TW529951B - Pharmaceutical composition comprising a 2- [[(2-pyridinyl) methyl]sulfinyl]benzimidazole having anti-ulcer activity and a process for the preparation of such pharmaceutical composition - Google Patents

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經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 529951 Λ7 、 Β*7 五、發明説明（1 ) 鞯明頜娀 本發明係關於一種口服醫藥配方，其包含具有抗潰瘍 活性之2-[[(2-吡啶基）甲基]亞磺醯基]苯駢咪唑作為活 性成份，及此種配方之製法。 具有抗潰瘍活性之2_[[(2_吡啶基）甲基]亞磺醯基]苯 駢咪唑為一群已知之化合物，其已被詳述於文獻中，且 有相當數量之專利及專利申請案係關於此等化合物、其 製法及Κ其作為活性成份之含其配方。 依本案專利申請人之國際專利申請案第PCT/DK 98/0005 8 所製備之化合物為此等化合物之實例，其為如下通式之 2-[[(2-吡啶基）甲基]亞磺醯基]-1Η_苯駢眯唑衍生物：

I 其中 R2 代表 H , OCH a , 0CHF2 或 CF3, R3 代表H , CH3 或 0CH3， R4代表Η , 0CH3,.0CH 2CF3或鹵素，如氯、溴、 氟，及 RS 代表H , CHg 或 0CH3, 及其鹽。 此等化合物之特殊實例為5-甲氧基-2 - [[(4-甲基-3,5 一 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

/、1T 529951 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（> ) -二甲基-2-毗啶基）甲基]亞磺醯基]-1H-苯駢眯唑（歐美 唑（omeprazole)， 2-[[[4-2,2,2-三氟乙氧基-3-甲基-2 -毗啶基）甲基】亞磺醯基]-1H-苯駢眯唑（蘭索唑 (lansoprazole))，2-[[(2 -Uft 啶基）甲基]亞磺酷基卜1H -苯駢眯唑（提姆唑（tiinoprazole))及5 -二氟甲氧基 [(3,4-二甲氧基_2-毗啶基）甲基]亞磺酸基]-111-苯駢眯_ (潘陀唑（pantoprazole))，其中歐美唑，蘭索唑及潘陀 唑目前已於丹麥以胃酸分泌抑制劑來上市，用於治療及 預防如胃潰瘍及十二指腸潰瘍，回流性食道炎及ZE症候 群（Zollinger - Ellison’s syndroeie) 〇 於後將特別使用歐美唑來解釋本發明，然應得以了解 地本發明不限於含歐美唑之配方。 如此技術中所習知地，歐美唑對酸極為敏烕，但極易 溶於鹼性溶液且僅略溶於水更者，歐美唑對於濕度、 熱、光線及有機溶劑很敏感。 從而歐美唑及其它2-[[(2-吡啶基）甲基]亞磺醯基]苯 駢眯唑之口服配方被提供有一層腸溶鍍膜以保護活性成 份免於在胃中被胃酸分解且於小膠前端釋出活性成份。 以歐美唑為主之小Η並具有腸溶膜之口服配方，且以 此等小Η配方進行之生體利用性結果偽述於Scaiid. J. Gastroenterol . , 1985， 2 0 ( s u p p 1 . 108)，pp. 113-120 ，Pilbrandt Cederberg C·， "Development of an oral formulation of omeprazoleH〇 然而，此型配方 之安定性無法無法令人滿意，且由於腸溶膜之酸性性質 ，會於配方中發現到歐美唑降解的現象。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

529951 A7 B7 五、發明説明（4 ) 為了要改進歐美唑之安定性，已製備有歐美唑之特殊 鹼鹽，參考 EP 0 124 495 A。類似地，EP 237 200 B1， EP 0 423 748 B1及EP 0 446 9G1 B1，後兩者為前者之 分割案，利用鎂及/或鈣的鹼性無機鹽類來改良具有抗 潰瘍活性之2 - [[( 2 -Btt啶基）甲基】亞磺醯基]苯駢眯唑之 安定性。 然而當此等驗性劑核被塗覆以習知腸溶塗膜聚合物 (如醋酸酞酸纖維素）之腸溶膜時，已知當藥劑在胃中時 來自胃液的水會穿透塗膜且將接近腸溶膜之劑核部份地 溶解。在此處將會形成鹼性溶液，其會從内部損害腸溶 膜且最後將之溶解。 為了要解決這個問題，EP 0 247 983 B1及EP 0 496 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 437 B1 (後者為前者之分割申請案）建議提供一種具有腸 溶膜之小型鹼性反應性劑核，其含有歐美唑及一種_性 反應化合物，或者歐美唑之鹼性鹽及選擇性地一種鹼性 反應化合物作為活性成份，且含有一層包括一或多層惰 性反應初包衣層之初包衣膜（subcoating)，該初包衣層 為可溶解或迅速崩散於水中之錠賦形劑或聚合性、水溶 性、形成薄膜之化合物，視需要含有PH緩衝之鹼性化合 物。該初包衣膜會將鹼性反應性劑核與腸溶膜分離。羥 丙基甲基纖維素，羥丙基纖維素及聚乙烯吡咯啶麵可示 為該初包衣膜材料之實例。 