CZ291943B6 - Farmaceutický prostředek - Google Patents
Farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ291943B6 CZ291943B6 CZ20003458A CZ20003458A CZ291943B6 CZ 291943 B6 CZ291943 B6 CZ 291943B6 CZ 20003458 A CZ20003458 A CZ 20003458A CZ 20003458 A CZ20003458 A CZ 20003458A CZ 291943 B6 CZ291943 B6 CZ 291943B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- coating
- pharmaceutical composition
- melt
- composition according
- layer
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
P°edm tem °eÜen je farmaceutick² prost°edek pod van² or ln , kter² obsahuje granule, maj c v podstat inertn j dro, potahovan : i) vrstvou obsahuj c 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol, kter² vykazuje protiv°edov p soben , rozvol ovadlo a povrchov aktivn l tku v matrixu taveninov potahovac l tky, v podstat sest vaj c z jednoho i v ce ester glycerolu a mastn²ch kyselin, ii) odd luj c vrstvou a iii) enterickou potahovou vrstvou. D le je p°edm tem °eÜen zp sob v²roby takov ho prost°edku za pou it techniky potahov n taveninou pro p° pravu vrstvy s obsahem benzimidazolu.\
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká orálně podávaného farmaceutického prostředku, obsahujícího jako aktivní složku 2-[[(pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol, mající protivředovou aktivitu, a způsobu výroby takového prostředku.
Dosavadní stav techniky
2-[[(pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazoly, vykazující protivředovou aktivitu, jsou dobře známou skupinou sloučenin, která byla v literatuře široce popsána a na tyto sloučeniny, způsoby jejich výroby a prostředky, které je obsahují jako aktivní složku, bylo zaměřeno značné množství patentů a patentových přihlášek.
Sloučeniny vyráběné podle mezinárodní patentové přihlášky WO 98/40377 jsou příklady takových sloučenin, viz 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfmyl]-lH-benzimidazolové deriváty obecného vzorce I
(I), kde:
R2 představuje H, OCH3, OCHF2 nebo CF3,
R3 představuje H, CH3 či OCH3,
R4 představuje H, OCH3, OCH2, CF3 nebo halogen, jako Cl, Br či F, a
R5 představuje H, CH3 či OCH3, a soli takových látek.
Specifickými příklady jsou sloučeniny 5-methoxy-2-[[(4—methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl)-lH-benzimidazol (omeprazol), 2-[[[4-(2,2,2-trifluoxoethoxy)-3-methyl-2pyridinyl]metiiyl]sulfinyl)-lH-benzimidazol (lansoprazol), 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfmyl]lH-benzimidazol (timoprazol) a 5-difhioromethoxy-2-[[(3,4-dimethoxy-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol (pantoprazol), z nichž omeprazol, lansoprazol a pantoprazol jsou v současné době v Dánsku prodávány jako činidla inhibující sekreci žaludečních kyselin, tj. pro léčbu a profylaxi žaludečních a dvanáctníkových vředů, zpětného toku při zánětu jícnu (reflux oesophagitis) a Zoolinger-Ellisonova syndromu.
-1 CZ 291943 B6
Následovně bude vynález vysvětlen se zvláštním poukazem na omeprazol, rozumí se však, že vynález se na prostředek s obsahem omeprazolu neomezuje.
Jak je v oboru známé, omeprazol je citlivý vůči kyselinám, ale dobře se rozpouští v alkalických roztocích a jen slabě se rozpouští ve vodě. Dále je známé, že omeprazol je citlivý vůči vlhkosti, teplu, světlu a organickým rozpouštědlům.
V důsledku toho byly orálně podávané prostředky omeprazolu a jiných 2-[[(2-pyridinyl)methylJsulfínylj-benzimidazolů poskytovány s enterickým (střevním) potahem k ochraně aktivní složky vůči degradaci žaludečními kyselinami v žaludku a vůči uvolnění aktivní složky v primární části tenkého střeva.
Orálně podávaný prostředek s omeprazolem ve formě pelet opatřených enterickým potahem a výsledky testů biologické dostupnosti, prováděných s takovým peletovým prostředkem, jsou popsány ve Scand. J. Gastroenterol. 20 (108), 113-120, 1985: A. Pilbrant a C. Cederberg, ,,Development of an oral formulation of omeprazole“. Ovšem stálost prostředku tohoto typu není vyhovující a je pozorováno štěpení omeprazolu, způsobené kromě jiného kyselou povahou enterického potahu.
Ve snaze zlepšit stabilitu omeprazolu byly připraveny některé jeho alkalické soli, srovnej EP 0 124 495 A. Podobně EP 0 237 200 Bl, EP 0 423 748 BI a EP 0 446 961 Bl, z nichž obě poslední se zakládají na vyloučených přihláškách prvně zmíněné přihlášky, používají zásaditě anorganické soli hořčíku a/nebo vápníku ke zlepšení stálosti 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazolů, vykazujících protivředovou aktivitu.
Rovněž však bylo popsáno, že pokud jsou taková alkalická jádra opatřena enterickým potahem běžného enterického potahovacího polymeru, jako je například ftalát-acetátu celulózy, může voda ze žaludeční šťávy difundovat potahem po dobu, kdy dávkovači forma spočívá v žaludku, a částečně rozpouštět jádro v těsné blízkosti enterického potahu. Zde bude vytvářet alkalický roztok, který bude postihovat enterický potah zevnitř a nakonec ho rozpouštět.
K vyřešení tohoto problému EP 0 247 983 Bl a EP 0 496 437 Bl, z nichž druhý spis se zakládá na vyloučené přihlášce prvního spisu, navrhují poskytnutí enterický potahovaných malých alkalicky reagujících jader, která jako aktivní složku obsahují omeprazol společně s alkalicky reagující sloučeninou, nebo alkalickou sůl omeprazolu volitelně spolu s alkalicky reagující sloučeninou, s podpotahovou vrstvou, zahrnující jednu nebo více inertních vrstev podpotahového materiálu, obsahujícího pomocné tabletové látky, které jsou rozpustné nebo rychle se rozpadající ve vodě, nebo polymerní, vodou rozpustné, film-vytvářející sloučeniny, volitelně obsahující pufrační alkalické sloučeniny. Podpotahová vrstva odděluje alkalicky reagující jádra od enterického potahu. Jako příklady materiálů pro podpotahovou vrstvu jsou zmíněny hydroxylpropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a polyvinylpyrrolidon.
Odpovídající prostředky, založené na jiných benzimidazolech labilních vůči kyselinám, jsou uvedeny v EP 0 244 380 B1.
Podle WO 96/24 338 se vodou rozpustná oddělující vrstva, obsahující vodou rozpustnou sůl polymeru tvořícího enterický potah, vytváří in sítu (na místě) mezi materiálem alkalicky reagujícího jádra, který obsahuje inhibitor protonové pumpy jako je omeprazol, lansoprazol či pantoprazol a mezi enterickým potahem. Alkalicky působící jádro může být připraveno různými cestami, jako výrobou granulí nebo tablet obsahujících aktivní složku a alkalicky reagující sloučeninu (sloučeniny) nebo nanesením vrstvy, zahrnující aktivní složku a alkalicky reagující sloučeninu (sloučeniny), na předem formovaná zrna.
WO 94/02 140 popisuje enterický farmaceutický prostředek zahrnující jádro, které obsahuje protivředové činidlo jako je omeprazol či lansoprazol, spodní potah tvořený jednou či dvěma
-2CZ 291943 B6 vrstvami a enterický potah, kde jádro a/nebo spodní potah obsahují jako stabilizátor společnou sraženinu hydroxidu hlinitého a dihydrogenuhličitanu sodného volitelně ve směsi s pufrem, nebo směs jedné z následujících sloučenin s pufrem: glycinátu hlinitého, aminokyseliny, kyselé soli aminokyseliny a alkalické soli aminokyseliny; použité pufry jsou schopné udržovat pH směsí na hodnotě 8 až 9.
