DE69901804T2

DE69901804T2 - Pharmazeutische formulierungen enthaltend ein 2[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol mit antiulcus wirkung und verfahren zur herstellung solcher formulierungen

Info

Publication number: DE69901804T2
Application number: DE69901804T
Authority: DE
Inventors: Lund Henriksen; Helle Kann; Bols Pedersen; Eichstedt Soerensen
Original assignee: GEA Farmaceutisk Fabrik AS
Current assignee: Sandoz AS
Priority date: 1998-03-20
Filing date: 1999-03-17
Publication date: 2002-12-12
Anticipated expiration: 2019-03-18
Also published as: EA002502B1; IS5628A; NO20004667L; ES2177246T3; HUP0101178A2; EP1061920B1; CA2323536C; DE69901804D1; PL342840A1; NO20004667D0; US6391342B1; NZ507115A; CA2323536A1; AR014753A1; DK39798A; IS2265B; DK1061920T3; AU2714899A; CZ20003458A3; AU744596B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine oral zu verabreichende pharmazeutische Formulierung umfassend ein 2-[[(2-Pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol als aktiven Wirkstoff mit Anitulcus Wirkung und ein Verfahren zur Herstellung einer solchen Formulierung.
2-[[(2-Pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazole mit Antiulcus Wirkung sind eine bekannte Gruppe an Verbindungen, die ausführlich in der Literatur beschrieben wurden. Eine beträchtliche Zahl an Patenten und Patentanmeldungen wurden auf diese Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und auf Zusammensetzungen umfassend diese Verbindungen als aktive Inhaltsstoffe gerichtet.
Die gemäß unserer internationalen Patentanmeldung Nummer PCT/DK98/00058 hergestellten Verbindungen sind Beispiele solcher Verbindungen, nämlich die 2-[[(2-Pyridinyl)methyl]sulfmyl]-1H-benzimidazolderivate der allgemeinen Formel I
wobei
R² für H, OCH&sub3;, OCHF&sub2; oder CF&sub3; steht,
R³ für H, CH&sub3; oder OCH&sub3; steht,
R&sup4; für H, OCH&sub3;, OCH&sub2;CF&sub3; oder Halogen, wie etwa Cl, Br oder F steht und
R&sup5; für H, CH&sub3; oder OCH&sub3; steht
sowie deren Salze.
Spezielle Beispiele sind die Verbindungen S-Methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (Omeprazol), 2-[[[4-(2,2,2-trifluorethoxy)-3- methyl-2-pyridinyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (Lansoprazol), 2-[[(2-Pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (Timoprazol) und 5-Difluormethoxy-2-[[(3,4-dimethoxy-2- pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazol (Pantoprazol), von denen Omeprazol, Lansoprazol und Pantoprazol gegenwärtig in Dänemark als Magensäuresekretionshemmer z. B. zur Behandlung und Prophylaxe von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, der Refluxösophagitis und des Zollinger-Ellison-Syndroms vertrieben werden.
Im folgenden wird die Erfindung unter besonderer Bezugnahme auf Omeprazol beschrieben, wobei es sich jedoch versteht, dass die Erfindung nicht auf eine Omeprazol-haltige Zusammensetzung begrenzt ist.
Es ist bekannt, dass Omeprazol empfindlich gegenüber Säuren ist, aber sehr löslich in alkalischen Lösungen und nur leichtlöslich in Wasser ist. Des weiteren ist es bekannt, dass Omeprazol empfindlich gegenüber Feuchtigkeit, Wärme, Licht und organischen Lösungsmitteln ist.
Folglich wurden oral zu verabreichende Formulierungen von Omeprazol und anderen 2-[[(2- Pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazolen mit einer magensaftresistenten Beschichtung bereitgestellt, um den Wirkstoff gegen eine Zersetzung durch die Magensäure im Magen und Freigabe des Wirkstoffes in das proximale Stück des Dünndarms zu schützen.
Eine oral zu verabreichende Formulierung von Omeprazol basierend auf Pellets, die mit einer magensaftresistenten Beschichtung versehen sind, sowie Ergebnisse von Bioverfügbarkeitstests, die mit solchen Pelletformulierungen durchgeführt wurden, sind im Scand. J. Gastroenterol., 1985, 20 (Suppl. 108), Seiten 113-120, Pilbrandt Å. und Cederberg C., "Development of an oral formulation of omeprazole" beschrieben. Die Stabilität dieses Formulierungstyps ist jedoch nicht zufriedenstellend und es wird eine Zersetzung des Omeprazols unter anderem wegen der sauren Natur der magensaftresistenten Beschichtung beobachtet.
In einem Versuch, die Stabilität des Omeprazols zu verbessern, wurden verschiedene alkalische Salze des Omeprazols hergestellt, vergleiche EP 0 124 495 A. In ähnlicher Weise werden gemäß EP 0 237 200 B1, EP 0 423 748 B1 und EP 0 446 961 B1, wobei die beiden letzteren auf Teilanmeldungen der erstgenannten basieren, basische anorganische Salze des Magnesiums und/oder Calciums verwendet, um die Stabilität von 2-[[(2-Pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazolen mit Antiulcus Wirkung zu verbessern.
Es wurde jedoch auch beschrieben, dass, wenn derartige alkalische Kerne mit einer magensaftresistenten Beschichtung aus einem herkömmlichen Polymer für magensaftresistente Beschichtungen, wie etwa Celluloseacetatphthalat, versehen sind, Wasser aus dem Magensaft durch die Beschichtung diffundieren kann, wenn sich die Arzneiform im Magen befindet, und den Kern in der unmittelbaren Nähe der magensaftresistenten Beschichtung auflösen kann. Hier bildet sich eine alkalische Lösung, die die magensaftresistente Beschichtung von der Innenseite her angreift und schließlich auflöst.
Um dieses Problem zu lösen, wird in der EP 0 247 983 B1 und der EP 0 496 437 B1, wobei die letztere auf einer Teilanmeldung der ersteren basiert, vorgeschlagen, kleine magensaftresistente, alkalisch reagierende Kerne bereitzustellen, die als aktive Komponente Omeprazol zusammen mit einer alkalisch reagierenden Verbindung oder ein alkalisches Salz des Omeprazols gegebenenfalls zusammen mit einer alkalisch reagierenden Komponente enthalten, und die eine Unterbeschichtung aufweisen, die aus einer oder mehreren inert reagierenden Unterbeschichtungsschichten, die aus Tablettenbindemitteln, die in Wasser löslich sind oder schnell zerfallen, oder aus Polymeren, wasserlöslichen, filmbildenden Verbindungen, die gegebenenfalls pH-abpuffernde alkalische Verbindungen enthalten, besteht. Die Unterbeschichtung trennt die alkalisch reagierenden Kerne von der magensaftresistenten Beschichtung. Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Polyvinylpyrrolidon werden als Beispiele für Materialien dieser Unterbeschichtung genannt.
