PL192437B1 - Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca 2-[[(2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]benzimidazol i sposób otrzymywania tej kompozycji - Google Patents
Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca 2-[[(2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]benzimidazol i sposób otrzymywania tej kompozycjiInfo
- Publication number
- PL192437B1 PL192437B1 PL342840A PL34284099A PL192437B1 PL 192437 B1 PL192437 B1 PL 192437B1 PL 342840 A PL342840 A PL 342840A PL 34284099 A PL34284099 A PL 34284099A PL 192437 B1 PL192437 B1 PL 192437B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- coating layer
- coating
- active ingredient
- layer
- surfactant
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doust- nego jako substancje czynna zawierajaca 2-[[(2-pi- rydylo)metylo]sulfinylo]benzimidazol, o wlasnosciach prze- ciwwrzodowych obejmujaca granulki o niereaktywnych rdzeniach, pokrytych: i) wewnetrzna warstwa powlekajaca zawierajaca substancje czynna, srodek rozsadzajacy i srodek powierzchniowo czynny, ii) zewnetrzna warstwe powlekajaca zabezpieczajaca przed dzialaniem soków zoladkowych oraz iii) posrednia warstwe powlekajaca zabezpieczajaca substancje czynna przed degradacja pod wplywem skladników zewnetrznej warstwy powlekajacej, przy czym posrednia warstwa rozdzielajaca rozdziela ze- wnetrzna warstwe powlekajaca i wewnetrzna warstwe powlekajaca, znamienna tym, ze wewnetrzna warstwa powlekajaca zawiera substancje czynna, srodek rozsadza- jacy i srodek powierzchniowo czynny, umieszczone w podlozu stopowej substancji powlekajacej skladajacej sie glównie z co najmniej jednego estru glicerolu i kwasów tluszczowych. 14. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycz- nej do podawania doustnego okreslonej w zastrzezeniu 1, w którym to sposobie niereaktywne rdzenie powleka sie wewnetrzna warstwa powlekajaca zawierajaca [[(2-piry- dylo)metylo]sulfinylo]benzimidazol jako substancje………… PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Wynalazek dotyczy kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego, zawierającej jako środek czynny 2-[[(2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]benzoimidazol, jak również sposobu otrzymywania tej kompozycji.
2-[[(2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]benzoimidazole wykazujące działanie przeciwwrzodowe stanowią dobrze znaną grupę związków, które były szeroko opisywane w literaturze i stanowiły przedmiot znaczącej ilości patentów i wielu zgłoszeń patentowych, wskazujących je jako substancje czynne.
Przykład takich związków mogą stanowić związki otrzymywane według opisu międzynarodowego zgłoszenia patentowego nr PCT/DK98/00058, czyli pochodne 2-[[(2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazolu o wzorze ogólnym I,
w którym:
R2 oznacza H, OCH3, OCHF2 lub CF3,
R3 oznacza H, CH3 lub OCH3,
R4 oznacza H, OCH3, OCH2CF3 lub halogen, taki jak Cl, Br lub F oraz
R5 oznacza H, CH3 lub OCH3 oraz sole tych związków.
Specyficznymi przykładami są związki, 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetylo-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzoimidazol (omeprazol), 2-[[[4-(2,2,2-trifluoro-etoksy)-3-metylo-2-pirydynylo]metylo]sulfinylo]-1H-benzimidazol (lanzoprazol), 2-[[(2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzoimidazol (timoprazol) i 5-difluorometoksy-2-[[(3,4-dimetoksy-2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]-1H-benzoimidazol (pantoprazol), spośród których omeprazol, lanzoprazol i pantoprazol są związkami dostępnymi na rynku na terenie Danii jako czynniki hamujące wydzielanie kwasów żołądkowych, np. do leczenia i profilaktyki wrzodów żołądkowych i dwunastniczych, zapalenia przełyku z zarzucania treści żołądkowej i zespołu Zollingera-Ellisona.
Poniżej przedstawiono wynalazek ze szczególnym uwzględnieniem omeprazolu, jednakże należy rozumieć, że wynalazek nie jest ograniczony do kompozycji zawierających omeprazol.
Jak wiadomo ze stanu techniki, omeprazol jest wrażliwy na działanie kwasów, ale jest bardzo dobrze rozpuszczalny w roztworach alkalicznych i słabo rozpuszczalny w wodzie.
Ponadto, wiadomo, że omeprazol jest wrażliwy na wilgoć, ciepło, światło i rozpuszczalniki organiczne.
W związku z tym kompozycje przeznaczone do podawania doustnego zawierające omeprazol lub inne 2-[[(2-pirydynylo)metylo)sulfinylo]benzoimidazole były chronione przez otoczkę zewnętrzną, zabezpieczającą substancję czynną przed degradacją w wyniku działania kwasów żołądkowych w żołądku oraz umożliwiającą uwalnianie substancji czynnej w części górnej (przedniej) części jelita cienkiego.
Kompozycje do podawania doustnego, zawierające omeprazol, mające postać tabletek powleczonych warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego, oraz wyniki badań dostępności biologicznej prowadzone na takich kompozycjach tabletkowych opisano w Scand. J. Gastroenterol. 1985, 20, (suppl. 108) str. 113 -120, Pilbrandt A i Cederberg C., „Development of an oral formulation of omeprazole. Jednakże stabilność tego typu kompozycji nie jest satysfakcjonująca i obserwuje się degradację omeprazolu, spowodowaną między innymi kwasowością powłoki zabezpieczającej przed działaniem soków żołądkowych.
W celu poprawienie stabilności omeprazolu, przygotowano pewne sole alkaliczne, opisane np. w dokumencie EP 0124495 A. Podobnie w opisach patentowych EP 0237200 B1, EP 0423748 B1 i EP0446961 B1 (dwa późniejsze zostały wydzielone z pierwszego) opisano zastosowanie nieorgaPL 192 437 B1 nicznych zasadowych soli magnezu i/lub wapnia w celu poprawienia stabilności 2-[[(2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]benzoimidazolu wykazującego działanie przeciwwrzodowe.
Jednakże, ujawniono również, że jeśli takie alkaliczne wnętrza zostaną pokryte warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego, taką jak np. octano-ftalan celulozy, woda z soku żołądkowego może dyfundować przez tę warstwę w czasie, gdy środek ten pod określoną postacią podawania znajduje się w żołądku i woda ta może powodować rozpuszczanie częściowe warstwy w bliskim sąsiedztwie warstwy chroniącej przed działaniem soku żołądkowego. Tutaj zacznie powstawać roztwór alkaliczny, który będzie działał na warstwę chroniącą przed działaniem soku żołądkowego od wewnątrz i powodował stopniowe jej rozpuszczanie.
W celu rozwiązania tego problemu w opisach patentowych EP 0247983 B1 i EP 0496437 B1, (drugi dokument jest oparty na zgłoszeniu wydzielonym z pierwszego dokumentu) przedstawiono powlekanie warstwą zabezpieczającą przed działaniem soków żołądkowych małych alkalicznych ziaren, jako substancję czynną zawierających omeprazol, wraz ze związkiem o właściwościach alkalicznych lub solą alkaliczną omeprazolu w innym rozwiązaniu, wraz z warstwą pośrednią zawierającą co najmniej jedną chemicznie obojętną warstwę, zawierającą zaróbki tabletkowe, które są rozpuszczalne lub gwałtownie rozpadają się w wodzie lub rozpuszczalne w wodzie polimery tworzące błony, ewentualnie zawierające alkaliczne związki buforujące pH. Warstwa pośrednia oddziela rdzeń aktywny w środowisku zasadowym od warstwy zabezpieczającej przed działaniem soku żołądkowego. Jako przykłady materiałów stosowanych jako warstwa pośrednia przedstawiono we wspomnianych powyżej opisach hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę i poliwinylopirolidon.
Odpowiednie kompozycje oparte na innych pochodnych benzimidazolowych, nietrwałych w warunkach kwasowych, ujawniono w opisie patentowym nr EP 0244380 B1.
Według opisu patentowego WO 96/24338 rozpuszczalna w wodzie warstwa oddzielająca, zawierająca rozpuszczalną w wodzie sól polimeru, z którego tworzona jest warstwa zabezpieczająca przed działaniem soku żołądkowego powstaje in situ w reakcji pomiędzy alkalicznym materiałem rdzenia, zawierającym inhibitor pompy protonowej, taki jak omeprazol, lanzoprazol lub pantoprazol, a warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego. Rdzeń o właściwościach alkalicznych może być otrzymane różnymi sposobami, takimi jak otrzymywanie granulek lub tabletek obejmujących substancje aktywne i związek(ki) o właściwościach alkalicznych lub w wyniku naniesienia warstwy obejmującej substancję czynną i związek(ki) o właściwościach alkalicznych na wykonane ziarna.
W opisie patentowym WO 94/02140 opisano dojelitową kompozycję farmaceutyczną zawierającą rdzeń zawierające środek przeciwwrzodowy, taki jak omeprazol lub lanzoprazol, warstwę pośrednią, złożoną z jednej lub dwóch warstw oraz warstwę zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego, przy czym rdzeń i/lub warstwy pośrednie zawierają wodorotlenek glinu współstrącony z wodorowęglanem sodu, ewentualnie w mieszaninie z buforem, lub mieszaninę bufora z co najmniej jednym składnikiem wybranym spośród glicynianu glinu, aminokwas, kwaśna sól aminokwasu i zasadowa sól aminokwasu jako środki stabilizujące, przy czym zastosowane bufory kontrolują pH mieszanin w zakresie od 8 do 9.
Opis patentowy ES 2024993 przedstawia doustną kompozycję farmaceutyczną zawierającą rdzeń obejmujący omeprazol lub alkaliczną sól omeprazolu w połączeniu ze związkiem zasadowym, przy czym pierwsza warstwa wykonana jest z zaróbki rozpuszczalnej w wodzie o odczynie obojętnym i drugiego związku zasadowego, zaś druga warstwy stanowi warstwę zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego. Przykładami związków zasadowych, które mogą być składnikami kompozycji, są sole sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe, glinowe i dihydroksyglinowe sole aminokwasów lub kwasu pirydynokarboksylowego. Ponadto, jako przykłady związków zasadowych, które mogą być dodawane do rdzenia, wymieniono znane środki przeciwwrzodowe: ranitydynę i famotydynę.