ES 2 024 993 popisuje orálně podávaný farmaceutický prostředek obsahující jádro, které zahrnuje omeprazol nebo jeho alkalickou sůl v kombinaci se zásaditou sloučeninou, první potah vyrobený z inertní vodou rozpustné pomocné látky a druhé zásadité sloučeniny, a druhý potah, který je enterickým potahem. Jako příklady zásaditých sloučenin, které mohou být zahrnuty v prostředku, jsou zmíněny sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté, hlinité a dihydroxyhlinité soli aminokyselin či kyseliny pyridinkarboxylové. Dále jsou jako příklady zásaditých sloučenin, které mohou být přidávány do jádra, zmíněny také známá protivředová činidla ranitidin a famotidin.
EP 0 277 741 AI popisuje způsob výroby kulovitých granulí, majících jádro, které je pokryto rozprašovaným práškem, obsahujícím léčivo a slabě substituovanou hydroxypropylcelulózu, během rozprašování svodným pojivém, jako je 1% (hmotn./objem) roztok hydroxypropylcelulózy. Je uvedeno, že tímto způsobem jsou získány kulovité granule, které vynikají v tvrdosti a rozpadání se (dezintegraci). Potahovaná jádra mohou být potažena dalšími potahy; jako příklady jsou uvedeny potahy s nepřetržitým uvolňováním, gastrické potahy a enterické potahy. Benzimidazoly vykazující protivředovou aktivitu jsou zmiňovány jako příklady léčiva a v příkladu 1 a v příkladu 10 je jako léčivo použit lansoprazol. Je však zaznamenáno, že v obou příkladech je lansoprazol použit v kombinaci s velmi podstatným množstvím alkalického stabilizátoru, uhličitanu hořečnatého.
WO 96/23 500 popisuje orálně podávaný farmaceutický prostředek obsahující benzimidazolovou sloučeninu, nestálou (labilní) v kyselém prostředí, například omeprazol a lansoprazol, který se získá potažením inertních jader první vrstvou obsahující benzimidazolovou sloučeninu, vodou rozpustný inertní polymer jako je hydroxypropylmethylcelulóza či hydroxypropylcelulóza a farmaceuticky přijatelné pomocné látky poskytující nealkalickou reakci, jako je talek. Následuje potažení druhou vrstvou, obsahující inertní vodou rozpustný polymer jako je hydroxypropylmethylcelulóza či hydroxypropylcelulóza, talek a pigment (barvivo), jako oxid titaničitý, a konečně potažení třetí enterickou vrstvou, obsahující polymer odolný vůči žaludečním šťávám, jako je kopolymer kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu, zvláčňovadlo jako je triethylcitrát nebo podobná látka a talek. Vrstvy se nanášejí za použití vodných roztoků nebo disperzí.
Podobně WO 97/12 580 a WO 97/12 581 široce popisují prostředky, které neobsahují alkalicky reagující sloučeniny, zahrnující jádro, které obsahuje v kyselině nestálou benzimidazolovou aktivní složku, přičemž je toto jádro vytvářeno jadérky a aktivní přísadou, smíchanými a poté slisovanými dohromady, kdy aktivní složka není ve formě alkalické soli; dále zahrnují mezilehlou (střední) vrstvu a enterickou vrstvu. V nárocích WO 97/12 581 je benzimidazol omezen na omeprazol, kdežto ve WO 97/12 580 je omeprazol vyloučen z nároků.
Specifickými jadérky, použitými v příkladech, jsou laktózová jadérka a jádra se připravují nanesením suspenze benzimidazolu ve vodném roztoku hydroxypropylmethylcelulózy na jadérka rozprašováním a následným sušením. K suspenzi může být přidána povrchově aktivní látka jako je „Polysorbát 80“ nebo laurylsíran sodný. Vysušená jadérka jsou smíchána se síťovaným povidonem a lubrikační (kluznou) látkou a získaná směs se lisuje do mikrotablet, které jsou pokrývány mezilehlou vrstvou a enterickou vrstvou;
EP 0 589 981 BI popisuje orálně podávaný pantoprazolový prostředek odolný vůči žaludečním šťávám, který je ve formě pelet nebo tablet, které obsahují jádro, zahrnující pantoprazol nebo jeho sůl, polyvinylpyrrolidon a/nebo hydroxypropylmethylcelulózu jako pojivo, podle volby mannitol jako plnivo, volitelně další adjuvantní činidla a jednu nebo více zásaditých
-3CZ 291943 B6 anorganických sloučenin; jeden nebo více vodou rozpustných mezilehlých potahů; a vnější potah, odolný vůči žaludečním šťávám.
Zásadité anorganické sloučeniny jsou přidávány k zajištění zásadité reakce na jádře, pokud tato není již zajištěna použitím soli pantoprazolu. Během výroby jádra s obsahem pantoprazolu se jako média používá vody nebo směsi vody a izopropanolu.
EP 0 519 144 Al popisuje způsob výroby prostředku s obsahem omeprazolu, u něhož jsou inertní jádra povlečena třemi vrstvami. První vrstva je získána použitím vodné disperze omeprazolu, hydroxypropylmethylcelulózy, laktózy, L-hydroxypropylcelulózy, laurylsíranu sodného a alkalické látky, dihydrátu hydrogenfosforečnanu sodného. Pro druhou vrstvu se používá vodná disperze hydroxypropylmethylcelulózy. Konečně pro enterický potah, nanášený jako třetí potah, je používán roztok fialátu a diethylfialátu hydroxypropylmethylcelulózy v acetonu a ethylalkoholu. Také v tomto případě je omeprazol během výroby prostředku vystavený vodnému prostředí.
Dále je uváděno další množství příkladů z dosavadního stavu techniky, v nichž je omeprazol během výroby prostředku vystavován vodnému prostředí.
Podle WO 93/25 204 se suchá směs omeprazolu, mannitolu, laurylsíranu sodného a karboxymethylovaného škrobu nanáší na neutrální jádra z cukru a škrobu pomocí pojivového roztoku hydroxypropylmethylcelulózy ve směsi vody a ethanolu, kdy po každém nanesení následuje krok sušení. Vytvářeny jsou také ochranné vrstvy mannitolu, nanášeného za použití stejného vodného pojivového roztoku hydroxypropylmethylcelulózy jak byl uveden výše, sacharózového sirupu a enterický potah fialátu hydroxypropylmethylcelulózy.
Podle ES 2 087 823 jsou omeprazolové mikrogranulámí prostředky odolné vůči žaludečním šťávám připravovány potažením neutrálních inertních granulí směsí omeprazolu, ředicí látky jako je laktóza, sacharóza, mannitol či sorbitol, a povrchově aktivní látky jako je laurylsíran sodný za použití vodného alkoholového roztoku polyvinylpyrrolidonu (PVP), sacharózy a polyethylenglykolu (PEG) jako pojivá. Poté se nanáší ochranný potah a potah odolný vůči degradaci v žaludku.
PT 101 826 popisuje způsob výroby mikrogranulámího prostředku s omeprazolem, kdy se inertní jadérko ze škrobu a celulózy potahuje aktivní vrstvou, obsahující mikronizovaný omeprazol a alkalické sodné soli. Aktivní vrstva se nanáší jako vodná suspenze, volitelně obsahující další složky jako povrchově aktivní látky, pojivá a rozvolňovadla. Aktivní vrstva se poté naopak potahuje vodou rozpustnou izolační vrstvou a enterickým potahem či potahem odolným proti degradaci v žaludku.
