HU226580B1 - Pharmaceutical formulation comprising a 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl] benzimidazole having anti-ulcer activity and a process for the preparation of such formulation - Google Patents
Pharmaceutical formulation comprising a 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl] benzimidazole having anti-ulcer activity and a process for the preparation of such formulation Download PDFInfo
- Publication number
- HU226580B1 HU226580B1 HU0101178A HUP0101178A HU226580B1 HU 226580 B1 HU226580 B1 HU 226580B1 HU 0101178 A HU0101178 A HU 0101178A HU P0101178 A HUP0101178 A HU P0101178A HU 226580 B1 HU226580 B1 HU 226580B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- coating layer
- coating
- composition according
- melt
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 15
- HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 2-(pyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1h-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1S(=O)CC1=CC=CC=N1 HBDKFZNDMVLSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 32
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 10
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 title abstract description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 61
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 60
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims abstract description 46
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 36
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims abstract description 34
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 20
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 11
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 63
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 28
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 25
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 20
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- -1 fatty acid esters Chemical class 0.000 claims description 16
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 16
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 13
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 13
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 claims description 12
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 claims description 11
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 10
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 10
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 9
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 7
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 6
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 6
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 5
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 claims description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 4
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 22
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 8
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 8
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 229910010413 TiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 238000009498 subcoating Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 2
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 2
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940057950 sodium laureth sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethyl sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOS([O-])(=O)=O SXHLENDCVBIJFO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- MJRYPELKKIPFMR-UHFFFAOYSA-N 3,3-dihydroxypropyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCC(O)O MJRYPELKKIPFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCMUIXMNKTUUEV-UHFFFAOYSA-N 4-pyrimidin-2-yloxybenzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OC1=NC=CC=N1 UCMUIXMNKTUUEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDVDLQFPDLTOSI-UHFFFAOYSA-L O[AlH]O Chemical class O[AlH]O HDVDLQFPDLTOSI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K aluminium glycinate Chemical compound O[Al+]O.NCC([O-])=O BWZOPYPOZJBVLQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Natural products CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031954 dibutyl sebacate Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 239000011147 inorganic material Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000002759 monoacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- BPLYVSYSBPLDOA-GYOJGHLZSA-N n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxyoctadecan-2-yl]tetracosanamide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)CCCCCCCCCCCCCCC BPLYVSYSBPLDOA-GYOJGHLZSA-N 0.000 description 1
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960004016 sucrose syrup Drugs 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010692 trans-unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
- A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
A találmány tárgya hatóanyagként gyomorfekély ellent aktivitással rendelkező 2-{[(2-piridinil)-metil]-szulfinil}benzimidazol-származékot tartalmazó új gyógyszerkészítmény és eljárás a gyógyszerkészítmény előállítására.
Az, hogy a 2-{[(2-piridinil)-metil]-szulfinil}-benzimidazolok gyomorfekély elleni aktivitással rendelkeznek, jól ismert a szakirodalomból, számos szabadalom és szabadalmi bejelentés vonatkozik ezen vegyületekre, előállításukra és a hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre.
A PCT/DK98/00058 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésünk szerint előállított ilyen vegyületek például az (I) általános képletű 2-{[(2-piridinil)-metil]-szulfinil}-1H-benzimidazol-származékok, ahol az (I) általános képletben
R2 jelentése hidrogénatom, OCH3 csoport, OCHF2 csoport vagy CF3 csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, CH3 csoport vagy OCH3 csoport;
R4 jelentése H, OCH3 csoport, OCH2CF3 csoport vagy halogénatom, úgy mint klóratom, brómatom vagy fluoratom; és
R5 jelentése hidrogénatom, CH3 csoport vagy OCH3 csoport, valamint az (I) általános képletű vegyületek sói.
Jó eredménnyel alkalmazható vegyületek például az 5-metoxi-2-{[(4-metoxi-3,5-dimetil-2-piridinil)-metil]szulfinil}-1 H-benzimidazol (omeprazol), a 2-{[[4-(2,2,2trifluor-etoxi)-3-metil-2-piridinil]-metil]-szulfinil}-1H-benzimidazol (lanzoprazol), a 2-{[(2-piridinil)-metil]-szulfinil}-1 H-benzimidazol (timoprazol) és az 5-difluormetoxi-2-{[(3,4-dimetoxi-2-piridinil)-metil]-szulfinil}-1Hbenzimidazol (pantoprazol), mely vegyületek közül az omeprazol, a lansoprazol és a pantoprazol a dán piacon mint gyomorsavszekréció-gátló szer van forgalomban, így ezeket például gasztrikus és duodenális fekélyek profilaxisában és kezelésére, továbbá a reflux oesophagitis és a Zollinger-Ellison-szindróma profilaxis kezelésére használják.
Találmányunkban részletesen az omeprazolt mutatjuk be, azonban találmányunkat nem korlátozzuk csupán az ezen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményekre.
A szakirodalomból jól ismert, hogy az omeprazol savakkal szemben igen érzékeny, alkalikus oldatokban nagyon jól oldódik és csak gyengén oldódik vízben. Az omeprazol továbbá, mint ismeretes, nagyon érzékeny a nedvesség-, a hőbehatásokkal, a fénnyel és a szerves oldószerekkel szemben.
Fentieknek megfelelően az omeprazolt és más 2-{[(2-piridinil)-metil]-szulfinil}-benzimidazolokat tartalmazó orális gyógyszerkészítményeket enterális bevonattal látták el a hatóanyagnak a gyomorsavval szembeni védelme céljából, és ily módon a hatóanyag csak a vékonybél proximális részében oldódik ki.
Pellet formájú, omeprazolt tartalmazó, orális gyógyszerkészítmény, mely enterális bevonattal van ellátva és a bioavailabilitási tesztek a pelletalapú gyógyszerkészítmények vonatkozásában a Scand. J. Gastroenterol., 1985, 20 (suppl. 108), pp. 113-120, a Pilbrand A. és Caderberg C., „Development of an órai formulation of omeprazole” irodalmi helyen vannak leírva. A fenti típusú készítmények stabilitása azonban nem kielégítő és az omeprazol bomlását figyelték meg egyebek között az enterális bevonat savas természetének betudhatóan.
Az omeprazol stabilitásának növelésére bizonyos omeprazol alkáli sókat állítottak elő, mint arról a 0 124 495 A európai szabadalmi bejelentés tudósít. Hasonlóan az EP 0 237 200 B1, az EP 0 423 748 B1 és az EP 0 446 961 B1 számú szabadalmi bejelentés, ahol az utóbbi kettő az előzőnek kiválasztott bejelentése, a gyomorfekélygátló aktivitással rendelkező 2-{[(2-piridinil)-metil]-szulfinil}-benzimidazolok stabilitásának növelésére azoknak magnézium és/vagy kalcium szervetlen bázikus sóit használja.
Azt is leírták azonban, hogy ha az ilyen alkalikus magokat a szokásos enterális bevonó polimerekkel, így például cellulóz-acetát-ftaláttal vonják be, a gyomorsavból származó víz a bevonaton keresztül diffundál, amíg a dózisegységforma a gyomorban tartózkodik és a magrészben, az enterális bevonat közvetlen közelében oldódik. Ezen a helyen alkalikus oldat képződik, mely az enterális bevonatot belülről támadja és esetenként oldja azt.
A fenti nehézségeket az EP 0 247 983 B1 és az EP 0 496 437 B1 számú szabadalmi bejelentés (ahol az utóbbi az előbbinek kiválasztott bejelentése) oldja meg oly módon, hogy enterálisan bevont kis, alkalikusan reaktív magot állítanak elő, mely hatóanyagként omeprazolt valamely alkalikusan reaktív vegyülettel, vagy az omeprazol alkalikus sóját, kívánt esetben valamely alkalikusan reaktív vegyülettel együtt tartalmaz, olyan szubbevonószerrel bevonva, amely egy vagy több inért, reaktív szubbevonóréteget tartalmaz, és olyan tabletta-hígítóanyagokat foglal magában, melyek vízben oldódnak vagy olyan gyorsan szétesnek vagy polimer, vízoldható, filmképző vegyületeket, továbbá kívánt esetben pH-pufferoló alkalikus vegyületeket tartalmaznak. A szubbevonóréteg elválasztja az alkalikusan reagáló magot az enterális bevonattól. A szubbevonó anyagok például a hidroxi-propil-metil-cellulóz, a hidroxí-propil-cellulóz és a poli(vinil-pirrolidon).
Más, savval szemben labilis benzimidazolokat tartalmazó megfelelő gyógyszerkészítményekről tudósít az EP 0 244 380 B1 számú szabadalmi leírás.