W opisie patentowym nr EP 0277741 A1 opisano sposób otrzymywania sferycznych granulek mających rdzeń pokryte proszkiem w aerozolu zawierającym środek farmaceutyczny i niskopodstawioną hydroksypropylocelulozę, po czym napyla się wodny roztwór środka wiążącego, taki, jak 1%-owy (wag./obj.) wodny roztwór hydroksypropylocelulozy. W wyniku tego procesu otrzymuje się - zgodnie z treścią opisu - sferyczne granulki o wyjątkowo korzystnych własnościach związanych z twardością i rozpadem. Powlekane rdzenie mogą być pokrywane kolejnymi warstwami, na przykład warstwami powodującymi przedłużone uwalnianie, warstwami zapewniającymi uwalnianie w żołądku i warstwami zabezpieczającymi przed działaniem soku żołądkowego. Pochodne benzimidazolowe wykazujące działanie przeciwwrzodowe są wymienione jako przykłady środków farmaceutycznych, zaś w przykładzie 1 i 10 jako środek farmaceutyczny stosowany jest lanzoprazol. Jednakże należy
PL 192 437 B1 zauważyć, że w obu przykładach, lanzoprazol jest stosowany w połączeniu z bardzo dużą ilością alkalicznego czynnika stabilizującego, tj. węglanu magnezu.
Opis patentowy nr WO 96/23500 przedstawia doustną kompozycję farmaceutyczną zawierającą związek benzimidazolowy, który jest nietrwały w środowisku kwaśnym, na przykład omeprazol i lanzoprazol, która to kompozycja jest otrzymywana w wyniku powlekania obojętnego rdzenia pierwszą warstwą zawierającą związek benzimidazolowy, rozpuszczalnym w wodzie obojętnym polimerem takim, jak hydroksypropylometyloceluloza lub hydroksypropyloceluloza oraz farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki, nie wchodzące w reakcje ze związkami alkalicznymi, takie jak talk, a następnie - w wyniku powlekania drugą warstwą zawierającą obojętny polimer rozpuszczalny w wodzie, taki jak hydroksypropylometyloceluloza lub hydroksypropyloceluloza, talk i pigment taki, jak dwutlenek tytanu oraz - na zakończenie - w wyniku powlekania trzecią warstwą zabezpieczającą przed sokiem żołądkowym, zawierającą polimer, który jest odporny na działanie soku żołądkowego, taki jak kopolimer kwasu metakrylowego z metakrylanem metylu, środek zmiękczający, taki, jak cytrynian trietylowy lub związek podobny oraz talk. Warstwy są nanoszone przy użyciu roztworów wodnych lub w postaci zawiesin.
Podobnie, w opisach patentowych nr WO 97/12580 i WO 97/12581 obszernie opisano kompozycje pozbawione związków oddziałujących w środowisku alkalicznym, które obejmują rdzeń zawierający pochodną benzimidazolową nietrwałą w środowisku kwaśnym, przy czym rdzeń ten składa się z jądra (zarodka) i składnika aktywnego zmieszanego z jądrem, a następnie jest poddawany sprasowaniu razem, przy czym substancja aktywna nie jest stosowana w postaci soli alkalicznej; warstwę pośrednią i warstwę zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego. W zastrzeżeniach patentu nr WO 97/12581 pochodna benzimidazolowa jest ograniczona jedynie do omeprazolu, podczas gdy omeprazol jest wykluczony w opisie patentowym WO 97/12580.
Specyficzne jądra stosowane w przykładach są to jądra laktozowe i rdzenie są otrzymywane w wyniku naniesienia zawiesiny pochodnej benzimidazolowej w roztworze wodnym hydroksypropylometylocelulozy na jądro przez naniesienie natryskowe, a następnie wysuszenie. Środek powierzchniowo czynny taki jak Polisorbat 80 lub laurylosiarczan sodumogą być dodawane do zawiesiny. Wysuszone jądra są mieszane z krospowidonem i środkiem poślizgowym i otrzymana mieszanina jest sprasowywana do postaci mikrotabletek, które są powlekane warstwą pośrednią a następnie warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego.
W opisie patentowym nr EP 0589981 B1 opisano doustną formę środka medycznego odporną na działanie soku żołądkowego w postaci granulek lub tabletek, zawierających rdzeń zawierający pantoprazol lub jego sól, poliwinylopirolidon i/lub hydroksypropylometylocelulozę jako materiał wiążący, ewentualnie mannitol jako substancję wypełniającą, mogą być stosowane również inne środki pomocnicze i co najmniej jeden zasadowy związek nieorganiczny, co najmniej jedna rozpuszczalna w wodzie warstwa pośrednia i zewnętrzna warstwa zabezpieczająca przed działaniem soku żołądkowego.
Zasadowe związki nieorganiczne dodawane są w celu zapewnienia reakcji zasadowych w rdzeniu, jeśli nie zostały one zapewnione dzięki zastosowaniu soli pantoprazolu. Woda lub mieszanina wody i izopropanolu jest stosowana jako ośrodek podczas otrzymywania rdzenia zawierającego pantoprazol.
W opisie patentowym EP 0519144 A1 opisano proces otrzymywania preparatu zawierającego omeprazol, w którym obojętny rdzeń jest pokrywany trzema warstwami. Pierwsza warstwa otrzymywana jest w wyniku zastosowania zawiesiny wodnej omeprazolu, hydroksypropylometylocelulozy, laktozy, L-hydroksypropylocelulozy, laurylosiarczanu sodu i substancji alkalicznej, dwuwodzianu wodorofosforanu sodu. Do warstwy drugiej zastosowano zawiesinę wodną hydroksypropylometylocelulozy. Na koniec, zastosowano roztwór ftalanu hydroksypropylometylocelulozy i ftalanu dietylu w acetonie i alkoholu etylowym do naniesienia warstwy zabezpieczającej przed działaniem soku żołądkowego, jako trzeciej warstwy. Również i w tym przypadku omeprazol jest poddawany działaniu środowiska wodnego podczas otrzymywania preparatu.
Kolejne przykłady stanu techniki, w których opisano poddawanie omeprazolu działaniu środowiska wodnego podczas otrzymywania preparatu, przedstawiono poniżej.
Według opisu patentowego WO 93/25204 sucha mieszanina omeprazolu, mannitolu, laurylosiarczanu sodu oraz karboksymetyloskrobi jest nanoszona na obojętne rdzenie cukru i skrobi za pomocą roztworu środka wiążącego, tj. hydroksypropylometylocelulozy w mieszaninie z wodą i etanolem, przy czym po każdym nałożeniu mieszaniny następuje etap suszenia. Również warstwy ochronne mannitolu nanoszono przy użyciu tego samego co powyżej, roztworu środka wiążącego, tj. hydrokPL 192 437 B1 sypropylometylocelulozy, syropu sacharozy oraz dostarczono warstwę zabezpieczającą przed sokiem żołądkowym z ftalanu hydroksypropylometylocelulozy.
Według opisu patentowego nr ES 2087823, preparaty odporne na działanie soków żołądkowych zawierające omeprazol, w postaci mikrogranulek, otrzymywane są w wyniku powlekania obojętnych, nieczynnych granulek z mieszaniną omeprazolu, zaróbką taką jak laktoza, sacharoza, mannitol lub sorbitol i środkiem powierzchniowo czynnym takim, jak laurylosiarczan sodu, stosując wodnoalkoholowy roztwór poliwinylopirolidonu (PVP), sacharozę i poli(glikol etylenowy) (PEG) jako środek wiążący. Następnie nanoszona jest warstwa ochronna i warstwa zabezpieczająca przed działaniem soku żołądkowego.
Opis patentowy PT 1018826 przedstawia proces otrzymywania preparatu mikrogranulek zawierających omeprazol, w którym obojętne jądro ze skrobi i sacharozy jest pokryte aktywną warstwą zawierającą rozdrobniony na mikrocząsteczki omeprazol i sole alkaliczne sodu. Warstwa aktywna jest nanoszona jako zawiesina wodna, ewentualnie zawierająca inne składniki takie jak środki powierzchniowo czynne, środki wiążące i środki ułatwiające rozpad. Warstwa aktywna jest z kolei powleczona warstwą izolującą rozpuszczalną w wodzie i warstwą odporną na działanie soku żołądkowego.
W opisie patentowym WO 96/37195 przedstawiono preparat omeprazolowy, zawierający TiO2 służący stabilizacji preparatu. Określonym celem wynalazku jest otrzymanie stabilnego preparatu farmaceutycznego, mającego rdzeń zawierający omeprazol i pokrycie jedynie pojedynczą warstwą. TiO2 dodano do rdzenia zawierającego omeprazol a także może on być dodany do warstwy zabezpieczającej przed sokiem żołądkowym. Preparat jest otrzymywany w wyniku naniesienia zawiesiny wodnej zawierającej TiO2 i różnych czynników pomocniczych, takich jak środki wiążące, środki opóźniające sedymentację i substancje korygujące wartość pH, jak i zmniejszającą się ilość omeprazolu na pierwotny rdzeń, w taki sposób, że mieszanina, która ma być nanoszona na końcu nie zawiera praktycznie omeprazolu. Po wysuszeniu nakładana jest warstwa zabezpieczająca przed sokiem żołądkowym.
Zaobserwowano, że preparaty stosowane w badaniach stabilności obejmują zasadniczą ilość substancji alkalicznych, wodorofosforanu sodu, które znane są jako środki stabilizujące omeprazol, oprócz TiO2.