WO 96/37 195 popisuje omeprazolový prostředek, obsahující pro stabilizování oxid titaničitý. Stanoveným účelem je získání stálého farmaceutického prostředku, který má jádro obsahující omeprazol a pouze jednoduchý potah. Oxid titaničitý se přidává k jádru s obsahem omeprazolu a volitelně také do enterického potahu. Prostředek se získává nanesením vodné suspenze s obsahem oxidu titaničitého a různých pomocných činidel, jako jsou pojivá, činidla zpožďující usazování (sedimentaci) a látky upravující pH, stejně jako klesajícího množství omeprazolu, na počáteční jádro tak, aby nanášená směs nakonec neobsahovala prakticky žádný omeprazol. Po vysušení se nanáší enterický potah.
Je zřejmé, že prostředek používaný k testu stálosti zahrnuje, kromě oxidu titaničitého, podstatné množství alkalické látky, hydrogenfosforečnanu sodného, který je známý jako stabilizátor omeprazolu.
Konečně EP 0 630 235 Bl popisuje způsob výroby pelet se spojitým uvolňováním, kdy se směs, obsahující léčivo v jemně dělené formě a pojivo typu vosku s teplotou tání nad 40 °C, peletizuje
-4CZ 291943 B6 mechanickým zpracováním směsi v mixéru o vysokém střihu za přivádění dostatečného množství energie, aby došlo k tání pojivá a proběhla peletizace.
Způsob je uváděn jako případně použitelný pro jakékoli léčivo, které má být podáváno orálně k udržení předem stanovené hladiny v krvi v průběhu celého dne. Omeprazol je zmiňován jako možný kandidát, ale žádný z fungujících příkladů se netýká výroby prostředku s obsahem omeprazolu.
Jak ukazuje výše zmíněný výčet dosavadního stavu techniky, bylo předloženo mnoho návrhů, týkajících se výroby prostředků s obsahem omeprazolu a jiných vůči kyselinám nestálých benzimidazolů pro orální podání.
. *
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález přesto poskytuje nové pojetí výroby orálních farmaceutických prostředků, obsahujících derivát [[(2-pyridinyl)methyl)sulfmyl]benzimidazolu vykazující protivředovou aktivitu, kde imidazol může být začleněn do prostředku bez použití vody nebo organických rozpouštědel, o nichž je známo, že jsou pro stálost benzimidazolů, a zvláště pak omeprazolu, škodlivé, za současného zachování odpovídajícího rozpouštění, umožňujícího dostatečnou absorpci v úzkém absorpčním okně pro benzimidazoly ve střevu.
Tento cíl je dosažen použitím techniky potahování taveninou k opatření předem formovaných jader, jako jsou tzv. nonpareil; vyrobené ze sacharózy a škrobu, vrstvou potahu obsahujícího benzimidazol, rozvolňovadlo a povrchově aktivní látku v matrixu (základní hmotě) taveninové potahovací látky, sestávající v podstatě z jednoho či více esterů glycerolu a mastných kyselin.
Nadto je poskytována vrstva enterického potahu jako vnější potah a mezilehlá potahová vrstva k ochraně benzimidazolů vůči degradaci přísadami enterického potahu.
Pokud je tato technika používána podle vynálezu, není nutné používat žádné alkalické sloučeniny nebo soli pro další stabilizaci benzimidazolů. Je tak vyloučeno riziko postižení enterického potahu z vnitřku, působené alkalickými sloučeninami, které se vylouhovaly z jádra.
Předkládaný vynález tedy poskytuje orální farmaceutický prostředek obsahující jako aktivní složku derivát 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzmiidazolu vykazující protivředovou aktivitu a tento prostředek obsahuje granule, mající v podstatě inertní jádro, potahované i) vrstvou inertního potahu obsahující benzimidazol, rozvolňovadlo a povrchově aktivní látku v matrixu taveninové potahovací látky, v podstatě sestávající z jednoho či více esterů glycerolu a mastných kyselin, ii) vrstvou vnějšího potahu který je enterickým potahem, a iii) mezilehlou potahovou vrstvu, oddělující vrstvu enterického potahu od vrstvy inertního potahu k ochraně benzimidazolů vůči štěpení přísadami z enterického potahu.
Počáteční pokusy, usilující o výrobu prostředků pro orální podávání s obsahem omeprazolu za použití taveninového peletizačního postupu jako je ten, popsaný v EP 0 630 235 Bl pro výrobu jader s obsahem omeprazolu, byly opuštěny vzhledem k nevyhovujícím schopnostem rozpouštění výsledných prostředků.
Ovšem nyní bylo zjištěno, že vytvořením prostředků na bázi granulí, majících v podstatě inertní jádro, pokryté vrstvou inertního potahu, obsahujícího benzimidazol, rozvolňovadlo a povrchově aktivní látku v matrixu taveninové potahovací látky, v podstatě sestávající z jednoho či více esterů glycerolu a mastných kyselin, může být získán omeprazolový prostředek, vykazující odpovídající farmakologické vlastnosti, srovnatelné s vlastnostmi komerčního omeprazolového výrobku, prodávaného pod zapsanou značkou Losec®. (Losec® je poskytován jako želatinové tobolky, které, podle informací dostupných na jeho obalu, obsahují enterický potahované granule
-5CZ 291943 B6 zahrnující omeprazol, mannitol, hydroxypropylcelulózu, mikrokrystalickou celulózu, bezvodou laktózu, laurylsíran sodný, dihydrát fosforečnanu sodného, hydroxypropylmethylcelulózu, kopolymer kyseliny methakiylové, Macrogol400 (polyethylenglykol 400), stearát hořečnatý, oxid titaničitý a oxid železitý.)
Estery glykolu a mastných kyselin, použité jako taveninová potahová látka vytvářející matrix pro vrstvu obsahující benzimidazol v prostředku podle vynálezu jsou přírodními nebo syntetickými látkami, odbourávatelnými v organismu normálním systémem metabolismu tuků.
Funkcí matrixu (základní látky) je zadržovat přísady inertní potahové vrstvy společně ve sjednocené, ne však nezbytně kompaktní vrstvě. Mastná povaha taveninové potahovací látky znamená, že kromě toho účinku, že váže částice dalších přísad ve vrstvě dohromady, bude mít taveninová potahová látka také ten účinek, že povléká částice tenkou vrstvou, která je chrání vůči vlhkosti dokud nejsou odbourávány v trávicí trubici.
Upřednostňovanou přísadou pro taveninovou potahovou látku je tuk typu nazývaného „tuhý tuk“ nebo „adeps solidus“, který, podle evropského lékopisu 1997, sestává ze směsi triglyceridů, diglyceridů a monoglyceridů, která může být získána buď esterifikací mastných kyselin přírodního původu glycerolem nebo transesterifikací přírodních tuků, a má teplotu tání 30 až 45 °C. Běžným použitím tuhého tuku je čípkový základ.
Další upřednostňovanou přísadou pro taveninovou potahovou látku je glycerylmonostearát a zvláště glycerylmonostearát 40-50, který se s výhodou používá v kombinaci s tuhým tukem. Podle výše uvedeného lékopisu je glycerylmonostearát 40-50 směsí monoacylglycerolu, hlavně stearoyl- a palmitoylglycerolu, spolu s různým množstvím di-a triacylglycerolů. Jeho teplota tání je 54 až 64 °C a obsahuje nejméně 40,0 % a nejvýše 50 % monoacylglycerolů, počítaných jako dihydroxypropylmonostearát.
Hmotnostní poměr tuhého tuku a glycerylmonostearátu 40-50 se pohybuje, pokud jsou společně použity v prostředku podle vynálezu, typicky v rozmezí od 100:1 do 1:2 a s výhodou v rozmezí od 20:1 do 5:2.
Vzhledem k teplotně citlivé povaze např. omeprazolu, mělo by být použití taveninových potahových látek s vyššími teplotami tání s výhodou vyloučeno. Na druhou stranu by teplota tání taveninové potahovací látky neměla být tak nízká vzhledem k nynějším obtížím při manipulaci s prostředkem. V souhlasu s tím bude teplota tání taveninové potahovací látky typicky v rozmezí od 30 do 60 °C, zvláště pak v rozmezí od 30 do 50 °C a konkrétněji v rozmezí od 35 do 45 °C. Taveninové potahovací látky, mající teplotu tání v blízkosti teploty těla, přibližně kolem 37 °C, jsou zvláště upřednostňovány z toho důvodu, že jsou velmi snadno absorbovatelné ve střevu.
Benzimidazol bude v prostředku začleněn v jemně dělené formě a s výhodou vmikromleté formě. Velikost částic bude typicky < 50 pm a lépe < 25 pm, jako < 20 pm nebo dokonce < 10 pm.
Rozvolňovadlo se do matrixu přidává k umožnění výstavby benzimidazol obsahující vrstvy o příslušné tloušťce při zachování odpovídající rychlosti rozpouštění aktivní přísady po rozpuštění enterického potahu v tenkém střevu. Dále se přidává povrchově aktivní látka.
Rozvolňovadlem používaným v matrixu je s výhodou typ nazývaný superrozvolňovadlo (superdezintegrační činidlo), přičemž odborníkům v oboru jsou rozvolňovadla tohoto typu dobře známá. Jako příklady takových rozvolňovadel mohou být zmíněny následující látky: zesíťované polyvinylpyrrolidony, zejména zesíťovaný povidon, modifikované škroby, zejména sodný glykolát škrobu, modifikované celulózy, zvláště sodná kroskarmelóza (zesíťovaná sodná karboxymethylcelulóza) a LHPC (slabě substituovaná hydroxypropylcelulóza, low substitued hydroxypropyl cellulose).
-6CZ 291943 B6
Sodná kroskarmelóza je například obchodně využívána pod firemním jménem Ac-Di-Sol a sodný glykolát škrobu pod firemními názvy Primojel a Explotab. Kollidon CL a Polyplasdone XL jsou komerční výrobky zesíťovaného povidonu.
V současně upřednostňovaném ztělesnění se jako rozvolňovadlo používá zesíťovaný povidon.
Povrchově aktivní látka používaná v matrixu bude typicky neiontového nebo aniontového typu, jako Polysorbát 80 nebo lauiylsíran sodný, přičemž druhá ze zmiňovaných látek je v současnosti upřednostňovanou povrchově aktivní látkou pro uvedené použití.
V podstatě inertní jádra, používaná v prostředku podle vynálezu, budou typicky v podstatě kulovitého tvaru a v podstatě jednotné velikosti pro poskytnutí dobře definovaného povrchu pro vrstvu potahu, začleňujícího aktivní přísadu, i když jádra jiných tvarů a směsi jader o různých velikostech mohou být použity, pokud poskytnou prostředek s odpovídajícími vlastnostmi. Jádra by měla být připravena ze v zásadě inertních materiálů, jako jsou materiály zvolené z cukrů, škrobů, modifikovaných škrobů, polymerů a kombinací takových látek.
V upřednostňovaném ztělesnění jsou používána jádra na bázi sacharózy a škrobu, mající v podstatě kulovitý tvar, která byla uvedena do obchodního využívání pod označením nonpareil. Takové výrobky mohou být například získány pod zapsanou značkou Nu-Pareil®. Tyto výrobky jsou nabízeny v různých velikostech, obvykle odpovídajících číslům US standardních sít. Velikosti budou typicky v rozsahu od 200 do 1500 pm, velikosti ok 14/18, 16/20, 18/20, 20/25, 25/30 a 30/35 odpovídají velikostem částic v rozmezích 1400-1000, 1180-850, 1000-850, 850-710, 710-610 a 600-500 pm. V předkládaném upřednostňovaném ztělesnění jsou používána jádra o velikosti v rozmezí od 850 do 1000 pm.
V oboru je obecně známo, že vnější enterický potah je poskytován k ochraně prostředku vůči degradaci v žaludku.
Příklady materiálů, které mohou být k takovému účelu použity, zahrnují, ne však výhradně, ftalát acetátu celulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, sukcinát acetátu hydroxypropylmethylcelulózy, ftalát polyvinylacetátu, trimellitát acetátu celulózy, karboxymethylethylcelulózu, různé kopolymery kyseliny methakrylové, jako jsou kopolymery kyseliny methakiylové a methylmethakrylátu, a šelak.
Pokud je to žádoucí, mohou být přidána různá pomocná činidla jako jsou zvláčňovadla, barviva, kluzné látky a podobně. Příklady látek, které mohou být k takovému účelu použité, zahrnují, ne však výhradně, triethylcitrát a další estery kyseliny citrónové, estery kyseliny fialové, dibutylsebakát, triacetin, cetylalkohol, polyethylenglykoly a polysorbáty. Oxid titaničitý a oxid železitý mohou být zmíněny jako nelimitující příklady vhodných barviv a talek a oxid křemičitý jako nelimitující příklady vhodných kluzných činidel, používaných v enterickém potahu.
V nyní upřednostňovaném ztělesnění zahrnuje enterická potahová vrstva kopolymer kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu v kombinaci s triethylcitrátem a mikromletým talkem.
Mezilehlá potahová vrstva je poskytnuta pro ochranu omeprazolu vůči degradaci přísadami z enterické vrstvy. Jako příklady materiálů, které mohou být k takovému účelu použité, mohou být zmíněny, ne však výhradně, hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a polyvinylpyrrolidon. Pokud je to žádoucí, mohou být přidána různá pomocná činidla jako jsou zvláčňovadla, barviva, kluzné látky a podobně, jak byla zmíněna výše.
V nyní upřednostňovaném ztělesnění zahrnuje mezilehlá potahová vrstva hydroxypropylmethylcelulózu v kombinaci s oxidem titaničitým a mikromletým talkem.
-7CZ 291943 B6
Mezilehlá vrstva může ovšem rovněž zahrnovat vrstvu taveninové potahovací látky, v podstatě sestávající zjednoho či více esterů glycerolu a mastných kyselin, volitelné včetně pomocných činidel jako je rozvolňovadlo a/nebo povrchově aktivní látka, ovšem bez benzimidazolu, přičemž je uvedená vrstva poskytnuta buď jako jediná mezilehlá potahová vrstva, nebo jako doplňková vrstva.
Poměrná množství, vyjádřená hmotnostně, přísad v prostředku podle vynálezu budou typicky taková, jak je označeno níže v tabulce 1, kde jsou označena také upřednostňovaná množství, přičemž celkové množství přísad uvedených v tabulce a jakékoli jiné přísady přítomné v granulích dávají 100 %:
Tabulka 1
přísada | typické množství | upředn. množství |
benzimidazol | 3-20% | 10-15% |
povrchově aktivní látka | 0,5-10 % | 1,5 - 5,0 % |
rozvolňovadlo | 0,5-15 % | 2,5 -10,0 % |
inertní jádra | 60 - 90 % | 70 - 80 % |
ester glycerolu | 2 -15 % | 3 -10 % |
V upřednostňovaném ztělesnění je prostředek podle vynálezu rozdělen v želatinových tobolkách, každá tobolka typicky obsahuje jednotku dávky, jako je dávka 10, 20 nebo 40 mg omeprazolu, 40 mg pantoprazolu či 15 nebo 30 mg lansoprazolu. Speciálně zmíněné dávky odpovídají dávkám, obsaženým v tobolkových prostředcích, které se nyní prodávají.
Vynález se rovněž týká způsobu výroby orálně podávaných farmaceutických prostředků, jak byly uvedeny výše, a tento způsob obsahuje krok poskytnutí v podstatě inertních jader s potahovou vrstvou obsahující derivát benzimidazolu, rozvolňovadlo a povrchově aktivní látku v matrixu taveninové potahovací látky, zásadně sestávající zjednoho či zvíce esterů glycerolu a mastných kyselin, postupem potahování taveninou.
Zvláště se vynález týká způsobu, zahrnujícího kroky:
i) smíchání derivátu benzimidazolu s povrchově aktivní látkou a rozvolňovadlem, ii) smísení směsi, získané v kroku (i), s v podstatě inertními jádry za udržování teploty nad teplotou tání taveninové potahovací látky, iii) přidání taveninové potahovací látky ke směsi, získané v kroku (ii) za míšení a zahřívání na teplotu vyšší, než je teplota tání taveninové potahovací látky, iv) pokračování míšení a zahřívání na teplotu vyšší, než je teplota tání taveninové potahovací látky, dokud není dosaženo odpovídajícího potažení jader,
v) ochlazení potažených jader získaných v kroku (iv) na teplotu místnosti.
Jádra, která jsou v podstatě inertní, se s výhodou zahřívají na teplotu převyšující teplotu tání taveninové potahovací látky před míšením v kroku (ii), čímž se usnadní proces potahování. Obvykle bude odpovídající teplotou hodnota 0 až 20 °C a zejména 5 až 15 °C nad teplotou tání taveninové potahovací látky.
Taveninová potahovací látka může být přidána jako tavenina v kroku (iii) nebo může být přidána jako pevná látka, například jako jemně dělená pevná látka, jako jsou jemné vločky. V nyní upřednostňovaném ztělesnění se přidává jako tavenina.
-8CZ 291943 B6
Po získání odpovídajícího potažení jader se potahovaná jádra ochladí na teplotu místnosti. Chlazení se může provádět v jednom nebo ve více krocích. V nyní upřednostňovaném ztělesnění se ochlazení provádí ve dvou krocích, přičemž první krok se provádí za nepřetržitého míchání, dokud se nedosáhne teploty slabě převyšující bod tání taveninové potahovací látky, a druhý krok se provádí ochlazením v nádobě.
V konkrétním ztělesnění postup zahrnuje další kroky potahování získaných v podstatě inertních jader, potažených vrstvou potahu, obsahující derivát benzimidazolu, rozvolňovadlo a povrchově aktivní látku, mezilehlou potahovou vrstvou a vnější potahovou vrstvou, přičemž touto vnější potahovou vrstvou je enterický potah a mezilehlá potahová vrstva je přizpůsobena k ochraně omeprazolu vůči degradaci přísadami enterického potahu.
Nakonec mohou být získané potahované granule umístěny do želatinových tobolek, kdy každá tobolka typicky obsahuje jednotku dávky, jako je dávka 10, 20 nebo 40 mg omeprazolu, dávka 40 mg pantoprazolu či dávka 13 nebo 30 mg lansoprazolu.
Vynález bude nyní dále popsán v následujících příkladech, na něž se však neomezuje.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
A. Potahování inertních jader vrstvou obsahující omeprazol
I | omeprazol, mikromletý | 40,0 g |
Π | laurylsíran sodný | 60,0 g |
ΙΠ | Kollidon CL (zesíťovaný povidon) | 100,0 g |
IV | Nu-Pareil PG 18/20 | 1400,0 g |
v | Witepsol H 15*) | 94,1 g |
VI | glyceiylmonostearát 40-50 | 94,1 g |
vn | směs složek V a VI | 75,0 g |
VIII směs složek V a VI | 12,0 g |
*) pevný tuk mající teplotu tání 35 °C.
Složky I, Π a ΙΠ se intenzivně míchají a zahřívají na teplotu 40 °C. Poté je složka IV míšena se směsí I + Π + ΙΠ po dobu 30 sekund v mísiči, předehřátém na přibližně 40 °C.
Do mísiče se přidá 75 g jemně dělené směsi V a VI a mísí se přibližně 2 minuty se směsí I + Π + ΙΠ + IV. Teplota produktu po míšení činí 43 °C.
Poté se přidá 12,0 g jemně dělené směsi V a VI a míšení pokračuje přibližně 3 minuty, dokud není dosaženo teploty produktu 45 °C.
Po dalším míšení po dobu 2 minut při teplotě pláště 35 °C se produkt vyjme z mísiče a přenese do misek pro další ochlazení na teplotu místnosti.
-9CZ 291943 B6
B. Potahování mezilehlou vrstvou
250 g pelet, připravených podle postupu (A), se přenese do kombinovaného potahovacího přístroje, v němž jsou potaženy 144,5 g potahovací tekutiny, získané smícháním 15 dílů HPMC 5, 6 dílů mikromletého talku, 6 dílů oxidu titaničitého a 285 dílů přečištěné vody, přičemž všechny díly jsou hmotnostní díly.
Po sušení probíhajícím 30 minut při 30 °C se produkt ochladí na teplotu místnosti a zváží se.
C. Potahování enterickým potahem
Potahované pelety, získané postupem (B), se potahují 250 g čerstvě připravené potahovací tekutiny, získané smícháním směsi 22,5 dílu mikromletého talku, 0,5 dílu emulze působící proti pěnění, 4,5 dílu Citroflexu2 (triethylcitrátu) a 78 dílů přečištěné vody, se směsí 135 dílů Eudragitu L30D-55 (vodné disperze kopolymeru kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu) a 60 dílů přečištěné vody, přičemž všechny uvedené díly jsou díly hmotnostní.
Příklad 2
A. | Potahování inertních jader vrstvou obsahující omeprazol | |
I | omeprazol, mikromletý | 2880,0 g |
Π | laurylsíran sodný | 720,0 g |
m | Kollidon CL (zesíťovaný povidon) | 1200,0 g |
rv | Nu-Pareil PG 18/20 | 16,80 kg |
v | WitepsolH15 | 1128,0 g |
VI | glyceiylmonostearát 40-50 | 72,0 g |
Směs složek I + Π + ΙΠ, získaná míšením v mísiči, se přidá do mísiče, obsahujícího složku IV, předehřátého na teplotu asi 40 °C, za míchání rychlostí 140 otáček za minutu. Míšení poté pokračuje 30 sekund při zahřívání na teplotu pláště 40 - 45 °C.
Kapalná směs složek V + VI, zahřátá na teplotu 45 - 50 °C, se přidá za míchání rychlostí 140 otáček za minutu. Přibližně 10 % směsi V + VI se zadrží. Míšení se provádí při míchání rychlostí 140 otáček za minutu po dobu 2 minut. Po oškrábání stěn dle potřeby pokračuje míšení dalších 30 sekund. Přidá se zbývajících 10 % V + VI a míšení pokračuje po dobu 2 minut. Poté se teplota pláště sníží na 38 °C a míšení pokračuje 2 minuty při rychlosti 140 otáček za minutu.
Produkt se přenese do misek k ochlazení na teplotu místnosti.
Podíl pelet o velikosti 0,8 až 1,25 mm se získá proséváním.
Získané pelety mohou být opatřeny mezilehlou a enterickou potahovou vrstvou podobným způsobem, jaký byl popsán v příkladu 1.
Průzkumná studie biologické rovnocennosti
Želatinové tobolky o velikosti 1, obsahující 220 mg granulí připravených podle příkladu 1 (obsah omeprazolu 20 mg), byly srovnány s komerčními tobolkami Losec®, obsahujícími 20 mg omeprazolu v randomizované zkřížené studii, prováděné na 8 zdravých mužích.
-10CZ 291943 B6 /
Výsledky jsou znázorněny v následující tabulce 2, uvádějící maximální koncentraci v plazmě, Cmax, dobu nezbytnou pro získání maximální koncentrace v plazmě, Τ™,», a plochu pod křivkou koncentrace v plazmě, AUCo^,, pro oba výrobky, stejně jako Frei, poměr mezi AUC0^> výrobku podle vynálezu a AUCo-« známého výrobku. Stanoveny jsou střední hodnota, standardní 5 odchylka SD, střední chyba průměru SEM a CV% hodnota, přičemž CV% vyjadřuje standardní odchylku, SD, jako procentní údaj střední hodnoty.
Jak bude zřejmé, biologická dostupnost výrobku podle vynálezu je srovnatelná s biologickou dostupností známého výrobku. Ovšem rovněž se zdá, že rozdíly v biologické dostupnosti mezi ío jednotlivými osobami byly menší u výrobku podle vynálezu než u známého výrobku, čemuž nasvědčují nižší hodnoty CV% pro Cmav a AUCq-o.
-11CZ 291943 B6
o u P
4=
E
G
τν m o- Γ <n o- τνm
SO © rf SO O © ©rf , >’ A A .A A A AA o o *- © oj o o—
TV Λ | o.. Á | ov A | |
© | SĎ | 00 | |
00 | 05 | θ' | OJ |
o. | Tj- | Ό |
rf-
TJ | rf | Tj | oj |
Tj | θ' | t—i. | rf |
r^-i | rf | rf | f*V |
τι φ τ> Tj © O © ©
A Á A A ,A * A A
Ol r— Ol — <*> Ol <*S ww rf ό ©
Λ A ον © Οι © © ov ov or- oj fX ·» o· t> o © OJ rf — Oj SO SO * Λ
ΙΛ θ' © Tf OJ oj T SĎ OA *
OJ o © SO OJ
rf | r> | o- | OJ |
«A | rf | 1—4 | |
A © | O | 0-4 •*ř |
o A | o- | 05 | |
OJ r-~ © | © OJ r—< | A o irj rr | oT m |
Ol © Ol rf
Λ Λ Λ OJ © Φ © řf —i Οτι Φ
Λ
Φ >—i
TJ SO
Ol 04
T) so •i. ·* oj eo O* TV so 'ř OJ o· ser
R A
TI — © T> © r— o © of oo <-1 Ti m xf o ov of © © OÓ ov rf o
Λ — θ' r_> OQ 00 o»
© | |
ov | Tj |
OJ | rf |
© | O- |
0V | SO |
O oOJ | TJ © |
O TV © © © O O O 00 O 'Vf o n M fl A ’ A. :A .A A * A- _a A rfr---«NNN — O TJ
TV
00 | 00 | Ο- | rf | Ol | Ol | TV |
o- | τι | TV | OJ. | SĎ | eo | |
© | TV | SO | so“ | O- | SO* | SĎ |
rr | ov | rf | r- | rf | Ol | |
00 | OJ | SO | rt | Ol | Ol |
rt
A 00 © rf \O OJ~ TJ
Tabulka 2 ,Χ oj ov © τι ό
•Ď | ||
A* | ||
•3 | S | |
J> Mm | Q | w > |
=4·* 03 | ω | CZ5 U |
-12CZ 291943 B6
Testy rozpouštění
Stanovení kvantitativního obsahu omeprazolu v peletách připravených podle příkladu 1
Provedeno bylo 6 stanovení. Vzorky byly analyzovány vysokotlakou kapalinovou chromatografií, HPLC. Střední hodnota činila 8,6 mg omeprazolu ve 100 mg pelet s relativní standardní odchylkou 3,8 %.
Stanovení kvantitativního obsahu omeprazolu v peletách připravených podle příkladu 1, po míchání v 0,1 N HCI 120 minut při 37 °C
Šest stanovení bylo provedeno po míchání pelet v 0,1 N HCI po dobu 120 minut při 37 °C. Vzorky byly analyzovány prostřednictvím HPLC. Střední hodnota činila 8,7 mg omeprazolu ve 100 mg pelet s relativní standardní odchylkou 4,3 %.
Rozpouštění omeprazolu z pelet připravených podle příkladu 1, po míchání v 0,1 N HCI 120 minut při 37 °C
Šest stanovení bylo provedeno v rozpouštěcím přístroji při pH 7,2 po míchání pelet v 0,1 N HCI po dobu 120 minut při 37 °C. Vzorky byly analyzovány prostřednictvím HPLC.
Po 60 minutách bylo více než 89% obsahu omeprazolu v peletách rozpuštěno s relativní standardní odchylkou 1 %.
Procentní hodnoty rozpouštění po 15, 30 a 120 minutách činily 90 %, 87 % a 85 %.
Rozpouštění omeprazolu z pelet připravených podle příkladu 2, po míchání νΟ,ΙΝ HCI 120 minut při 37 °C
Čtyři vsádky entericky potahovaných pelet, připravených podle příkladu 2, byly testovány vzhledem k rozpouštění po míchání v 0,1 N HCI po dobu 120 minut při 37 °C, jak bylo popsáno výše.
Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce 3.
Tabulka 3. Rozpouštění v procentech.
vsádka č. | 0 minut | 15 minut | 30 minut | 60 minut | 120 minut |
805302 | 0 | 88 | 91 | 94 | 91 |
806001 | 0 | 83 | 85 | 85 | 82 |
807001 | 0 | 77 | 81 | 82 | 80 |
807601 | 0 | 81 | 89 | 92 | 89 |
V předchozím byl vynález popsán pomocí specifických příkladů upřednostňovaných ztělesnění. Bude však zřejmé, že odborníkem z oboru mohou být vytvořeny různé modifikace, aniž by byl překročen duch a rozsah vynálezu.
Claims (20)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek podávaný orálně, obsahující jako aktivní složku derivát 2—[[(2— pyridinyl)methyl]sulfmyl]benzimidazolu vykazující protivředovou aktivitu, vyznačující se t í m, že obsahuje granule mající v podstatě inertní jádro, potahované i) vnitřní potahovou vrstvou obsahující derivát benzimidazolu, rozvolňovadlo a povrchově aktivní látku v matrixu taveninové potahovací látky, v podstatě sestávající z jednoho či více esterů glycerolu a mastných kyselin, ii) vnější potahovou vrstvou, která je enterickým potahem, a iii) mezilehlou potahovou vrstvu, oddělující enterickou potahovou vrstvu od vrstvy vnějšího potahu k ochraně benzimidazolu vůči degradaci přísadami z enterického potahu.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že taveninová potahovací látka má teplotu tání v rozmezí od 30 °C do 60 °C zvláště v rozmezí od 30 °C do 50 °C a ještě lépe v rozmezí od 35 °C do 45 °C.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že taveninová potahová látka v podstatě sestává ze směsi tuhého tuku a glycerylmonostearátu 40-50.
- 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, vyznačující se tím, že poměr hmotností tuhého tuku a glycerylmonostearátu 40-50 se pohybuje v rozmezí od 100:1 do 1:2 a lépe v rozmezí od 20:1 do 5:2.
- 5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tí m, žerozvolňovadlem je superrozvolňovací činidlo, zejménazesíťovanýpovidon.
- 6. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t í m, že derivát benzimidazolu je mikromletý.
- 7. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tí m, že povrchově aktivní látkou je aniontová nebo neiontová povrchově aktivní látka, zvláště laurylsíran sodný.
- 8. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t í m, že v podstatě inertními jádry jsou tak zvané nonpareil, kulovité granule, vyrobené ze sacharózy a škrobu, mající velikost v rozmezí od 200 do 1500 pm, zvláště pak v rozmezí od 850 do 1000 pm.
- 9. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že enterická potahová vrstva obsahuje kopolymer kyseliny methakrylové a methylmethakrylátu, volitelně v kombinaci se zvláčňovadlem, zejména triethylcitrátem, a/nebo jinými možnými pomocnými činidly, zvláště s mikromletým talkem.
- 10. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že mezilehlá potahová vrstva obsahuje hydroxypropylmethylcelulózu, volitelně v kombinaci s oxidem titaničitým, mikromletým talkem a/nebo jinými možnými pomocnými činidly.
