DE69833490T2 - Orale pharmazeutische zusammensetzung enthaltend ein benzimidazolderivat mit antiulcus wirkung und verfahren zu seiner herstellung - Google Patents

Orale pharmazeutische zusammensetzung enthaltend ein benzimidazolderivat mit antiulcus wirkung und verfahren zu seiner herstellung Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue pharmazeutische Formulierung zur oralen Gabe, die eine Verbindung mit Anti-Ulcus-Aktivität einschließt, und ein Verfahren zur Herstellung derselben.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Kürzlich wurden mehrere Methoden zur Herstellung von Abgabe-Systemen in Form von Mikrogranalien entwickelt. In diesen kann die Mischung aktiver Bestandteile und Hilfsstoffe einem Verfahren des Knetens, der Extrusion, der Spheronisation, der Beschichtung, usw. unterworfen werden. Jede dieser Pelletisierungsmethoden verlangt nach einer unterschiedlichen Technologie, sodass es viele Arten von Pelletisierungeinrichtungen gibt: Beschichtungspfannen oder -trommeln, Fließbettausrüstung. Extruder-Spheronisierer und Zentrifugierausrüstung, neben anderen. Das endgültige Ergebnis scheint das selbe zu sein, obwohl es in der Tat bedeutende Unterschiede zwischen den Pellets, die unter Verwendung einer jeden Methode hergestellt wurden, gibt.
  • Verschiedene Arten von Mikrogranalien wurden für die Formulierung bestimmter Benzimidazole mit einer Anti-Ulcus-Aktivität beschrieben, wie z.B. diejenigen der europäischen Patente EP 247 983 , EP 244 380 , EP 237 200 und EP 277 741 und des internationalen Patents WO 92/22284. Diese Arten von Verbindungen sind im Allgemeinen säurelabil und aus diesem Grund wurden unterschiedliche Verfahren entwickelt, um sie vor der Wirkung des Magensäuremediums zu schützen.
  • In den europäischen Patenten EP 247 983 und EP 244 380 wird der aktive Bestandteil durch ein Nassverfahren mit einer Mischung von Hilfsstoffen geknetet, wodurch eine alkalische Mikroumgebung erzeugt werden kann. Die Mischung wird extrudiert und dann spheronisiert. Die spheronisierten Mikrogranalien werden mit einer oder mehreren Zwischenschichten von Hilfsstoffen beschichtet, die in Wasser, alkalischen Lösungen, Pufferlösungen, polymeren Lösungen, usw. löslich sind, und eine äußere, magensaftresistente Schicht wird dann aufgebracht.
  • Da dies ein Extrusions-Spheronisierungsverfahren ist, wird die Ausbeute des Verfahrens von vielen Faktoren abhängen. Auf der einen Seite ist es während der Extrusionsphase wesentlich, die Dimensionen, wie z.B. den Querschnitt und die Länge des Extrudats zu steuern, um so eine große Streuung in der Größe und Form der Partikel zu vermeiden. Beide Faktoren würden erklären, dass die anschließende Beschichtung unregelmäßig ist und würden sogar zum Vorliegen von Poren führen, außer eine Überschussmenge würde projiziert werden, um eine vollständige Beschichtung der Mikrogranalien sicherzustellen, obwohl dies wiederum Probleme hervorrufen würde, wenn es um die standardisierte Abgabe des aktiven Bestandteils geht. Auf der anderen Seite müssen die Charakteristika der Festigkeit, der Stabilität und der Plastizität des Extrudats gesteuert werden, wenn die nachfolgende Spheronisierung sichergestellt sein soll.
  • Zu diesen Problemen tritt die Tatsache hinzu, dass die Notwendigkeit mehrerer Ausrüstungsteile, wie z.B. Knetmaschinen, Extrusionsmaschinen und Spheronisierer, bedeutet. dass Verluste durch Kneten, Extrusion und Spheronisation größer sein können als bei anderen Pelletisierverfahren.
  • Die europäischen Patente EP 237 200 und EP 277 741 , wobei das letztere in Spanien als ES 2 052 697 veröffentlicht wurde, zeigen ein Beispiel des Beschichtens mit bespritztem Pulver (Pulverbeschichtung) unter Verwendung einer Rotogranuliermaschine. Späherische Granalien werden beschrieben, die einen Kern besitzen, der mit Staubpulver beschichtet ist, das eine benzimidazolartige Anti-Ulcus-Verbindung und Hydroxypropylcellulose mit einem geringen Grad der Verdrängung enthält. Es wird auch ein Verfahren zur Herstellung der oben genannten späherischen Granalien beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, dass die Keimkerne durch Besprühen mit einer verklebenden Lösung benetzt werden und sie mit einem Pulver bestäubt werden, das den aktiven Bestandteil und die Hydroxypropylcellulose mit geringer Verdrängung enthält.
  • Die Methode der Beschichtung unter Verwendung einer Rotogranulationsmaschine ist stark abrasiv, insbesondere in der anfänglichen Phase des Verfahrens. Abgesehen von dem Abrieb der Partikel gegenüber den Wänden der Maschine aufgrund des Luftstoßes, eine normale Situation in jedem Flussbett, gibt es eine Scherkraft, die durch die rotierende Scheibe der Rotogranuliermaschine ausgeübt wird. All dies führt oft zu Problemen, wie z.B. Zerbrechen und Abrieb der Granalien.
  • Diese Probleme erschweren nicht nur die Steuerung der Abgabe des aktiven Bestandteils, sondern besitzen auch eine nennenswerte Wirkung auf die Granalienherstellungsleistung. Aus diesem Grund und um diese Probleme zu vermindern, schlägt das europäische Patent EP 277 74l als eine Lösung die Verwendung von extrem harten Keimkernen vor.