Entsprechende Formulierungen basierend auf anderen säureunbeständigen Benzimidazolen sind in EP 0 244 380 B1 offenbart.
Gemäß WO 96/24338 wird eine wasserlösliche Trennschicht, bestehend aus einem löslichen Salz eines magensaftresistent beschichtenden Polymers in situ aus einem alkalisch reagierenden Kernmaterial, welches einen Protonenpumpeninhibitor enthält, wie etwa Omeprazol, Lansoprazol oder Pantoprazol, und einer magensaftresistenten Beschichtung gebildet. Der alkalisch reagierende Kern kann auf verschiedene Arten hergestellt werden, wie etwa durch Herstellung von Granulaten oder Tabletten, die den Wirkstoff und die alkalisch reagierende(n) Komponente(n) beinhalten oder durch Aufbringen einer Schicht, die den Wirkstoff und die alkalisch reagierende(n) Komponente(n) beinhaltet, auf vorgeformte Keime.
In der WO 94/02140 wird eine magensaftresistente pharmazeutische Zusammensetzung beschrieben, die aus einem Kern, umfassend einen Antiulcus-Wirkstoff, wie etwa Omeprazol oder Lansoprazol, einer Unterbeschichtung aus 1 oder 2 Schichten und einer magensaftresistenten Beschichtung besteht, wobei der Kern und/oder die Unterbeschichtung ein Copräzipitat aus Aluminiumhydroxid und Natriumbicarbonat umfasst, gegebenenfalls in Mischung mit einem Puffer oder einer Mischung aus den folgenden Puffern: Aluminumglycinat, einer Aminosäure, einem Säuresalz einer Aminosäure und einem Alkalisalz einer Aminosäure, als Stabilisator, wobei die verwendeten Puffer den pH-Wert der Mischungen im Bereich von 8-9 einstellen können.
ES 2 024 993 beschreibt eine oral zu verabreichende pharmazeutische Zusammensetzung, bestehend aus einem Kern umfassend Omeprazol oder ein alkalisches Salz davon in Kombination mit einer basischen Verbindung, einer ersten Beschichtung, die aus einem inerten, wasserlöslichen Bindemittel und einer zweiten basischen Verbindung hergestellt ist, und einer zweiten Beschichtung, die eine magensaftresistente Beschichtung ist. Als Beispiele an basischen Verbindungen, die in der Zusammensetzung enthalten sein können, werden Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium-, Aluminium-, und Dihydroxyaluminiumsalze von Aminosäuren oder einer Pyridincarboxylsäure genannt. Des weiteren werden die bekannten Antiulcus Wirkstoffe Ranitidin und Famotidin als Beispiele für basische Verbindungen, die dem Kern zugegeben werden können, genannt.
EP 0 277 741 A1 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von kugelförmigen Granulatkörnern mit einem Kern, der mit einem Sprühpulver beschichtet wird, das einen Wirkstoff und niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose enthält, während er mit einem wässrigen Bindemittel, wie etwa einer 1%-igen (Gewicht/Volumen) Lösung aus Hydroxypropylcellulose, besprüht wird. Es wird gesagt, dass durch dieses Verfahren kugelförmige Granulatkörner mit exzellenter Härte und Zerfallseigenschaften erhalten werden. Die beschichteten Kerne können mit weiteren Beschichtungen beschichtet werden: verzögert freisetzende Beschichtungen, magensaftlösliche Beschichtungen und magensaftresistente Beschichtungen werden beispielhaft genannt. Als Wirkstoffbeispiele werden Benzimidazole mit Antiulcus Wirkung genannt und in den Beispielen 1 und 10 Lansoprazol als Wirkstoff verwendet. Es sei jedoch angemerkt, dass in beiden Beispielen Lansoprazol in Kombination mit einer sehr beträchtlichen Menge an alkalischem Stabilisator, Magnesiumcarbonat, verwendet wird.
WO 96/23500 beschreibt eine oral zu verabreichende pharmazeutische Formulierung, die eine Benzimidazolverbindung, die im sauren Medium unbeständig ist, enthält, z. B. Omeprazol und Lansoprazol, und die durch Beschichten inerter Kerne mit einer ersten Schicht, die die Benzimidazolverbindung, ein wasserlösliches, inertes Polymer - wie etwa Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose - und pharmazeutisch annehmbare Bindemittel, die nicht alkalisch reagieren, umfasst, erhältlich ist, gefolgt durch das Beschichten mit einer zweiten Schicht, die aus einem inerten wasserlöslichen Polymer - wie etwa Hydroxypropylmethylcellulose oder Hydroxypropylcellulose, Talk und einem Pigment, wie etwa Titandioxid, besteht, und schließlich durch Beschichten mit einer dritten, magensaftresistenten Schicht, die resistent ist gegenüber dem Magensaft, wie etwa copolymerisierte Methacrylsäure/Methylmethacrylate, einem Weichmacher, wie etwa Triethylcitrat o. dgl. und Talk. Die Schichten werden unter Verwendung wässriger Lösungen oder Dispersionen aufgebracht.
In ähnlicher Weise werden in WO 97/1258() und WO 97/12581 allgemein Zusammensetzungen ohne alkalisch reagierende Verbindungen beschrieben, die aus einem Kern bestehen, der einen säureunbeständigen Benzimidazolwirkstoff umfasst, wobei der Kern aus vermischten und zusammengepressten Nuklei und dem Wirkstoff besteht, wobei der Wirkstoff nicht in Form eines alkalischen Salzes vorliegt; einer Zwischenschicht und einer magensaftresistenten Schicht. In den Ansprüchen der WO 97/12581 ist das Benzimidazol auf das Omeprazol begrenzt, wohingegen das Omeprazol aus den Ansprüchen der WO 97/12580 ausgenommen ist.
Die spezifischen, in den Beispielen verwendeten Nuklei sind Lactosenuklei und die Kerne werden durch Auftragung einer Suspension aus Benzimidazol in einer wässrigen Lösung aus Hydroxypropylmethylcellulose auf die Nuklei durch Sprühen und anschließendem Trocknen hergestellt. Der Suspension kann eine oberflächenaktive Substanz wie Polysorbat 80 oder Natriumlaurylsulfat zugegeben werden. Die getrockneten Nuklei werden mit Crospovidon und einem Schmiermittel gemischt und die erhaltene Mischung zu Mikrotabletten verpresst, die mit einer Zwischenschicht und einer magensaftresistenten Schicht beschichtet werden.