W opisie patentowym nr EP 0 630 235 B1 przedstawiono proces otrzymywania tabletek o spowolnionym uwalnianiu, w którym mieszanina zawierająca środek medyczny w bardzo rozdrobnionej postaci oraz substancję wiążącą typu wosku o punkcie topnienia powyżej 40°C, jest tabletkowana za pomocą mechanicznie obrabiającego mieszaninę w szybkotnącym mieszalniku z wykorzystaniem dostatecznej ilości energii koniecznej do stopienia substancji wiążącej i przeprowadzenia tabletkowania.
Uważa się, że powyższy proces może mieć zastosowanie do dowolnego środka medycznego, który ma być przyjmowany doustnie, w celu utrzymania odpowiedniego, wcześniej określonego stężenia związku aktywnego we krwi przez cały dzień. Omeprazol wymieniony został jako przykład 2-[[(2pirydynylo)metylo]sulfinylo]benzimidazolu, ale żaden z przykładów realizacji wynalazku nie dotyczy wyłącznie otrzymywania preparatu zawierającego omeprazol.
Jak zobrazowano poprzez zaprezentowanie szeregu dokumentów ze stanu techniki, stworzono wiele propozycji w odniesieniu do otrzymania preparatów zawierających omeprazol i innych nietrwałych w środowisku kwaśnym pochodnych benzimidazolowych do podawania doustnego.
Pomimo tego niniejszy wynalazek dotyczy nowego podejścia do otrzymywania kompozycji farmaceutycznych, zawierających 2-[[(2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]benzoimidazol o właściwościach przeciwwrzodowych, w którym ten składnik czynny może być włączony do kompozycji bez konieczności zastosowania roztworów wodnych lub organicznych, o których wiadomo, że niekorzystnie wpływają na stabilność składnika czynnego, zwłaszcza omeprazolu, a jednocześnie zapewnienie odpowiedniej rozpuszczalności umożliwiającej wystarczającą absorpcję w jelitach, w wąskim zakresie absorpcji dla składnika czynnego.
Cel ten został osiągnięty, przy zastosowaniu techniki powlekania po stopieniu, aby zapewnić wcześniej utworzone rdzenie, takie jak nonparele wykonane z sacharozy i skrobi, z warstwą powlekającą zawierającą pochodną benzimidazolową, środek rozsadzający i środek powierzchniowo czynny w podłożu stopowej substancji powlekającej składającej się głównie z co najmniej jednego estru glicerolu i kwasów tłuszczowych.
Ponadto warstwa powlekająca, zabezpieczająca przed sokiem żołądkowym jest otrzymywana jako powłoka zewnętrzna a warstwa powlekająca pośrednia jest przeznaczona do zabezpieczenia
PL 192 437 B1 pochodnej benzimiodazolowej przed degradacją w wyniku działania składników warstwy zabezpieczającej przed sokiem żołądkowym.
W przypadku zastosowania tej techniki według wynalazku, nie ma potrzeby zastosowania żadnych związków alkalicznych lub soli do poprawienia stabilności pochodnej benzimidazolowej. Dlatego też unika się ryzyka działania na warstwę zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego, od wewnątrz, spowodowanym wyługowaniem związków aktywnych z rdzenia.
Jak wspomniano powyżej, problem techniczny rozwiązywany przy pomocy przedmiotowego wynalazku polegał na wprowadzeniu pochodnej benzimidazolowej do preparatu bez użycia wody lub rozpuszczalników organicznych, o których wiadomo, że mają niekorzystny wpływ na trwałość pochodnej benzimidazolowej, a jednocześnie na utrzymaniu odpowiednio wysokiego poziomu rozpuszczalności, zapewniającego wystarczającą absorpcję w wąskim zakresie absorpcji dla pochodnej benzimidazolowej w jelicie, tj. w górnym odcinku jelita cienkiego.
Zgodnie z przedmiotowym wynalazkiem problem ten jest rozwiązany przez zastosowanie wstępnie uformowanych rdzeni takich, jak okrągłe opłatki wytworzonych z sacharozy i skrobi, oraz pokrycie ich warstwą zawierającą pochodną benzimidazolową, środek rozsadzający i środek powierzchniowo czynny w podłożu stopionej substancji powlekającej, składającej się głównie z co najmniej jednego estru glicerolu i kwasów tłuszczowych. Ponadto, jako zewnętrzną powłokę nanosi się powlekającą warstwę dojelitową, oraz stosuje się pośrednią warstwę powlekającą, zabezpieczającą pochodną benzimidazolu przed degradacją spowodowaną przez składniki pokrycia dojelitowego.
Z punktu widzenia trwałości, istotną cechę stanowi fakt, że przy nanoszeniu warstwy zawierającej pochodną benzimidazolową nie stosuje się wody.
Mogłaby zaistnieć obawa, że zatopienie pochodnej benzimidazolowej w lipofilowym podłożu stopionej substancji powlekającej zgodnie z przedmiotowym wynalazkiem będzie skutkowało szybkością rozpuszczania, która byłaby zbyt mała, aby umożliwić odpowiednią absorpcję we wspomnianym wcześniej wąskim zakresie absorpcji w górnym odcinku jelita cienkiego. Taka obawa ma swoje podstawy w informacji podanej w publikacji w Industrial Aspects of Pharmaceutics, E. Sandell, 1993, str. 189, kol. 2, akapit 3), gdzie stwierdzono, że zastosowanie stopów w granulacji może również zapewniać środki do manipulacji szybkością uwalniania substancji, zaś poprzez przetwarzanie w stopie można uzyskać bądź obniżone szybkości uwalniania - przez zastosowanie lipofilowych, nierozpuszczalnych w wodzie substancji do stopów, bądź podwyższone szybkości uwalniania - przez wytworzenie stałych dyspersji składnika czynnego w stopach w przewadze rozpuszczalnych w wodzie.
Jak wynika z powyższej informacji, zastosowanie lipofilowych, nierozpuszczalnych w wodzie substancji do stopów nie byłoby rozważane przez osobę biegłą w dziedzinie wynalazku jako racjonalne podejście, nawet, gdyby jej celem byłoby uniknięcie użycia wody i rozpuszczalników przy wprowadzaniu pochodnej benzimidazolowej do preparatu przeznaczonego do podawania doustnego.
Również w opisach US 5635520 i EP 0444625, dotyczących preparatów do podawania doodbytniczego zawierających pochodne benzimidazolowe nie podano żadnych informacji, które skłoniłyby osobę biegłą w dziedzinie wynalazku, stojącą przed wspomnianym powyżej problemem technicznym, do modyfikacji lub dostosowania preparatów znanych w stanie techniki, opisanych na przykład w dokumencie WO 96/23500 w celu zrealizowania przedmiotowego wynalazku.
W US 5635520 jednoznacznie wskazano, że rozwiązanie w nim ujawnione dotyczy preparatu, który nie spełnia wymagania wczesnego uwalniania składnika czynnego, a wręcz przeciwnie - stwierdzono, że preparat ten charakteryzuje się uwalnianiem składnika czynnego stopniowo w długim okresie czasu. Dodatkowo, w treści tego opisu wyraźnie podano, że typ materiału podłoża stosowanego przy podawaniu doodbytniczo nie ma zasadniczego znaczenia, zaś materiał podłoża stosowany w ujawnionym rozwiązaniu może być wybrany spośród podłoży rozpuszczalnych w wodzie, podłoży oleistych, podłoży emulsyjnych i podłoży maści. Tym samym dokument US 5635520 nie zawiera żadnej racjonalnej wskazówki dotyczącej doboru podłoża stopionej substancji powlekającej, zawierającego zasadniczo co najmniej jeden ester glicerolu i kwasów tłuszczowych.
Z kolei w opisie EP 0444625 opisano niekorzystne zjawiska związane z podawaniem doustnym i potrzebę opracowania nowej drogi podawania, którą, w przypadku rozwiązania ujawnionego w tym dokumencie stanowi podawanie doodbytniczo. Tym samym, wszelkie informacje ujawnione w tym opisie odnoszą się do podawania doodbytniczo, a nie podawania doustnego, co sprawia, że całość ujawnienia w opisie EP 0444625 stanowi bardzo odległy stan techniki względem przedmiotowego rozwiązania.
PL 192 437 B1
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego jako substancję czynną zawierająca 2-[[(2-pirydylo)metylo]sulfinylo]benzimidazol obejmująca granulki o niereaktywnych rdzeniach, pokrytych: i) wewnętrzną warstwą powlekającą zawierającą substancję czynną, środek rozsadzający i środek powierzchniowo czynny, ii) zewnętrzną warstwę powlekającą zabezpieczającą przed działaniem soków żołądkowych oraz iii) pośrednią warstwę powlekającą zabezpieczającą substancję czynną przed degradacją pod wpływem składników zewnętrznej warstwy powlekającej, przy czym pośrednia warstwa rozdzielająca rozdziela zewnętrzną warstwę powlekającą i wewnętrzną warstwę powlekającą, charakteryzująca się tym, że wewnętrzna warstwa powlekająca zawiera substancję czynną, środek rozsadzający i środek powierzchniowo czynny, umieszczone w podłożu stopowej substancji powlekającej składającej się głównie z co najmniej jednego estru glicerolu i kwasów tłuszczowych.
W jednym z korzystnych wariantów realizacji kompozycji według wynalazku stopowa substancja powlekająca ma temperaturę topnienia w zakresie 30 - 60°C, a zwłaszcza w zakresie od 30 do 50°C, w szczególności w zakresie od 35 do 45°C.
W innym korzystnym wariancie realizacji kompozycji według wynalazku stopowa substancja powlekająca zasadniczo składa się z mieszaniny twardego tłuszczu i monostearynianu glicerolu 40 - 50. W szczególnie korzystnym wariancie realizacji kompozycji według przedmiotowego wynalazku stosunek wagowy twardego tłuszczu do monostearynianu glicerolu 40 - 50 jest w przedziale od 100:1 do 1:2, a korzystnie w zakresie od 20:1 do 5:2.
W kolejnym korzystnym wariancie realizacji kompozycji według wynalazku środkiem rozsadzającym jest super środek rozsadzający, zwłaszcza usieciowany poliwinylopirolidon.