  • Für die Herstellung der oben genannten sphärischen Granalien beschreibt das europäische Patent 277 741 die Verwendung einer Rotogranulationsmaschine vom Zentrifugaltyp, wie z.B. die CF360 Rotogranulationsmaschine von Freund Co. Bei diesem Verfahren werden zwei Schichten nacheinander aufgebracht, obwohl diese vollständig getrennt bleiben. In der ersten wird der aktive Bestandteil mit Hilfsstoffen in Pulverform gleichzeitig mit einer Lösung des wässrigen Bindemittels zugegeben. In der zweiten werden die Hilfsstoffe einfach in Pulverform zusammen mit der wässrigen Bindemittellösung zugegeben. Das Verfahren der Zugabe der aktiven Schicht gemäß EP 277 741 bedeutet, dass die Schicht relativ porös und in einer Art und Weise verteilt ist, die nicht vollständig gleichmäßig über der Oberfläche des anfänglichen inerten Partikels ist.
  • Die sphärischen Granalien, die erhalten werden, werden über 16 Stunden getrocknet und dann durch eine Kaskade von Sieben hindurchgegeben, um den besten Bereich an Größen auszuwählen. Um schließlich die magensaftresistente Beschichtung aufzubringen, werden die trockenen, gesiebten Granalien in ein Fließbett vom „Wurster"-Typ gegeben. Kurz gesagt werden die sphärischen Granalien mit der magensaftresistenten Beschichtung, die in dem europäischen Patent EP 277 741 beschrieben werden, durch vier verschiedene Ausrüstungsgegenstände hindurchgeleitet.
  • Weitere Beispiele der Beschichtung von Pellets unter Verwendung der Trockenpulverbeschichtungsmethode werden in den Patenten EP 642 797 und WO 93/25204 beschrieben. In dem europäischen Patent EP 642 797 werden Lansoprazolpellets beschrieben, die eine schützende, trennende, inerte Reaktionsschicht umfassen. Um derartige Pellets herzustellen, werden mehrere Ausrüstungsgegenstände für jeden Schritt des Verfahrens verwendet: ein Zentrifugalfließbettgranulator für die aktive Beschichtung, ein Fließbettbeschichter für die magensaftresistente Beschichtung und Vakuum für die Trocknungsschritte.
  • In dem Patent WO 93/25204 werden Omeprazolpellets, die eine trennende inerte Reaktionsschicht tragen, unter Verwendung eines Verfahrens hergestellt, das ebenfalls die Verwendung mehrerer Ausrüstungsgegenstände beinhaltet.
  • Beschreibung der Erfindung
  • In der vorliegenden Erfindung wurde eine Formulierung und eine funktionierende Technologie für ein Fließbett vom „Wurster"-Typ oder Ähnlichem entwickelt. Darin wurden die negativen Faktoren, die die bis hierher beschriebenen Verfahren betrafen, entfernt und wesentliche Änderungen mit Bezug auf die Verfahren der herkömmlichen Patente für Benzimidazol enthaltende Pellets eingeführt.
  • Das Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, neue pharmazeutische Zubereitungen für die orale Gabe von Inhaltsstoffen mit Anti-Ulcus-Aktivität vom Typ des Benzimidazols gemäß Formel I
    Figure 00040001
    worin:
    A sein kann:
    Figure 00040002
    worin: R3 und R5 gleich oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Alkoxyalkoxy sein können; und
    R4 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, das wahlweise fluoriniert sein kann, Alkoxyalkoxy oder Alkoxycycloalkyl ist;
    R1 Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Cyano, Carboxy, Carboalkoxy, Carboalkoxyalkyl, Carbamoyl, Carbamoylalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Trifluormethyl, Acyl, Carbamoyloxy, Nitro, Acyloxy, Aryl, Aryloxy, Alkylthio oder Alkylsulfinyl ist;
    R2 Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Carboalkoxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Alkylcarbonylmethyl, Alkoxycarbonylmethyl oder Alkylsulfonyl ist; und m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist;
    oder gemäß Formel II oder III:
    Figure 00050001
    die hierin im Folgenden allgemein als Anti-Ulcus-Verbindung bezeichnet werden, zu finden.
  • Die neuen galenischen Zubereitungen, die das Ziel der vorliegenden Erfindung sind, werden dadurch gekennzeichnet, dass sie sphärische Granalien mit einer homogenen aktiven Beladungsschicht und einer sehr unporösen Oberfläche sind, ausgebildet durch Beschichten eines inerten Kerns durch Sprühen einer einzigen wässrigen oder hydroalkoholischen Mischung, die den aktiven Bestandteil (die Anti-Ulcus-Verbindung) zusammen mit anderen Hilfsstoffen enthält. Dann werden in der selben Vorrichtung und nach einer kurzen Trockenperiode die Granalien, die erhalten wurden, einer Stufe einer magensaftresistenten Beschichtung unterworfen. Wahlweise, wenn es gewünscht wird, eine geringere Feuchtigkeit zu erhalten, kann dieses durch zusätzliches Trocknen erreicht werden.
  • Diese Zubereitungen lösen zufrieden stellend und innovativ die Schwierigkeiten, die im Stand der Technik beschrieben sind, während sie gleichzeitig einen Widerstand gegen die Auflösung im sauren Medium (magensaftresistent) zeigen und sich schnell in alkalischem Medium unter Zersetzung der Granalien und ausgezeichneter Abgabe der aktiven Bestandteile auflösen.