In EP 0 589 981B1 wird eine oral zu verabreichende magensaftresistente Pantoprazol- Formulierung in Form von Pellets oder Tabletten beschrieben, die aus einem Kern bestehen, der Pantoprazol oder dessen Salz, Polyvinylpyrrolidon und/oder Hydroxypropylmethylcellulose als Bindemittel, gegebenenfalls Mannitol als Füllmittel, gegebenenfalls andere Hilfsmittel und eine oder mehrere basische anorganische Verbindungen, eine oder mehrere wasserlösliche Zwischenbeschichtungen und eine magensaftresistente äußere Beschichtung umfasst.
Die basischen anorganischen Verbindungen werden zugegeben, um eine basische Reaktion im Kern zu gewährleisten, wenn das nicht bereits durch die Verwendung des Pantoprazolsalzes erfolgt. Als Medium zur Herstellung des Pantoprazol umfassenden Kerns wird Wasser oder eine Mischung aus Wasser und Isopropanol verwendet.
In EP 0 519 144 A1 wird ein Verfahren zur Herstellung von Omeprazol enthaltenden Zusammensetzungen beschrieben, wobei inerte Kerne mit drei Schichten beschichtet werden. Die erste Schicht wird unter Verwendung einer wässrigen Dispersion aus Omeprazol, Hydroxypropylmethylcellulose, Lactose, L-Hydroxypropylcellulose, Natriumlaurylsulfat und der alkalischen Substanz Dinatriumhydrogenphosphatdihydrat erhalten. Für die zweite Schicht wird eine wässrige Dispersion aus Hydroxypropylmethylcellulose verwendet. Schließlich wird eine Lösung aus Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und Diethylphthalat in Aceton und Ethylalkohol verwendet, um die magensaftresistente Beschichtung als dritte Beschichtung aufzutragen. Auch in diesem Fall wird das Omeprazol während der Herstellung der Formulierung einer wässrigen Umgebung ausgesetzt.
Weitere Beispiele aus dem Stand der Technik, in denen Omeprazol während der Herstellung der Formulierung einer wässrigen Umgebung ausgesetzt ist, werden im folgenden gegeben.
Gemäß WO 93/25204 wird eine trockene Mischung aus Omeprazol, Mannitol, Natriumlaurylsulfat und Carboxymethylstärke auf neutrale Kerne aus Zucker und Stärke mit Hilfe einer Bindemittellösung aus Hydroxypropylmethylcellulose in einer Mischung aus Wasser und Ethanol aufgetragen, wobei jede Auftragung von einem Trocknungsschritt gefolgt ist. Es werden dort auch Schutzschichten aus Mannitol beschrieben, die unter Verwendung derselben wässrigen Hydroxypropylmethylcellulosebindelösung wie oben, Saccharosesirup und magensaftresistenten Beschichtungen aufgetragen werden.
Gemäß ES 2 087 823 werden magensaftresistente Omeprazolmikrogranulatformulierungen durch Beschichten neutraler inerter Granulatkörner mit einer Mischung aus Omeprazol, einem Streckmittel wie Lactose, Saccharose, Mannitol oder Sorbitol und einer oberflächenaktiven Substanz wie etwa Natriumlaurylsulfat unter Verwendung einer wässrig alkoholischen Lösung aus Polyvinylpyrrolidon (PVP), Saccharose und Polyethylenglykol (PEG) als Bindemittel hergestellt. Danach werden eine Schutzbeschichtung und eine magensaftresistente Beschichtung aufgetragen.
In PT 101826 wird ein Verfahren zur Herstellung von Omeprazol enthaltenden Mikrogranulatformulierungen beschrieben, wobei ein inerter Nukleus aus Stärke und Saccharose mit einer Wirkschicht, die mikronisiertes Omeprazol und alkalische Natriumsalze enthält, beschichtet wird. Die Wirkschicht wird als wässrige Suspension, die gegebenenfalls andere Komponenten wie oberflächenaktive Substanzen, Bindemittel und Sprengmittel enthält, aufgetragen. Die Wirkschicht wird der Reihe nach mit einer wasserlöslichen isolierenden Schicht und einer magensaftresistenten Schicht beschichtet.
WO 96/37195 beschreibt eine Omeprazolformulierung, die TiO&sub2; zur Stabilisierung enthält. Der angegebene Zweck ist der, stabile pharmazeutische Formulierungen mit einem Kern, der Omeprazol enthält und nur einer einzigen Beschichtung zu erhalten. Das TiO&sub2; wird dem Omeprazol enthaltenden Kern zugegeben und gegebenenfalls auch der magensaftresistenten Beschichtung. Die Formulierung wird durch Auftragen einer wässrigen Suspension umfassend TiO&sub2; und verschiedene Hilfsstoffe, wie etwa Bindemittel, sedimentationsverzögernde Agenzien und Substanzen, die den pH-Wert einstellen, sowie eine abnehmende Menge an Omeprazol gegenüber dem anfänglichen Kern, erhalten, so dass die aufzutragende Mischung am Ende praktisch kein Omeprazol mehr enthält. Nach dem Trocknen wird eine magensaftresistente Beschichtung aufgetragen.
Die Formulierungen, die für die Stabilitätstest verwendet wurden, enthalten eine erhebliche Menge der alkalischen Substanz Dinatriumhydrogenphosphat, zusätzlich zum TiO&sub2; bekannt als Stabilisator für Omeprazol.
Schließlich wird in EP 0 630 235 B1 ein Verfahren zur Herstellung von verzögert freisetzenden Pellets beschrieben, wobei eine Mischung, die einen Wirkstoff in fein verteilter Form und eine wachsähnliche Bindemittelsubstanz mit einem Schmelzpunkt oberhalb 40ºC enthält, durch mechanisches Bearbeiten der Mischung in einem Schermischer unter Eintrag einer hinreichenden Menge an Energie, um das Bindemittel zu schmelzen und die Pelletisierung zu ermöglichen, pelletisiert wird.
Dieses Verfahren soll einen potentiellen Nutzen für Arzneimittel haben, die oral verabreicht werden, um einen vorbestimmten Wirkstoffgehalt im Blut während des gesamten Tages aufrechtzuerhalten. Omeprazol wird als möglicher Wirkstoff erwähnt, aber keines der Beispiele betrifft die Herstellung einer Omeprazol enthaltenden Formulierung.
Wie durch den oben aufgeführten Stand der Technik veranschaulicht, wurden viele Vermutungen betreffend die Herstellung von Formulierungen, die Omeprazol oder andere säurelabile Benzimidazole zur oralen Verabreichung enthalten, aufgestellt.