基於其它酸易變性苯駢眯唑之對應配方則掲示於E P 0 244 380 Bl〇 根據W 0 9 6 / 2 4 3 3 8，一種包含腸溶膜聚合物之水溶性 一 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 529951 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 鹽類之水溶性分離層偽在含有質子泵抑制劑如歐美唑， 蘭索唑及潘陀唑之鹼性反應劑核材料及一腸溶膜間就地 形成。該鹼性反應劑核可以用不同方式製得，例如可藉 由包括活性物質及鹼性反應化合物之粒劑或錠劑來製備 ，或者施用一層含有該活性物質及該鹼性反應化合物之 物層至預成形種籽上。 / W0 9 4 / 0 2 1 4 0描述一種腸溶膜之醫藥組成物，其包含 有一内含抗潰瘍劑如歐美唑或蘭索唑之劑核，一或兩層 結構之底塗層及一層腸溶膜，其中該劑核及/或該底塗 層包含有氫氣化鋁-碳酸氫鈉共沉澱物視需要與一緩衝 液混合；或如下混合物中之一者與緩衝液之混合物：甘 胺酸鋁，胺基酸，胺基酸之酸鹽及胺基酸之鹼鹽用來 作為穩定劑，緩衝液可控制該混合物之酸鹼值為8-9 。 ES 2 0 2 4 9 9 3描述一種口服醫藥組成物，其具有含歐 美唑或其與一鹼性化合物之鹼性鹽之劑核，由惰性水溶 性賦形劑與第二鹼性化合物形成之第一鍍膜，以及腸溶 膜之第二鍍膜。可包括於組成物中之鹼性化合物之實例 有胺基酸之銷鹽、鉀鹽、錳鹽、鈣鹽、鋁鹽及二羥基鋁 鹽，以及毗啶羧酸。再者，已知抗潰瘍劑雷尼錠 (ranitidine)及法瑪錠（famotidine)亦可為加到該劑核 之鹼性化合物之例。 EP 0 277 741 A1描述一種製備球形粒劑之方法，該 粒劑具有一劑核被噴塗含藥物之粉末及低取代之羥丙基 纖維素，同時還噴塗有水性黏合劑如羥丙基纖維素1% -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

529951 A7 B7 五、發明説明（：） (w/v)之溶液。據報導此種方法所製得之球狀粒劑具有 優良的硬度及崩散性。被塗覆之劑核（c 〇 r e )可被塗覆有 更多塗層：例如可有持續釋出之塗層、胃溶膜及腸溶膜。 具有抗潰瘍活性之苯駢咪唑被舉為藥物之實例且於實施 例1及1 〇中偽使用蘭索唑作為藥物。然而應注意地於兩 種實施例中蘭索唑偽與相當份量之鹼性穩定劑磺酸鎂組 合來使用。 W0 9 6 / 2 3 5 0 0描述一種口服醫藥配方，該配方含有於 酸性基質中不安定之苯駢眯唑化合物如歐美唑及蘭索唑 ，其偽藉於惰性劑核塗覆第一層，該第一層含苯駢眯唑 化合物，水溶性惰性聚合物如羥丙基甲基纖維素或羥丙 基纖維素，具有非鹼性反應之醫藥可接受賦形劑如滑石 ，繼而再塗覆上第二層，其包含惰性水溶性聚合物如羥 丙基甲基纖維素或羥丙基纖維素，滑石及色料如二氧化 鈦，且最後塗覆第三腸層，其含有耐胃液之聚合物如甲 基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，塑化劑如三乙基檸 檬酸酯等等，及滑石。此等膜層傺使用水性溶液及分散 液來施加。 類似地W 0 97/12580及W0 97/12581廣泛地描述一種沒 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 有鹼性反應化合物之組成物，其含有具酸不安定之苯駢 眯唑活性成份之劑核，該劑核傺由核（τι u c 1 e i )及活性成 份共同混合後壓製而成，活性成份並非鹼性鹽的形式； 一層中間層；及一層腸溶層。於W 0 9 7 / 1 2 5 8 1之申請專 利範圍中，該苯駢眯唑偽限於歐美唑，然而於W0 9 7 / 一Ί 一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 529951 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（各） 1 2 5 8 0則未於申請專利範圍中主張歐美唑。 於實施例中所使用之特殊核劑有乳糖核，且劑核偽藉 噴霧法來施加苯駢眯唑於羥丙基甲基纖維素水溶液之懸 浮液至核劑中繼而乾燥來製備。界面活性劑如聚山梨酸 醋8 0或月桂基硫酸鈉可被加至懸浮液中。乾燥的核劑可 與交聯佛顚1 ( C r 〇 s Ρ ο V i d ο n e )及潤滑劑混合且所得混合物 被_製成微錠劑，其以中間層及腸層來塗覆。 E P 0 5 8 9 9 8 1 BI描述一種口服抗胃酸潘陀唑配方， 呈Η劑或錠劑形式，含有具有潘陀唑或其鹽之劑核，以 聚乙烯毗咯啶國及/或羥丙基甲基纖維素作為結合麵， 視需要以甘露耱醇作為填料，以及選擇性地其它佐劑及 一或多種鹼性無機化合物·，一或多種水溶性中間塗層； 及耐胃酸外層。 如果沒有透過使用潘陀唑之鹽來提供鹼性反應，則於 劑核中加入鹼性無機化合物以提供鹼性反應。水或水及 異丙醇之混合物被用來作為含潘陀唑劑核製備期間之基 質。 Ε Ρ 0 5 1 9 1 4 4 A 1描述一種製備含歐美唑製劑之方法 ，其中惰性劑核塗覆有三膜層。第一層偽使用歐美唑， 羥丙基甲基纖維素，乳糖，左旋-羥丙基纖維素，月桂基 硫酸銷及鹼性物質，磷酸氫二鈉二水合物之水性分散液 製得。第二層傺使用羥丙基甲基纖維素之水性分散液。最 後羥丙基甲基纖維素酞酸酯及酞酸二乙酯於丙國及乙醇之 溶液被用來作為腸溶膜以為第三層塗膜。同樣地於此例 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