A WO 96/24338 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésnek megfelelően valamely vízoldható elválasztó réteg, amely az enterális bevonat polimer valamely vízoldható sóját tartalmazza, in situ képződik az alkalikusan reagáló mag - mely valamely protonpumpagátlót, így omeprazolt, lansoprazolt vagy pantoprazolt tartalmaz - és az enterális bevonat között. Az alkalikusan reagáló magot adott esetben különböző módokon állíthatjuk elő, így például granulátumokat vagy tablettákat állítunk elő, amelyek a hatóanyagot és az alkalikusan reagáló vegyületeket tartalmazzák vagy valamely olyan réteget állítunk elő, amely a hatóanyagot és az alkalikusan reagáló vegyületet vagy vegyületeket előformált magokban tartalmazza.
HU 226 580 Β1
A WO 94/02140 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés olyan enterális gyógyászati készítményről tudósít, amely olyan magot tartalmaz, amely valamely gyomorfekélygátló szert, így omeprazolt vagy lansoprazolt foglal magában és egy vagy kettő rétegből álló alsó bevonatot és valamely enterális bevonatot tartalmaz, ahol a mag és/vagy az alsó bevonat alumíniumhidroxidot, nátrium-bikarbonát koprecipitátumot, kívánt esetben valamely pufferrel együtt elkeverve tartalmaz vagy az alábbi pufferek egyikét, így alumínium-glicinátot vagy valamely aminosavat, vagy valamely aminosav savas sóját vagy valamely aminosav alkalikus sóját mint stabilizálószert tartalmazza és valamely puffért, amely az elegy pH-értékének 8-9 értékre történő beállítására alkalmas, foglal magában.
Az ES 2 024 993 számú szabadalmi leírás olyan orális gyógyszerkészítményről tudósít, amely az omeprazolt tartalmazó magot annak valamely alkalikus sóját valamely bázikus vegyülettel kombinációban foglalja magában, az első bevonat valamely inért vízoldható hígítószerből és valamely második bázikus vegyületből áll, a második bevonat valamely enterális bevonat. A készítménybe bevitt bázikus vegyületek adott esetben az aminosavak nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, alumínium- vagy dihidroxi-alumínium-sói vagy valamely piridin-karbonsav. Az ismert gyomorfekélygátló szerek, így a ranitidin és a famotidin például szintén mint bázikus vegyületek a magba vihetők.
Az EP 0 277 741 A1 számú szabadalmi leírás eljárást ismertet olyan gömb alakú granulátumok előállítására, melyekben a magot olyan permetezhető (szórható) porral vonják be, amely a hatóanyagot és valamely kismértékben helyettesített hidroxi-propil-cellulózt tartalmaz, az eljárás során a porpermetezést valamely vizes kötőanyaggal, így valamely 1 tömeg/térfogat%-os hidroxi-propil-cellulóz-oldattal végzik. Az ily módon előállított gömb alakú granulátumok kiváló keménységgel és dezintegrációs tulajdonságokkal rendelkeznek. A bevont magok adott esetben további bevonatokkal vonhatók be, ilyenek a nyújtott kioldódású bevonatok, agasztrikus bevonatok és az enterális bevonatok. A gyomorfekély elleni aktivitással rendelkező benzimidazolok, és az 1. példában, továbbá a 10. példában említett lansoprazol gyógyszerként használhatók. Megjegyezzük azonban, hogy mindkét példában a lansoprazolt nagy mennyiségű alkalikus stabilizálószerrel, így magnézium-karbonáttal együtt használják.
A WO 96/23500 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés olyan orális gyógyszerkészítményt ismertet, amely valamely benzimidazol vegyületet, így omeprazolt és lansoprazolt tartalmaz, amely savas közegben labilis és amelyet oly módon állítanak elő, hogy valamely inért magot valamely olyan első réteggel vonnak be, amely a benzimidazolvegyületet, valamely vízoldható inért polimert és hidroxi-propil-metil-cellulózt vagy hidroxi-propil-cellulózt tartalmaz, és valamely gyógyászatilag elfogadható olyan hígítóanyagot foglal magában, amely alkalikusan nem reaktív, így talkumot, majd azt valamely második réteggel vonják be, amely valamely inért vízoldható polimert és hidroxi-propil-metilcellulózt vagy hidroxi-propil-cellulózt, talkumot és színezőanyagot, mint titán-dioxidot tartalmaz, végül a harmadik bevonóréteget alakítják ki, amely valamely olyan polimert tartalmaz, amely gyomorsavval szemben rezisztens - ilyen polimer a propolimerizált metakrilsav/metil-metakrilát - továbbá valamely lágyítószert, így trietil-hidrátot és talkumot foglal magában. A rétegeket valamely vizes oldat vagy diszperzió felhasználásával viszik fel.
Fentiekhez hasonlóan a WO 97/12580 és a WO 97/12581 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés széles körben ismertet olyan alkalikusan reaktív vegyületeket tartalmazó készítményeket, amelyek olyan magot foglalnak magukban, amely hatóanyagként valamely savlabil benzimidazolt tartalmaznak és ez a mag a belső magból és valamely hatóanyagból áll, melyet az eljárás során összekevernek és egymásba nyomnak, a hatóanyag nem alkalikus só formájában van jelen; valamely középső réteget alakítanak ki végül valamely enterális réteget képeznek. A WO 97/12581 számú szabadalmi leírás igénypontjaiban a benzimidazolt az omeprazolra korlátozzák, míg az omeprazolt a WO 97/12580 számú szabadalmi leírás nem igényli.
A példákban bemutatott specifikus mag tejcukor mag, a magokat úgy állítják elő, hogy a benzimidazol üres hidroxi-propil-metil-cellulóz-oldatban elkészült szuszpenzióját permetezéssel a specifikus magra viszik, majd azt szárítják. A szuszpenzióhoz kívánt esetben felületaktív anyagot, így Polysorbate 80-at, vagy nátrium-lauril-szulfátot adnak. A szárított specifikus magot crospovidonnal és valamely lubrikánssal elkeverik, és a kapott keveréket mikrotablettákká nyomják, melyeket valamely középső réteggel, majd egy enterális réteggel vonnak be.
Az EP 0 589 981 B1 számú szabadalmi leírás orális, gyomorsav-ellenálló pantoprazolkészítményt ír le, mely készítmény pellet vagy tabletta formájú és amely a pantoprazolt vagy annak sóját tartalmazza, továbbá poli(vinil-pirrolidon)-t és/vagy hidroxi-propil-metilcellulózt mint kötőanyagot és kívánt esetben mannitolt mint töltőanyagot, továbbá kívánt esetben más adjuvánst és egy vagy több bázikus szervetlen vegyületet foglal magában; továbbá egy vagy több vízoldható középső bevonatot és valamely gyomorsav-ellenálló külső bevonatot tartalmaz.
A bázikus szervetlen vegyületeket a bázikus reakció képzése céljából adják a maghoz, amennyiben nem használtak pantoprazolsót. A pantoprazoltartalmú mag előállítása során reakcióközegként vizet vagy víz és izopropanol keverékét használják.
Az EP 0 519 144 A1 számú szabadalmi leírás omeprazoltartalmú gyógyszerkészítmény előállítási eljárást ismerteti, ahol az eljárás során az inért magot három réteggel vonják be. Az első réteget omeprazol, hidroxi-propil-metil-cellulóz, laktóz, L-hidroxi-propil-cellulóz, nátrium-alumínium-szulfát és alkalikus anyagok vizes diszperzióját felhasználva állítják elő. A második réteg előállítása során hidroxi-propil-metil-cellulóz vizes diszperzióját használják. Végül hidroxi-propil-metilcellulóz-ftalát és dietil-ftalát acetonos és etil-alkoholos
HU 226 580 Β1 oldatát használják enterális bevonóréteg, mint harmadik bevonat kialakítására. Ebben az esetben is az omeprazolt vizes környezetben alkalmazzák a készítmény előállítása során.
A szakirodalomban számos példa ismert az omeprazol vizes közegben történő alkalmazása az adott gyógyszerkészítmény előállítása során, melyeket az alábbiakban ismertetünk.
A WO 93/25204 számú nemzetközi szabadalmi leírás omeprazol, mannitol, nátrium-lauril-szulfát és karboxi-metil-keményítő száraz keverékét viszi cukorés keményítőtartalmú neutrális magba oly módon, hogy hidroxl-propil-metil-cellulóz kötő oldatot készítenek vízzel és etanollal elkeverve, mindegyik alkalmazást valamely szárítási művelet követ. A mannitolt tartalmazó védőréteg kialakításánál szintén a fentiekben említett vizes hidroxi-propil-metil-cellulóz kötő oldatot, továbbá szacharózszirupot használnak, és valamely hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát enterális bevonóréteget alakítanak ki.