Nichtsdestotrotz stellt die vorliegende Erfindung einen neuen Ansatz für die Herstellung von oral zu verabreichenden pharmazeutischen Formulierungen umfassend ein 2-[[(2-Pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol mit Antiulcus Wirkung zur Verfügung, wobei das Benzimidazol ohne die Verwendung von Wasser oder organischen Lösungsmitteln, die dafür bekannt sind, nachteilig auf die Stabilität des Benzimidazols, insbesondere des Omeprazols einzuwirken, in die Formulierung eingebracht werden kann, während eine adäquate Auflösung gewährleistet ist, um eine hinreichende Absorption innerhalb des schmalen Absorptionsfensters für Benzimidazole im Darm zu ermöglichen.
Dieses Ziel wird durch Anwendung einer Schmelzbeschichtungstechnik erreicht, um vorgeformte Kerne bereitzustellen, wie etwa aus Saccharose und Stärke hergestellte Nonpareils, mit einer Beschichtung bestehend aus dem Benzimidazol, einem Sprengmittel und einer oberflächenaktiven Substanz in einer Matrix einer Schmelzbeschichtungssubstanz, die im wesentlichen aus einem oder mehreren Estern von Glycerol und Fettsäuren besteht.
Des weiteren wird eine magensaftresistente Beschichtung als eine äußere Beschichtung und eine Zwischenbeschichtung zum Schutz des Benzimidazols gegen eine Zersetzung durch die Bestandteile der magensaftresistenten Beschichtung vorgesehen.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es nicht notwendig, irgendwelche alkalischen Verbindungen oder Salze zur weiteren Stabilisierung des Benzimidazols zu verwenden. Dadurch wird das Risiko eines Angriffs auf die magensaftresistente Beschichtung von der Innenseite her durch die alkalischen Verbindungen, die aus dem Kern austreten, verhindert.
Die vorliegende Erfindung stellt dennoch eine oral zu verabreichende pharmazeutische Formulierung enthaltend ein 2-[[(2-Pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol mit Anitulcus Wirkung als Wirkstoff bereit, wobei die Formulierung Granulatkörner mit einem im wesentlichen inerten Kern enthält, der beschichtet ist mit i) einer inneren Beschichtungsschicht, die aus dem Benzimidazol, einem Sprengmittel und einer oberflächenaktiven Substanz in einer Matrix aus Schmelzbeschichtungssubstanz besteht, die im wesentlichen aus einem oder mehreren Estern von Glycerin und Fettsäuren besteht, ii) einer äußeren Beschichtungsschicht, die magensaftresistent ist, und iii) einer Zwischenbeschichtungsschicht, die die magensaftresistente Schicht von der inneren Schicht trennt, um das Benzimidazol gegen Zersetzung durch die Inhaltsstoffe der magensaftresistenten Schicht zu schützen.
Erste Experimente, die darauf abzielten, Omeprazol enthaltende Formulierungen zur oralen Verabreichung unter Verwendung einer Schmelzpelletierungstechnik, wie der in der EP 0 630 235 B1 zur Herstellung von Omeprazol enthaltenden Kernen beschriebenen, herzustellen, wurden wegen der unzulänglichen Lösungseigenschaften der resultierenden Formulierung verworfen.
Es wurde nun gefunden, dass eine Omeprazol-Formulierung mit adäquaten pharmakologischen Eigenschaften, die denen des kommerziellen Omeprazolprodukts, das unter dem Markennamen Losec® vertrieben wird, vergleichbar sind, erhalten werden kann, wenn die Formulierung auf Granulatkörnern basiert, die einen im wesentlichen inerten Kern haben, der beschichtet ist mit einer inneren Beschichtungsschicht, die aus dem Benzimidazol, einem Sprengmittel und einer oberflächenaktiven Substanz in einer Matrix aus einer Schmelzbeschichtungssubstanz besteht, die im wesentlichen aus einem oder mehreren Estern von Glycerin und Fettsäuren besteht. (Losec® wird als Gelatinekapseln angeboten, die gemäß der Gebrauchsinformation aus magensaftresistent beschichteten Granulatkörnern bestehen, die Omeprazol, Mannitol, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, wasserfreie Lactose, Natriumlaurylsulfat, Dinatriumphosphatdihydrat, Hydroxypropylmethylcellulose, Methacrylsäurecopolymer, Macrogol 400 (Polyethylenglycol 400), Magnesiumstearat, Titandioxid und Eisenoxid enthalten).
Die Ester von Glycerin und Fettsäuren, die als Schmelzbeschichtungssubstanz verwendet werden, die die Matrix der Benzimidazol enthaltenden Schicht in der erfindungsgemäßen Formulierung bilden, sind natürliche oder synthetische Substanzen, die im normalen Fettstoffwechsel des Organismus abgebaut werden können.
Die Matrix hat die Funktion, die Bestandteile der inneren Beschichtung in einer einheitlichen, aber nicht notwendigerweise kompakten Schicht zusammenzuhalten. Die fettige Natur der Schmelzbeschichtungssubstanz führt dazu, dass zusätzlich zu dem Effekt, dass die Teilchen der anderen Bestandteile in der Schicht zusammengehalten werden, die Schmelzbeschichtungssubstanz auch den Effekt hat, die Teilchen mit einer dünnen Schicht zu überziehen, die sie vor Feuchtigkeit schützt, bis sie im Gastrointestinaltrakt zersetzt wird.
Ein bevorzugter Bestandteil der Schmelzbeschichtungssubstanz ist ein Fett des als "Hartfett" oder "Adeps solidus" bezeichneten Typs, der gemäß der European Pharmacopoeia 1997 aus einer Mischung von Triglyceriden, Diglyceriden und Monoglyceriden besteht, die entweder durch Veresterung von Fettsäuren natürlichen Ursprungs mit Glycerin oder durch Transesterifizierung von natürlichen Fetten erhalten werden kann und einen Schmelzpunkt von 30-45ºC hat. Üblicherweise werden Hartfette als Suppositoriengrundmasse verwendet.
Ein weiterer bevorzugter Bestandteil der Schmelzbeschichtungssubstanz ist Glycerinmonostearat und insbesondere Glycerinmonostearat 40-50, das vorzugsweise in Kombination mit einem Hartfett verwendet wird. Gemäß der obigen Pharmakopoe ist Glycerinmonostearat 40- 50 eine Mischung aus Monoacylglycerin, hauptsächlich Stearoyl- und Palmitoylglycerin, mit verschiedenen Mengen an Di- und Triacylglycerinen. Es hat einen Schmelzpunkt von 54-64 ºC und enthält nicht weniger als 40% und nicht mehr als 50% Monoacylglycerin, berechnet als Dihydroxypropylmonostearat.
