganische Hilfsstoff CaI- ciumhydrogenphosphat und das wasserlösliche Bindemittel Maltodextrin ist.
14. Formulierung nach Anspruch 8, wobei der organische Hilfsstoff Fumar- säure und das wasserlösliche Bindemittel Maltodextrin ist.
15. Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche, wobei das Massenverhältnis von dem mindestens einen, die Matrix bildenden, wasserunlöslichen und nicht quellbaren Hilfsstoff zu dem mindestens einen wasserlöslichen Bindemittel 1 : 1 bis 20 : 1, vorzugsweise 2 : 1 bis 15 : 1, bevorzugt 3 : 1 bis 10 : 1, mehr bevor- zugt 3,5 : 1 bis 8 : 1 und am meisten bevorzugt 4 : 1 bis 6 : 1 ist.
16. Formulierung nach einem der vorstehenden Ansprüche in Form einer filmbeschichteten Retardtablette.
17. Formulierung nach Anspruch 16, wobei der Film einen wasserunlöslichen und nicht quellbaren Filmbildner umfasst.
18. Formulierung nach Anspruch 17, wobei der Filmbildner aus organischen Polymeren ausgewählt ist.
19. Formulierung nach Anspruch 18, wobei der Filmbildner aus Polyvinyl- acetat, Celluloseestern wie Celluloseacetat, Cellulosepropionat und Celluloseacetat- butyrat, Alkylcellulosen wie Ethylcellulose, Homo- und Copolymeren aus (Meth)acrylsäureestern wie Polymethyl(meth)acrylat, Polyethyl(meth)acrylat, PoIy- butyl(meth)acrylat, Polyisobutyl(meth)acrylat, Ethylacrylat/Methylmethacrylat-Co- polymer (z.B. Kollicoat® EMM 30 D) und dergleichen, und kationischen Homo- und Copolymeren aus (Meth)acrylsäureestern mit quartären Ammoniumgruppen wie Ethylacrylat/Methylacrylat-Copolymer mit quartären Ammoniumgruppen (z.B. Eudragit RL oder Eudragit RS) ausgewählt ist.
20. Formulierung nach Anspruch 19, wobei der Filmbildner Celluloseacetat- butyrat oder Celluloseacetat ist.
21. Formulierung nach einem der Ansprüche 17 bis 20, wobei der Film einen wasserlöslichen Porenbildner enthält.
22. Formulierung nach Anspruch 21, wobei der wasserlösliche Porenbildner aus organischen Polymeren wie Methylcellulose, Hydroxyalkylcellulosen, z.B.
Hydroxypropylmethylcellulose (Hypromellose), Hydroxyethylcellulose und Hydro- xypropylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose, Polyethylenglycol, Polyvinyl- alkohol, Polyethylenglycol/Polyvinylalkohol-Pfropfpolymeren (z.B. Kollicoat® IR), Polyvinylpyrrolidon (Povidon) und Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymeren (Copovidon), und organischen und anorganischen Nichtpolymeren wie Saccharose, Glucose, Lactose, Fructose, Mannitol, Sorbitol, Mannose, Galactose und Alkalimetallsalzen, z.B. Lithiumcarbonat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Kaliumphosphat, Natriumacetat und Natriumeitrat, ausgewählt ist.
23. Formulierung nach Anspruch 22, wobei der wasserlösliche Porenbildner aus Polyethylenglycol/Polyvinylalkohol-Pfropfpolymeren (z.B. Kollicoat® IR) und Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymeren (Copovidon) ausgewählt ist.
24. Verwendung mindestens eines, die Matrix bildenden, wasserunlöslichen und nicht quellbaren Hilfsstoffs und mindestens eines wasserlöslichen Bindemittels zur Herstellung einer Matrixformulierung, enthaltend Quetiapin oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
25. Verwendung nach Anspruch 24, wobei die Matrixformulierung ein Gra- nulat oder eine Tablette ist.
26. Verwendung einer Matrixformulierung nach Anspruch 24 oder 25 zur Bereitstellung eines kontinuierlich anhaltenden Freisetzungsprofils für Quetiapin oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
27. Verfahren zur Herstellung einer Formulierung nach einem der Ansprüche 21 bis 23, umfassend die Schritte: i) Lösen des wasserunlöslichen und nicht quellbaren Filmbildners in einem ersten halogenfreien organischen Lösungsmittel, ii) Lösen des wasserlöslichen Porenbildners in einem homogenen Lösungsmittelsystem aus Wasser und einem zweiten halogenfreien organischen Lösungsmittel, das von dem ersten halogenfreien organischen Lösungsmittel verschieden ist, iii) Mischen der Lösung aus Schritt (i) und der Lösung aus Schritt (ii), um eine homogene Beschichtungslösung zu erhalten, und iv) Aufbringen der homogenen Beschichtungslösung auf den Tablettenkern oder die den Tablettenkern umgebende Trennschicht.
28. Verfahren nach Anspruch 27, wobei der wasserunlösliche und nicht quellbare Filmbildner Celluloseacetatbutyrat oder Celluloseacetat und das erste halogenfreie organische Lösungsmittel Aceton ist und wobei der wasserlösliche Porenbildner aus Polyethylenglycol/Polyvinylalkohol-Pfropfpolymeren (z.B. Kollicoat IR) ausgewählt und das zweite halogenfreie organische Lösungsmittel Ethanol ist.
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