W następnym korzystnym wariancie realizacji kompozycji według wynalazku substancja czynna ma postać mikrocząstek.
W dalszym korzystnym wariancie realizacji kompozycji według wynalazku środkiem powierzchniowo czynnym jest anionowy lub niejonowy środek powierzchniowo czynny, a zwłaszcza laurylosiarczan sodu.
W innym korzystnym wariancie realizacji kompozycja według wynalazku zawiera granulki o zasadniczo niereaktywnych rdzeniach w postaci kulek z sacharozy i skrobi o wielkości w zakresie od 200 do 1500 mm, a zwłaszcza od 850 do 1000 mm.
W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji kompozycja według wynalazku zawiera zewnętrzną warstwę powlekającą, zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego, obejmującą kopolimer kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu, ewentualnie w połączeniu z plastyfikatorem, w szczególności z cytrynianem trietylu, i/lub z innymi możliwymi środkami pomocniczymi, a zwłaszcza talkiem w postaci mikrocząstek.
W kolejnym korzystnym wariancie realizacji kompozycja według wynalazku zawiera pośrednią warstwę powlekającą zawierającą hydroksypropylometylocelulozę, ewentualnie w połączeniu z dwutlenkiem tytanu i talkiem w postaci mikrocząstek i/lub z innymi możliwymi środkami pomocniczymi.
W następnym korzystnym wariancie realizacji kompozycja według wynalazku zawiera pośrednią warstwę powlekającą obejmującą warstwę stopowej substancji pokrywającej zasadniczo złożonej z co najmniej jednego estru glicerolu i kwasów tłuszczowych, ewentualnie w połączeniu ze środkami pomocniczymi takimi, jak środek rozsadzający i/lub środek powierzchniowo czynny.
W dalszym korzystnym wariancie realizacji kompozycji według wynalazku substancją czynną czyli 2-[[(2-pirydylo)metylo]sulfinylo]benzimidazolem jest omeprazol, pantoprazol lub lanzoprazol. W szczególnie korzystnym wariancie realizacji kompozycja według wynalazku ma postać dawki jednostkowej w kapsułce żelatynowej, a zwłaszcza dawki jednostkowej zawierającej 10, 20 lub 40 mg omeprazolu, 40 mg pantoprazolu bądź 15 lub 30 mg lanzoprazolu.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego według wynalazku, w którym to sposobie niereaktywne rdzenie powleka się wewnętrzną warstwą powlekającą zawierającą [[(2-pirydylo)metylo]sulfinylo]benzimidazol jako substancję czynną, środek rozsadzający i środek powierzchniowo czynny, następnie nanosi się pośrednią warstwę powlekającą, zabezpieczającą substancję czynną przed degradacją pod wpływem składników zewnętrznej warstwy powlekającej, po czym nanosi się zewnętrzną warstwę powlekającą zabezpieczającą przed działaniem soków żołądkowych, charakteryzujący się tym, że na niereaktywne rdzenie techniką powlekania stopowego nanosi się wewnętrzną warstwę powlekającą, zawierającą [[(2-pirydylo)metylo]sulfinylo]benzimidazol jako substancję czynną, środek rozsadzający i środek po8
PL 192 437 B1 wierzchniowo czynny, umieszczone w podłożu stopowej substancji powlekającej składającej się głównie z co najmniej jednego estru glicerolu i kwasów tłuszczowych.
W jednym z korzystnych wariantów realizacji sposobu według wynalazku najpierw miesza się substancję czynną ze środkiem powierzchniowo czynnym i środkiem rozsadzającym, następnie otrzymaną mieszaninę miesza się z niereaktywnymi rdzeniami przy jednoczesnym ogrzewaniu do temperatury wyższej od temperatury topnienia stopowej substancji powlekającej, po czym do uzyskanej mieszaniny dodaje się stopową substancję powlekającą przy jednoczesnym mieszaniu i ogrzewaniu do temperatury wyższej od temperatury topnienia stopowej substancji powlekającej, następnie kontynuuje się mieszanie i ogrzewanie do temperatury wyższej od temperatury topnienia stopowej substancji powlekającej aż do momentu uzyskania odpowiedniej powłoki na rdzeniach, po czym schładza się powleczone rdzenie do temperatury pokojowej.
W szczególnie korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku przed zmieszaniem z mieszaniną substancji czynnej, środka powierzchniowo czynnego i środka rozsadzającego niereaktywne rdzenie ogrzewa się do temperatury wyższej od temperatury topnienia stopowej substancji powlekającej.
W innym szczególnie korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku stopową substancję powlekającą dodaje się w stanie stopionym.
W jeszcze innym szczególnie korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku stopową substancję powlekającą dodaje się w postaci bardzo rozdrobnionego ciała stałego.
W następnym szczególnie korzystnym wariancie realizacji sposobu według wynalazku schładzanie powleczonych rdzeni do temperatury pokojowej w pierwszym etapie prowadzi się przy ciągłym mieszaniu do momentu osiągnięcia temperatury nieznacznie wyższej od temperatury topnienia stopowej substancji powlekającej, a w drugim etapie powleczone rdzenie poddaje się schładzaniu talerzowemu.
W kolejnym korzystnym wariancie realizacji sposób według wynalazku obejmuje dalsze etapy powlekania otrzymanych niereaktywnych rdzeni pokrytych warstwą powlekającą zawierającą substancję czynną, środek rozsadzający i środek powierzchniowo czynny, umieszczone w podłożu stopowej substancji powlekającej, przy użyciu pośredniej warstwy powlekającej i zewnętrznej warstwy powlekającej, przy czym zewnętrzna warstwa powlekająca jest warstwą zabezpieczającą przed działaniem soków żołądkowych, zaś pośrednia warstwa powlekająca jest warstwą zabezpieczającej substancję czynną przed degradacją pod wpływem składników zewnętrznej warstwy powlekającej.
Wstępne doświadczenia, mające na celu otrzymanie przeznaczonych do podawania doustnego kompozycji zawierających omperazol przy zastosowaniu techniki tabletkowania stopowego jakie były opisane w opisie patentowym nr EP 0630235 B1 do otrzymywania rdzeni zawierających omeprazol zostały zaniechane, ze względu na nieodpowiednie właściwości rozpuszczania się otrzymanej kompozycji.
Jednakże, obecnie stwierdzono, że opracowując kompozycję opartą na granulkach o zasadniczo nieaktywnych rdzeniach powlekanych wewnętrzną warstwą powlekającą, zawierającą związek wybrany spośród 2-[[(2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]benzimidazoli, środek rozsadzający i środek powierzchniowo czynny w podłożu stopowej substancji powlekającej złożonej głównie z co najmniej jednego estru glicerolu i kwasów tłuszczowych, można otrzymać kompozycję zawierającą omeprazol, która wykazuje odpowiednie właściwości farmaceutyczne, porównywalne z tymi, które charakteryzują dostępny w handlu produkt zawierający omerpazol, występujący na rynku pod nazwą Losec®. (Losec® ma postać kapsułek żelatynowych, które według informacji dostępnej na opakowaniu, zawierają granulki powlekane warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego, zawierające omeprazol, mannitol, hydroksypropylocelulozę, celulozę mikrokrystaliczną, bezwodną laktozę, laurylosiarczan sodu, wodorofosforan potasu, hydroksypropylometylocelulozę, kopolimer kwasu metakrylowego, Macrogol 400 [poli(glikol etylenowy) 400], stearynian magnezu, dwutlenek tytanu i tlenek żelaza.
Estry glicerolu i kwasów tłuszczowych, stosowane w kompozycji według wynalazku jako stopowa substancja powlekająca tworząca podłoże dla warstwy zawierającej związek wybrany spośród 2-[[(2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]benzimidazoli, są naturalnymi lub syntetycznymi substancjami ulegającymi w organizmie degradacji w normalnym układzie metabolizmu tłuszczów.
Podłoże ma za zadanie utrzymanie razem wszystkich składników wewnętrznej warstwy powlekającej w jednorodnej, ale niekonieczne zbitej warstwie. Tłuszczowy charakter stopowej substancji powlekającej oznacza, że oprócz własności wiążących cząsteczki innych składników, stopowa substancja powlekająca będzie miała również działanie powlekające cząsteczki cienką warstwą zabezPL 192 437 B1 pieczając je przed wilgocią do momentu, aż warstwa ta zostanie rozłożona w przewodzie pokarmowym.
Korzystnym składnikiem stopowej substancji powlekającej jest tłuszcz typu określanego jako „tłuszcz twardy lub adeps solidus, który według Farmakopei Europejskiej z 1997 roku, składa się z mieszaniny triglicerydów, diglicerydów i monoglicerydów, które mogą być otrzymywane zarówno przez estryfikację kwasów tłuszczowych pochodzenia naturalnego z glicerolem lub w wyniku transestryfikacji tłuszczów naturalnych i charakteryzuje się temperaturą topnienia 30 - 45°C. Tradycyjnie twardy tłuszcz stosowany był jako podłoże czopków.
Kolejnym korzystnym składnikiem stopowej substancji powlekającej jest monostearynian glicerolu, a zwłaszcza monostearynian glicerolu 40 - 50, który korzystnie jest stosowany w połączeniu z twardym tłuszczem. Według wspominanej powyżej Farmakopei, monostearynian glicerolu 40 - 50 jest mieszaniną monoacyloglicerolu, głównie stearoilo- i palmitoiloglicerolu, wraz z różnymi ilościami di-i triacyloglicerolu. Substancja ta charakteryzuje się temperaturą topnienia 54 -64°C oraz zawiera nie mniej niż 40,0% i nie więcej niż 50,0% monoacylogliceroli, obliczonych jako monostearynian dihydroksypropylu.
Stosunek wagowy twardego tłuszczu do monostearynianu glicerolu 40 -50, w przypadku stosowania kompozycji według wynalazku, zazwyczaj zawiera się w przedziale od 100:1 do 1:2, a korzystnie w zakresie od 20:1 do 5:2.