529951 A7 B7 五、發明説明（7 ) 中，於製備此配方時，歐美唑俗以水性環境處理。 於下提出更多先前技術之實例，其中在配方製備期間 歐美唑俗以水性環境來處理。 於W 0 9 3 / 2 5 2 0 4 ，將歐美唑，甘露糖醇，月桂基硫酸 鈉及羧甲基澱粉的乾混合物藉由羥丙基甲基_維素於水 及乙醇混合物之結合劑溶液中來施加至糖及澱粉之中性 核。同樣地，其具有使用上述相同的水性羥丙基甲基纖 維素之結合劑溶液所施加之甘露糖醇之保護層，蔗糖糖 漿及羥丙基甲基纖維素酞酸鹽之腸溶膜。 根據ES 2 087 823，耐胃酸之歐美唑撤顆粒配方僳於 中性惰性顆粒上使用聚乙烯毗咯啶酮（PVP)、蔗糖、聚 乙二醇（PEG)作為結合劑來塗上歐美唑、稀釋劑如乳糖 、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇、界面活性劑如月桂基硫 酸銷之混合物。然後施加一層保護性塗膜及耐胃酸塗膜。 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) PT 101826描述製備含歐美唑微穎粒配方之方法，藉 由該方法澱粉及蔗糖惰性核被塗覆含有徹粒化歐美唑及 鹼性銷鹽之活性層。該活性層傺以水性懸浮液施加，該 懸浮液視需要可含有其它成份如界面活性劑，結合劑及 崩散劑。該活性層然後以水溶性分離層及耐胃液塗層或 腸溶層來塗覆。 W0 96/37 1 95描述一種含穩定劑二氧化鈦之歐美唑配 方。已知該配方之目的俗在獲得一種僅具有含歐美唑劑 核及單一塗層之穩定醫藥配方。二氧化鈦被加到含歐美 唑之劑核且視需要亦被加到腸溶膜中。該配方藉由加含 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 529951 A7 B7 五、發明説明（，） 二氣化鈦及不同佐劑如結合劑、阻沉積劑及酸鹼性調整 劑之水性懸浮液，以及較少份量之歐美唑至起始劑核， 使得最後施加的混合物中實質上不含歐美唑。於乾燥後 施加一層腸溶膜。 可以觀察到用於穩定性測試的配方中除二氧化鈦尚包 括有實質量的鹸性物質，磷酸氫二鈉，其已知為歐美唑 之穩定劑。 最後，E P 0 6 3 0 2 3 5 B 1描述一種持續釋放型Η劑之 製法，藉此含有細分型藥物及熔點高於40 °C之蠛狀結合 劑物質之混合物於高剪切力混合機下藉機槭加工混合物 來形成Η狀，目輸入足夠量之能量來使結合劑熔融並産 生片化作用。 據說該方法可應用於所有口服藥物以維持服藥後一整 天既定的血液濃度量。歐美唑被提及為一種可能的選擇 ，但並沒有具體工作實例有關含歐美唑配方之製備。 如上列示之先前技術所顯示，許多建議僳關於含歐美 唑及其它酸不安定苯駢眯唑之口服投藥配方之製備。 及—氪並―: 然而本發明提供一種新穎的策略來製備含有抗潰瘍活 性之2 Μ [( 2 -u[t啶基）甲基]亞磺醯基]苯駢眯唑之口服翳 藥配方，其中苯駢咪_可以在未使用習知決定苯駢眯唑 ，特別是歐美唑之穩定性之水或有機涪劑下被併入到配 方内，同時維持苯駢眯唑於小腸内於極窄的吸收窗内有 足夠的溶解而能有適當的吸收。 -1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

I —Γ —111 n I 529951 A7 B7 五、發明説明（？） 上述目的可以藉由使用熔融塗覆技術來提供預成形劑 核，如以蔗煻及澱粉製造的諾帕斯（nopareils)，及一種 含苯駢眯唑，崩散劑及界面活性劑於基本上由一或多種 甘油及脂肪酸之酯類所形成的熔融塗層質的基質形成之 的塗層來達成。 再者提供一層腸溶膜作為外塗層且提供一層中間層以 防止苯駢眯唑為腸溶膜的成份所降解。 當使用本發明之技術時，並不需要使用任何錶性化合 物或鹽來使苯駢眯唑穩定。藉此，可以避免由於鹼性化 合物從劑核中漏出而從内部損及腸溶膜之危險。 發明詳細説明： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明提供一種具有抗潰瘍活性之2 - [[( 2 -¾啶基）甲 基]亞磺醯基]苯駢眯唑之口服醫藥配方，該配方包含有 具實質惰性劑核之顆粒，其上塗層有⑴一内塗層，該塗 層包含有苯駢眯唑，崩散劑及界面活性劑於基本上由一 或多種甘油及脂肪酸之酯類所形成的熔融塗層質的基質 ，⑵一層外塗層，其為腸溶膜，⑶一層中間層，其將腸 溶膜與内塗層分開以保護苯駢眯唑免於被腸溶膜的成份 分解。 最初實驗的目的偽在使用熔融Η化技術來製備一種含 歐美唑的口服投藥配方，該技術於Ε Ρ 0 6 3 0 2 3 5 Β 1中 描述時被認為不適用於含歐美唑劑核的製備，因為製得 的配方具有不佳的溶解特性。 然而，本發明現在掲示基於本發明之配方方法，所得 -1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 529951 A7 B7 五、發明説明（^ ) 配方為在實質惰性劑核之顆粒上塗覆一層有包含苯駢咪 脾：，崩散劑及界面活性劑於基本上由一或多種甘油及脂 肪酸之酷類所形成的熔融塗層質的基質的内塗層，則可 穫得一種歐美唑配方，其顯示優良的藥理性質可與目前 以商檫名L 〇 s e C @上市之市售歐美唑産品相比擬（根據包 裝上所提供的資料來看，L 〇 s e c ®為一種明膠膠囊，其含 有腸溶膜塗覆的頼粒，内含苯駢眯唑、干露糖醇、羥丙 基纖維素、微晶纖維素、無水乳糖、月桂基硫酸鈉、磷 酸二鈉二水合物，羥丙基甲基纖維素，甲基丙烯酸共聚 物、巨二醇400(聚乙二醇400)、硬脂酸_、二氣化鈦及 氧化鐵）。 於本發明配方中用來作為含苯駢咪唑塗層之熔融塗層 質質之甘油及脂肪酸酯為可透過有機體正常脂肪代謝条 統來分解之自然或合成物質。 該基質具有將内塗層成份集合在一起成均勻但不需呈 緊密狀態的塗層之功能。熔融塗層的脂肪性質除了顯示 該塗層可將其它成份粒子共同結合於膜層中的效果之外 ，還顯示該熔融塗層物質可以在顆粒外圍塗覆一層薄膜 使其免於濕氣之損害直到於消化道中被分解為止。 作為熔融塗層的較佳成份為稱為”硬脂"或n ad eps s ο 1 i d u s "之類的脂肪，根據歐洲藥典1 9 9 7，此等脂肪包 括三甘油酯、二甘油酯及單甘油酯的混合物，其可藉由 天然來源的脂肪酸與甘油之酯化或將天然脂肪轉酯化獲 得，目.具有3 0 - 4 0 °C的熔點。硬脂的常見用途偽作為栓劑 -1 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

529951 A7 B7 五、發明説明（"） 基質。 作為熔融塗層的更佳成份為單硬脂酸甘油酯及特別為 單硬脂酸甘油酯4 G - 5 0，其較佳與硬脂組合使用。根據 如上藥典，單硬脂酸甘油酯4 G - 5 0為單·基甘油（主要 為硬脂醯基及棕櫊醯基甘油）與不同量的二醯基或三酷 基甘油的混合物。其熔點為5 4 - 6 4 °C，且含有不少於4 0 % 且不多於5 0 %之單酷基甘油，以單硬脂酸二羥丙酯為計 算基準。 根據本發明配方，於硬脂與單硬脂酸甘油酯4 0 - 5 0間 的重量比例典型於1 〇 〇 : 1至1 : 2的範圍，且較佳於2 0 : 1到 5 : 2的範圍。 就例如歐美_的熱敏性質的觀點來看，較佳應避免使 用高熔點的熔融塗覆物質。另一方面，熔融塗覆物質的 熔點不應該低得造成處理配方時有困難。據此，熔融塗 層物質的熔點典型地在30-fi0°C的範圍，較佳在30-50 °C 的範圍，目.更佳在3 5 - 4 5 °C的範圍。就上述觀點來看， 熔融塗覆物質的熔點在體溫約37 °C附近為特佳者，其於 腸道内極輕易吸收。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 苯駢眯唑將以細分形式且較佳以徹粒化形式被包含在 配方中。粒度較佳為小於5 G徹米，且較佳為小於2 5徹米 ,如小於2 0微米或甚至小於1 G徹米。 將崩散劑併入基質中，使得當構成具適當厚度之苯駢 眯唑層時還能於腸溶膜於小腸中溶解後維持活性成份的 適當溶解率。再加入界面活性劑。 -1 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 529951 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（〆） 用於基質的崩散劑較佳為稱作超崩散劑的劑型，此類 型的崩散劑為熟悉此技術者所習知者。如下化合物可以 此等崩散劑之實例：交聯聚乙烯毗咯啶酮，特別為交聯 佛酮，改質澱粉，特別為澱粉乙醇酸銷，改質纖維素， 特別為croscarmellose sodium(交聯羧甲基纖維素鈉） 及Η P C (低取代度羥丙綦纖維素）。 (:rose a rmellose sodium有例如市售商標名 Ac-Di-Sol 者及澱粉乙醇酸銷有例如商標名為Primojel及Explotab 者Κ ο 1 1 i d ο n C L及P 〇 ] y p ] a s d ο n e X L為市售交聯佛酮産 物。 於較佳具體例中傺使用交聯彿麵作為崩散劑。用於基 質中的界而活性劑通常為非離子型或陰離子型，如山梨 醇多酵_ 8 0或月桂基硫酸酷，後者為此用途目前較佳的 界而活性劑。 用於本發明配方中實質惰性之劑核通常實質呈球形且 具均勻大小以作為併有活性成份之塗覆層之良好的界定 表面，不過其它形狀的劑核及不同大小的劑核混合物只 要能提供配方適當的性質也能採用。劑核應由實質惰性 的材料來製得，此等材料可選自例如糖、澱粉、改質澱 粉、聚合物及其組合物等。 於一較佳具體例中偽使用標示為諾帕斯（nonparelis) 之m售痒物做為蔗糖及澱粉為主之實質球型的劑核。此 等産物可為商標名N 11 - P a r e U⑮之産物。此等産物具有 多種不同尺寸，通常傺以美國標準篩號來表示。此等大 一 1 4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

529951 A7 B7 五、發明説明（〇 ) 小通常偽於2 fl 0 - 1 5 G (1微米的範圍，篩目大小分別為1 4 / 18， lfi/20， 18/20, 20/25， 25/30， 30/35，其對應的 粒度分別為 1400-1000， 1180-850， 1000-850， 850-710 ，7 1 0 _ fi〗0及ft 0 Π - 5 0 0。於目前較佳具體例中，偽使用尺 寸8 5 ϋ -〗π (I η微米範圍的劑核。 如熟悉此技術者所習知的，腸溶外膜可用於保護配方 不在胃中降解。醋酸酞酸纖維素酯，酞酸羥丙基甲基纖 維素酯，醋酸丁二酸羥丙基甲棊纖維素酯，醋酸酞酸聚 乙烯酯，三苯六酸醋酸纖維素酯，羧甲基乙基纖維素， 不同甲基丙烯酸共聚物如甲基丙烯酸/甲基甲基丙烯酸 酯共聚物及蟲讎為可用於此目的之非限制性材料之實例。 若需要，可加入不同輔肋劑如肋塑劑，色料、潤滑劑 等。 檸檬酸三乙酯及其它檸檬酸酯，酞酸酯，癸二酸二丁酯 ，三醋精，鯨蠟醇，聚乙二醇及聚山梨酸酯為可用於此 目的之物質之非限制性實例。二氧化鈦及氣化鐵為適當 色料之非限制件實例，滑石及二氣化矽為用於腸溶膜之 適當潤滑劑的非限制性實例。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 於目前的較佳具體例中，腸溶膜包含有甲基丙烯酸及 甲基甲基丙烯酸_的共聚物目組合有檸檬酸三乙醋及微 粒化滑石。 提供一層中間塗層以保護歐美睡不受腸溶膜之成份所 降解。可用於此目的之材料之非限制性實例有羥丙基甲 基纖維素，羥丙基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。若需要， 可加入如上述之不同輔肋劑如肋塑劑，色料，潤滑劑等。 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 529951 A7 B7 五、發明説明（4) 於目前較佳具體例中，中間塗層包括羥丙基甲基纖維 素及二氣化鈦及徹粒化滑石之組合。 然而中間層亦可包含基本上由甘油及脂肪酸形成之一 或多種酯之一層熔融物質塗層，視需要可包含輔肋劑 如崩散劑及/或界面活性劑，但不含苯駢眯唑，該層可 用來作為唯一的中間層或作為輔肋層。 於本發明配方中諸成份的相對重量，其典型份量示於 如下表】，而其較佳份量亦有說明，於表中所述成份及 穎粒中存在的任何其它成份之總重量為1 0 0 % : 表1 成份 典型份量 較佳份量 苯駢眯睥 3 - 2 0 % 10-15% 界面活性劑 0.5-10% 1 .5-5.0% 崩散劑 0.5-15% 2.5-10% 惰性劑核 60-90% 70-80% 甘油酯 2-15% 3 - 1 0 % 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 —------^訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於較佳具體例中，本發明配方偽分散於明__囊中， -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 529951 A7 B7 五、發明説明（I5 ) 各膠囊含有一單位劑量如1〇、20或40毫克歐美唑，40毫 克潘陀唑或15或30毫克蘭索唑。此等特別提及的劑量為 與目前上市膠囊製劑所含劑量一致。 本發明亦關於一種上述口服翳藥配方之製法，該方法 包括藉熔融塗層技術提供實質惰性之劑核一層塗曆之步 驟，該塗曆含苯駢眯唑、崩散劑及界面活性劑於基本由 一或多種甘油及脂肪酸之酯類的熔.融塗層基質。 詳言之本發明係關於一種包括如下步驟之方法，該步 驟包括 1) 將苯駢_唑與界面活性劑及崩散劑混合， 2) 將步驟1所得之混合物於加熱至高於該熔融塗層物 質之熔點K上之溫度下來與實質惰性之劑核攪拌， 3) 將熔融塗層物質加至步驟2)所得之攪拌物中加Μ攪 拌並將溫度加熱至高於該熔融塗層物質的熔點Κ上， 4) 持續攪拌並加熱溫度至高於該熔融塗曆物質的熔點 Κ上直到獲得適當的劑核塗層為止，及 5 )將步驟1至5所得經塗曆的劑核冷卻至室溫。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在步驟2攪拌之前，較佳將實質惰性的劑核加熱至溫 度高於該熔融塗層物質之熔點溫度Κ上，藉此可加快塗 覆步驟。通常溫度高於該熔融塗層物質熔點0_2〇υ且特 佳為高於5 -1 5 t為適當的。 於步驟2中該熔融塗層物質可圼熔融體來加入或以固 體如细分固體如细片來加入。於一個目前的較佳具體例 中，其係以熔融體來加入。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ：297公釐） 529951 A7 B7 五、發明説明（π ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 當 劑 核 獲 得 —^* 適 塗 層 時 9 經 塗 覆 的 劑 核 被 冷 卻 至 室 溫 〇 冷 卻 可 採 一 或 多 個 步 驟 來 進 行 〇 於 較 佳 具 體 例 中 ， 冷 卻 偽 以 兩 步 驟 來 進 行 5 第 一 步 驟 偽 持 續 地 攪 拌 直 到 溫 度 略 高 於 該 熔 融 塗 覆 物 質 熔 點 下 9 第 步 驟 則 採 用 平 盤 冷 卻 〇 於 一 特 佳 具 體 例 中 該 方 法 進 一 步 包 括 將 所 得 到 具 有 含 苯 駢 B米 €.Χ,Λ 朋 散 劑 及 界 面 活 性 劑 於 熔 融 塗 覆 基 質 之 塗 層 之 實 質 惰 性 劑 核 ， 再 塗 上 一 層 中 間 層 及 外 塗 層 該 外 塗 層 為 腸 溶 膜 且 該 中 間 層 則 用 於 保 護 歐 美 唑 免 於 受 到 腸 溶 膜 内 成 份 的 降 解 〇 最 後 所 獲 得 m «ηΧ. 塗 覆 的 顆 粒 可 被 置 於 明 m 膠 囊 中 5 各 膠 囊 較 佳 含 有 一 単 位 劑 量 5 例 如 10 S 2 0 或 40 毫 克 歐 美 唑 > 4 η 毫 克 潘 陀 唑 或 15 或 30 毫 克 蘭 索 唑 〇 本 發 明 將 以 如 下 非 限 制 性 實 例 來 進 一 步 描 逑 〇 實 施 例 1 A . 將 惰 性 劑 核 以 含 美 唑 的 塗 層 來 塗 覆 I 微 化 歐 美 唑 2 4 0 . 〇克 II 月 桂 基 硫 酸 鈉 6 0 . 0 - III 克 林 酮 C L (C Γ 0 s P 0 V id on e ) 10 0 . 0 ~ IV 奴 -琶瑞（N u -P a r e i 1) P G 4 1 8/2 0 1 4 0 0 . 0 - V 溫 特 索 (W it ep so 1) Η 15 氺 9 4 . 1 - VI tit# 早 硬 脂 酸 甘 油 酯 4 0 - 5 0 6 . 1 - -18- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 529951 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) V» V 及 VI 混 合 物 7 5.0- VH1 V 及 VI 混 合 物 1 2.0- 氺 熔 點 3 5°C 之 硬 脂 將 T - II 及 III 劇 烈 混 合 且 加 熱 至 溫度 4 0°C ，然 後將 N 於 預 熱 至 約 4 0 °c 之 攪 拌 器 與 I + I] [+ΙΠ 攪 拌 3 0秒 〇 將 7 5克 的 V 及 V] 細 分 混 合 物 加 至 攪拌 器 中 巨與 I +11 m + I V攪拌約2分鐘。攪拌後産物溫度為4 3°C。 然後進一步加入1 2克細分的V及VI混合物，巨使攪拌 持續約3分鐘，直到産物溫度達到4 5 °C。 於外罩溫度3 5 °C下再攪拌2分鐘後，自攪拌器中移除 産物旦轉移至平盤來進一步冷卻至室溫。 .塗覆中間層 將上述A所製得的小Η 2 5 0克轉移至康比塗覆器 ((!0«|1)卜€0 3 161*)，於其中該等小片用144.5克之塗覆液 塗覆，該等塗覆液偽藉由將15份HPMC5，6份徹粒化滑石 ，6份二氧化鈦及2 8 5份的純水混合所穫得，所有份數 均栺重量份。 於30°C乾燥30分鐘後，産物被冷卻至室溫且稱重。 C .塗覆腸溶膜 將上述B所獲得的塗覆小Η以2 5克新鮮製備的塗覆液 來塗覆，該塗覆液俗將2 2 . 5份的徹粒化滑石，0 . 5份的 抗起泡乳液，4 . 5份的C i t r 〇 fl e X 2 (檸檬酸三乙酯）及 78份的純水之混合物，以及135份Eudragit L30D-55 (一種甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物之水性懸浮液） -1 9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂一: 529951 A7 B7五、發明説明（1及） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 及 〇份 純 水 的 混 合 物 (所有份數均以重量4 [分計）來 混合 而 獲 得 〇 實 施 例 2 A . 將 惰 性 劑 核 以 含 歐 美 睥的 塗 層 來 塗覆 I 微 tv. 化 歐 美 唑 2 88 0 • 〇克 FI 月 桂 基 硫 酸 鈉 7 2 0 .0- m 克 林 _ C L 1200 .0- IV 奴 -琶瑞P G 18 /2 0 16 • 8公 斤 V 溫 特 索 Η 15 1128 • 〇克 V! 単 硬 脂 酸 甘 油 酯 4 0 -50 7 2 .0- 將 於 攪 拌 器 中 混 合 之 I . II 及 III 混合物 加至預 熱至 約 4 0°C a 含 有 IV 之 攪 拌 器 中， 同 時 以 140rpm攪拌， 而後 攪 拌 於 外 套 加 熱 溫 度 4 0 -4 5 °C下持續3 〇秒。 妖 後 於 14 Or P ri 下 攪 拌 地加 入 加 熱 至 4 5 - 5 0 °C 之 V + VI 混 合 物 〇 保 留 約 10 % 之 V + VI混合物。 於140rpm下使攪拌 持 續 2 分 鐘 〇 若 需 要 於 刮除 壁 上 的 物質後 ，漏續 攪拌 30 秒 〇 加 入 剩 餘 的 10% 的 V + VI且持續攪拌2分鐘。 而後 外 罩 溫 度 被 減 低 到 約 3 8°C , 旦 於 1 4 0 r p和下 持績攪 拌2 分 鐘 〇 産 物 被 轉 移 平 盤 來 於室 溫 下 冷 卻。 藉 由 過 篩 獲 得 0 . 8 - 1 . 2 5 m Bi 1的 小 片 部份。 所 得 小 Η 可 以 類 似 實 施例 1 所 述 的方法 來提供 中間 層 及 腸 溶 膜 〇 -20- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 529951 A7 B7 五、發明説明（19) 試驗性生物當量研究 將含有上述實胞例1製得的2 2 0 in g的顆粒（歐美唑份 景20毫克）之1號明膠膠囊與市售含20毫克歐美唑的 Losec@膠囊於8名健康男性W隨機單劑進行交叉研究 來比較。 所得結果示於如下表2 ,其顯示兩種產物之最高血漿 濃度，C ，達到最高血漿濃度之時間，T roax ,及於血 漿濃度曲線下方的面積，AUCt^c^，从及由本發明產物的 auc〇_n對已知產物的AljC0-N所得之tb例°亦說明 其平均值、SD值、SEH值及CVX ，CV5K 顯示標準差（SD) 對於平均值之百分比。 如下表所見地，本發明產物之生體可利用率可與已知 產物相比較。然而，似乎在不同人間之生體可利用率的 變異本發明的產物則小於已知產物，如Cmax及AUC 之較低CVS：值所顯示。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4祝格（210X297公釐） 529951 經漪部中央標準局员工消費合作社印裝 A7 Η 7 五、發明説明（·2〇) n co co JU < w Ό Πν i pv οο、ισ>ϋΐ»^ι〇ί〇 卜》 HU 猶 聲 K) 办 αι to to ro vo oj ui σ> h vo vo vo to 办 οοσ>σ\Ό(Τ\σ\ΐηνο Ocoi^ioincnH^si ♦^Lntoto^vjoooo if 钭 s Ul tn ο Μ M O 办 O 03 ooooootno m' to q 00 VO 'J 03 M cn σν μ ό 〇\ w 办 〇 cDVoaiHcnvoui-sj VO^OOtOMLnCDiO coovD'sjc^^jcnLn S' a 5 8 tr to U) \d σ> ui 办 ΪΟ 卜1 o Ul u» 〇 cn O H ro η» f〇 办 ro u> vo a\VDtf^V〇V〇-J〇〇J OiO-JUICn^JOLO ^ϊσ\σ>σ\ϋϋ^ιν〇 办 办 wro 卜1 ⑺办 3 o It· o CO Φ % s σ ο o to 办 0J VO NJ Mt〇U»U)»-»i〇MtO ooootntnocn m x M K) VO CaI tn VO ίο Ch M i〇 VO -J Η O 1—1 «卜* σ>^ο *^H、ILntO、JVDCD ίουΐι^ιποοσν^νο tovoHoiotnoLn F § ω Π 3； Γ MOO»-· to f-j M 、J 、J 办 MOOiOOMOO »^VDVD〇Cr\^V〇CJA U)Ln^lfO-J-JU)U1 〇 I ro > 勺 a S <p p 8 > 嫌2 (許先閱讀背而之注意事項再填寫本頁

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297^^ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 529951 Α7 Β7 五、發明説明（Η ) 瘩_11篮 於實施例1製得的小Η中測定歐美唑之量 進行六組測試。以HP LC來分析樣品。其平均值為每 1 η 〇毫克小κ中有8 .6毫克歐美唑，具相對標準差為 3 . 8 % 〇 將奮施例1製得的小Η詈於3 7 t下於0 . 1 N H C 1中潑榉 1 2 0分鏡後_定歐美唑之霞 將實施例1製得的小Η置於3 7 °C下於0 . 1 N H C 1中攪 拌]2 0分鐘後進行六組觸試。以Η P L C來分析樣品。 沒有察覺到有歐美唑為酸所降解。其平均值為每1 0 0 毫克小片中有8 . 7毫克歐美睥，具相對檫準差為4 . 3 %。 將.1..施_傲」製」尋j立小上—IJiLSi匕卫丄LJJL.L 1 2 0分鐘後消I亩歐美_夕溶解 於溶解裝置中於PH俏7 . 2下將小Η置於37°C下於 0」N H C 1中攪拌1 2 0分鐘後進行6組測試。以Η P L C來分 析樣品。 於GG分鐘後，小Η中超過895ί的歐美唑被溶解，而相 對標準差為U。於1 5、3 0及1 2 0分鐘後的溶解百分比分 別為 9(U 、 87% 及 85% 。 ^ Si_^Z JC ~F Μ Ο . 1 Ν Η C 1 中櫸拌 12Α_.iLi _後_湖定歐美睥之溶解 宥施例2製得之四枇次的腸溶膜塗覆小Η如上述置於 3 7 °C下於0」N H C 1中攪拌1 2 0分鐘後測定其溶解。 結果示於如下表3 。 -2 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 529951 Α7 Β7 五、發明説明（22) 表3溶解：¾ 枇次號 0分鐘 15分鐘 30分鐘 60分鐘 120分鐘 805302 0 88 91 94 91 806001 0 83 85 85 82 807001 0 77 81 82 80 807601 0 81 89 92 89 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 於前文，本發明Μ藉由較佳具體例之特殊實施例來描 述。然而應可了解地，熟悉此技術人士可在不悖離本發 明的精神及範圍下進行不同變化。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 529951 六、申請專利範圍 8·如申請專利範圍第1項之口服醫藥組成物，其中該實質惰 性之劑核爲從蔗糖及澱粉製得之諾帕斯（nonpareils)，且其 大小在200-1500微米的範圍，特別可在850-1000微米的 範圍。 9.如申請專利範圍第1項之口服醫藥組成物，其中該腸溶膜 層包含甲基丙烯酸及甲基丙烯酸甲酯共聚物，或甲基丙烯 酸及甲基丙烯酸甲酯共聚物與一種助塑劑組合，特別是檸 檬酸三乙酯，及/或其它可能的輔助劑，特別是微粒化滑 石。 10·如申請專利範圍第1項之口服醫藥組成物，其中該中間層 包含羥丙基甲基纖維素，或羥丙基甲基纖維素與二氧化鈦 組合，微粒化滑石及/或其它可能的輔助劑。 11. 如申請專利範圍第1項之口服醫藥組成物，其中該中間層 包含一層基本上由甘油及脂肪酸之一或多種酯類所構成之 熔融塗層物質層，或此等熔劑塗層含有輔助劑如崩散劑及 /或界面活性劑，但不包括苯駢咪唑。 12. 如申請專利範圍第1項之口服醫藥組成物，其中該苯駢咪 嗤爲歐美嗤（omeprazole),潘陀哩（pantoprazole)或蘭索哩 (lansoprozole) 〇 13. 