Az ES 2 087 823 számú szabadalmi leírásnak megfelelően gyomorsavnak ellenálló mikrogranula formájú omeprazolt tartalmazó gyógyszerkészítményt oly módon állítanak elő, hogy a neutrális inért granulátumokat omeprazol, valamely hígítószer, mint laktöz, szacharóz, mannitol vagy szorbitol és valamely felületaktív szer, mint nátrium-lauril-szulfát keverékkel vonnak be valamely vizes alkoholos poli(vinil-pirrolidon) (PVP) oldatot, szacharózt és polietilénglikol (PEG) kötőanyagot használva. Ezek után a védőbevonatot és a gyomorsav-ellenálló bevonatot alakítják ki.
A PT 101826 számú szabadalmi leírás eljárást ismertet omeprazolt tartalmazó mikrogranulátum készítmény előállítására, ahol a keményítőt és szacharózt tartalmazó inért magot valamely aktív réteggel vonják be, amely mikronizált omeprazolt és valamely alkalikus nátrium sót tartalmaz. Az aktív réteget vizes szuszpenzióban használják fel, kívánt esetben elkeverve azt valamely más komponsenssel, így felületaktív szerekkel, kötőanyagokkal és dezintegráló szerekkel. Az aktív réteget ezután vízoldható elkülönítő réteggel és valamely gyomorsavrezisztens vagy enterális bevonattal látják el.
A WO 96/37195 számú nemzetközi szabadalmi bejelentés olyan omeprazol készítményről számol be, amely TiO2-t tartalmaz stabilizálószerként. A stabil gyógyszerkészítmény előállítása céljából, olyan készítményt állítanak elő, amely omeprazoltartalmú magot foglal magában, és csak valamely egyszerű bevonattal ellátott. A TiO2-t az omeprazoltartalmú maghoz és kívánt esetben az enterális bevonathoz is adják. A készítményt valamely vizes, TiO2-t, különböző hígítószereket, így kötőanyagokat szedimentációt visszatartó szereket és pH-korrigáló anyagokat tartalmazó szuszpenzió felhasználásával állítják elő, továbbá a kezdeti magba csökkenő omeprazolmennyiséget visznek be, (gy az alkalmazott keverék az eljárás végén gyakorlatilag nem tartalmaz omeprazolt. Szárítás után az enterális bevonatot viszik fel.
A stabilitási vizsgálatok során megfigyelték, hogy a gyógyszerkészítmény lényeges mennyiségű alkalikus anyagot, így dinátrium-hidrogén-foszfátot tartalmaz, mely a TiO2-n túlmenően az omeprazol ismert stabilizálószere.
Végül az EP 0 630 235 B1 számú szabadalmi leírás eljárást ismertet nyújtott kioldódású pelletek előállítására, ahol az előállítás során a hatóanyag és valamely viaszkötő anyag - melynek olvadáspontja 40 °C feletti érték - keverékét mechanikusan pelletizálják nagy nyírófeszültséget biztosító keverőben, megfelelő mennyiségű energiafelvételt biztosítva a kötőanyag olvasztására és a pelletizácíó létrejöttére.
A fenti folyamat potenciálisan számos hatóanyag felhasználása során alkalmazható, mely hatóanyagot orális gyógyszerkészítmény formájában adunk abból a célból, hogy előre meghatározott vérszintet tartsunk fel egész nap. Az omeprazolt a leírásban kinyilvánították, de egyetlen példa sem említi az omeprazoltartalmú gyógyszerkészítmény előáll ítását.
Mint a fenti szakirodalmi felsorolásból látható, számos eljárás létezik az omeprazol és más savlabilis benzimidazoltartalmú orális adagolású gyógyszerkészítmények előállítására.
A jelen találmány azonban új megközelítésből tárgyalja a 2-{[(2-piridinil)-metil]-szulfinil}-benzimidazoltartalmú gyomorfekély elleni aktivitással rendelkező orális gyógyszerkészítmények előállítási eljárását oly módon megvalósítva azt, hogy a benzimidazolt víz vagy szerves oldószerek felhasználása nélkül visszük a készítménybe, mivel a víz és a szerves oldószerek ismeretesen rontják a benzimidazolok, különösen az omeprazol stabilitását és olyan adekvát kioldódás valósítható meg, amely elegendő benzimidazol abszorpciót biztosít a keskeny abszorpciós „ablakon” a vékonybélben.
Ezt a célt olvadékbevonási technika felhasználásával érjük el oly módon, hogy előkészített magokat állítunk elő, melyek a legfinomabb szacharózt és keményítőt tartalmazzák - és amely magokat, benzimidazolt, valamely dezintegránst (szétesést elősegítő anyagot) és valamely felületaktív anyagot valamely olvadékbevonó anyag mátrixában tartalmazó bevonóréteggel látjuk el, ahol az olvadékbevonó anyag lényegében egy vagy több glicerin- és zsírsav-észtert foglal magában.
A továbbiakban egy enterális bevonóréteget, mint külső bevonóréteget és egy középső bevonóréteget állítunk elő, mely középső bevonóréteg a benzimidazolt védi az enterális bevonat összetevőinek degradáló hatása ellen.
Amennyiben a találmány szerinti eljárva a fenti technikát használjuk, nincs szükség semmilyen alkalikus vegyületre vagy sóra a benzimidazol stabilizációja céljából. Ennek megfelelően az enterális bevonat belülről történő támadásának veszélye az alkalikus vegyületnek a kiszivárgása miatt a magból kivédhető.
Fentieknek megfelelően a jelen találmány tárgya hatóanyagként gyomorfekély elleni aktivitású 2-{[(2-piridinil)-metil]-szulfinil}-benzimidazolt tartalmazó orális gyógyszerkészítmény, amely i) inért magot magában foglaló granulátumokat tartalmaz, és az inért mag egy belső bevonóréteggel ellátott, amely réteg egy vagy
HU 226 580 Β1 több glicerin- és zsírsav-észterből álló olvadék bevonóanyag mátrixban benzimidazolt, valamely dezintegránst és valamely felületaktív szert tartalmaz, ii) egy külső bevonóréteggel, mint enterális bevonattal ellátott és iii) egy középső bevonóréteggel ellátott - mely réteg a benzimidazolnak az enterális bevonóréteg összetevői által kiváltott bomlását akadályozza meg elválasztva azt a belső bevonórétegtől.
Az omeprazolt tartalmazó orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítmények előállítását célzó kezdeti kísérletek során felhasznált olvadékpelletizáló technika az EP 0 630 235 B1 számú szabadalmi leírásban említett omeprazolt tartalmazó magok előállítására vonatkozó eljáráshoz hasonlóan sikertelennek bizonyult a kapott készítmény oldódási tulajdonságainak nem megfelelő volta miatt.
Kísérleteink során azt találtuk azonban, hogy az olyan gyógyszerkészítmény, amely lényegében valamely olyan inért magot tartalmazó granulátumokon alapul, melyet valamely belső bevonóréteggel látunk el, amely benzimidazolt, valamely dezintegránst és valamely felületaktív szert tartalmaz, egy vagy több glicerinés zsírsav-észtert tartalmazó olvadék bevonat mátrixban adekvát farmakológiai tulajdonságokat mutat a kereskedelemben lévő omeprazoltermékekkel, így a Losec®-kel összehasonlítva [a Losec®-et zselatinkapszulákban állítják elő, mely a csomagolásra írt tájékoztató szerint enterálisan bevont granulátumokat tartalmaz, mely granulátumok omeprazolt, mannitolt, hidroxi-propilt, cellulózt, mikrokristályos cellulózt, vízmentes tejcukrot, nátrium-lauril-szulfátot, dinátrium-foszfát-dihidrátot, hidroxi-propil-metil-cellulózt, metakrilsav-kopolimert, Makrogol 400-at (polietilénglikol 400), magnéziumsztearátot, titán-dioxidot és vas-oxidot tartalmaznak],
A glicerin- és zsírsav-észterek, melyeket olvadék bevonóanyagként használunk a benzimidazol réteget tartalmazó mátrix kialakítására a találmány szerint, természetes vagy szintetikus anyagok, melyek a szervezet normális zsírmetabolizmus rendszerén keresztül lebontanak.