Biorąc pod uwagę wrażliwość na ogrzewanie na przykład omeprazolu, należy unikać stosowania stopowej substancji pokrywającej o wyższej temperaturze topnienia. Z drugiej strony, temperatura topnienia stopowej substancji powlekającej nie powinna być zbyt niska ze względu na występujące trudności w posługiwaniu się kompozycją. Zgodnie z powyższym, temperatura topnienia stopowej substancji powlekającej zazwyczaj będzie zawierała się w zakresie 30 - 60°C, a zwłaszcza w zakresie od 30 do 50°C, a jeszcze korzystniej w zakresie od 35 do 45°C. Szczególnie korzystne są stopowe substancje powlekające o temperaturze topnienia zbliżonej do temperatury ciała, tj. około 37°C, ze względu na fakt, że kompozycje te są bardzo łatwo absorbowane w jelitach.
Związek wybrany spośród 2-[[(2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]benzimidazoli jest obecny w kompozycji w bardzo rozdrobnionej formie, a korzystnie w formie mikrocząstek. Wielkość cząsteczki wynosi zazwyczaj < 50 mm, a korzystnie < 25 mm, korzystniej < 20 mm lub nawet < 10 mm.
Środek rozsadzający jest wprowadzony do podłoża w celu umożliwienia stworzenia warstwy zawierającej związek wybrany spośród 2-[[(2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]benzimidazoli, posiadającej odpowiednią grubość, a jednocześnie w celu zapewnienia odpowiedniej szybkości rozpuszczania się składnika aktywnego, w momencie, gdy warstwa zabezpieczająca przed działaniem soku żołądkowego zostanie rozpuszczona w jelicie cienkim. Ponadto dodawany jest środek powierzchniowo czynny.
Środek rozsadzający stosowany w podłożu jest korzystnie typu tak zwanego super środka rozsadzającego. Środki tego typu są dobrze znane specjaliście w dziedzinie. Jako przykład wymienić można następujące środki rozsadzające: usieciowany poliwinylopirolidon, zwłaszcza krospowidon, modyfikowaną skrobię, zwłaszcza glikolan sodowy skrobi, modyfikowaną celulozę, zwłaszcza sól sodową kroskarmelozy (sól sodową usieciowanej karboksymetylocelulozy) i LHPC (nisko-podstawioną hydroksypropylocelulozę).
Solą sodową kroskarmelozy jest na przykład związek dostępny w handlu pod nazwą Ac-Di-Sol, a glikolan sodowy skrobi -pod nazwami handlowymi Primojel i Explotab. Kollidon CL i Polyplasdone XL są dostępnymi na rynku produktami zawierającymi krospowidon.
W korzystnej odmianie wynalazku jako środek rozsadzający stosuje się krospowidon (usieciowany poliwinylopirolidon).
Środkiem powierzchniowo czynnym stosowany w podłożu będzie zazwyczaj środek typu niejonowego lub anionowego, taki jak Polisorbat 80 lub laurylosiarczan sodu, przy czym ten ostatni stanowi korzystny środek powierzchniowo czynny stosowany według wynalazku.
Niereaktywne rdzenie stosowane w kompozycji według wynalazku zazwyczaj posiadają kształt kulisty i są zasadniczo jednakowej wielkości, co ma na celu zapewnienie dobrze określonej powierzchni, która ma być pokryta warstwą zawierającą składnik aktywny, lecz mogą również być stosowane rdzenie o innych kształtach, o ile zapewniają one odpowiednie właściwości kompozycji. Rdzenie powinny być wykonane z materiału niereaktywnego, takiego, jak na przykład: cukru, skrobi, zmodyfikowanych skrobi, polimerów i ich połączeń.
W korzystnej odmianie wynalazku, stosowane są rdzenie oparte na sacharozie i skrobi o zasadniczo kulistym kształcie dostępne na rynku pod nazwą „nonpareils. Produkty takie występują na
PL 192 437 B1 przykład pod nazwą Nu-Pareil®. Produkty te są oferowane w różnych wielkościach, zazwyczaj w odniesieniu do amerykańskich standardowych numerów sita. Wielkości rdzeni będą się zawierać zazwyczaj w zakresie od 200 - 1500 mm, rozmiar oczek sita 14/18, 16/20, 18/20, 20/25, 25/30 i 30/35 w odniesieniu do rozmiarów cząstek odpowiednio od 1400 - 1000, 1180 -850, 1000 -850, 850 -710, 710 -610 i 600 -500. W korzystnej odmianie wynalazku stosowane są rdzenie o wielkości w zakresie od 850 do 1000 mm.
Jak ogólnie wiadomo ze stanu techniki, zewnętrzna warstwa zabezpieczająca przed działaniem soku żołądkowego jest przeznaczona do ochrony przed degradacją kompozycji w żołądku.
Nie ograniczając zakresu wynalazku, przykładowymi materiałami, które mogą być zastosowane w tym celu, mogą być: octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, octanobursztynian hydroksypropylometylocelulozy, ftalan poli(octanu winylu), octanotrimelitan celulozy, karboksymetyloetyloceluloza, różne kopolimery kwasu metakrylowego, takie, jak kopolimery kwas metakrylowy/metakrylan metylu, oraz szelak.
Jeżeli jest to pożądane, mogą być dodawane różne substancje pomocnicze, takie jak środki zmiękczające, barwniki, środki poślizgowe, itp. Nie ograniczając zakresu wynalazku można w tym celu stosować na przykład takie substancje jak: cytrynian trietylu i inne estry kwasu cytrynowego, estry kwasu ftalowego, sebacynian dibutylowy, triacetynę, alkohol cetylowy, poli(glikole etylenowe) i polisorbaty. Odpowiednimi barwnikami mogą być na przykład, nie ograniczając zakresu wynalazku, tlenek tytanu lub tlenek żelaza, a jako odpowiedni środek poślizgowy można wymienić na przykład talk i dwutlenek krzemu, stosowane do otrzymywania warstwy zabezpieczającej przed działaniem soku żołądkowego.
W korzystnej odmianie wynalazku powlekająca warstwa zabezpieczająca przed działaniem soku żołądkowego obejmuje kopolimer kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu w połączeniu z cytrynianem trietylu i talkiem rozdrobnionym do mikrocząsteczek.
Powlekająca warstwa pośrednia jest stosowana w celu zabezpieczania omeprazolu przed rozkładem w wyniku działania składników warstwy zabezpieczającej przed działaniem soku żołądkowego. Nie ograniczając zakresu wynalazku, przykładami materiałów, które mogą być stosowane w tym celu są: hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza i poliwinylopirolidon. Jeśli jest to pożądane, mogą być dodane różne środki pomocnicze, takie tak środki zmiękczające, barwniki, środki poślizgowe, itp., jak wymieniono powyżej.
W korzystnym wariancie realizacji wynalazku, warstwa powlekająca pośrednia obejmuje hydroksypropylometylocelulozę w połączeniu z dwutlenkiem tytanu i talkiem rozdrobnionym do mikrocząstek.
Jednakże, pośrednia warstwa powlekająca może również obejmować warstwę stopowej substancji pokrywającej składającej się głównie z co najmniej jednego estru glicerolu i kwasów tłuszczowych, zaś ewentualnie może obejmować również środki pomocnicze, takie jak środki rozsadzające i/lub środek powierzchniowo czynny, ale bez związku należącego do 2-[[(2-pirydylo)metylo]sulfinylo]benzimidazoli, przy czym warstwa ta jest zastosowana bądź jako pojedyncza powlekająca warstwa pośrednia, bądź jako warstwa dodatkowa.
Względne ilości wagowe składników w kompozycji według wynalazku zazwyczaj są równe ilościom podanym poniżej w tabeli 1, przy czym w tabeli tej podano również korzystne ilości składników. Całkowita ilość składników wymienionych w tabeli i wszystkich innych składników obecnych w granulkach wynosi 100%:
Tabela 1
| Składnik | Ilość typowa | Ilość korzystna |
| Związek należący do 2-[[(2-pirydylo)metylo]sulfinylo]-benzimidazoli | 3-20% | 10-15% |
| Środek powierzchniowo czynny | 0,5-10% | 1,5-5,0% |
| Środek rozsadzający | 0,5-15% | 2,5-10,0% |
| Niereaktywne rdzenie | 60-90 % | 70-80% |
| Ester glicerolu | 2-15% | 3-10% |
PL 192 437 B1
W korzystnym wariancie realizacji wynalazku, kompozycja według wynalazku jest dawkowana w żelatynowych kapsułkach, przy czym każda z kapsułek zazwyczaj zawiera dawkę pojedynczą, taką, jak 10, 20 lub 40 mg omeprazolu, 40 mg pantoprazolu, bądź 15 lub 30 mg lanzoprazolu. Wymienione powyżej szczególne dawki odpowiadają dawkom obecnym w preparatach kapsułkowych obecnie dostępnych na rynku.
Jak wspomniano powyżej, wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego według wynalazku.
Niereaktywne rdzenie są korzystnie ogrzewane do temperatury powyżej temperatury topnienia stopowej substancji powlekającej przed zmieszaniem z mieszaniną substancji czynnej ze środkiem powierzchniowo czynnym i środkiem rozsadzającym, dzięki czemu ułatwia się przeprowadzanie procesu powlekania. Zazwyczaj odpowiednia temperatura jest od 0 do 20°C, a szczególnie - od 5 do 15°C wyższa od temperatury topnienia stopowej substancji powlekającej.
Stopowa substancja powlekająca może być dodawana w stanie stopionym do mieszaniny substancji czynnej ze środkiem powierzchniowo czynnym, środkiem rozsadzającym i niereaktywnymi rdzeniami, lub może być dodawane do tej mieszaniny w postaci bardzo rozdrobnionego ciała stałego, na przykład w postaci drobnych płatków. W korzystnej odmianie wynalazku stopowa substancja powlekająca jest dodawana w postaci stopionej.