如申請專利範圍第1項之口服醫藥組成物，其係於明膠膠 囊中以單位劑量來提供，該單位劑量特別可爲10、20或40 毫克歐美唑，40毫克潘陀唑或15或30毫克蘭索唑。 14 一種製備如申請專利範圍第1項之口服醫藥組成物之方法， 其特徵在於包含有藉由熔融塗覆技術於實質惰性劑核上塗 -2- 529951 六、申請專利範圍 覆一層塗層之步驟，該塗層包含3-20%重量之苯駢咪唑、 0.5-15%重量之崩散劑及0.5-10%重量之界面活性劑於2-15% 重量之基本上由甘油及脂肪酸之一或多種酯所構成之熔融 塗層質之基質，詳言之該方法包含如下步驟： 1) 將苯駢咪唑與界面活性劑及崩散劑混合， 2) 將步驟1所得之混合物於加熱至高於該熔融塗層物質之 熔點以上之溫度下來與實質惰性之劑核攪拌， 3) 將熔融塗層物質加至步驟2所得之攪拌物中加以攪拌並 將溫度加熱至高於該熔融塗層物質的熔點以上， 4) 持續攪拌並加熱溫度至高於該熔融塗層物質的熔點以上 直到獲得適當的劑核塗層爲止，及 5) 將步驟1至4所得經塗層的劑核冷卻至室溫。 15. 如申請專利範圍第14項之方法，其中該實質惰性劑核係在 於步驟2之攪拌步驟之前被加熱至溫度高於熔融塗層物質 之熔點。 16. 如申請專利範圍第14項之方法，其中於步驟3中該熔融 塗層物質係以熔融體加入。 17如申請專利範圍第14項之方法，其中於步驟3中該熔融 塗層物質係以細分固體形式加入。 18. 如申請專利範圍第14之方法，其中於步驟5中冷卻至室 溫係採兩步驟來進行，第一步驟係持續地攪拌直到溫度略 高於該熔融塗覆物質熔點，第二步驟則採用平盤冷卻。 19. 如申請專利範圍第14項之方法，其中進一步包括將所得到 具有含苯駢咪唑、崩散劑及界面活性劑於熔融塗覆基質之 -3- 529951 六、申請專利範圍 塗層之實質惰性劑核，再塗上一層中間層及外塗層，該外 塗層爲腸溶膜且該中間層則用於保護苯駢咪唑免於受到腸 溶膜成份的降解。 -4- Ι ο 申請曰期 价3' Q 案 號 8Sio ^ ^ 5 ? 類 別 Α4 C4 V Η 529951 (以上各搁由本局填註） 集墨專利説明書(9〇年7月修正} -、S名稱 中 文 含2-[[(2-吡啶基）甲基]亞磺醯基]苯駢咪唑、 具抗潰瘍活性之醫藥組成物及其製法 英 文 Pharmaceutical composition comprising a ' 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl] benzimidazole having anti-ulcer activity and a process for the preparation of such pharmaceutical composition) 名 姓 籍 國 德 ne)德chED 努lall特Eiip 汀s H斯cr 斯ri'N 克re爾 里KAH依Ka巴 N K SB E {音N旨 森Ks爾卡SE梭 克RI西森ΕΝ森 里ΕΗ恩蘭OR得 亨(Η卡梭(S彼 t N d E e s t R •裝· i發明 '創作 人 麥 丹 屬 皆 住、居所 號號 9 1 6 2 傑里 斯阿號 薩斯7 號德姆傑 5A高雷斯 里00克爾 阿20史克 斯卜利特 拉«D馬斯 左^阿貝 o ο ο 6开ο 5 8 S 5 6 -2克-2-2 K s κ K D R3 D D 格德比瑞 伯萊爾多 梭佛巴貝 麥麥麥麥 丹丹丹丹 12 3 4 訂 姓 名 (名稱） 吉雅法瑪庫提斯克法布里克股份有限公司 A/S GEA FARMACEUTISK FABRIK 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 丨 國 籍 申請人 住 、居所 (事務所） 代 表人 姓 名 丹麥 丹麥佛萊德里克斯伯格DK-2000荷爾格丹斯 克斯維傑89號 裘根侏爾克里斯汀 (Jorgen JUHL-CHR ISTENSEN) 本紙張尺度賴中g|g|家轉（CNS )从線（21()χ297公菱） 529951 ir 六、申請專利範圍 1· 一種含具有抗潰瘍活性之2_[[(2-吡啶基）甲基]亞磺醯基]苯 駢咪唑作爲活性成份之口服醫藥組成物，該醫藥組成物含有 60-90%重量之實質惰性劑核之顆粒，其上塗覆有（1)一內塗 層，該塗層含有3-20%重量之苯駢咪唑，0.5-15%重量之崩散 劑及0.5-10%重量之界面活性劑於2-15%重量之基本上由甘 油及脂肪酸之一或多種酯類所形成的熔融塗層質的基質，（2) 一層外塗層，其爲腸溶膜，及（3)—層中間層，其將腸溶膜 與內塗層分開以保護苯駢咪唑免於被腸溶膜的成份分解。 2. 如申請專利範圍第1項之口服醫藥組成物，其中該熔融塗 層物質具有熔點於30-60°C的範圍，特別地可在30-5CTC的 範圍，且更特別地可在35-45°C的範圍。 3. 如申請專利範圍第1項之口服醫藥組成物，其中該熔融塗 層物質基本上係由硬脂及單硬脂酸甘油酯40-50之混合物 所構成。 4. 如申請專利範圍第3項之口服醫藥組成物，其中該硬脂對 該單硬脂酸甘油酯40-50間的重量比例爲於1〇〇:1至1:2 的範圍，且特別地可在20:1至5:2的範圍。 5·如申請專利範圍第1項之口服醫藥組成物，其中該崩散劑 爲超崩散劑，特別可爲交聯佛酮（crospovidone)。 6·如申請專利範圍第1項之口服醫藥組成物，其中該苯駢咪 唑經微粒化。 7·如申請專利範圍第1項之口服醫藥組成物，其中該界面活 性劑爲陰離子性或非離子性界面活性劑，特別可爲月桂基 硫酸鈉。