A mátrix szerepe a belső bevonóréteg összetevőinek a rétegben tartása valamely egyesített, de nem szükségképpen kompakt rétegben. Az olvadék bevonóanyag zsírszerű természete azt jelenti, hogy azon túlmenően, hogy az a rétegben helyet foglaló részecskék és más összetevők közötti kötésre gyakorol hatást, az olvadék bevonóanyag hat a részecskék bevonására valamely vékony védőréteg kialakítása révén, mely a nedvesség ellen véd, míg az le nem bomlik az emésztőrendszerben.
Az olvadék bevonóanyag előnyös összetevője az úgynevezett „kemény zsír” vagy „adeps solidus”, amelyet az 1997-es European Pharmacopeia ír le, mely szerint ez a zsír trigliceridek, digliceridek és monogliceridek keveréke, melyeket oly módon állítanak elő, hogy zsírsavakat természetes eredetű glicerinnel észterifikálnak vagy a természetes zsírokat transzészterifikálják és melynek olvadáspontja 30 °C és 45 ’C közötti érték. A kemény zsírokat általánosan mint végbélkúpalapanyagokat használják fel.
Az olvadék bevonóanyag további előnyös összetevője a glicerin-monosztearát, különösen a glicerin-monosztearát 40-50, melyet előnyösen használnak a kemény zsírokkal kombinációban. A fentiekben említett gyógyszerkönyvnek megfelelően a gliceril-monosztearát 40-50 monoacil-glicerin főleg sztearoil- és palmitoilglicerin keveréke különböző mennyiségű di- és triacilglicerinekkel együtt. Ezen anyag olvadáspontja 54 °C és 64 °C közötti érték és kevesebb mint 40,0% és nem több mint 50,0% monoacil-glicerint tartalmaz dihidroxipropil-monosztearátra számolva.
A tömegarány a kemény zsír és a gliceril-monosztearát 40-50 között, amennyiben azt a találmány szerinti gyógyszerkészítményben használjuk, jellegzetesen 100:1 és 1:2 és előnyösen 20:1-5:2.
A hőérzékeny természetű omeprazol szempontjából a magas olvadáspontú olvadék bevonóanyagok felhasználását előnyösen célszerű elkerülni. Másfelől az olvadék bevonóanyag olvadáspontja nem lehet olyan alacsony érték, hogy az a tárolás alatt nehézségeket okozzon. Fentieknek megfelelően az olvadék bevonóanyag olvadáspontja jellemzően 30 °C és 60 ’C közötti érték, előnyösen 30 °C és 50 °C közötti érték, különösen előnyösen 35 ’C és 45 ’C közötti érték. Fentieknek eleget téve az olvadék bevonóanyag olvadáspontja előnyösen a 37 ’C hőmérséklet körüli, azaz a testhőmérséklet körüli érték, mely hőmérsékleten az adott összetevők könnyen abszorbeálódnak a vékonybélben.
A találmány szerinti gyógyszerkészítménybe vitt benzimidazolt apró részecskékre osztjuk, előnyösen mikronizált formákat alakítunk ki. A mikronizált részecskeméret kisebb mint 50 pm, előnyösen kisebb mint 25 pm, így kisebb mint 20 pm vagy még inkább kisebb mint 10 pm.
A mátrixba beépített dezintegráló szer lehetővé teszi a benzimidazol beépülését az azt tartalmazó megfelelő vastagságú rétegbe, a hatóanyag megfelelő kioldódási sebessége biztosított, oly módon, hogy az enterális bevonat a vékonybélben oldódik. A készítményhez a továbbiakban valamely felületaktív szert is adunk.
A mátrixban használt dezintegráló szer előnyösen úgynevezett szuperdezintegráló szer típus, az ilyen típusú dezintegráló szerek a szakirodalomban jól ismertek. A szóban forgó dezintegránsok például egyebek között a keresztkötésű poli(vinil-pirrolidon)-ok, különösen a crospovidon, a módosított keményítők, különösen a nátrium-keményítő-glikolát, a módosított cellulózok, különösen a croscarmellose-nátrium (keresztkötésű nátrium-karboxi-metil-cellulóz) és az RHPC (kismértékben szubsztituált hidroxi-propil-cellulóz).
A croscarmellose-nátrium kereskedelmi neve Ac-Di-Sol, míg a nátrium-keményítő-glikolát Primojel és Explotab néven került piacra. A kollidon CL és a Polyplasdone XL kereskedelmi crospovidontermék.
A találmány szerinti megoldásban előnyösen dezintegránsként a crospovidont használjuk.
A találmány szerinti eljárásban használt felületaktív szerek a mátrixban jellegzetesen nemionos vagy anionos típusúak, ilyen a Polisorbate 80 vagy a nátrium5
HU 226 580 Β1 lauril-szulfát, az utóbbit a jelen találmány szerinti eljárásban előnyösen használhatjuk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményben használt inért magok jellegzetes gömb alakúak és jellegzetesen egységes méretűek abból a célból, hogy jól meghatározott felülettel rendelkező bevonórétegbe vigyük a hatóanyagot, bár más alakú és különböző méretű magok keverékei is adott esetben felhasználhatók megfelelő tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerkészítmények előállítására. A magokat lényegében inért anyagokból kell előállítani, ilyen anyagok a cukrok, a keményítő, a módosított keményítők, a polimerek és ezek kombinációi.
A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítása formájában a lényegében gömb alakú, szacharóz- és keményítőalapú, a kereskedelemben kiváló minőséggel ellátott magokat használjuk. Ilyen termékeket a Nu-Pareil® név alatt forgalmaznak. A szóban forgó termékeket különböző méretekben ajánlják rendszerint az US Standard Sieve No.-nak megfelelően. A részecskeméret 200-1500 pm, a Mesh méret 14/18,16/20,18/20, 20/25, 25/30 és 30/35 az 1400-1000, 1180-850, 1000-850, 850-710, 710-610 és 600-500 részecskeméret tartományokra vonatkoztatva rendre. Előnyös megvalósítási formában a magok mérete 850-1000 pm.
Mint az általában a szakirodalomból ismert, a külső enterális bevonat a gyógyszerkészítménynek a gyomorban történő lebomlásának védelmére szolgál.
A fenti célnak megfelelően cellulóz-acetát-ftalátot, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalátot, hidroxi-propil-metilcellulóz-acetát-szukcinátot, polivinil-acetát-ftalátot, cellulóz-acetát-trimellitátot, karboxi-metil-etil-cellulózt, különböző metakrilsavkopolimereket, így metakril/metilmetakrilát kopolimereket és sellakot használhatunk anélkül, hogy igényünket ezekre az anyagokra korlátoznánk.
Amennyiben az kívánatos, különböző hígítóanyagokat, így lágyítókat, színezékanyagot, lubrikánsokat stb. adagolhatunk. Adott esetben erre a célra a teljesség igénye nélkül például trietil-citrátot és más citromsavésztereket, ftálsav-észtereket, dibutil-szebakátot, triacetint, cetil-alkoholt, polietilénglikolokat és poliszorbátokat használhatunk. Az enterális bevonat elkészítésére adott esetben, a teljesség igénye nélkül felsorolva, mint megfelelő színezőanyagokat titán-oxidot és vas(lll)-oxidot használhatunk és talkumot vagy szilícium-dioxidot a teljesség igénye nélkül felsorolva mint megfelelő lubrikánsokat alkalmazhatunk a szóban forgó célra.
A találmány tárgya továbbá olyan enterális bevonóréteg, amely metakrilsav és metil-etakrilát-kompolimert tartalmaz trietil-citráttal és mikronizált talkummal kombinációban.
A találmány szerinti középső bevonóréteg az omeprazol védelmére szolgál oly módon, hogy megvédi azt az enerikus bevonat összetevői által kiváltott bomlástól. A teljesség nélkül olyan anyagok, amelyeket erre a célra felhasználhatunk, a hidroxi-propil-metilcellulóz, a hidroxi-propil-cellulóz vagy a poli(vinil-pirrolidon). Kívánt esetben különböző hígítószereket, így lágyítókat, színezőanyagokat, lubrikánsokat, mint azt a fentiekben említettük, adagolhatunk.
A találmány előnyös megvalósítási formájában a középső bevonóréteg hidroxi-propil-metil-cellulózt tartalmaz titán-dioxiddal és mikronizált talkummal kombinációban.
A találmány szerinti középső bevonóréteg azonban adott esetben magában foglal egy vagy több glicerines zsírsav-észterből álló olvadék bevonóanyagot, amelyet kívánt esetben híg (főszerekkel, így dezintegráló szerekkel és/vagy felületaktív anyagokkal de benzimidazol nélkül összekeverünk, az ily módon kapott réteg akár mint egyedüli középső bevonóréteg, akár mint kiegészítő réteg működik.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény összetevőinek százalékos tömegarányát az alábbi 1. táblázat foglalja össze, ahol jelöljük az előnyös mennyiségeket is és a táblázatban szereplő összetevőket és bármely más, a granulátumban jelen levő összetevőt 100% tömegértékre vonatkoztatjuk.