Po uzyskaniu odpowiedniej powłoki na rdzeniach, są one schładzane do temperatury pokojowej. Schładzanie może być prowadzone w jednym lub większej liczbie etapów. W korzystnej odmianie wynalazku, schładzanie prowadzone jest w dwóch etapach, pierwszy etap jest prowadzony w warunkach stałego mieszania do momentu osiągnięcia temperatury odrobinę wyższej niż temperatura topnienia stopowej substancji powlekającej, a drugi etap jest prowadzony przez chłodzenie talerzowe.
Poniżej wynalazek zilustrowano za pomocą przykładów, które nie ograniczają jego zakresu.
P r zyk ł a d 1
A. Powlekanie niereaktywnych rdzeni warstwą zawierającą omeprazol
| I | Omeprazol, rozdrobniony na mikrocząsteczki | 240,0 g |
| II | Laurylosiarczan sodu | 60,0- |
| III | Kollidon CL (krospowidon) | 100,0- |
| IV | Nu-PareilPG 18/20 | 1400,0- |
| V | Witepsol H 15*) | 94,1- |
| VI | Monostearynian gliceryny 40-50 | 6,1- |
| VII | Mieszanina V i VI | 75,0- |
| VIII | Mieszanina V i VI | 12,0- |
*) Twardy tłuszcz o temperaturze topnienia 35 °C
Substancje I, II i III poddano intensywnemu mieszaniu i ogrzano do temperatury 40°C, po czym zmieszano składnik IV z I + II + III we wstępnie ogrzanym mieszalniku do temperatury 40°C przez 30 sekund.
75,0 g bardzo rozdrobnionej mieszaniny substancji V i VI dodano do mieszalnika i mieszano z I + II + III + IV przez około 2 minuty. Temperatura produktu po zmieszaniu 43°C.
Następnie dodano dalsze 12 g bardzo rozdrobnionej mieszaniny substancji V i VI i kontynuowano mieszanie przez około 3 minuty, do momentu osiągnięcia temperatury 45°C.
Po mieszaniu przez kolejne 2 minuty w temperaturze płaszcza izolacyjnego wynoszącej 35°C, produkt usunięto z mieszalnika i przeniesiono do talerzy do dalszego schładzania do temperatury pokojowej.
B. Nanoszenie warstwy pośredniej
250 g granulek przygotowanych według opisu A przeniesiono do maszyny do powlekania typu combi, gdzie powleczono je przy pomocy 144,5 g cieczy powlekającej, otrzymanej w wyniku zmieszania 15 części HPMC 5, 6 części talku rozdrobnionego do mikrocząstek, 6 części dwutlenku tytanu i 285 części wody oczyszczonej, gdzie wszystkie wartości dotyczą części wagowych.
PL 192 437 B1
Po wysuszeniu w temp. 30°C przez 30 minut, produkt schłodzono do temperatury pokojowej i zważono.
C. Powlekanie warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego.
Powlekane granulki otrzymane według powyższego opisu B są powlekane przy pomocy 250 g świeżo przygotowanego płynu powlekającego otrzymanego w wyniku zmieszania mieszaniny 22,5 części talku rozdrobnionego na mikrocząstki, 0,5 części emulsji zapobiegającej pienieniu się, 4,5 części substancji o nazwie Citroflex 2 (cytrynian trietylu) i 78 części oczyszczonej wody, z mieszaniną 135 części substancji o nazwie Eudragit L 30 D -55 (zawiesina wodna kopolimeru kwasu metakrylowego z metakrylanem metylu) i 60 części oczyszczonej wody, przy czym wszystkie wartości podano jako części wagowe.
Przykład 2
A. Powlekanie niereaktywnych rdzeni warstwą zawierającą omeprazol
| I | Omeprazol, rozdrobniony na mikrocząsteczki | 2880,0 g |
| II | Laurylosiarczan sodu | 720,0 - |
| III | Kollidon CL (krospowidon) | 1200,0- |
| IV | Nu-PareilPG 18/20 | 16,80 kg |
| V | Witepsol H 15 | 1128,0 g |
| VI | Monostearynian gliceryny 40-50 | 72,0- |
Mieszaninę substancji I + II + III, otrzymaną w wyniku zmieszania w mieszalniku, dodano do mieszalnika zawierającego związek IV, wstępnie ogrzanego do temperatury około 40°C, jednocześnie mieszając z prędkością 140 obrotów na minutę, po czym mieszanie kontynuowano przez 30 sekund w temperaturze płaszcza grzejnego wynoszącej 40 - 45°C.
Ciekłą mieszaninę substancji V + VI, ogrzaną do temp. 45 -50°C dodano do mieszalnika przy mieszaniu z szybkością 140 obrotów na minutę. Około 10% mieszaniny substancji V + VI pozostało. Mieszanie prowadzono przez 2 minuty przy prędkości 140 obrotów na minutę. Po zeskrobaniu ze ścianek, według potrzeby, mieszanie kontynuowano przez 30 sekund.
Pozostałe 10% substancji V + VI dodano i mieszanie prowadzono przez kolejne 2 minuty. Następnie temperaturę płaszcza grzejnego zmniejszono do około 38°C i mieszanie prowadzono przez kolejne 2 minuty przy 140 rpm.
Produkt przeniesiono do talerzy do dalszego schłodzenia do temperatury pokojowej.
Frakcję granulek o wielkości od 0,8 do 1,25 mm otrzymano przez przesiewanie.
Otrzymane granulki mogą być następnie pokrywane warstwą pośrednią i warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego, w sposób podobny, jak to opisano w przykładzie 1.
Pilotażowe badania równoważności biologicznej.
Kapsułki żelatynowe o rozmiarze 1 zawierające 220 mg granulek, otrzymanych tak, jak opisano w przykładzie 1 (zawartość omeprazolu 20 mg) porównywano do kapsułek Losec® dostępnych na rynku, zawierających 20 mg omeprazolu w losowych badaniach krzyżowych dla jednej dawki, prowadzonych na zdrowych samcach.
Wyniki przestawiono w poniższej tabeli 2, wskazując najwyższe stężenie w osoczu, Cmax, czas osiągnięcia najwyższego stężenia w osoczu, Tmax oraz powierzchnię pod krzywą stężenia związku aktywnego w osoczu, AUC0-¥, dla obu produktów, jak i Frel, stosunek AUC0-¥, wyznaczonym dla produktu według wynalazku do AUC0-¥, wyznaczonego dla produktu znanego. Wyznaczono wartość średnią, odchylenie standardowe SD, średni błąd standardowy SEM, wartości CV% wskazująca odchylenie standardowe, przy czym odchylenie standardowe wyrażono w procentach wartości średniej.
Jak będzie to widoczne, dostępność biologiczna produktu według wynalazku jest porównywalna z dostępnością znanego produktu. Jednakże wydaje się, że odchylenia w dostępności biologicznej u różnych pacjentów są mniejsze w przypadku produktu według wynalazku niż w przypadku produktu znanego, na co wskazują niższe wartości CV% dla Cmaxi AUC0-¥.
PL 192 437 B1
PL 192 437 B1
Badania rozpuszczalności
Określanie ilościowej zawartości omeprazolu w granulkach otrzymanych według przykładu 1.
Przeprowadzono sześć testów. Próbki analizowano przy pomocy HPLC. Otrzymano średnią wartość 8,6 mg omeprazolu na 100 mg granulek, z względnym odchyleniem standardowym 3,8%.
Określanie ilościowej zawartości omeprazolu w granulkach otrzymanych według przykładu 1, po mieszaniu w 0,1 N roztworze HCI w temp. 37°C przez 120 min.
Przeprowadzono sześć testów po mieszaniu w 0,1 N roztworze HCI w temp. 37°C przez 120 min. Próbki analizowano przy pomocy HPLC.
Nie stwierdzono żadnego rozkładu omeprazolu w wyniku działania kwasu. Średnia wartość wynosiła 8,7 mg omeprazolu na 100 mg granulek, z względnym odchyleniem standardowym 4,3%.
Rozpuszczanie omeprazolu z tabletek otrzymanych według przykładu I, po mieszaniu w 0,1 N roztworze HCI w temp. 37°C przez 120 min.
Przeprowadzono sześć testów w urządzeniu do rozpuszczania w pH = 7,2, po mieszaniu granulek w 0,1 N roztworze HCI w temp. 37°C przez 120 min. Próbki analizowano przy pomocy HPLC.
Po 60 minutach więcej niż 89% zawartości omeprazolu w granulkach przeszło do roztworu, względne odchylenie standardowe wynosiło 1%.
Procent rozpuszczenia po 15, 30 i 120 minutach wynosił odpowiednio 90%, 87% i 85%.
Rozpuszczanie omeprazolu z tabletek otrzymanych według przykładu 2, po mieszaniu w 0,1 N roztworze HCI w temp. 37°C przez 120 min.
Cztery próbki tabletek powlekanych warstwą zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego otrzymanych według przykładu 2 badano pod kątem rozpuszczalności po mieszaniu w 0,1 N roztworze HCl w temp. 37°C przez 120 min. jak opisano powyżej.
Wyniki przedstawiono poniżej w tabeli 3
T a b e l a 3 Rozpuszczalność w %
| Nr próbki | 0 minut | 1 5 minut | 30 minut | 60 minut | 120 minut |
| 805302 | 0 | 88 | 91 | 94 | 91 |
| 806001 | 0 | 83 | 85 | 85 | 82 |
| 807001 | 0 | 77 | 81 | 82 | 80 |
| 807601 | 0 | 81 | 89 | 92 | 89 |
Powyżej przedstawiono wynalazek za pomocą poszczególnych przykładów korzystnych odmian wynalazku, Jednakże jest wiadome dla specjalisty w dziedzinie, że możliwe są różne modyfikacje wynalazku, które nie odbiegają od idei i zakresu wynalazku.
Claims (20)
1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego jako substancję czynną zawierająca 2-[[(2-pirydylo)metylo]sulfinylo]benzimidazol, o własnościach przeciwwrzodowych obejmująca granulki o niereaktywnych rdzeniach, pokrytych: i) wewnętrzną warstwą powlekającą zawierającą substancję czynną, środek rozsadzający i środek powierzchniowo czynny, ii) zewnętrzną warstwę powlekającą zabezpieczającą przed działaniem soków żołądkowych oraz iii) pośrednią warstwę powlekającą zabezpieczającą substancję czynną przed degradacją pod wpływem składników zewnętrznej warstwy powlekającej, przy czym pośrednia warstwa rozdzielająca rozdziela zewnętrzną warstwę powlekającą i wewnętrzną warstwę powlekającą, znamienna tym, że wewnętrzna warstwa powlekająca zawiera substancję czynną, środek rozsadzający i środek powierzchniowo czynny, umieszczone w podłożu stopowej substancji powlekającej składającej się głównie z co najmniej jednego estru glicerolu i kwasów tłuszczowych.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że stopowa substancja powlekająca ma temperaturę topnienia w zakresie 30 - 60°C, a zwłaszcza w zakresie od 30 do 50°C, w szczególności w zakresie od 35 do 45°C.
PL 192 437 B1
3. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że stopowa substancja powlekająca zasadniczo składa się z mieszaniny twardego tłuszczu i monostearynianu glicerolu 40 - 50.
4. Kompozycja według zastrz. 3, znamienna tym, że stosunek wagowy twardego tłuszczu do monostearynianu glicerolu 40 - 50 jest w przedziale od 100:1 do 1:2, a korzystnie w zakresie od 20:1 do 5:2.
5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środkiem rozsadzającym jest super środek rozsadzający, zwłaszcza usieciowany poliwinylopirolidon.
6. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że substancja czynna ma postać mikrocząstek.
7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że środkiem powierzchniowo czynnym jest anionowy lub niejonowy środek powierzchniowo czynny, a zwłaszcza laurylosiarczan sodu.
8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera granulki o zasadniczo niereaktywnych rdzeniach w postaci kulek z sacharozy i skrobi o wielkości w zakresie od 200 do 1500 mm, a zwłaszcza od 850 do 1000 m m.
9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera zewnętrzną warstwę powlekającą, zabezpieczającą przed działaniem soku żołądkowego, obejmującą kopolimer kwasu metakrylowego i metakrylanu metylu, ewentualnie w połączeniu z plastyfikatorem, w szczególności z cytrynianem trietylu, i/lub z innymi możliwymi środkami pomocniczymi, a zwłaszcza talkiem w postaci mikrocząstek.
10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera pośrednią warstwę powlekającą zawierającą hydroksypropylometylocelulozę, ewentualnie w połączeniu z dwutlenkiem tytanu i talkiem w postaci mikrocząstek i/lub z innymi możliwymi środkami pomocniczymi.
11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera pośrednią warstwę powlekającą obejmującą warstwę stopowej substancji pokrywającej zasadniczo złożonej z co najmniej jednego estru glicerolu i kwasów tłuszczowych, ewentualnie w połączeniu ze środkami pomocniczymi takimi, jak środek rozsadzający i/lub środek powierzchniowo czynny.
12. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że substancją czynną czyli 2-[[(2-pirydylo)metylo]sulfinylo]benzimidazolem jest omeprazol, pantoprazol lub lanzoprazol.
13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że ma postać dawki jednostkowej w kapsułce żelatynowej, a zwłaszcza dawki jednostkowej zawierającej 10, 20 lub 40 mg omeprazolu, 40mg pantoprazolu bądź 15 lub 30 mg lanzoprazolu.
14. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego określonej w zastrzeżeniu 1, w którym to sposobie niereaktywne rdzenie powleka się wewnętrzną warstwą powlekającą zawierającą [[(2-pirydylo)metylo]sulfinylo]benzimidazol jako substancję czynną, środek rozsadzający i środek powierzchniowo czynny, następnie nanosi się pośrednią warstwę powlekającą, zabezpieczającą substancję czynną przed degradacją pod wpływem składników zewnętrznej warstwy powlekającej, po czym nanosi się zewnętrzną warstwę powlekającą zabezpieczającą przed działaniem soków żołądkowych, znamienny tym, że na niereaktywne rdzenie techniką powlekania stopowego nanosi się wewnętrzną warstwę powlekającą, zawierającą [[(2-pirydylo)metylo]sulfinylo]benzimidazol jako substancję czynną, środek rozsadzający i środek powierzchniowo czynny, umieszczone w podłożu stopowej substancji powlekającej składającej się głównie z co najmniej jednego estru glicerolu i kwasów tłuszczowych.
15. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że najpierw miesza się substancję czynną ze środkiem powierzchniowo czynnym i środkiem rozsadzającym, następnie otrzymaną mieszaninę miesza się z niereaktywnymi rdzeniami przy jednoczesnym ogrzewaniu do temperatury wyższej od temperatury topnienia stopowej substancji powlekającej, po czym do uzyskanej mieszaniny dodaje się stopową substancję powlekającą przy jednoczesnym mieszaniu i ogrzewaniu do temperatury wyższej od temperatury topnienia stopowej substancji powlekającej, następnie kontynuuje się mieszanie i ogrzewanie do temperatury wyższej od temperatury topnienia stopowej substancji powlekającej aż do momentu uzyskania odpowiedniej powłoki na rdzeniach, po czym schładza się powleczone rdzenie do temperatury pokojowej.
16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że przed zmieszaniem z mieszaniną substancji czynnej, środka powierzchniowo czynnego i środka rozsadzającego niereaktywne rdzenie ogrzewa się do temperatury wyższej od temperatury topnienia stopowej substancji powlekającej.
17. Sposób według zastrz. 15 albo 16, znamienny tym, że stopową substancję powlekającą dodaje się w stanie stopionym.
18. Sposób według zastrz. 15 albo 16, znamienny tym, że stopową substancję powlekającą dodaje się w postaci bardzo rozdrobnionego ciała stałego.
PL 192 437 B1
19. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że schładzanie powleczonych rdzeni do temperatury pokojowej w pierwszym etapie prowadzi się przy ciągłym mieszaniu do momentu osiągnięcia temperatury nieznacznie wyższej od temperatury topnienia stopowej substancji powlekającej, a w drugim etapie powleczone rdzenie poddaje się schładzaniu talerzowemu.
20. Sposób według zastrz. 14, znamienny tym, że obejmuje dalsze etapy powlekania otrzymanych niereaktywnych rdzeni pokrytych warstwą powlekającą zawierającą substancję czynną, środek rozsadzający i środek powierzchniowo czynny, umieszczone w podłożu stopowej substancji powlekającej, przy użyciu pośredniej warstwy powlekającej i zewnętrznej warstwy powlekającej, przy czym zewnętrzna warstwa powlekająca jest warstwą zabezpieczającą przed działaniem soków żołądkowych, zaś pośrednia warstwa powlekająca jest warstwą zabezpieczającej substancję czynną przed degradacją pod wpływem składników zewnętrznej warstwy powlekającej.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK199800397A DK173431B1 (da) | 1998-03-20 | 1998-03-20 | Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs |
| PCT/DK1999/000137 WO1999048498A1 (en) | 1998-03-20 | 1999-03-17 | Pharmaceutical formulation comprising a 2- [[(2- pyridinyl) methyl] sulfinyl] benzimidazole having anti-ulcer activity and a process for the preparation of such formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL342840A1 PL342840A1 (en) | 2001-07-16 |
| PL192437B1 true PL192437B1 (pl) | 2006-10-31 |
Family
ID=8093069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL342840A PL192437B1 (pl) | 1998-03-20 | 1999-03-17 | Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca 2-[[(2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]benzimidazol i sposób otrzymywania tej kompozycji |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6391342B1 (pl) |
| EP (1) | EP1061920B1 (pl) |
| AR (1) | AR014753A1 (pl) |
| AT (1) | ATE218863T1 (pl) |
| AU (1) | AU744596B2 (pl) |
| CA (1) | CA2323536C (pl) |
| CZ (1) | CZ291943B6 (pl) |
| DE (1) | DE69901804T2 (pl) |
| DK (2) | DK173431B1 (pl) |
| EA (1) | EA002502B1 (pl) |
| ES (1) | ES2177246T3 (pl) |
| HU (1) | HU226580B1 (pl) |
| IS (1) | IS2265B (pl) |
| NO (1) | NO20004667L (pl) |
| NZ (1) | NZ507115A (pl) |
| PL (1) | PL192437B1 (pl) |
| TR (1) | TR200002696T2 (pl) |
| TW (1) | TW529951B (pl) |
| WO (1) | WO1999048498A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA200004757B (pl) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100627614B1 (ko) * | 1998-04-20 | 2006-09-25 | 에자이 가부시키가이샤 | 안정화된 벤즈이미다졸계 화합물 함유 조성물로 이루어지는 의약제제 |
| ZA9810765B (en) * | 1998-05-28 | 1999-08-06 | Ranbaxy Lab Ltd | Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole. |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| CZ20014405A3 (cs) | 1999-06-07 | 2002-04-17 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Léková forma |
| EP1064938A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse |
| ES2168043B1 (es) | 1999-09-13 | 2003-04-01 | Esteve Labor Dr | Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
| AR021347A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-07-17 | Cipla Ltd | Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma |
| WO2001032185A1 (en) * | 1999-11-02 | 2001-05-10 | Cipla Ltd. | A pharmaceutical composition containing bisphosphonic acid(s) or salt(s) thereof and a process of preparing thereof |
| US20060034937A1 (en) * | 1999-11-23 | 2006-02-16 | Mahesh Patel | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US20030180352A1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-09-25 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| DE19959419A1 (de) * | 1999-12-09 | 2001-06-21 | Ratiopharm Gmbh | Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| ES2191521B1 (es) * | 2000-11-22 | 2005-02-16 | Laboratorios Belmac, S.A. | Nueva formulacion galenica del omeprazol en forma de comprimidos, procedimiento para su preparacion y aplicaciones en medicina humana y en veterinaria. |
| MY148805A (en) * | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| WO2004089333A2 (en) * | 2003-02-28 | 2004-10-21 | Cadila Healthcare Limited | A stable benzimidazole formulation |
| ES2234393B2 (es) * | 2003-04-29 | 2006-09-01 | Laboratorios Belmac, S.A. | "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido". |
| TWI372066B (en) * | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| BRPI0415242B8 (pt) * | 2003-10-10 | 2021-05-25 | Ethypharm Sa | microgrânulos de liberação gradual contendo extrato de gingko biloba e o processo para fabricar estes |
| JP2007517038A (ja) * | 2003-12-30 | 2007-06-28 | ドクター レディズ ラボラトリーズ リミテッド | 薬学的組成物 |
| US20050181052A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Patel Satishkumar A. | Lansoprazole microtablets |
| US20050214371A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-29 | Simona Di Capua | Stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug |
| PL1746980T3 (pl) | 2004-05-07 | 2012-03-30 | Nycomed Gmbh | Farmaceutyczna postać dawkowania zawierająca peletki i sposób jej wytwarzania |
| CA2570916C (en) * | 2004-06-16 | 2013-06-11 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Pulsed release dosage form of a ppi |
| US20080050444A1 (en) * | 2005-12-16 | 2008-02-28 | Rajneesh Taneja | Pharmaceutical compositions of ilaparazole |
| WO2007100984A2 (en) * | 2006-02-24 | 2007-09-07 | Allergan, Inc. | Beads containing pyridin-sulfinyl benzoimidazole sulfonyl phenoxy acetate derivatives |
| EP2026768B1 (en) * | 2006-06-01 | 2018-02-28 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| US8486452B2 (en) * | 2007-07-20 | 2013-07-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Stabilized tolterodine tartrate formulations |
| US8110226B2 (en) * | 2007-07-20 | 2012-02-07 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Drug formulations having inert sealed cores |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| US20100239681A1 (en) * | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Biokey, Inc. | Controlled Release Particulates Containing Water-Insoluble Drug |
| WO2010122583A2 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Rubicon Research Private Limited | Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances |
| EP2319504A1 (en) * | 2009-11-07 | 2011-05-11 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical solid dosage form |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| CN103202820B (zh) * | 2012-01-11 | 2016-03-30 | 浙江亚太药业股份有限公司 | 一种稳定的兰索拉唑肠溶胶囊及其制备方法 |
| WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
| US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| WO2016174664A1 (en) | 2015-04-29 | 2016-11-03 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US20160361322A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-15 | Lipocine Inc. | Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs |
| WO2017145146A1 (en) | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| US20180147215A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
| TWI795381B (zh) | 2016-12-21 | 2023-03-11 | 比利時商健生藥品公司 | 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物 |
| JP2021531348A (ja) | 2018-07-20 | 2021-11-18 | リポシン，インク． | 肝臓病 |
| US12404260B2 (en) | 2019-04-11 | 2025-09-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pyridine rings containing derivatives as MALT1 inhibitors |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8301182D0 (sv) | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| CA1327010C (en) | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
| GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| GB2189699A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| US5026560A (en) | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
| ES2024993A6 (es) | 1990-12-31 | 1992-03-01 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento de obtencion de un preparado farmaceutico oral conteniendo omeprazol. |
| TW209174B (pl) | 1991-04-19 | 1993-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| YU48263B (sh) | 1991-06-17 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola |
| DK0519144T3 (da) * | 1991-06-21 | 1998-03-23 | Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San | Ny galenisk proces for omeprazol indeholdende pellets |
| SE9200858L (sv) | 1992-03-20 | 1993-09-21 | Kabi Pharmacia Ab | Metod för framställning av pellets med fördröjd frisättning |
| FR2692146B1 (fr) | 1992-06-16 | 1995-06-02 | Ethypharm Sa | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention. |
| AU4513393A (en) | 1992-07-17 | 1994-02-14 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical composition containing antiulcer agent |
| ES2087823B1 (es) | 1994-07-13 | 1997-02-16 | Estudes Et Richerches Pharma E | Formulacion de microgranulos gastroresistentes de omeprazol y su procedimiento de fabricacion. |
| ES2094694B1 (es) | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
| SE9500478D0 (sv) | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| US5708017A (en) * | 1995-04-04 | 1998-01-13 | Merck & Co., Inc. | Stable, ready-to-use pharmaceutical paste composition containing proton pump inhibitors |
| CH687810A5 (de) | 1995-05-24 | 1997-02-28 | Mepha Ag | Pelletformulierung mit Omeprazol. |
| JP3198337B2 (ja) * | 1995-09-21 | 2001-08-13 | ファーマ パス エルエルシー | 酸不安定性ベンゾイミダゾールを含有する新規組成物及びその製造方法 |
| SE9600072D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients II |
| PT101826A (pt) | 1996-02-06 | 1997-09-30 | Medinfar Produtos Farmaceutico | Processo para a preparacao de microgranulos contendo omeprazole |
| EP0968204A1 (en) | 1997-03-07 | 2000-01-05 | A/S GEA Farmaceutisk Fabrik | Process for the preparation of 2- (2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazoles and novel compounds of use for such purpose |
-
1998
- 1998-03-20 DK DK199800397A patent/DK173431B1/da not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-12 TW TW088103837A patent/TW529951B/zh active
- 1999-03-17 EA EA200000970A patent/EA002502B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 AU AU27148/99A patent/AU744596B2/en not_active Ceased
- 1999-03-17 EP EP99907346A patent/EP1061920B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-17 NZ NZ507115A patent/NZ507115A/xx unknown
- 1999-03-17 DE DE69901804T patent/DE69901804T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-17 ES ES99907346T patent/ES2177246T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-17 US US09/646,486 patent/US6391342B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-17 AT AT99907346T patent/ATE218863T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 TR TR2000/02696T patent/TR200002696T2/xx unknown
- 1999-03-17 HU HU0101178A patent/HU226580B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 WO PCT/DK1999/000137 patent/WO1999048498A1/en not_active Ceased
- 1999-03-17 PL PL342840A patent/PL192437B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 CZ CZ20003458A patent/CZ291943B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 DK DK99907346T patent/DK1061920T3/da active
- 1999-03-17 CA CA002323536A patent/CA2323536C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-19 AR ARP990101230A patent/AR014753A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-09-08 ZA ZA200004757A patent/ZA200004757B/xx unknown
- 2000-09-13 IS IS5628A patent/IS2265B/is unknown
- 2000-09-19 NO NO20004667A patent/NO20004667L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NZ507115A (en) | 2002-09-27 |
| CZ291943B6 (cs) | 2003-06-18 |
| DK39798A (da) | 1999-09-21 |
| ES2177246T3 (es) | 2002-12-01 |
| HU226580B1 (en) | 2009-04-28 |
| DK1061920T3 (da) | 2002-07-15 |
| CZ20003458A3 (cs) | 2001-03-14 |
| NO20004667L (no) | 2000-11-09 |
| ATE218863T1 (de) | 2002-06-15 |
| AR014753A1 (es) | 2001-03-28 |
| DK173431B1 (da) | 2000-10-23 |
| AU2714899A (en) | 1999-10-18 |
| PL342840A1 (en) | 2001-07-16 |
| IS5628A (is) | 2000-09-13 |
| EP1061920B1 (en) | 2002-06-12 |
| DE69901804T2 (de) | 2002-12-12 |
| EP1061920A1 (en) | 2000-12-27 |
| DE69901804D1 (de) | 2002-07-18 |
| US6391342B1 (en) | 2002-05-21 |
| TW529951B (en) | 2003-05-01 |
| IS2265B (is) | 2007-07-15 |
| HUP0101178A2 (hu) | 2001-08-28 |
| EA200000970A1 (ru) | 2001-02-26 |
| CA2323536C (en) | 2009-05-19 |
| NO20004667D0 (no) | 2000-09-19 |
| TR200002696T2 (tr) | 2000-12-21 |
| EA002502B1 (ru) | 2002-06-27 |
| CA2323536A1 (en) | 1999-09-30 |
| WO1999048498A1 (en) | 1999-09-30 |
| AU744596B2 (en) | 2002-02-28 |
| ZA200004757B (en) | 2001-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL192437B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca 2-[[(2-pirydynylo)metylo]sulfinylo]benzimidazol i sposób otrzymywania tej kompozycji | |
| US9636306B2 (en) | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient | |
| NO319999B1 (no) | Tabletterte, brusende multippelenhet-doseringsformer omfattende en protonpumpeinhibitor, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer, og anvendelse derav. | |
| JP2001524131A (ja) | 安定な経口医薬品剤形 | |
| CA2637444C (en) | Coated pharmaceutical composition of tolterodine or a salt thereof having rapid dissolution at acidic conditions and slow dissolution at higher ph values | |
| CZ73096A3 (en) | Multiunit tableted feeding form containing proton pump inhibitor | |
| WO2004093849A1 (en) | Delayed release pharmaceutical compositions containing proton pump inhibitors | |
| US20150209432A1 (en) | Pharmaceutical compositions of proton pump inhibitor | |
| WO2011140446A2 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| IL147232A (en) | Stable benzimidazole formulation | |
| US20130216617A1 (en) | Pharmaceutical compositions of (r)-lansoprazole | |
| US20240033224A1 (en) | Enteric-coated pellet, method for preparing same and formulation comprising same | |
| WO2005077342A1 (en) | Enterically coated lansoprazole microtablets | |
| WO2006069159A2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising amorphous benzimidazole compounds | |
| WO2005034924A1 (en) | Enteric coated pellets comprising esomeprazole, hard gelatin capsule containing them, and method of preparation | |
| WO2004066982A1 (en) | Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation | |
| WO2008015530A2 (en) | Stable solid oral formulation of pantoprazole | |
| EP3380084B1 (en) | Omeprazole formulations | |
| WO2006111853A2 (en) | Stable solid dosage forms of acid labile drug |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100317 |