  • Die vorliegende Erfindung löst zufrieden stellend die Schwierigkeiten, die bei der Beschichtung des inerten Kerns mit einer wässrigen oder hydroalkoholischen Lösungssuspension, die eine Anti-Ulcus-Verbindung enthält, die im Allgemeinen in einer sauren Umgebung oder der Umgebung einer wässrigen Lösung hoch labil sind, in Gegenwart von unter Schwellung zerfallender Hilfsstoffe, die einen Anstieg der Viskosität hervorrufen, der stark das Sprühen davon auf die inerten Kerne behindert.
  • Das Fließbett vom „Wurster"-Typ oder Ähnliches, in dem das Beschichtungsverfahren durchgeführt wird, minimiert den Abrieb, der durch Rotogranulation hervorgerufen wird. Es ist daher nicht notwendig, einen insbesondere harten inerten Kern zu verwenden.
  • Die Mikrogranalie wird keinem Knet- oder Extrusionsverfahren unterworfen, noch wird ein inerter Kern mit Pulverstaub zusammen mit einem wässrigen Bindemittel sprühbeschichtet. Die Mikrogranalie, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird, besteht aus einem inerten Kern, der mit einer einzigen aktiven Schicht beschichtet wird, die aus einer wässrigen oder hydroalkoholischen Lösungssuspension besteht, die den Anti-Ulcus-Bestandteil und mindestens einen sich unter Anschwellen zersetzenden Hilfsstoff; ein Bindemittel, ein alkalisierendes Medium, einen oberflächenaktiven Stoff und ein Verdünnungsmittel einschließt.
  • Wenn eine einzige Lösungssuspension auf den inerten Kern aufgebracht wird, wird ein weniger poröses und homogeneres Produkt als in den bisher bekannten Verfahren erhalten, und alle nachfolgenden Operationsschritte werden bedeutend vereinfacht.
  • Ähnlich wird anders als im Stand der Technik ( EP 244 380 , EP 277 983 , EP 237 200 , EP 277 741 , PCT WO 92/22289) in denen das Herstellungsverfahren unter Verwendung mehrerer unterschiedlicher Ausrüstungsgegenstände durchgeführt wurde, in der vorliegenden Erfindung das gesamte Verfahren unter Verwendung eines einzigen Fließbettausrüstungsgegenstandes durchgeführt, wodurch die Verluste an Zeit und Produkt minimiert wurden, während es leichter möglich war, mit einer guten Herstellungspraxis (GMP) für Medikamente übereinzustimmen. Darüber hinaus vermindert das Vermeiden von Handhabungs- und Zwischenschritten die notwendige Investition in Maschinen und Gebäude.
  • Die inerten Kerne, die verwendet werden, sind mikrosphärische, neutrale Granalien, die in ihrer Zusammensetzung zwei oder mehrere der folgenden Substanzen enthalten können: Sorbitol, Mannitol, Saccharose, Stärke, mikrokristalline Cellulose, Lactose, Glucose, Trehalose, Maltitol und Fructose. Die anfängliche Größe der selbigen kann zwischen 200 und 1800 μm betragen, bevorzugt zwischen 600 bis 900 μm.
  • Die einzige wässrige oder hydroalkoholische Lösungssuspension, die auf den inerten Kern gesprüht wird, wird aus dem aktiven Bestandteil mit Anti-Ulcus-Aktivität und anderen Hilfsstoffen hergestellt. Das hydroalkoholische Medium wird aus Mischungen von Wasser:Ethanol in Verhältnissen von weniger als oder gleich 50 Vol.-%, bevorzugt zwischen 25 bis 45 Vol.-%, hergestellt.
  • Die orale pharmazeutische Zubereitung, die durch ein Verfahren, wie es später definiert wird, erhältlich ist, schließt eine Verbindung mit Anti-Ulcus-Aktivität als seinen aktiven Bestandteil ein und ist dadurch gekennzeichnet, dass sie auch einschließt:
    • a) einen inerten Kern;
    • b) eine lösliche aktive Schicht oder Schicht, die sich schnell in Wasser zersetzt, hergestellt aus einer einzigen wässrigen oder hydroalkoholischen Lösungssuspension, welche einschließt: – einen aktiven Bestandteil mit Anti-Ulcus-Aktivität der allgemeinen Formel I
      Figure 00070001
      in welcher: A sein kann:
      Figure 00070002
      in welcher: R3 und R5 gleich oder unterschiedlich sind, und Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy oder Alkoxyalkoxy sein können; und R4 Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, welches wahlweise fluoriert sein kann, Alkoxyalkoxy oder Alkoxycycloalkyl ist; R1 Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Cyano, Carboxy, Carboalkoxy, Carboalkoxyalkyl, Carbamoyl, Carbamoylalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Trifluormethyl, Acyl, Carbamoyloxy, Nitro, Acyloxy, Aryl, Aryloxy, Alkylthio oder Alkylsulfinyl ist; R2 Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Carboalkoxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Alkylcarbonylmethyl, Alkoxycarbonylmethyl oder Alkylsulfonyl ist; und m eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist; oder gemäß Formel II oder III
      Figure 00080001
      – eine alkalisch reagierende Verbindung und mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff, ausgewählt aus der Gruppe, die einschließt: ein Bindemittel, eine alkalisch reagierende Verbindung, ein oberflächenaktives Mittel, ein Füllmaterial und einen unter Zersetzung anschwellenden Hilfsstoff; und
    • c) eine magensaftresistente äußere Beschichtung, die aus einer Lösung hergestellt wurde, die einschließt: – ein magensaftresistentes Beschichtungspolymer; und – mindestens einen Hilfsstoff, ausgewählt aus der Gruppe, die einschließt: ein Plastifizierungsmittel, einen oberflächenaktiven Stoff, ein Pigment und ein Schmiermittel.
  • Die alkalisch reagierende Verbindung kann ausgewählt werden aus einer Verbindung mit alkalischer Reaktion, wie z.B. Trinatrium- und Dinatriumhydrogenphosphat, dem Oxid, Hydroxid oder Carbonat von Magnesium, Hydroxid von Aluminium, Carbonat, Phosphat oder Citrat von Aluminium, Calcium, Natrium oder Kalium, die gemischten Verbindungen von Aluminium/Magnesium Al2O3·6MgO·CO2·12H2O oder MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O oder ähnliche Verbindungen und Aminosäuren mit alkalischer Reaktion.
  • Unter den Hilfsstoffen, die in der Lösungssuspension der aktiven Verbindung gemäß Formel I, II oder III vorliegen, die auf die inerten Kerne gesprüht werden, sind:
    • a) Ein Bindemittel oder eine Mischung von Bindemitteln: Saccharose, Stärke, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose (CMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Polyvinylpyrrolidon (PVP), Dextrin oder Gummi arabicum, aufgelöst in Wasser, Ethanol oder Mischungen von beiden (50 Vol.-% oder weniger).
    • b) Ein oberflächenaktiver Stoff, wie z.B. Natriumlaurylsulfat, Polysorbat, Poloxamer und ionische und nicht-ionische oberflächenaktive Stoffe.
    • c) Ein Füllmaterial, wie z.B. Lactose, Stärke, Saccharose oder mikrokristalline Cellulose.
    • d) eine unter Zersetzung anschwellende Verbindung, wie z.B. Stärke, Calciumcarboxymethylcellulose (CMCCa), Natriumglykolatstärke oder Hydroxypropylcellulose (L-HPC).
  • Sobald die Mikrogranalien durch Sprühen der wässrigen oder hydroalkoholischen Lösungssuspension, die den aktiven Bestandteil enthält, hergestellt wurden, werden sie getrocknet und mit einer Schicht einer magensaftresistenten Beschichtung beschichtet.
  • Folgendes kann als magensaftresistentes Beschichtungspolymer verwendet werden: Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose (HEC), Hydroxybutylcellulose (HBC), HPMC, Ethylcellulose, Hydroxymethylcellulose (HMC), HPC, Polyoxyethylenglykol, Rizinusöl, Cellulosephthalacetat, Phthalat von HPMC, Succinatacetat von HMC, Natriumcarboxymethylamylopectin, Chitosan, Alginsäure, Carrageenane, Galactomannone, Tragant, Schellack, Agar-Agar, Gummi arabicum, Guargummi und Xanthangummi, Polyacrylsäuren, Methacrylate und ihre Salze, Polyvinylalkohol (PVA), Polyethylen- und Polypropylenoxide und Mischungen davon. Das magensaftresistente Polymer kann begleitet werden durch: Plastifizierungsmittel, wie z.B. Triethylcitrat (TEC), Polyethylenglykol (PEG), Cetyl- und Stearylalkohol; oberflächenaktiven Stoffen, wie z.B. Natriumlaurylsulfat, Polysorbat und Poloxamer; Pigmente, wie z.B. Titandioxid, Eisensesquioxid; Schmiermittel, wie z.B. Talk, Magnesiumstearat oder Glycerylmonostearat, zusammen mit einer Mischung derselben.
  • Ein anderes Ziel der vorliegenden Erfindung ist ein Herstellungsverfahren für die galenischen Formulierungen.
  • Das Verfahren zum Erhalten der oralen pharmazeutischen Zubereitung der Erfindung ist gemäß Anspruch 1.
  • Wahlweise wird nach Schritt 3 des Beschichtens der beladenen Kerne ein zusätzliches Trocknen durchgeführt.
  • Es folgt eine Beschreibung des Verfahrens der Erfindung, mit speziellem Verweis auf das Verfahren und die prozentualen Anteile, die bei jedem der Bestandteile verwendet werden.
  • In einem Tank geeigneter Dimensionen wird eine alkalische, wässrige oder hydroalkoholische Lösung durch Einbringen der alkalisch reagierenden Verbindung in den wässrigen oder hydroalkoholischen Träger in einem prozentualen Anteil von zwischen 0,1% bis 5% (p/p) hergestellt. Unter Verwendung von fortlaufendem Rühren wird die Anti-Ulcus-Benzimidazolverbindung und andere Verbindungen mit Anti-Ulcus-Aktivität (6% bis 25% p/p) zusammen mit dem Füllmaterial (3% bis 15% p/p) eingebracht. Zu der erhaltenen Lösungssuspension wird der oberflächenaktive Stoff (0,01% bis 3% p/p), ein Bindemittel und ein unter Zersetzung anschwellender Stoff in einem prozentualen Anteil von jeweils zwischen 2% bis 10% zugegeben, unter Berücksichtigung der Anzahl der Verwendungen der hergestellten Lösung.
  • Die Homogenisierung der Mischung wird durch kontinuierliches Rühren bei Umgebungstemperatur (23 ± 2°C) durchgeführt. Das Rühren wird während der Sprühphase der aktiven Schicht auf die inerten Pellets beibehalten; dieses Verfahren wird unter Verwendung eines Fließbetts vom „Wurster"-Typ oder eines ähnlichen Ausrüstungsgegenstands durchgeführt, in welches die inerten Kerne mit einer Größe von 850 μm gegossen werden. Die Sprühbedingungen sind wie folgt: Sprühdruck: 2 bis 3 bar. Produkttemperatur: 35 bis 45°C. Volumen der Luft: 700 bis 1200 m3/h bei 80 bis 90°C. Düsendurchmesser: 1,2 mm.
  • Sobald die Beladungsphase abgeschlossen ist, werden die mit dem aktiven Bestandteil beladenen Kerne in dem selben Ausrüstungsgegenstand getrocknet. Der Luftfluss beträgt 600 bis 800 m3/h bei einer Temperatur von 35 bis 45°C über 45 Minuten.
  • Der nächste Schritt ist die magensaftresistente Beschichtung der aktiven Pellets, der in dem selben Ausrüstungsgegenstand durchgeführt wird. Eine wässrige oder organische Dispersion des magensaftresistenten Polymers (10% bis 40% p/p) wird hergestellt. Das Plastifizierungsmittel (0,2% bis 10% p/p) wird wiederum in Wasser aufgelöst und der oberflächenaktive Stoff wird bei gleichmäßigem Rühren (bis zu 3% p/p) und, wenn notwendig, Pigmente (0% bis 5% p/p) und Schmiermittel (0,5% bis 16% p/p) zugegeben. Sobald die Mischung homogenisiert wurde, wird die Dispersion des magensaftresistenten Polymers (25% bis 45% p/p) unter Rühren zugegeben.
  • Um einen geringeren Feuchtigkeitsgehalt zu erhalten, kann ein zusätzliches Trocknen unter Verwendung eines herkömmlichen Trockners durchgeführt werden.
  • Über 90% der entstehenden Mikrogranalien müssen einen Durchmesser von zwischen 0,4 und 1,95 mm besitzen, insbesondere zwischen 0,5 bis 1,8 mm.
  • Die Kerne, die das Ziel der vorliegenden Erfindung sind, sind gegenüber dem Auflösen in einem sauren Medium resistent, lösen sich jedoch schnell in einem alkalischen Medium, sind über lange Lagerungszeiträume stabil, besitzen ausgezeichnete Zersetzungseigenschaften und die aktive Schicht ist homogener und weniger porös als die Granalien, die in früheren Patenten beschrieben sind.
  • Die vorliegende Erfindung löst zufrieden stellend die Nachteile, die sich aus dem Stand der Technik herleiten, da eine einzige Lösungssuspension zum Beladen der inerten Kerne hergestellt wird. In dieser Phase wird ein Fließbett vom „Wurster"-Typ oder Ähnliches verwendet, wobei dieses viel weniger Abrieb generiert, als die Rotogranulationsmaschine, die verwendet werden muss, wenn ein Keimkern mit einem aktiven Pulver und einer Bindemittellösung beschichtet wird.
  • Von dem Zeitpunkt, an dem das Beladen der inerten Kerne beginnt, bis zu dem Zeitpunkt, an dem die magensaftresistente Beschichtung vervollständigt ist, wird das gesamte Verfahren in einem einzigen Fließbett vom „Wurster"-Typ oder Ähnlichem durchgeführt, anders als bei anderen Verfahren, die in mehreren unterschiedlichen Ausrüstungsgegenständen stattfinden.
  • Kurze Beschreibung der Figuren
  • 1 ist eine Fotografie, die durch Rasterelektronenmikroskopie erhalten wurde, das einen Schnitt des Lanzoprazolpellets gemäß Beispiel 1 zeigt.
  • 2 und 3 sind Fotografien, die auch durch Elektronenmikroskopie erhalten wurden, die weitere Details der vorliegenden Schichten zeigen.
  • 4 ist eine Fotografie, die die Porosität der Beschichtung zeigt.
  • 5, 6 und 7 sind Fotografien, die einen Schnitt der Omeprazolpellets gemäß Beispiel 2 mit magensaftresistenter Beschichtung nach Formel I zeigen.
  • 8 ist eine Fotografie, die die Homogenität der Beschichtung und die wenigen Poren derselben zeigen.
  • BEISPIELE
  • Zum besseren Verständnis des oben Gesagten werden Beispiele bereitgestellt, die schematisch und lediglich im Wege eines nicht-beschränkenden Beispiels ein praktisches Beispiel der Ausführungsform der Erfindung zeigen.
  • BEISPIEL 1
  • In einem Edelstahlbehälter ausreichender Größe wurde eine alkalische, wässrige Lösung aus Trinatriumphosphat hergestellt, und dazu wurde Lansoprazol, Lactose und Natriumlaurylsulfat unter ständigem Rühren zugegeben. Sobald die Mischung homogen war, wurde die kolloidale wässrige Lösung von Hydroxypropylmethylcellulose (13,50% p/p) zugegeben, wobei das Rühren beibehalten wurde, um Homogenität des Produkts sicherzustellen. L-HPC wurde dann zu der Lösungssuspension zugegeben. Das Rühren wurde beibehalten, bis zu dem Moment des Sprühens auf die neutralen Pellets.
    Lansoprazol 1,29 kg
    Natriumlaurylsulfat 5,28 10-3 kg
    Kristallisiertes Dinatriumphosphat 0,052 kg
    Hydroxypropylmethylcellulose 0,8 kg
    Lactose 0,51 kg
    Hydroxypropylcellulose 0,39 kg
    Wasser 14,28 kg
  • 10 kg inerter Kerne, hergestellt aus Saccharose (62,5% bis 91,5%) und Stärke (37,5% bis 8,5%) mit einer durchschnittlichen Größe von 800 μm, wurden in ein NIRO-Fließbett vom „Wurster"-Typ eingebracht und wurden mit der Lösungssuspension bedeckt, die vorher hergestellt wurde, unter den folgenden Bedingungen: Luftfluss: 250 m3/h. Durchmesser der Düsen: 1,2 mm. Sprühdruck: 2,5 bar. Besprühen des Produkts: 100 g/min. Lufttemperatur: 85°C. Produkttemperatur: 38°C.
  • Die beladenen Kerne wurden dann in dem selben Bett für 45 Minuten mit Luft bei einer Temperatur von 35°C und mit einem Luftfluss von 250 m3/h getrocknet, um einen geeigneten Grad an Feuchtigkeit zu erhalten.
  • Die trockenen Granalien wurden einer magensaftresistenten Beschichtung durch Sprühen der magensaftresistenten Lösungssuspension, die unten dargestellt ist und aus einer wässrigen Lösung aus Polyethylenglykol hergestellt wurde, in welcher die anderen Hilfsstoffe unter ständigem Rühren eingebracht wurden, unterworfen:
    Talk 0,57 kg
    Titandioxid 0,18 kg
    Polyethylenglykol 6000 0,18 kg
    Polysorbat 0,08 kg
    Eudragit L30D55 5,78 kg
    Wasser 12,14 kg
  • Die Arbeitsbedingungen waren wie folgt: Luftfluss: 250 m3/h. Durchmesser der Düsen, 1,2 mm. Sprühdruck: 2,5 bar. Besprühen des Produkts: 100 g/min. Lufttemperatur: 70°C. Produkttemperatur: 36°C.
  • Wahlweises Trocknen der beschichteten Pellets wurde über 45 Minuten mit Luft bei einer Temperatur von 35°C und einem Luftfluss von 250 m3/h durchgeführt.
  • Unten dargestellt sind die Ergebnisse der Stabilitätsuntersuchungen, die mit einer Charge Lansoprazolpellets unter unterschiedlichen Lagerbedingungen durchgeführt wurden: Umgebungstemperatur und 40°C und relative Feuchtigkeit 75%.
  • Figure 00150001
  • In den Werten der Magensaftresistenz und der Abgabe des aktiven Bestandteils wurden keine bedeutenden Änderungen in Bezug auf die Ausgangswerte festgestellt, unabhängig von den Lagerbedingungen. Beide Untersuchungen wurden gemäß der Pharmakopöe USP XXIII durchgeführt.
  • Die Leistungsfähigkeit des aktiven Bestandteils wurde durch hoch auflösende Flüssigchromatographie bestimmt. Die Zersetzungsprodukte wurden auf Basis des Transmissionsergebnisses, das bei 440 nm bestimmt wurde, evaluiert.
  • Aus den erhaltenen Ergebnissen kann abgeleitet werden, dass keine großen Unterschiede bezüglich der Anfangswerte bestehen. Ein geringer Verlust an Aktivität konnte nach 6-monatiger Lagerung bei einer Temperatur von 40°C festgestellt werden, welche die Verminderung der Transmissionswerte bei 440 nm erklären könnten.
  • Die erhaltenen Ergebnisse zeigen die chemische Stabilität der aktiven Bestandteile unter den getesteten Lagerbedingungen. Darüber hinaus wurden keine nennenswerten Veränderungen bei der Feuchtigkeit der Pellets während der Lagerung festgestellt, wodurch die physikalische Stabilität der Formulierung gezeigt wurde.
  • Alle diese Ergebnisse zeigen die Stabilität der Formulierungen, die Ziel der vorliegenden Erfindung sind, die darüber hinaus von denjenigen des Standes der Technik darin abweichen, dass sie keine dazwischenliegende, trennende Schicht zwischen der aktiven Schicht und der magensaftresistenten Schicht besitzen.
  • Die Rasterelektronenmikroskopuntersuchung wurde unter Verwendung eines Jeol JSM6400 Rastermikroskops durchgeführt. Fotografie Nummer 1 zeigt einen Schnitt des Lansoprazolpellets aus Beispiel 1, das klar die Gegenwart des inerten Kerns, der aktiven Schicht, die eng mit dem Kern verbunden ist, und der magensaftresistenten Beschichtung zeigt. Die Fotografien Nummer 2 und 3 zeigen weitere Details für beide Schichten klarer, wodurch das Fehlen einer dazwischen liegenden, trennenden Schicht zwischen ihnen offenbart wird. Fotografie Nummer 4 zeigt die geringe Porosität der Beschichtung. Das Fehlen von Oberflächenporen erklärt die physikalisch-chemische Stabilität der Pellets.
  • BEISPIEL 2
  • In einem Behälter aus Edelstahl wurde die alkalisierende wässrige Lösung aus Dinatriumhydrogenphosphat hergestellt, und dazu wurde das Omeprazol, Lactose und Natriumlaurylsulfat zugegeben. Rühren wurde aufrechterhalten, bis vollständige Homogenität hergestellt war, und die kolloidale Lösung der Hydroxypropylmethylcellulose (12,55% p/p) und Hydroxypropylcellulose (L-HPC) wurden zugegeben. Das Rühren wurde bis zu dem Moment des Sprühens auf die neutralen Pellets beibehalten.
  • Die qualitativ-quantitative Zusammensetzung der Lösungssuspension war wie folgt:
    Omeprazol 1,38 kg
    Natriumlaurylsulfat 5,28 10-3 kg
    Kristallisiertes Dinatriumhydrogenphosphat 0,052 kg
    Hydroxypropylmethylcellulose 0,68 kg
    Lactose 0,51 kg
    Hydroxypropylcellulose 0,39 kg
    Wasser 14,28 kg
  • 10 kg inerter Kerne, die aus Saccharose (62,5% bis 91,5%) und Stärke (37,5% bis 8,5%) mit 800 μm durchschnittlicher Größe hergestellt wurden, wurden in ein NIRO-Fließbett vom „Wurster"-Typ eingebracht und mit der Lösungssuspension, die vorher hergestellt wurde, bedeckt, unter den folgenden Bedingungen: Luftfluss: 250 m3/h. Durchmesser der Düsen: 1,2 mm. Sprühdruck: 2,5 bar. Besprühen des Produkts: 100 g/min. Lufttemperatur: 75°C. Produkttemperatur: 35°C.
  • Die beladenen Kerne wurden dann in dem Bett über 30 Minuten mit Luft bei einer Temperatur von 35°C und mit einem Luftfluss von 250 m3/h getrocknet, um einen geeigneten Grad an Feuchtigkeit zu erhalten.
  • Die trockenen Granalien wurden dann einer magensaftresistenten Beschichtung durch Sprühen irgendeiner magensaftresistenten Formel, die unten gezeigt ist, hergestellt aus der wässrigen Lösung von Polyethylenglykol, zu welcher die anderen Hilfsstoffe unter ständigem Rühren zugegeben wurden (Formel I) oder aus der organischen Lösung von Aceton und Ethylalkohol, zu welcher die anderen Hilfsstoffe unter fortlaufendem Rühren zugegeben wurden (Formel II), unterworfen. Formel I
    Talk 0,57 kg g
    Titandioxid 0,18 kg
    Polyethylenglykol 6000 0,18 kg
    Polysorbat 0,08 kg
    Eudragit L30D55 5,78 kg
    Wasser 12,14 kg
    Formel II
    Aceton 20,86 kg
    Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 2,35 kg
    Diethylphthalat 0,011 kg
    Ethylalkohol 8,93 kg
  • Zu diesem Zweck wurde die Arbeit unter den folgenden Bedingungen durchgeführt: Luftfluss: 250 m3/h. Durchmesser der Düsen: 1,2 mm. Sprühdruck: 2,5 bar. Besprühen des Produkts: 100 g/min. Lufttemperatur: 70°C. Produkttemperatur: 36°C.
  • Die beschichteten Pellets wurden für 45 Minuten mit Luft bei einer Temperatur von 35°C und einem Fluss von 250 m3/h getrocknet.
  • Unten sind die Ergebnisse der Stabilitätsprüfung, die mit einer Charge Omeprazol unter unterschiedlichen Lagerbedingungen durchgeführt wurden, dargestellt: Umgebungstemperatur und 30°C und relative Feuchtigkeit 65%.
  • Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Die Magensaftresistenz. Feuchtigkeit und die Abgabewerte erklären die physikalische Stabilität der Pellets unter den getesteten Lagerbedingungen. Die Leistungsfähigkeit des aktiven Bestandteils und die Transmissionswerte bei 440 nm stellen jeweils die chemische Stabilität der Formulierung sicher.
  • All diese Ergebnisse zeigen die Stabilität der Formulierungen, die Ziel der vorliegenden Erfindung sind, die darüber hinaus von den im Stand der Technik beschriebenen darin unterschiedlich sind, dass sie keine dazwischenliegende, trennende Schicht zwischen der aktiven Schicht und der magensaftresistenten Schicht besitzen.
  • Die Elektronenrastermikroskopuntersuchung wurde unter Verwendung eines Jeol JSM6400 Rastermikroskops durchgeführt. Die Fotografien Nummer 5, 6 und 7 zeigen einen Schnitt der Pellets mit Omeprazol aus Beispiel 2 mit einer magensaftresistenten Beschichtung gemäß Formel I, worin deutlich das Vorliegen des inerten Kerns, der aktiven Schicht, die eng mit dem Kern verbunden ist, und der magensaftresistenten Beschichtung gezeigt ist. Fotografie Nummer 8 zeigt die Homogenität der Beschichtung und die geringe Zahl an Poren, Faktoren, welche die physikalische Stabilität der Pellets verbessern.

Claims (15)

  1. Verfahren zur Herstellung eines oralen Arzneimittels, bestehend aus a) einem inerten Kern; b) einer löslichen aktiven Schicht oder einer Schicht, die sich schnell in Wasser zersetzt, hergestellt aus einer einzelnen wässrigen oder hydroalkoholischen Lösungs-Suspension, die folgendes beinhaltet: – einen aktiven Bestandteil mit Anti-Ulcus-Aktivität der allgemeinen Formel I
    Figure 00200001
    in welcher: A sein kann:
    Figure 00200002
    worin: R3 und R5 gleich oder unterschiedlich sind und Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, oder Alkoxyalkoxy sein können; R4 ist Wasserstoff, Alkyl, Alkoxy, welches wahlweise auch fluoriniert sein kann, Alkoxyalkoxy, oder Alkoxycycloalkyl; R1 ist Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Cyano, Carboxy, Carboalkoxy, Carboalkoxyalkyl, Carbamoyl, Carbamoylalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Trifluormethyl, Acyl, Carbamoyloxy, Nitro, Acyloxy, Aryl, Aryloxy, Alkylthio oder Alkylsulfinyl; R2 ist Wasserstoff, Alkyl, Acyl, Carboalkoxy, Carbamoyl, Alkylcarbamoyl, Dialkylcarbamoyl, Alkylcarbonylmethyl, Alkoxycarbonylmethyl oder Alkylsulfonyl; und m ist eine ganze Zahl von 0 bis 4; oder der Formel II oder III,
    Figure 00210001
    – eine alkalisch reagierende Verbindung und – mindestens einen pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträger der Gruppe, die enthält: ein Bindemittel, eine oberflächenaktive Substanz, ein Füllmaterial und ein unter Auflösung anschwellender Hilfsstoff; und c) einer magenresistenten äußeren Beschichtung, hergestellt aus einer Lösung, die folgendes beinhaltet: – ein magensaftresistentes Beschichtungspolymer; und – mindestens einen Hilfsstoff aus der Gruppe, die enthält: einen Weichmacher, eine oberflächenaktive Substanz, ein Pigment und ein Gleitmittel, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass die folgenden Schritte ausgeführt werden: 1) Beschichten des inerten Kerns durch Besprühen mit einer einzelnen wässrigen oder hydroalkoholischen Lösungs-Suspension, die den aktiven Bestandteil, die alkalisch reagierende Verbindung und den pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Hilfsstoffe beinhaltet; 2) Trocknen der im ersten Schritt gebildeten aktiven Schicht; 3) Beschichten der beladenen Kerne durch Besprühen mit einer Lösung, die das magensaftresistente Beschichtungspolymer und den pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff enthält, um die magenresistente äußere Beschichtungsschicht herzustellen; wobei alle Schritte in einer einzigen Fließbettbeschichtungsmaschine durchgeführt werden.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass nach der Beschichtung der beladenen Kerne ein zusätzlicher Trocknungsschritt durchgeführt wird.
  3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe, die in der wässrigen oder hydroalkoholischen Lösungs-Suspension vorliegen, ein Bindemittel enthalten, das aus einer Gruppe, die Saccharose, Stärke, Methylzellulose, CMC, HPC, HPMC, Polyvinylpyrrolidon (PVP), Dextrin oder Gummi Arabicum, entweder einzeln oder als Gemisch, aufgelöst in Wasser, Ethanol oder in einer 50 Vol-%-igen Mischung daraus, enthält, ausgewählt wird.
  4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die alkalisch reagierende Verbindung aus einer Gruppe, die Trinatriumphosphat, Dinatriumphosphat, Magnesiumoxid, Magnesiumhydroxid, Magnesiumcarbonat, Aluminiumhydroxid, Carbonat, Phosphat oder Citrat von Aluminium, Kalzium, Natrium oder Kalium, und die gemischten Verbindungen von Aluminium/Magnesium Al2O3·6MgO·CO2·12H2O oder MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O und Aminosäuren mit alkalischer Reaktion enthält, ausgewählt wird.
  5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe, die in der wässrigen oder hydroalkoholischen Lösungs-Suspension vorliegen, ein oberflächenaktives Mittel aus einer Gruppe, die Natriumlaurylsulfat, Polysorbat, Poloxamer oder andere ionische oder nichtionische oberflächenaktive Substanzen enthält, beinhalten.
  6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe, die in der wässrigen oder hydroalkoholischen Lösungs- Suspension vorliegen, ein Füllmaterial aus einer Gruppe, die Laktose, Stärke, Saccharose und mikrokristalline Cellulose enthält, beinhalten.
  7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffe, die in der wässrigen oder hydroalkoholischen Lösungs-Suspension vorliegen, einen unter Zersetzung anschwellenden Hilfsstoff aus einer Gruppe, die Stärke, CMCCa, Natriumglykolatstärke und L-HPC enthält, beinhalten.
  8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das magensaftresistente Beschichtungspolymer, das in der äußeren magenresistenten Beschichtung vorliegt, aus einer Gruppe ausgewählt wird, die folgende Stoffe beinhaltet: Methylzellulose, HEC, HBC, HPMC, Ethylzellulose, HMC, HPC, Polyoxyethylenglykol, Rizinusöl, Zellulosephthalsäureacetat, HPMC-Phthalat, HMC-Succinat-Acetat, Natriumcarboxymethylamylopectin, Chitosan, Alginsäure, Carrageene, Galactomannone, Tragant, Schellack, Agar-Agar, Gummi Arabicum, Guar Gum, Xanthanlösung, Polyacrylsäuren, Methacrylsäuren und ihre Salze, PVA, Polyethylen- und Polypropylenoxide und deren Mischungen.
  9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hilfsstoffe, die in der äußeren magenresistenten Beschichtung vorliegen, einen Weichmacher enthalten, der aus einer Gruppe ausgewählt wird, die folgende Stoffe enthält: TEC, PEG, Cetyl- und Stearylalkohol.
  10. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Hilfsstoffe, die in der äußeren magenresistenten Beschichtung vorliegen, eine oberflächenaktive Substanz enthalten, die aus einer Gruppe ausgewählt wird, die folgende Stoffe enthält: Natriumlaurylsulfat, Polysorbat und Poloxamer.
  11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hilfsstoffe, die in der äußeren magenresistenten Beschichtung vorliegen, ein Pigment enthalten, das aus einer Gruppe ausgewählt wird, die Titandioxid und Eisensesquioxid enthält.
  12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Hilfsstoffe, die in der äußeren magenresistenten Beschichtung vorliegen, einen Gleitstoff enthalten, der aus einer Gruppe ausgewählt wird, die Talk, Magesiumstearat und Glycerylmonostearat einschliesst.
  13. Orales Arzneimittel, das durch die Anwendung des Verfahrens der Ansprüche 1 bis 12 erhalten werden kann.
  14. Orales Arzneimittel nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass der inerte Kern ein neutrales rundes Mikrokörnchen ist, das in seiner Zusammensetzung zwei oder mehr der folgenden Substanzen enthält: Sorbitol, Manitol, Saccharose, Stärke, mikrokristalline Cellulose, Laktose, Glukose, Trehalose, Maltit oder Fructose.
  15. Orales Arzneimittel nach den Ansprüchen 13 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass der inerte Kern einen Anfangsdurchmesser zwischen 200 und 1800 μm, bevorzugt zwischen 600 und 900 μm hat.
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