1. táblázat
| Összetevők | Általában | Előnyös |
| Benzimidazol | 3-20% | 10-15% |
| Felületaktív szer | 0,5-10% | 1,5-5,0% |
| Dezintegráns | 0,5-15% | 2,5-10,0% |
| Inért mag | 60-90% | 70-80% |
| Glicerin-észter | 2-15% | 3-10% |
Előnyös módon a találmány szerinti gyógyszerkészítményt zselatinkapszulákba zárjuk, mindegyik kapszula általában dózisegységet, így 10, 20 vagy 40 mg omeprazolt, vagy 40 mg pantoprazolt vagy 15 vagy 30 mg lanzoprazolt tartalmaz. A szóban forgó dózisok megfelelnek a jelenleg piacon lévő kapszula készítmény dózisegységeknek.
A találmány tárgya továbbá eljárás a fentiek szerinti orális gyógyszerkészítmény előállítására, ahol az eljárás során az inért magokat állítjuk elő, melyeket benzimidazolt, valamely dezintegráló szert és valamely felületaktív anyagot egy vagy több glicerin- és zsírsavésztert tartalmazó olvadék bevonóanyag mátrixba vitt bevonóréteggel, olvadékbevonó technikával bevonunk.
A találmány közelebbről az alábbi műveletekből álló eljárásra vonatkozik:
i) a benzimidazolt a felületaktív szerrel és a dezintegráló szerrel elkeverjük, ii) az i) műveletben kapott keveréket az inért magokkal az olvadék bevonóanyag olvadáspontja feletti hőmérsékleten elkeverjük, iii) az olvadék bevonóanyagot az ii) műveletben kapott keverékhez adjuk keverés közben az olvadék bevonóanyag olvadáspontja feletti hőmérsékleten, iv) a keverést és a melegítést a fenti, az olvadék bevonóanyag olvadáspontja feletti hőmérsékleten addig folytatjuk, amíg a magok megfelelő bevonását el nem érjük, és
v) a iv) műveletben kapott bevont magokat szobahőmérsékletre hűtjük.
HU 226 580 Β1
A lényegében inért magokat előnyösen a ii) műveletben történő keverés előtt, az olvadék bevonóanyag olvadáspontja feletti hőmérsékletre melegítve a bevonási eljárást a fentiek szerint eljárva meggyorsíthatjuk. A hőmérséklet általában 0 és 20 ’C közötti hőmérséklettel, előnyösen 5 °C és 15 °C közötti hőmérséklet értékkel az olvadék bevonóanyag olvadáspontja feletti érték.
Az olvadék bevonóanyagot adott esetben a iii) műveletben olvadék formájában vagy adott esetben szilárd formában, például finomra osztott részecskék formájában, így például finom lemezkék formájában alkalmazhatjuk. A találmány szerinti eljárás során előnyösen az olvadék formában történő adagolást alkalmazzuk.
Amennyiben megfelelő magbevonatokat kapunk, a bevont magokat szobahőmérsékletre hűtjük. A hűtést adott esetben egy vagy több műveletben végezhetjük. A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítása során a hűtési műveletet két műveletben végezzük, az első műveletet folyamatos keverés közben végezzük, míg a hőmérsékletet alig valamivel az olvadék bevonóanyag olvadáspontjának a hőmérséklete felé nem emeltük és a második műveletben szárítva hűtünk.
A találmány szerinti eljárás előnyös megvalósítása során a kapott inért magok további bevonási műveletében a bevonást olyan bevonóréteggel végezzük, amely benzimidazolt, valamely dezintegráló szert és valamely felületaktív anyagot tartalmaz valamely olvadék bevonóanyag mátrixban, majd egy középső bevonóréteget és valamely külső bevonóréteget alakítunk ki, a külső bevonóréteg valamely enterális bevonóréteg és a középső bevonóréteg a benzimidazolt védi az enterális bevonóréteg összetevőiből származó bomlás ellen.
Végül a kapott bevont granulátumokat adott esetben zselatin kapszulákba zárjuk, minden egyes kapszula előnyösen dózisegységet foglal magában, ilyen dózisok a 10, 20 vagy 40 mg omeprazol, vagy a 40 mg pantoprazol vagy a 15 vagy 30 mg lanzoprazol.
Találmányunkat az alábbi példákon keresztül mutatjuk be anélkül, hogy igényünket azokra korlátoznánk.
1. példa
A. Inért magok omeprazoltartalmú réteggel történő bevonása
| I | Omeprazol, mikronizált | 240,0 g |
| II | Nátrium-lauril-szulfát | 60,0 g |
| III | Kollidon CL (crospovidone) | 100,0 g |
| IV | Nu-Pareil PG 18/20 | 1400,0 g |
| V | Witepsol H 15*) | 94,1 g |
| VI | Gliceril-monosztearát 40-50 | 6,1 g |
| VII | V és VI keveréke | 75,0 g |
| Vili | V és VI keveréke | 12,0 g |
*) jelentése 35 °C olvadáspontú kemény zsír.
Az I, II és III összetevőket erőteljesen elkeverjük és 40 ’C hőmérsékletre melegítjük, majd a IV összetevőt elkeverjük az l+ll+lll összetevőkkel valamely keverőben, melyet 40 °C hőmérsékleten 30 másodpercen keresztül előmelegítünk.
Az V és VI összetevők keverékének 75,0 g tömegű finoman aprított keverékét keverőbe tesszük és az l+ll+lll+IV összetevőkkel 2 percen keresztül keverjük. A termék hőmérséklete keverés után 43 ’C.
Miután 12,0 g finoman aprított V és VI összetevőkeveréket adagoltunk, a keverést 3 percig folytatjuk, míg a termék hőmérséklete a 45 ’C értéket el nem éri.
percig tartó keverés után 35 ’C köpeny hőmérsékleten a terméket a keverőbői eltávolítjuk és szárítóra helyezzük, majd szobahőmérsékletre hűtjük.
B. A középső réteggel történő bevonás
250 g, az A. pontban leírtak szerint előállított pelleteket combi bevonó készülékbe vezetjük, ahol azokat 144,5 g bevonófolyadékkal vonjuk be, melyet 15 rész HPMC 5, 6 rész mikronizált talkum, 6 rész titán-dioxid és 285 rész tisztított víz elegyítésével állítottunk elő, mindegyik részarány tömeg részarányt jelent.
’C hőmérsékleten 30 percen keresztül történő szárítás után a terméket szobahőmérsékletűre hűtjük és lemérjük.
C. Az enterális bevonattal történő bevonás
A B. pontban nyert bevont pelleteket 250 g frissen elkészített bevonófolyadékkal vonjuk be, mely folyadékot 22,5 mikronizált talkum, 0,5 rész habzásgátló emulzió, 4,5 rész Citroflex 2 (trietil-citrát) és 78 rész tisztított víz elegyítésével állítunk elő, az elegyet 135 rész Eudragit L 30 D-55-el (metakrilsav-metil-metakrilát kopolimer vizes diszperzió) és 60 rész tisztított vízzel keverjük el, mindegyik részarány tömegrészarányt jelent.
2. példa
A. Az Inért magok bevonása omeprazoltartalmú réteggel
| I | Omeprazol, mikronizált | 2880,0 g |
| II | Nátrium-lauril-szulfát | 720,0 g |
| III | Kollidon CL | 1200,0 g |
| IV | Nu-pareil PG 18/20 | 16,80 kg |
| V | Witepsol H 15 | 1128,0 g |
| VI | Gliceril-monosztearát 40-50 | 72,0 g |
Az l+ll és III összetevők keverékét keverőkészülékben a IV összetevőt tartalmazó komponenshez adjuk 40 ’C hőmérsékleten történő előmelegítéssel, 140 rpm fordulatszám melletti keverés közben, majd a keverést további 30 másodpercen keresztül folytatjuk és a hőmérsékletet 40 ’C és 45 ’C köpenyhőmérséklet közötti értéken tartjuk.