Das Gewichtsverhältnis zwischen dem in der erfindungsgemäßen Formulierung verwendeten Hartfett und dem Glycerinmonostearat 40-50 liegt typischerweise im Bereich von 100 : 1 bis 1 : 2 und vorzugsweise im Bereich von 20 : 1 bis 5 : 2.
In Anbetracht der wärmeempfindlichen Natur von z. B. Omeprazol sollte die Verwendung von Schmelzbeschichtungssubstanzen mit höheren Schmelzpunkten vorzugsweise vermieden werden. Auf der anderen Seite sollte der Schmelzpunkt der Schmelzbeschichtungssubstanz nicht so niedrig sein, dass er Schwierigkeiten während der Handhabung der Formulierung mit sich bringt. Demgemäß liegt der Schmelzpunkt der Schmelzbeschichtungssubstanz üblicherweise im Bereich von 30-60ºC, insbesondere im Bereich von 30-50ºC und bevorzugt im Bereich von 35-45ºC. Schmelzbeschichtungssubstanzen mit einem Schmelzpunkt in der Nähe der Körpertemperatur von etwa 37ºC sind besonders bevorzugt unter dem Gesichtspunkt, dass sie sehr leicht im Darm absorbiert werden können.
Das Benzimidazol ist in den Formulierungen in feinverteilter Form und bevorzugt in mikronisierter Form enthalten. Die Teilchengröße ist üblicherweise < 50 um, und bevorzugt < 25 um, wie etwa < 20 um oder sogar < 10 um.
In der Matrix ist ein Sprengmittel enthalten, um den Aufbau einer Benzimidazol enthaltenden Schicht angemessener Dicke zu ermöglichen, während gleichzeitig eine angemessene Auflösungsrate des Wirkstoffs gewährleistet ist, sobald die magensaftresistente Beschichtung im Dünndarm aufgelöst wurde. Des weiteren wird eine oberflächenaktive Substanz zugegeben.
Das in der Matrix verwendete Sprengmittel ist vorzugsweise vom sogenannten Supersprengmitteltyp. Sprengmittel dieses Typs sind dem Fachmann wohlbekannt. Als Beispiele dieser Sprengmittel können die folgenden genannt werden: vernetztes Polyvinylpyrrolidon, insbesondere Crospovidon, modifizierte Stärken, insbesondere Natriumstärkeglycolate, modifizierte Cellulose, insbesondere Croscarmellosenatrium (vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose) und LHPC (low substituted hydroxypropyl cellulose: niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose).
Croscarmellosenatrium wird z. B. kommerziell unter dem Markennamen Ac-Di-Sol und Natriumstärkeglycolat unter den Markennamen Primojel und Explotab vertrieben. Kollidon CL und Polyplasdone XL sind kommerzielle Crospovidonprodukte.
In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform wird Crospovidon als Sprengmittel verwendet.
Die in der Matrix verwendete oberflächenaktive Substanz ist typischerweise vom nichtionischen oder anionischen Typ, wie etwa Polysorbat 80 oder Natriumlaurylsulfat, wobei letzteres eine gegenwärtig bevorzugte oberflächenaktive Substanz für diese Anwendung ist.
Die in den erfindungsgemäßen Formulierungen verwendeten, im wesentlichen inerten Kerne, haben typischerweise eine kugelförmige Gestalt und eine einheitliche Größe, um eine gut definierte Oberfläche für die Beschichtungsschicht, die den Wirkstoff enthält, zu gewährleisten, obgleich auch Kerne anderer Gestalt und Mischungen von Kernen unterschiedlicher Größe verwendet werden können, solange sie zu Formulierungen mit geeigneten Eigenschaften führen. Die Kerne sollten aus inerten Materialien hergestellt werden, wie etwa Materialien ausgewählt aus Zuckern, Stärken, modifizierten Stärken, Polymeren und Kombinationen davon.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden auf Saccharose und Stärke basierende Kerne von kugelförmiger Gestalt verwendet, die unter der Bezeichnung Nonpareils kommerzialisiert sind. Solche Produkte können z. B. unter dem Markennamen Nu-Pareil® erhalten werden. Diese Produkte werden in unterschiedlichen Größen, gewöhnlich bezugnehmend auf die US- Standard Sieve No., angeboten. Die Größen liegen typischerweise im Bereich von 200-1500 um, die Meshgrößen 14/18, 16/20, 18/20, 20/25, 25/30 und 30/35 beziehen sich auf die Teilchengrößen im Bereich von 1400-1000, 1180-850, 1000-850, 850-710, 710-610 und 600-500. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform werden Kerne mit einer Größe im Bereich von 850-1000 um verwendet.
Wie im allgemeinen bekannt, wird eine äußere magensaftresistente Beschichtung vorgesehen, um die Formulierung gegen Zersetzung im Magen zu schützen.
Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat, Polyvinylacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat, Carboxymethylethylcellulose, verschiedene Methacrylsäurecopolymere wie etwa Methacrylsäure/Methylmethacrylatcopolymere und Shellack sind nicht begrenzende Beispiele für Materialien, die für diese Zwecke verwendet werden können.
Falls gewünscht, können verschiedene Agenzien wie etwa Weichmacher, Pigmente, Schmiermittel und andere zugegeben werden. Triethylcitrat und andere Citronensäureester, Phthalsäureester, Dibutylsebacate, Triacetin, Cetylalkohol, Polyethylenglycole und Polysorbate sind nicht beschränkende Beispiele an Substanzen, die für diese Zwecke verwendet werden können. Titanoxid und Eisenoxid können als nicht begrenzende Beispiele für geeignete Pigmente genannt werden und Talk und Siliziumdioxid als nicht begrenzende Beispiele für geeignete Schmiermittel zur Verwendung in der magensaftresistenten Beschichtung.
In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform enthält die magensaftresistente Beschichtungsschicht ein Copolymer aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat in Kombination mit Triethylcitrat und mikronisiertem Talk.
Eine Zwischenbeschichtungsschicht wird zum Schutz des Omeprazols gegen Zersetzung durch die Bestandteile der magensaftresistenten Beschichtung bereitgestellt. Als nicht begrenzende Beispiele für Materialien, die für diesen Zweck verwendet werden können, können Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Polyvinylpyrrolidon genannt werden. Falls gewünscht, können verschiedene Hilfsagenzien, wie etwa Weichmacher, Pigmente, Schmiermittel usw., wie oben genannt, zugegeben werden.
In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform enthält die Zwischenbeschichtungsschicht Hydroxypropylmethylcellulose in Kombination mit Titandioxid und mikronisiertem Talk.
Die Zwischenbeschichtungsschicht kann auch eine Schicht aus der Schmelzbeschichtungssubstanz umfassen, die im wesentlichen aus einem oder mehreren Estern von Glycerin und Fettsäuren besteht, gegebenenfalls Hilfsstoffe, wie ein Sprengmittel und/oder eine oberflächenaktive Substanz, aber kein Benzimidazol, einschließt, wobei diese Schicht entweder als einzelne Zwischenschicht oder als zusätzliche Zwischenschicht auftritt.
Die relativen Gewichtsanteile der Bestandteile der erfindungsgemäßen Formulierung sind typischerweise wie in Tabelle 1 unten gezeigt, wobei auch bevorzugte Anteile angegeben sind, wobei der gesamte Anteil der in der Tabelle aufgeführten Bestandteile und anderer Bestandteile, die in den Granulatkörnern vorhanden sind, 100% beträgt: Tabelle 1
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die erfindungsgemäße Formulierung in Gelatinekapseln abgefüllt, wobei jede Kapsel typischerweise eine Einzeldosis von 10, 20 oder 40 mg Omeprazol, 40 mg Pantoprazol oder 15 oder 30 mg Lansoprazol enthält. Die spezifisch genannten Dosiseinheiten entsprechen der Dosis, die in den zurzeit vertriebenen Kapselformen enthalten ist.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung einer wie oben beschriebenen oralen pharmazeutischen Formulierung durch eine Schmelzbeschichtungstechnik, wobei das Verfahren den Schritt des Bereitstellens eines inerten Kerns mit einer Beschichtungsschicht, die Benzimidazol, ein Sprengmittel und eine oberflächenaktive Substanz in einer Matrix aus einer Schmelzbeschichtungssubstanz enthält, die im wesentlichen aus einem oder mehreren Estern von Glycerin und Fettsäuren besteht, umfasst.
Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren umfassend die Schritte:
i) Mischen des Benzimidazols mit der oberflächenaktiven Substanz und dem Sprengmittel,
ii) Mischen der in Schritt i) erhaltenen Mischung mit den im wesentlichen inerten Kernen, wobei auf eine Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes der Schmelzbeschichtungssubstanz erhitzt wird,
iii) Zugeben der Schmelzbeschichtungssubstanz zu der in Schritt ii) erhaltenen Mischung, während vermischt und auf eine Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes der Schmelzbeschichtungssubstanz erhitzt wird,
iv) Fortführen des Mischens und Erhitzens auf eine Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes der Schmelzbeschichtungssubstanz bis eine geeignete Beschichtung der Kerne erreicht wird und
v) Abkühlen der im Schritt iv) erhaltenen beschichteten Kerne auf Raumtemperatur.
Der Beschichtungsprozess wird erleichtert, wenn die inerten Kerne vorzugsweise vor dem Mischungsschritt in Stufe ii) auf eine Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes der Schmelzbeschichtungssubstanz erhitzt werden. Üblicherweise ist eine Temperatur von 0-20ºC und insbesondere 5-15ºC oberhalb des Schmelzpunktes der Schmelzbeschichtungssubstanz geeignet.
Die Schmelzbeschichtungssubstanz kann als Schmelze in Schritt iii) oder als Feststoff, z. B. als feinverteilter Feststoff, wie etwa Flocken, zugegeben werden. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform wird sie als Schmelze zugegeben.
Wenn eine geeignete Beschichtung der Kerne erreicht wurde, werden die beschichteten Kerne auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Abkühlen kann in einem oder mehreren Schritten erfolgen. In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform erfolgt das Abkühlen in zwei Schritten, wobei der erste Schritt unter kontinuierlichem Mischen erfolgt, bis eine Temperatur leicht oberhalb des Schmelzpunktes der Schmelzbeschichtungssubstanz erreicht ist, und der zweite Schritt durch Hordenkühlen erfolgt.
In einer speziellen Ausführungsform umfasst das Verfahren die weiteren Schritte des Beschichtens der erhaltenen im wesentlichen inerten Kerne, die beschichtet sind mit einer Beschichtungsschicht, die Benzimidazol, ein Sprengmittel und eine oberflächenaktive Substanz in einer Matrix aus einer Schmelzbeschichtungssubstanz enthält, mit einer Zwischenbeschichtungsschicht und einer äußeren Beschichtungsschicht, wobei die äußere Beschichtungsschicht eine magensaftresistente Beschichtung ist und die Zwischenschicht für den Schutz des Omeprazols gegen eine Zersetzung durch die Bestandteile der magensaftresistenten Schicht geeignet ist.
Schließlich können die erhaltenen beschichteten Granulatkörner in Gelatinekapseln gegeben werden, wobei jede Kapsel vorzugsweise eine Dosiseinheit enthält, wie etwa eine Dosis von etwa 10, 20 oder 40 mg Omeprazol, eine Dosis von 40 mg Pantoprazol oder eine Dosis von 15-30 mg Lansoprazol.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der nicht begrenzenden Beispiele beschrieben. Beispiel 1 A. Beschichten der inerten Kerne mit einer Omeprazol enthaltenden Schicht
*) Hartfett mit einem Schmelzpunkt von 35ºC
I, II und III werden intensiv gemischt und auf eine Temperatur von 40ºC erhitzt, wonach IV mit I + II + III in einem auf 40ºC vorgeheizten Mischer für 30 Sekunden gemischt wird.
75 g einer feinverteilten Mischung von V und VI werden dem Mischer zugegeben und mit I + II + III + IV für etwa 2 Minuten gemischt. Die Produkttemperatur nach dem Mischen beträgt 43ºC.
Dann werden weitere 12 g einer feinverteilten Mischung von V und VI zugegeben und das Mischen für weitere 3 Minuten fortgeführt bis eine Produkttemperatur von 45ºC erreicht wird.
Nach weiterem Mischen für 2 Minuten bei einer Manteltemperatur von 35ºC wird das Produkt aus dem Mischer entfernt und auf Horden zum weiteren Trocknen bei Raumtemperatur überführt.

B. Beschichtung mit der Zwischenschicht

250 g der wie unter A. beschrieben hergestellten Pellets werden in einen Kombi-Beschichter überführt, worin sie mit 144,5 g einer Beschichtungsflüssigkeit, die durch Mischen von 15 Teilen HPMC 5,6 Teilen mikronisiertem Talk, 6 Teilen Titandioxid und 285 Teilen gereinigtem Wasser - alle Teile sind Gewichtsanteile - beschichtet werden.
Nach dem Trocknen für 30 Minuten bei 30ºC wird das Produkt auf Raumtemperatur abgekühlt und gewogen.

C. Beschichtung mit magensaftresistenter Beschichtung

Die unter B. erhaltenen beschichteten Pellets werden mit 250 g einer frisch hergestellten Beschichtungslösung, die durch Mischen einer Mischung aus 22,5 Teilen mikronisiertem Talk, 0,5 Teilen einer Antischaumemulsion, 4,5 Teilen Citroflex 2 (Triethylcitrat) und 78 Teilen gereinigtem Wasser erhalten wird, mit einer Mischung aus 135 Teilen Eudragit L 30 D-55 (eine wässrige Dispersion aus Methacrylsäure - Methylmethacrylatcopolymer) und 60 Teilen gereinigtem Wasser - alle Teile sind Gewichtsanteile, beschichtet. Beispiel 2 A. Beschichtung der inerten Kerne mit einer Omeprazol enthaltenden Schicht
Eine Mischung aus I + II und III, die durch Mischen in einem Mischer erhalten wurde, wird einem Mischer, der IV enthält und auf eine Temperatur von 40ºC vorgeheizt ist, zugegeben, während bei 140 U/min gerührt wird, wonach das Mischen für weitere 30 Sekunden fortgesetzt wird bei einer Heizmanteltemperatur von 40-45ºC.
Während des Mischens bei 140 U/min wird eine auf 45-50ºC erhitzte flüssige Mischung aus V und VI zugegeben. Etwa 10% der Mischung aus V + VI werden zurückbehalten. Das Mischen wird für 2 Minuten bei 140 U/min fortgeführt. Nach dem Abschaben der Wände, soweit erforderlich, wird das Mischen für 30 Sekunden fortgesetzt. Die verbliebenen 10% von V + VI werden zugegeben und das Mischen für 2 Minuten fortgesetzt. Dann wird die Manteltemperatur auf 38ºC erniedrigt und das Mischen für 2 Minuten bei 140 U/min fortgeführt.
Das Produkt wird zum Kühlen bei Raumtemperatur auf Bleche überführt.
Der Anteil an Pellets von 0,8-1,25 mm wird durch Sieben erhalten.
Die erhaltenen Pellets können mit Zwischenschichten und magensaftresistenten Schichten versehen werden in einer ähnlichen Art und Weise, wie der in Beispiel 1 beschriebenen.

Pilotbioäquivalenzstudie

Gelatinekapseln der Größe 1, die 220 mg an nach Beispiel 1 hergestellten Granulatkörnern enthalten (Omeprazolgehalt 20 mg), wurden mit kommerziellen Losec® Kapseln, die 20 mg Omeprazol enthalten, in einer randomisierten Einzeldosis Cross-Over-Studie, die an 8 gesunden Männern durchgeführt wurde, verglichen.
Die Ergebnisse werden in der folgende Tabelle 2 gezeigt, mit Cmax als maximaler Plasmakonzentration, Tmax als Zeit zur Erreichung der maximalen Plasmakonzentration, AUC0-∞ als Fläche unterhalb der Plasmakonzentrationskurve für beide Produkte sowie Frel als Verhältnis zwischen AUC0-∞ für das erfindungsgemäße Produkt und AUC0-∞ für das bekannte Produkt. Der Mittelwert, SD, SEM und CV %-Werte sind angegeben, CV % gibt die Standardabweichung SD als Prozentsatz des Mittelwertes an.
Es wird deutlich, dass die Bioverfügbarkeit des erfindungsgemäßen Produktes vergleichbar ist mit der des bekannten Produktes. Es scheint jedoch, als sei die Änderung der Bioverfügbarkeit von Mensch zu Mensch für das erfindungsgemäße Produkt kleiner als für das bekannte Produkt, wie die geringeren CV %-Werte für Cmax und AUC0-∞ zeigen. Tabelle 2

Auflösungstests

Bestimmung des quantitativen Gehaltes an Omeprazol in den gemäß Beispiel 1 hergestellten Pellets

Sechs Bestimmungen wurden durchgeführt. Die Proben wurden mittels HPLC analysiert. Der Mittelwert betrug 8,6 mg an Omeprazol auf 100 mg an Pellets mit einer relativen Standardabweichung von 3,8%.

Bestimmung des quantitativen Gehaltes an Omeprazol in gemäß Beispiel 1 hergestellten Pellets nach dem Rühren in 0,1 N HCl bei 37ºC für 120 min

Sechs Bestimmungen wurden durchgeführt nach dem Rühren der Pellets in 0,1 N HCl bei 37 ºC für 120 min. Die Proben wurden mittels HPLC analysiert.
Es wurde keine Zersetzung des Omeprazols durch diese Säure beobachtet. Der Mittelwert betrug 8,7 mg an Omeprazol auf 100 mg an Pellets mit einer relativen Standardabweichung von 4,3%.

Auflösung des Omeprazols aus gemäß Beispiel 1 hergestellten Pellets, nach dem Rühren in 0,1 N HCl bei 37ºC für 120 min

Es wurden sechs Bestimmungen durchgeführt in einer Auflösungsvorrichtung bei einem pH- Wert von 7,2 nach dem Rühren der Pellets in 0,1 N HCl bei 37ºC für 120 min. Die Proben wurden mittels HPLC analysiert.
Nach 60 Minuten waren mehr als 89% des Omeprazolgehaltes in den Pellets gelöst mit einer relativen Standardabweichung von 1%.
Die Auflösungsprozentsätze nach 15, 30 und 120 Minuten waren entsprechend 90%, 87% und 85%.

Auflösung des Omeprazols aus gemäß Beispiel 2 hergestellten Pellets, nach dem Rühren in 0,1 N HCl bei 37ºC für 120 min

Vier Chargen an gemäß Beispiel 2 hergestellten, magensaftresistent beschichteten Pellets wurden auf die Auflösung nach Rühren in 0,1 N HCl bei 37ºC für 120 min hin getestet, wie oben beschrieben.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 unten gezeigt. Tabelle 3, Auflösung in%
Im Vorhergehenden wurde die Erfindung anhand spezieller Beispiele und spezieller Ausführungsformen beschrieben. Es sei jedoch betont, dass verschiedene Modifikationen ausgeführt werden können, ohne vom Gedanken und Umfang der Erfindung abzuweichen.

Claims

1. Eine oral zu verabreichende pharmazeutische Formulierung enthaltend ein 2-[[(2- Pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol mit Antiulcus Wirkung als aktiven Inhaltsstoff, wobei die Formulierung Granulatkörner mit einem im wesentlichen inerten Kern umfasst, der beschichtet ist mit i) einer inneren Beschichtungsschicht, die das Benzimidazol, ein Sprengmittel und eine oberflächenaktive Substanz in einer Matrix aus Schmelzbeschichtungssubstanz umfasst, die im wesentlichen aus einem oder mehreren Estern von Glycerin und Fettsäuren besteht, ii) einer äußeren Beschichtungsschicht, die magensaftresistent ist, und iii) einer Zwischenbeschichtungsschicht, die die magensaftresistente Schicht von der inneren Schicht trennt, um das Benzimidazol gegen Zersetzung durch die Inhaltsstoffe der magensaftresistenten Schicht zu schützen.

2. Formulierung gemäß Anspruch 1, wobei die Schmelzbeschichtungssubstanz einen Schmelzpunkt im Bereich von 30-60ºC, insbesondere im Bereich von 30-50ºC und besonders bevorzugt im Bereich von 35-45ºC hat.

3. Formulierung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die Schmelzbeschichtungssubstanz im wesentlichen aus einer Mischung aus Hartfett und Glycerinmonostearat 40-50 besteht.

4. Formulierung gemäß Anspruch 3, wobei das Gewichtsverhältnis zwischen dem Hartfett und dem Glycerinmonostearat 40-50 im Bereich von 100 : 1 bis 1 : 2 und bevorzugt im Bereich von 20 : 1 bis 5 : 2 liegt.

5. Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Sprengmittel ein Supersprengmittel, insbesondere Crospovidon ist.

6. Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Benzimidazol mikronisiert ist.

7. Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die oberflächenaktive Substanz eine anionische oder eine nicht-ionische oberflächenaktive Substanz ist, insbesondere Natriumlaurylsulfat.

8. Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die im wesentlichen inerten Kerne aus Saccharose und Stärke hergestellte Nonpareils sind und eine Größe im Bereich von 200-1500 um, insbesondere im Bereich von 850-1000 um haben.

9. Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die magensaftresistente Beschichtungsschicht ein Copolymer aus Methacrylsäure und Methylmethacrylat, gegebenenfalls in Kombination mit einem Weichmacher, insbesondere Triethylcitrat, und/oder anderen möglichen Hilfsstoffen, insbesondere mikronisierten Talk, enthält.

10. Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zwischenbeschichtungsschicht Hydroxypropylmethylcellulose, gegebenenfalls in Kombination mit Titandioxid, mikronisiertem Talk und/oder anderen möglichen Hilfsstoffen enthält.

11. Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Zwischenbeschichtungsschicht eine Schicht aus Schmelzbeschichtungssubstanz umfasst, die im wesentlichen aus einem oder mehreren Estern von Glycerin und Fettsäuren besteht, gegebenenfalls einschließlich Hilfsagenzien, wie etwa einem Sprengmittel und/oder einer oberflächenaktiven Substanz, aber ohne das Benzimidazol.

12. Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Benzimidazol Omeprazol, Pantoprazol oder Lansoprazol ist.

13. Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche in Form einer Einzeldosiseinheit in einer Gelatinekapsel, insbesondere als Einzeldosiseinheit mit 10, 20 oder 40 mg Omeprazol, 40 mg Pantoprazol oder 15 oder 30 mg Lansoprazol.

14. Verfahren zur Herstellung einer oral zu verabreichenden pharmazeutischen Formulierung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es den Schritt des Bereitstellens durch eine Schmelzbeschichtungstechnik von im wesentlichen inerten Kernen mit einer Beschichtungsschicht umfasst, die das Benzimidazol, ein Sprengmittel und eine oberflächenaktive Substanz in einer Matrix aus Schmelzbeschichtungssubstanz, die im wesentlichen aus einem oder mehreren Estern von Glycerin und Fettsäuren besteht, umfasst.

15. Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass es die folgenden Schritte umfasst:

i) Mischen des Benzimidazols mit der oberflächenaktiven Substanz und dem Sprengmittel,

ii) Mischen der im Schritt i) erhaltenen Mischung mit den inerten Kernen, wobei auf eine Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes der Schmelzbeschichtungssubstanz erhitzt wird,

iii) Zugeben der Schmelzbeschichtungssubstanz zu der im Schritt ii) erhaltenen Mischung, wobei vermischt und auf eine Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes der Schmelzbeschichtungssubstanz erhitzt wird,

iv) Fortführen des Vermischens und Erhitzens auf eine Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes der Schmelzbeschichtungssubstanz bis eine geeignete Beschichtung der Kerne erreicht wird und

v) Abkühlen der im Schritt iv) erhaltenen beschichteten Kerne auf Raumtemperatur.

16. Verfahren gemäß Anspruch 15, wobei die im wesentlichen inerten Kerne vor dem Mischungsschritt in Schritt ii) auf eine Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes der Schmelzbeschichtungssubstanz erhitzt werden.

17. Verfahren gemäß Anspruch 15 oder 16, wobei die Schmelzbeschichtungssubstanz als Schmelze in Schritt iii) zugegeben wird.

18. Verfahren gemäß Anspruch 15 oder 16, wobei die Schmelzbeschichtungssubstanz als feinverteilter Feststoff in Schritt iii) zugegeben wird.

19. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 15-18, wobei das Abkühlen auf Raumtemperatur in Schritt v) in zwei Schritten erfolgt, wobei der erste Schritt unter kontinuierlichem Mischen erfolgt, bis eine Temperatur leicht oberhalb des Schmelzpunktes der Schmelzbeschichtungssubstanz erreicht ist, und der zweite Schicht durch Hordenkühlen erfolgt.

20. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 14-19, umfassend die weiteren Schritte des Beschichtens der erhaltenen im wesentlichen inerten Kerne mit einer Beschichtungsschicht, die das Benzimidazol, ein Sprengmittel und eine oberflächenaktive Substanz in einer Matrix aus Schmelzbeschichtungssubstanz umfasst, mit einer Zwischenbeschichtungsschicht und einer äußeren Beschichtungsschicht, wobei die äußere Beschichtungsschicht eine magensaftresistente Beschichtung ist und die Zwischenschicht für den Schutz des Benzimidazols gegen eine Zersetzung durch die Bestandteile der magensaftresistenten Schicht angepasst.