- 11. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t í m, že enterická potahová vrstva obsahuje vrstvu taveninové potahovací látky v podstatě sestávající z jednoho či více esterů glycerolu a mastných kyselin, volitelně včetně pomocných činidel jako je rozvolňovadlo a/nebo povrchově aktivní látka, avšak bez derivátu benzimidazolu.-14CZ 291943 B6
- 12. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t í m, že derivátem benzimidazoluje omeprazol, pantoprazol či lansoprazol.
- 13. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se t í m , že je poskytován jako jednotka dávky v želatinové tobolce, zvláště jako jednotka dávky 10, 20 či 40 mg omeprazolu, 40 mg pantoprazolu či 15 nebo 30 mg lansoprazolu.
- 14. Způsob výroby orálního farmaceutického prostředku podle kteréhokoli z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že zahrnuje krok vytvoření v podstatě inertních jader s potahovou vrstvou, která obsahuje derivát benzimidazolu, rozvolňovadlo a povrchově aktivní látku vmatrixu taveninové potahovací látky, sestávající v podstatě z jednoho či více esterů glycerolu a mastných kyselin, metodou potahování taveninou.
- 15. Způsob výroby podle nároku 14, vyznačující se tím, že se:i) smíchá derivát benzimidazolu s povrchově aktivní látkou a rozvolňovadlem, ii) smísí směs, získaná v kroku (i), s jádry v podstatě inertními při zahřívání na teplotu vyšší než je teplota tání taveninové potahovací látky, iii) přidá taveninová potahovací látka ke směsi, získané v kroku (ii) za míšení a zahřívání na teplotu vyšší, než je teplota tání taveninové potahovací látky, iv) pokračuje v míšení a zahřívání na teplotu vyšší, než je teplota tání taveninové potahovací látky, dokud není dosaženo odpovídajícího potažení jader, av) ochlazují potahovaná jádra získaná v kroku (iv) na teplotu místnosti.
- 16. Způsob výroby podle nároku 15, vyznačující se tím, že v podstatě inertní jádra se zahřejí na teplotu vyšší, než je teplota tání taveninové potahovací látky, před smísením v kroku (ii).
- 17. Způsob výroby podle nároku 15 či 16, vyznačující se tím, že taveninová potahovací látka se přidává jako tavenina v kroku (iii).
- 18. Způsob výroby podle nároku 15 či 16, vyznačující se tím, že taveninová potahovací látka se přidává jako jemně dělená pevná látka v kroku (iii).
- 19. Způsob výroby podle kteréhokoli z nároků 15 až 18, vyznačující se tím, že ochlazení na teplotu místnosti v kroku (v) se provádí ve dvou krocích, přičemž první krok se provádí za nepřetržitého míchání, dokud se nedosáhne teploty slabě převyšující teplotou tání taveninové potahovací látky a druhý krok se provádí chlazením v nádobě.
- 20. Způsob výroby podle kteréhokoli z nároků 14 až 19, vyznačující se tím, že zahrnuje další kroky potahování získaných v podstatě inertních jader, potažených potahovou vrstvou obsahující derivát benzimidazolu, rozvolňovadlo a povrchově aktivní látku v matrixu taveninové potahovací látky, mezilehlou potahovou vrstvou a vnější potahovou vrstvou, přičemž vnější potahová vrstva je enterickým potahem a mezilehlá potahová vrstva je přizpůsobena k ochraně benzimidazolu vůči degradaci přísadami enterického potahu.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK199800397A DK173431B1 (da) | 1998-03-20 | 1998-03-20 | Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20003458A3 CZ20003458A3 (cs) | 2001-03-14 |
CZ291943B6 true CZ291943B6 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=8093069
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20003458A CZ291943B6 (cs) | 1998-03-20 | 1999-03-17 | Farmaceutický prostředek |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6391342B1 (cs) |
EP (1) | EP1061920B1 (cs) |
AR (1) | AR014753A1 (cs) |
AT (1) | ATE218863T1 (cs) |
AU (1) | AU744596B2 (cs) |
CA (1) | CA2323536C (cs) |
CZ (1) | CZ291943B6 (cs) |
DE (1) | DE69901804T2 (cs) |
DK (2) | DK173431B1 (cs) |
EA (1) | EA002502B1 (cs) |
ES (1) | ES2177246T3 (cs) |
HU (1) | HU226580B1 (cs) |
IS (1) | IS2265B (cs) |
NO (1) | NO20004667L (cs) |
NZ (1) | NZ507115A (cs) |
PL (1) | PL192437B1 (cs) |
TR (1) | TR200002696T2 (cs) |
TW (1) | TW529951B (cs) |
WO (1) | WO1999048498A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200004757B (cs) |
Families Citing this family (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2298823C (en) * | 1998-04-20 | 2011-06-07 | Eisai Co., Ltd. | Stabilized composition comprising a benzimidazole type compound |
ZA9810765B (en) * | 1998-05-28 | 1999-08-06 | Ranbaxy Lab Ltd | Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole. |
US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
DE60021570T2 (de) | 1999-06-07 | 2006-05-24 | Altana Pharma Ag | Neue zubereitung und darreichungsform enthaltend einen säurelabilen protonenpumpeninhibitor |
EP1064938A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse |
ES2168043B1 (es) | 1999-09-13 | 2003-04-01 | Esteve Labor Dr | Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
AR021347A1 (es) * | 1999-10-20 | 2002-07-17 | Cipla Ltd | Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma |
AU2127200A (en) * | 1999-11-02 | 2001-05-14 | Cipla Limited | A pharmaceutical composition containing bisphosphonic acid(s) or salt(s) thereofand a process of preparing thereof |
US20060034937A1 (en) * | 1999-11-23 | 2006-02-16 | Mahesh Patel | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US20030180352A1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-09-25 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
DE19959419A1 (de) * | 1999-12-09 | 2001-06-21 | Ratiopharm Gmbh | Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung |
ES2191521B1 (es) * | 2000-11-22 | 2005-02-16 | Laboratorios Belmac, S.A. | Nueva formulacion galenica del omeprazol en forma de comprimidos, procedimiento para su preparacion y aplicaciones en medicina humana y en veterinaria. |
MY148805A (en) * | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
WO2004089333A2 (en) * | 2003-02-28 | 2004-10-21 | Cadila Healthcare Limited | A stable benzimidazole formulation |
ES2234393B2 (es) * | 2003-04-29 | 2006-09-01 | Laboratorios Belmac, S.A. | "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido". |
TWI372066B (en) * | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
MXPA06003942A (es) * | 2003-10-10 | 2006-07-05 | Ethypharm Sa | Microgranulos de liberacion sostenida que contienen extracto de gingko biloba, y procedimiento para la fabricacion de los mismos. |
CA2552440A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-21 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical composition |
US20050181052A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Patel Satishkumar A. | Lansoprazole microtablets |
CN1964704A (zh) * | 2004-03-03 | 2007-05-16 | 特瓦制药工业有限公司 | 包含酸不稳定药物的稳定药用组合物 |
JP2007536349A (ja) * | 2004-05-07 | 2007-12-13 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規の医薬剤形及び製造方法 |
JP5563735B2 (ja) * | 2004-06-16 | 2014-07-30 | タケダ ファーマシューティカルズ ユー.エス.エー. インコーポレイティド | Ppi多回剤形 |
EP1971327A4 (en) * | 2005-12-16 | 2009-09-23 | Takeda Pharmaceuticals North A | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF ILAPRAZOLE |
WO2007100984A2 (en) * | 2006-02-24 | 2007-09-07 | Allergan, Inc. | Beads containing pyridin-sulfinyl benzoimidazole sulfonyl phenoxy acetate derivatives |
WO2007138606A2 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Multiple unit pharmaceutical formulation |
US8486452B2 (en) * | 2007-07-20 | 2013-07-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Stabilized tolterodine tartrate formulations |
US8110226B2 (en) * | 2007-07-20 | 2012-02-07 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Drug formulations having inert sealed cores |
US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
US20100239681A1 (en) * | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Biokey, Inc. | Controlled Release Particulates Containing Water-Insoluble Drug |
WO2010122583A2 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Rubicon Research Private Limited | Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances |
EP2319504A1 (en) * | 2009-11-07 | 2011-05-11 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical solid dosage form |
US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
CN103202820B (zh) * | 2012-01-11 | 2016-03-30 | 浙江亚太药业股份有限公司 | 一种稳定的兰索拉唑肠溶胶囊及其制备方法 |
WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
US10736855B2 (en) | 2016-02-25 | 2020-08-11 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
US20180147215A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8301182D0 (sv) | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
CA1327010C (en) | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
GB2189699A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
US5026560A (en) | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
ES2024993A6 (es) | 1990-12-31 | 1992-03-01 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento de obtencion de un preparado farmaceutico oral conteniendo omeprazol. |
TW209174B (cs) | 1991-04-19 | 1993-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
YU48263B (sh) | 1991-06-17 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola |
EP0519144B1 (en) * | 1991-06-21 | 1997-08-13 | Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri Sanayi A.S. | New galenic process for omeprazole containing pellets |
SE9200858L (sv) | 1992-03-20 | 1993-09-21 | Kabi Pharmacia Ab | Metod för framställning av pellets med fördröjd frisättning |
FR2692146B1 (fr) | 1992-06-16 | 1995-06-02 | Ethypharm Sa | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention. |
WO1994002140A1 (en) | 1992-07-17 | 1994-02-03 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical composition containing antiulcer agent |
ES2087823B1 (es) | 1994-07-13 | 1997-02-16 | Estudes Et Richerches Pharma E | Formulacion de microgranulos gastroresistentes de omeprazol y su procedimiento de fabricacion. |
ES2094694B1 (es) | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
SE9500478D0 (sv) | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
US5708017A (en) * | 1995-04-04 | 1998-01-13 | Merck & Co., Inc. | Stable, ready-to-use pharmaceutical paste composition containing proton pump inhibitors |
CH687810A5 (de) | 1995-05-24 | 1997-02-28 | Mepha Ag | Pelletformulierung mit Omeprazol. |
DK1308159T3 (da) * | 1995-09-21 | 2005-02-14 | Pharma Pass Ii Llc | Farmaceutisk sammensætning indeholdende en syre-labil omeprazol og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
SE9600072D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients II |
PT101826A (pt) | 1996-02-06 | 1997-09-30 | Medinfar Produtos Farmaceutico | Processo para a preparacao de microgranulos contendo omeprazole |
EP0968204A1 (en) | 1997-03-07 | 2000-01-05 | A/S GEA Farmaceutisk Fabrik | Process for the preparation of 2- (2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazoles and novel compounds of use for such purpose |
-
1998
- 1998-03-20 DK DK199800397A patent/DK173431B1/da not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-12 TW TW088103837A patent/TW529951B/zh active
- 1999-03-17 EP EP99907346A patent/EP1061920B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-17 CZ CZ20003458A patent/CZ291943B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 EA EA200000970A patent/EA002502B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 AU AU27148/99A patent/AU744596B2/en not_active Ceased
- 1999-03-17 US US09/646,486 patent/US6391342B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-17 WO PCT/DK1999/000137 patent/WO1999048498A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-17 ES ES99907346T patent/ES2177246T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-17 NZ NZ507115A patent/NZ507115A/xx unknown
- 1999-03-17 CA CA002323536A patent/CA2323536C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-17 AT AT99907346T patent/ATE218863T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 DE DE69901804T patent/DE69901804T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-17 DK DK99907346T patent/DK1061920T3/da active
- 1999-03-17 PL PL342840A patent/PL192437B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 TR TR2000/02696T patent/TR200002696T2/xx unknown
- 1999-03-17 HU HU0101178A patent/HU226580B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-03-19 AR ARP990101230A patent/AR014753A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-09-08 ZA ZA200004757A patent/ZA200004757B/xx unknown
- 2000-09-13 IS IS5628A patent/IS2265B/is unknown
- 2000-09-19 NO NO20004667A patent/NO20004667L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TW529951B (en) | 2003-05-01 |
HU226580B1 (en) | 2009-04-28 |
ATE218863T1 (de) | 2002-06-15 |
CA2323536C (en) | 2009-05-19 |
EA200000970A1 (ru) | 2001-02-26 |
PL192437B1 (pl) | 2006-10-31 |
DK1061920T3 (da) | 2002-07-15 |
CA2323536A1 (en) | 1999-09-30 |
ZA200004757B (en) | 2001-05-30 |
DK173431B1 (da) | 2000-10-23 |
EP1061920B1 (en) | 2002-06-12 |
NO20004667D0 (no) | 2000-09-19 |
DE69901804T2 (de) | 2002-12-12 |
WO1999048498A1 (en) | 1999-09-30 |
PL342840A1 (en) | 2001-07-16 |
DE69901804D1 (de) | 2002-07-18 |
EA002502B1 (ru) | 2002-06-27 |
DK39798A (da) | 1999-09-21 |
US6391342B1 (en) | 2002-05-21 |
ES2177246T3 (es) | 2002-12-01 |
AR014753A1 (es) | 2001-03-28 |
AU2714899A (en) | 1999-10-18 |
NO20004667L (no) | 2000-11-09 |
IS2265B (is) | 2007-07-15 |
CZ20003458A3 (cs) | 2001-03-14 |
EP1061920A1 (en) | 2000-12-27 |
NZ507115A (en) | 2002-09-27 |
TR200002696T2 (tr) | 2000-12-21 |
HUP0101178A2 (hu) | 2001-08-28 |
IS5628A (is) | 2000-09-13 |
AU744596B2 (en) | 2002-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ291943B6 (cs) | Farmaceutický prostředek | |
EP0502556B1 (en) | Use of specific core material and layers to obtain pharmaceutical formulations stable to discolouration of acid labile compounds | |
CA2290531C (en) | Pharmaceutical formulation of omeprazole | |
US20080311204A1 (en) | Stable oral formulation containing benzimidazole derivative | |
NO319999B1 (no) | Tabletterte, brusende multippelenhet-doseringsformer omfattende en protonpumpeinhibitor, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer, og anvendelse derav. | |
WO2011140446A2 (en) | Pharmaceutical formulations | |
NZ289958A (en) | Oral enteric coated medicament containing a magnesium salt of omeprazole having a degree of crystallinity which is higher than 70%, used to inhibit gastric acid secretion | |
US9114085B2 (en) | Modified release pharmaceutical compositions of dexlansoprazole | |
KR20190003312A (ko) | 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법 | |
AU2002210284A1 (en) | Stable oral formulation containing benzimidazole derivative | |
KR101845665B1 (ko) | 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법 | |
US20090280173A1 (en) | Multilayer Omeprazole Tablets | |
WO2005034924A1 (en) | Enteric coated pellets comprising esomeprazole, hard gelatin capsule containing them, and method of preparation | |
US20090280175A1 (en) | Multilayer Proton Pump Inhibitor Tablets | |
KR20230079406A (ko) | 장용성 펠렛, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 제제 | |
US20030236285A1 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions containing benzimidazole compounds | |
RU2821366C1 (ru) | Пеллеты с энтеросолюбильным покрытием, способ их получения и содержащие их составы | |
WO2003103638A1 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions containing benzimidazole compounds | |
KR20240014209A (ko) | 덱스란소프라졸 함유 정제 | |
CN117442628A (zh) | 一种含有缓释双嘧达莫微片的速释阿司匹林包衣胶囊及其制备方法 | |
EP1259238A1 (en) | Stable acid labile benzimidazole pharmaceutical compositions |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100317 |