Az V+VI összetevők folyékony keverékét 45 ’C és 50 ’C közötti hőmérsékletre melegítjük, miközben 140 rpm fordulatszám mellett keverünk. Az V+VI komponens körülbelül 10%-át visszanyerjük. A keverést 2 percen keresztül 140 rpm fordulatszám mellett végezzük. Miután az edények falát szükséges mértékben megtisztítottuk, a keverést 30 percen keresztül folytatjuk. A maradék 10% V+VI összetevőt a keverékhez ad7
HU 226 580 Β1 juk és a keverést 2 percen keresztül folytatjuk. Ezután a hőmérsékletet 38 °C értékre csökkentjük és a keverést 2 percig 140 rpm fordulatszám mellett folytatjuk.
A terméket ezután a szárítóba vezetjük, ahol szobahőmérsékletűre hűtjük. A pelletfrakciókat 0,8-1,25 mm 5 méretben screeneléssel nyerjük.
A kapott pelleteket az 1. példában leírtakhoz hasonló eljárással középső és enterális bevonóréteggel látjuk el.
Kísérletes bioekvilencia vizsgálatok
1-es méretű zselatinkapszulába vitt 220 mg 1. példa szerint előállított granulátumot (omeprazoltartalom 20 mg) hasonlítottunk össze a kereskedelmi Losec® kapszulával, amely 20 mg omeprazolt tartalmaz és vé- 15 letlenszerű egyszeri dózisú „cross-over” vizsgálatot végeztünk 8 egészséges nőstényen.
Az eredményeket a 2. táblázat foglalja össze, ahol a táblázatban a maximális plazmakoncentráció jelzése Cmax, a maximális plazmakoncentráció eléréséhez szükséges idő jelzése Tmax, és a plazmakoncentráció görbe alatti terület jelzése AUC0_^ mindkét termékre és az Fre| érték jelentése a találmány szerinti termék és az ismert termék AUC0^, értéke közötti arány. Az átlag SD, SEM és CV% értékeket megállapítottuk, a CV% a standardértéket (SD) jelzi, az átlagérték százalékában.
Mint látható a találmány szerinti termék bioavailabilitását hasonlítottuk össze az ismert termék bioavailabilitásával. Látszik továbbá azonban, hogy különböző vizsgált személyeknél a bioavailabilitás változása kisebb a találmány szerinti termék esetében mint az ismert termék vonatkozásában, mint azt a kisebb CV% értéke a Cmax és AUC^, értékekre vonatkoztatva jelzi.
2. táblázat
| Vizsgált személyek | A találmány szerinti (A) gyógyszerkészítmény | Losec® (B) | ^rel | ||||
| Cmax. ng/nl | Tmax. óra | AUC^ (ng/ml) óra | Cmax. ng/nl | Tmax. óra | AUC^ (ng/ml) óra | AUCo_/(A) AUC^(B) | |
| 1 | 849,78 | 4,0 | 2672,5 | 933,44 | 2,5 | 4089,5 | 0,65 |
| 2 | 235,18 | 1,5 | 458,6 | 300,96 | 1,0 | 494,0 | 0,93 |
| 3 | 646,57 | 1,0 | 995,7 | 277,73 | 2,5 | 676,5 | 1,47 |
| 4 | 476,54 | 1,0 | 751,6 | 495,37 | 1,5 | 1128,3 | 0,67 |
| 5 | 317,22 | 1,0 | 312,7 | 95,61 | 3,0 | 155,0 | 2,02 |
| 6 | 246,62 | 2,0 | 458,9 | 247,62 | 3,0 | 474,1 | 0,97 |
| 7 | 226,85 | 2,0 | 397,0 | 192,63 | 3,0 | 415,9 | 0,95 |
| 8 | 408,74 | 2,0 | 489,3 | 260,74 | 1,0 | 342,3 | 1,43 |
| Átlag | 425,94 | 1,8 | 817,0 | 350,51 | 2,2 | 972,0 | 1,14 |
| SD | 223,98 | 1,0 | 781,4 | 261,07 | 0,9 | 1291,1 | 0,47 |
| SEM | 79,19 | 0,4 | 276,3 | 92,30 | 0,3 | 456,7 | 0,17 |
| SV% | 52,6 | 55,0 | 95,6 | 74,5 | 40,4 | 132,9 | 41,2 |
Oldódási vizsgálatok
Az 1. példa szerinti előállított omeprazoltartalmú 45 pelletek omeprazoltartalmának kvantitatív meghatalmazása
Hat kísérletet végeztünk. A mintákat HPLC módszerrel analizáltuk. Az átlagérték 8,6 mg omeprazol per 100 mg pellet 3,8% relatív standardeltéréssel. 50
Az omeprazoltartalom kvantitatív meghatározása az 1. példa szerinti előállított pelletekben 0,1 N sósavban, 37 °C hőmérsékleten 120 percig végzett keverés után 55
Hat kísérletet végzünk, a pelleteknek 0,1 N sósavban, 37 °C hőmérsékleten 120 percig végzett keverése után. A mintákat HPLC módszerrel analizáltuk.
Savval történő keverés után az omeprazol bomlása nem volt megfigyelhető. Az átlagérték 8,7 mg 60 omeprazol/100 mg pellet. A relatív standardeltérés 4,3%.
Az omeprazol kioldódása az 1. példa szerinti előállított pelletekből 0,1 N sósavban, 37 °C hőmérsékleten 120 percig végzett keverés után
Hat vizsgálatot végeztünk a kioldódási készülékben pH=7,2 értéken 0,1 N sósavban, 37 °C hőmérsékleten 120 percig tartó keverés után. A mintákat HPLC módszerrel analizáltuk.
perc elteltével több mint 89% omeprazol oldódott ki a pelletekből 1 % relatív standardeltéréssel meghatározva.
Az oldódási százalékokat 15, 30 és 120 perc elteltével 90%, 87% és 85% értékben határoztuk meg rendre.
HU 226 580 Β1
Az omeprazol kioldódása a 2. példa szerint előállított pelletekből 0,1 N sósavban, 37 °C hőmérsékleten 120 percig végzett keverés után Négy kísérletet végeztünk a 2. példa szerint előállított és enterálisan bevont pelletekkel, az oldódási vizs- 5 gálátokat 0,1 N sósavban, 37 °C hőmérsékleten 120 percig tartó, fentiekben leírtak szerint módszerrel történő keverés után végezve. Az eredményeket az alábbi 3. táblázat foglalja össze.
3. táblázat
Oldódási vizsgálatok eredményei %-ban
| Vizsgálatok száma | 0 perc | 15 perc | 30 perc | 60 perc | 120 perc |
| 805302 | 0 | 88 | 91 | 94 | 91 |
| 806001 | 0 | 83 | 85 | 85 | 82 |
| 807001 | 0 | 77 | 81 | 82 | 80 |
| 807601 | 0 | 81 | 89 | 92 | 89 |
A találmány jelen leírásában jellemző példákat és előnyös megvalósítási módokat mutattunk be. A módosítások azonban, amelyek a szakember számára nyilvánvalóak, szintén a találmány szerinti megoldás oltalmi körébe tartoznak.
Claims (20)
1. Orális gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként gyomorfekély elleni aktivitással rendelkező 2-{[(2-piridinil)-metil]-szulfinil}-benzimidazol-származékot tartalmaz, mely készítmény inért magot magában foglaló granulátumokat tartalmaz, és az inért mag
i) egy belső bevonóréteggel ellátott, mely réteg egy vagy több glicerin- és zsírsav-észterből álló olvadék bevonóanyag mátrixban a benzimidazolszármazékot, valamely dezintegránst és valamely felületaktív szert tartalmaz ii) egy külső bevonóréteggel, mint enterális bevonattal ellátott és iii) egy középső bevonóréteggel ellátott, mely réteg a benzimidazolszármazéknak az enterális bevonóréteg összetevői által kiváltott bomlását akadályozza meg elválasztva azt a belső bevonórétegtől.
2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az olvadék bevonóanyag olvadáspontja 30 °C és 60 °C közötti, előnyösen 30 °C és 50 °C közötti, különösen előnyösen 35 °C és 45 °C közötti hőmérsékleti érték.
3. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az olvadék bevonóanyag kemény zsír és gliceril-monosztearát 40-50 keveréke.
4. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a kemény zsír és gliceril-monosztearát 40-50 tömegaránya 100:1-1:2, előnyösen 20:1-5:2 között van.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a dezintegráló szer valamely szuperdezintegráns, előnyösen crospovidone.
6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a benzimidazolszármazék mikronizált.
7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a felületaktív szer valamely anionos vagy nem ionos felületaktív szer, előnyösen nátrium-lauril-szulfát.
8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az inért mag a legfinomabb szacharózból és keményítőből áll és részecskemérete 200-1500 pm, előnyösen 850-1000 pm.
9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol az enterális bevonóréteg metakrilsav és metil-metakrilát kopolimert, kívánt esetben valamely lágyítóval, különösen trietil-citráttal és/vagy valamely más lehetséges hígítószerrel, különösen mikronizált talkummal kombinációban tartalmaz.
10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a középső bevonóréteg hidroxipropil-metil-cellulózt, kívánt esetben titán-dioxiddal, mikronizált talkummal és/vagy más lehetséges hígítószerrel kombinációban tartalmaz.
11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a középső bevonóréteg valamely olvadék bevonóanyag réteget, amely egy vagy több glicerin- és zsírsav-észterből áll - kívánt esetben valamely hígítószert, így dezintegráló szert és/vagy felületaktív szert benzimidazolszármazék nélkül tartalmaz.
12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, ahol a benzimidazolszármazék jelentése omeprazol, pantoprazol vagy lansoprazol.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, melynek dózisegysége közelebbről 10, 20 vagy 40 mg dózisegység omeprazol, 40 mg dózisegység pantoprazol vagy 15 vagy 30 mg dózisegység lansoprazol zselatinkapszulába van bezárva.
14. Eljárás az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti orális gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az inért magokat, benzimidazolszármazékot, dezintegráló szert és felületaktív anyagot egy vagy több glicerin- és zsírsav-észterből álló olvadék bevonóanyag mátrixban tartalmazó bevonóréteggel, olvadékbevonási technikákkal vonjuk be.
HU 226 580 Β1
15. A 14. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy
i) a benzimidazolszármazékot a felületaktív szerrel és a dezintegránssal elkeverjük.
ii) az I) műveletben kapott keveréket az inért magok az olvadék bevonóanyag olvadáspontja feletti hőmérsékleten elkeverjük, iii) az olvadék bevonóanyagot a ii) műveletben kapott keverékhez adjuk az olvadék bevonóanyag olvadáspontja feletti hőmérsékleten történő melegítés és keverés közben, iv) a keverést és a melegítést az olvadék bevonóanyag olvadáspontja feletti hőmérsékletén folytatjuk, amíg a mag megfelelő bevonását elérjük, és
v) a iv) műveletben kapott bevont magokat szobahőmérsékletre hűtjük.
16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az inért magokat a ii) műveletben történő keverés előtt melegítjük az olvadék bevonóanyag olvadáspontja feletti hőmérsékletre.
17. A 15. vagy 16. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olvadék bevonóanyagot a iii) műveletben olvadék formájában adagoljuk.
18. A 15. vagy 16. igénypont bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az olvadék bevonóanyagot a iii) műveletben finomra osztott szilárd részecskék formájában adagoljuk.
19. A 15-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az v) műveletben történő szobahőmérsékletre történő hűtést két műveletben hajtjuk végre, az első műveletet folyamatos keverés közben végezzük, amíg a hőmérséklet lassan az olvadék bevonóanyag olvadáspontja fölötti értéket eléri, majd a második műveletben szárítva hűtést végzünk.
20. A 14-19. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kapott inért magok további bevonási műveleteiben a bevonást először olyan bevonóréteggel végezzük, amely benzimidazolszármazékot, valamely dezintegráló szert és valamely felületaktív anyagot tartalmaz valamely olvadék bevonószer mátrixban, majd egy középső bevonóréteget és valamely külső bevonóréteget alakítunk ki, a külső bevonóréteg valamely enterális bevonóréteg és a középső bevonóréteg a benzimidazolszármazékot védi az enterális bevonóréteg összetevőiből származó bomlás ellen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK199800397A DK173431B1 (da) | 1998-03-20 | 1998-03-20 | Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs |
| PCT/DK1999/000137 WO1999048498A1 (en) | 1998-03-20 | 1999-03-17 | Pharmaceutical formulation comprising a 2- [[(2- pyridinyl) methyl] sulfinyl] benzimidazole having anti-ulcer activity and a process for the preparation of such formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0101178A2 HUP0101178A2 (hu) | 2001-08-28 |
| HU226580B1 true HU226580B1 (en) | 2009-04-28 |
Family
ID=8093069
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0101178A HU226580B1 (en) | 1998-03-20 | 1999-03-17 | Pharmaceutical formulation comprising a 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl] benzimidazole having anti-ulcer activity and a process for the preparation of such formulation |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6391342B1 (hu) |
| EP (1) | EP1061920B1 (hu) |
| AR (1) | AR014753A1 (hu) |
| AT (1) | ATE218863T1 (hu) |
| AU (1) | AU744596B2 (hu) |
| CA (1) | CA2323536C (hu) |
| CZ (1) | CZ291943B6 (hu) |
| DE (1) | DE69901804T2 (hu) |
| DK (2) | DK173431B1 (hu) |
| EA (1) | EA002502B1 (hu) |
| ES (1) | ES2177246T3 (hu) |
| HU (1) | HU226580B1 (hu) |
| IS (1) | IS2265B (hu) |
| NO (1) | NO20004667L (hu) |
| NZ (1) | NZ507115A (hu) |
| PL (1) | PL192437B1 (hu) |
| TR (1) | TR200002696T2 (hu) |
| TW (1) | TW529951B (hu) |
| WO (1) | WO1999048498A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200004757B (hu) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999053918A1 (fr) | 1998-04-20 | 1999-10-28 | Eisai Co., Ltd. | Compositions stabilisees contenant des composes du type benzimidazole |
| ZA9810765B (en) * | 1998-05-28 | 1999-08-06 | Ranbaxy Lab Ltd | Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole. |
| US6248363B1 (en) * | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| AU775995B2 (en) | 1999-06-07 | 2004-08-19 | Nycomed Gmbh | Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound |
| EP1064938A1 (en) * | 1999-06-28 | 2001-01-03 | Sanofi-Synthelabo | Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse |
| ES2168043B1 (es) | 1999-09-13 | 2003-04-01 | Esteve Labor Dr | Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido. |
| AR021347A1 (es) | 1999-10-20 | 2002-07-17 | Cipla Ltd | Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma |
| WO2001032185A1 (en) * | 1999-11-02 | 2001-05-10 | Cipla Ltd. | A pharmaceutical composition containing bisphosphonic acid(s) or salt(s) thereof and a process of preparing thereof |
| US20030180352A1 (en) * | 1999-11-23 | 2003-09-25 | Patel Mahesh V. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| US20060034937A1 (en) * | 1999-11-23 | 2006-02-16 | Mahesh Patel | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| DE19959419A1 (de) | 1999-12-09 | 2001-06-21 | Ratiopharm Gmbh | Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| ES2191521B1 (es) * | 2000-11-22 | 2005-02-16 | Laboratorios Belmac, S.A. | Nueva formulacion galenica del omeprazol en forma de comprimidos, procedimiento para su preparacion y aplicaciones en medicina humana y en veterinaria. |
| MY148805A (en) * | 2002-10-16 | 2013-05-31 | Takeda Pharmaceutical | Controlled release preparation |
| WO2004089333A2 (en) * | 2003-02-28 | 2004-10-21 | Cadila Healthcare Limited | A stable benzimidazole formulation |
| ES2234393B2 (es) * | 2003-04-29 | 2006-09-01 | Laboratorios Belmac, S.A. | "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido". |
| TWI372066B (en) * | 2003-10-01 | 2012-09-11 | Wyeth Corp | Pantoprazole multiparticulate formulations |
| BRPI0415242B8 (pt) * | 2003-10-10 | 2021-05-25 | Ethypharm Sa | microgrânulos de liberação gradual contendo extrato de gingko biloba e o processo para fabricar estes |
| CA2552440A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-07-21 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical composition |
| US20050181052A1 (en) * | 2004-02-17 | 2005-08-18 | Patel Satishkumar A. | Lansoprazole microtablets |
| US20050214372A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-29 | Simona Di Capua | Stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug |
| ATE531361T1 (de) | 2004-05-07 | 2011-11-15 | Nycomed Gmbh | Neue pharmazeutische dosierform und herstellungsverfahren |
| CA2570916C (en) * | 2004-06-16 | 2013-06-11 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Pulsed release dosage form of a ppi |
| KR20090033825A (ko) * | 2005-12-16 | 2009-04-06 | 다케다 파마슈티칼스 노쓰 어메리카, 인코포레이티드 | 일라프라졸의 약제학적 조성물 |
| WO2007100984A2 (en) * | 2006-02-24 | 2007-09-07 | Allergan, Inc. | Beads containing pyridin-sulfinyl benzoimidazole sulfonyl phenoxy acetate derivatives |
| AU2007266574A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| US8110226B2 (en) * | 2007-07-20 | 2012-02-07 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Drug formulations having inert sealed cores |
| US8486452B2 (en) | 2007-07-20 | 2013-07-16 | Mylan Pharmaceuticals Inc. | Stabilized tolterodine tartrate formulations |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| US20100239681A1 (en) * | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Biokey, Inc. | Controlled Release Particulates Containing Water-Insoluble Drug |
| WO2010122583A2 (en) | 2009-04-24 | 2010-10-28 | Rubicon Research Private Limited | Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances |
| EP2319504A1 (en) * | 2009-11-07 | 2011-05-11 | Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. | Pharmaceutical solid dosage form |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| CN103202820B (zh) * | 2012-01-11 | 2016-03-30 | 浙江亚太药业股份有限公司 | 一种稳定的兰索拉唑肠溶胶囊及其制备方法 |
| WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
| WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US10736855B2 (en) | 2016-02-25 | 2020-08-11 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Compositions comprising proton pump inhibitors |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| JP2020503269A (ja) | 2016-11-28 | 2020-01-30 | リポカイン インコーポレーテッド | 経口ウンデカン酸テストステロン療法 |
| TWI795381B (zh) | 2016-12-21 | 2023-03-11 | 比利時商健生藥品公司 | 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物 |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8301182D0 (sv) | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| CA1327010C (en) | 1986-02-13 | 1994-02-15 | Tadashi Makino | Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production |
| GB2189699A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| GB2189698A (en) | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| US5026560A (en) | 1987-01-29 | 1991-06-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Spherical granules having core and their production |
| ES2024993A6 (es) | 1990-12-31 | 1992-03-01 | Genesis Para La Investigacion | Procedimiento de obtencion de un preparado farmaceutico oral conteniendo omeprazol. |
| TW209174B (hu) | 1991-04-19 | 1993-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| YU48263B (sh) | 1991-06-17 | 1997-09-30 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. | Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola |
| ATE156707T1 (de) * | 1991-06-21 | 1997-08-15 | Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San | Neues galenisches verfahren für omeprazol enthaltende pellets |
| SE9200858L (sv) | 1992-03-20 | 1993-09-21 | Kabi Pharmacia Ab | Metod för framställning av pellets med fördröjd frisättning |
| FR2692146B1 (fr) | 1992-06-16 | 1995-06-02 | Ethypharm Sa | Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention. |
| WO1994002140A1 (en) | 1992-07-17 | 1994-02-03 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical composition containing antiulcer agent |
| ES2087823B1 (es) | 1994-07-13 | 1997-02-16 | Estudes Et Richerches Pharma E | Formulacion de microgranulos gastroresistentes de omeprazol y su procedimiento de fabricacion. |
| ES2094694B1 (es) | 1995-02-01 | 1997-12-16 | Esteve Quimica Sa | Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion. |
| SE9500478D0 (sv) | 1995-02-09 | 1995-02-09 | Astra Ab | New pharmaceutical formulation and process |
| US5708017A (en) * | 1995-04-04 | 1998-01-13 | Merck & Co., Inc. | Stable, ready-to-use pharmaceutical paste composition containing proton pump inhibitors |
| CH687810A5 (de) | 1995-05-24 | 1997-02-28 | Mepha Ag | Pelletformulierung mit Omeprazol. |
| ATE262332T1 (de) | 1995-09-21 | 2004-04-15 | Pharma Pass Ii Llc | Lansoprazolhaltige arzneizusammensetzung und herstellungsverfahren |
| SE9600072D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral formulation of two active ingredients II |
| PT101826A (pt) | 1996-02-06 | 1997-09-30 | Medinfar Produtos Farmaceutico | Processo para a preparacao de microgranulos contendo omeprazole |
| WO1998040377A1 (en) | 1997-03-07 | 1998-09-17 | A/S Gea Farmaceutisk Fabrik | Process for the preparation of 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazoles and novel compounds of use for such purpose |
-
1998
- 1998-03-20 DK DK199800397A patent/DK173431B1/da not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-12 TW TW088103837A patent/TW529951B/zh active
- 1999-03-17 CZ CZ20003458A patent/CZ291943B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 PL PL342840A patent/PL192437B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 WO PCT/DK1999/000137 patent/WO1999048498A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-17 EA EA200000970A patent/EA002502B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 TR TR2000/02696T patent/TR200002696T2/xx unknown
- 1999-03-17 US US09/646,486 patent/US6391342B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-17 NZ NZ507115A patent/NZ507115A/xx unknown
- 1999-03-17 EP EP99907346A patent/EP1061920B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-17 AT AT99907346T patent/ATE218863T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 DK DK99907346T patent/DK1061920T3/da active
- 1999-03-17 DE DE69901804T patent/DE69901804T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-17 AU AU27148/99A patent/AU744596B2/en not_active Ceased
- 1999-03-17 ES ES99907346T patent/ES2177246T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-17 HU HU0101178A patent/HU226580B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-03-17 CA CA002323536A patent/CA2323536C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-03-19 AR ARP990101230A patent/AR014753A1/es not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-09-08 ZA ZA200004757A patent/ZA200004757B/xx unknown
- 2000-09-13 IS IS5628A patent/IS2265B/is unknown
- 2000-09-19 NO NO20004667A patent/NO20004667L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA002502B1 (ru) | 2002-06-27 |
| IS5628A (is) | 2000-09-13 |
| NO20004667L (no) | 2000-11-09 |
| ES2177246T3 (es) | 2002-12-01 |
| HUP0101178A2 (hu) | 2001-08-28 |
| EP1061920B1 (en) | 2002-06-12 |
| CA2323536C (en) | 2009-05-19 |
| DE69901804D1 (de) | 2002-07-18 |
| PL342840A1 (en) | 2001-07-16 |
| NO20004667D0 (no) | 2000-09-19 |
| US6391342B1 (en) | 2002-05-21 |
| DE69901804T2 (de) | 2002-12-12 |
| NZ507115A (en) | 2002-09-27 |
| CA2323536A1 (en) | 1999-09-30 |
| AR014753A1 (es) | 2001-03-28 |
| DK39798A (da) | 1999-09-21 |
| IS2265B (is) | 2007-07-15 |
| DK1061920T3 (da) | 2002-07-15 |
| AU2714899A (en) | 1999-10-18 |
| CZ20003458A3 (cs) | 2001-03-14 |
| AU744596B2 (en) | 2002-02-28 |
| ZA200004757B (en) | 2001-05-30 |
| WO1999048498A1 (en) | 1999-09-30 |
| ATE218863T1 (de) | 2002-06-15 |
| DK173431B1 (da) | 2000-10-23 |
| EA200000970A1 (ru) | 2001-02-26 |
| CZ291943B6 (cs) | 2003-06-18 |
| PL192437B1 (pl) | 2006-10-31 |
| TR200002696T2 (tr) | 2000-12-21 |
| EP1061920A1 (en) | 2000-12-27 |
| TW529951B (en) | 2003-05-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU226580B1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising a 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl] benzimidazole having anti-ulcer activity and a process for the preparation of such formulation | |
| EP1010423B1 (en) | Oral pharmaceutical preparation comprising an antiulcer benzimidazole derivative, and process for its production | |
| CA2251430C (en) | Omeprazole formulation | |
| EP0960620B1 (en) | A stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole | |
| US8968776B2 (en) | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture | |
| US20040213847A1 (en) | Delayed release pharmaceutical compositions containing proton pump inhibitors | |
| US20090263475A1 (en) | Dexlansoprazole compositions | |
| JP2001524131A (ja) | 安定な経口医薬品剤形 | |
| AU2006213439A1 (en) | Pharmaceutical composition of acid labile substances | |
| WO2011140446A2 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| US9114085B2 (en) | Modified release pharmaceutical compositions of dexlansoprazole | |
| JP4540092B2 (ja) | 酸に不安定な生理活性化合物を含有する製剤組成物及びその製法 | |
| US20110274754A1 (en) | Oral tablet compositions of dexlansoprazole | |
| EP2345408A2 (en) | Acid labile drug formulations | |
| WO2005034924A1 (en) | Enteric coated pellets comprising esomeprazole, hard gelatin capsule containing them, and method of preparation | |
| WO2004098573A1 (en) | An improved and stable pharmaceutical composition containing substituted benzimidazoles and a process for its preparation | |
| WO2004066982A1 (en) | Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation | |
| US20030228363A1 (en) | Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds | |
| WO2004089333A2 (en) | A stable benzimidazole formulation | |
| CA2547398A1 (en) | Oral benzimidazole compositions comprising an active core, an optional separating layer and an enteric coating | |
| EP1605919A1 (en) | Stable pharmaceutical composition of rabeprazole and processes for their preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |