EA002502B1 - Фармацевтическая лекарственная форма, включающая 2-[[(2-пиридинил) метил] сульфинил] бензимидазол, обладающий противоязвенной активностью, и способ изготовления такой лекарственной формы - Google Patents

Фармацевтическая лекарственная форма, включающая 2-[[(2-пиридинил) метил] сульфинил] бензимидазол, обладающий противоязвенной активностью, и способ изготовления такой лекарственной формы Download PDF

Info

Publication number
EA002502B1
EA002502B1 EA200000970A EA200000970A EA002502B1 EA 002502 B1 EA002502 B1 EA 002502B1 EA 200000970 A EA200000970 A EA 200000970A EA 200000970 A EA200000970 A EA 200000970A EA 002502 B1 EA002502 B1 EA 002502B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
coating layer
benzimidazole
coating
dosage form
substance
Prior art date
Application number
EA200000970A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200000970A1 (ru
Inventor
Кристиан Лунд Хенриксен
Хелле Канн
Карен Айхстетт Серенсен
Серен Болс Педерсен
Original Assignee
А/С Геа Фармасьютиск Фабрик
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8093069&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA002502(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by А/С Геа Фармасьютиск Фабрик filed Critical А/С Геа Фармасьютиск Фабрик
Publication of EA200000970A1 publication Critical patent/EA200000970A1/ru
Publication of EA002502B1 publication Critical patent/EA002502B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Пероральная фармацевтическая лекарственная форма, состоящая из гранул, имеющих инертное ядро, покрытое слоем, включающим 2-[[(2-пиридинил)метил]сульфинил]бензимидазол, обладающий противоязвенной активностью, дезинтегрант и поверхностно-активное вещество в матрице из расплавляемого покрывающего вещества, по существу состоящего из одного или более сложных эфиров глицерина и жирных кислот, разделяющим слоем и слоем энтеросолюбильного покрытия, и способ получения такой лекарственной формы с применением методики покрытия расплавом для получения содержащего бензимидазол слоя.

Description

Данное изобретение относится к пероральной фармацевтической лекарственной форме, включающей 2- [ [(2-пиридинил)метил] сульфинил] бензимидазол, обладающий противоязвенной активностью, в качестве активного ингредиента, и способу изготовления такой лекарственной формы.
2-[[(2-Пиридинил)метил] сульфинил] бензимидазолы, обладающие противоязвенной активностью, являются хорошо известной группой соединений, которые всесторонне описаны в литературе, и большое количество патентов и патентных заявок было посвящено таким соединениям, способам их получения и лекарственным формам, содержащим их в качестве активного ингредиента.
Соединения, получаемые в соответствии с нашей международной патентной заявкой № РСТ/ΌΚ 98/00058, являются примерами таких соединений, а именно производные 2-[[(2-пиридинил)метил] сульфинил] -1 Н-бензимидазола общей формулы I в* н
I где
К2 представляет собой Н, ОСН3, ОСНР3 или СР3, К3 представляет собой Н, СН3 или ОСН3,
К4 представляет собой Н, ОСН3, ОСН2СР3 или атом галогена, такой как С1, Вг или Т, и
К5 представляет собой Н, СН3 или ОСН3, и их соли. Конкретными примерами являются соединения: 5 -метокси-2- [[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил-1Н-бензимидазол (омепразол), 2-[[[4-(2,2,2-трифторэтокси) -3 -метил-2-пиридинил] метил] сульфинил] 1Н-бензимидазол (лансопразол), 2-[[(2-пиридинил)метил] сульфинил] -1 Н-бензимидазол (тимопразол) и 5-дифторметокси-2-[[(3,4-диметокси-2-пиридинил)метил] сульфинил] - 1 Н-бензимидазол (пантопразол), среди которых омепразол, ланзопрозол и пантопразол в настоящее время продаются в Дании как средства, подавляющие секрецию кислоты в желудке, например, при лечении и профилактике язвы желудка и язвы двенадцатиперстной кишки, гастроэзофагеального рефлюкса и синдрома ЗоллингераЭллисона.
В нижеследующем изобретение объясняется конкретными ссылками на омепразол, однако должно быть понятно, что изобретение не ограничивается лекарственной формой, содержащей омепразол.
Как известно специалистам, омепразол чувствителен к действию кислот, но очень хорошо растворим в щелочных растворах, и только слабо растворим в воде. Кроме того, омепразол, как известно, чувствителен к влажности, нагреванию, свету и органическим растворителям.
Как следствие, пероральным лекарственным формам омепразола и других 2-[[(2пиридинил)метил]сульфинил]бензимидазолов обеспечивалось покрытие, растворимое в кишечнике, для защиты активного ингредиента от разрушения кислотой в желудке и для того, чтобы активный ингредиент выделялся в проксимальной части тонкого кишечника.
Пероральная лекарственная форма омепразола на основе таблеток с энтеросолюбильным покрытием и результаты испытаний биодоступности, проведенных с такой таблеточной лекарственной формой, описаны в 8сапб. I. Сазкоеп1его1., 1985, 20 (зирр1. 108), рр. 113-120, РПЬгапб! А. апб СебегЬегд С., Пеуе1оршеп1 о£ ап ога1 Гогши1а1юп о£ ошергазок. Однако стабильность этого типа лекарственной формы неудовлетворительна, и наблюдается разрушение омепразола, среди прочего, из-за кислотной природы энтеросолюбильного покрытия.
При попытке улучшить стабильность омепразола были получены некоторые щелочные соли омепразола, сравн. ЕР 0124495 А. Подобным же образом в ЕР 0237200 В1, ЕР 0423748 В1 и ЕР 0446961 В1, два последних на основе выделенных заявок из первого, использованы неорганические соли оснований магния и/или кальция для улучшения стабильности 2[[(2-пиридинил)метил]сульфинил]бензимидазолов, обладающих противоязвенной активностью.
Однако было также описано, что когда такие щелочные ядра покрывались энтеросолюбильным покрытием - обычным полимером для создания энтеросолюбильной оболочки, таким как, например, ацетофталат целлюлозы, вода из желудочного сока может диффундировать через покрытие, в то время, когда дозированная лекарственная форма находится в желудке и частично растворять ядро в тесной близости от энтеросолюбильного покрытия. Здесь будет образовываться щелочной раствор, который разрушает энтеросолюбильное покрытие изнутри и, в конце концов, растворяет его.
Чтобы решить эту проблему в ЕР 0247983 В1 и ЕР 0496437 В1, последний основан на заявке, выделенной из первого, сделано предложение создания небольших ядер с щелочной реакцией, покрытых энтеросолюбильной оболочкой, которые содержат в качестве активного компонента омепразол вместе с соединением с щелочной реакцией или щелочную соль омепразола, необязательно, вместе с соединением с щелочной реакцией, с подпокрытием, состоящим из одного или более слоев подпокрытия с инертной реакцией, включающих таблеточные наполнители, которые растворимы или быстро распадаются в воде, или полимерные водорастворимые образующие пленку соединения, необязательно содержащие рН-буферные щелоч3 ные соединения. Подпокрытие отделяет ядра с щелочной реакцией от энтеросолюбильного покрытия. В качестве примеров материалов для подпокрытия называют гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и поливинилпирролидон.
Соответствующие лекарственные формы на основе других кислотолабильных бензимидазолов раскрыты в ЕР 0244380 В1.
По νθ 96/24338 водорастворимый отделяющий слой, содержащий водорастворимую соль полимера для энтеросолюбильного покрытия образуется ίη δίΐιι между материалом ядра со щелочной реакцией, содержащим ингибитор протонного насоса, таким как омепразол, лансопразол или пантопразол, и энтеросолюбильным покрытием. Ядро со щелочной реакцией может быть изготовлено различными путями, такими как получение гранул или таблеток, включающих активное вещество и соединение(я) с щелочной реакцией или нанесением слоя, включающего активное вещество и соединение(я) с щелочной реакцией на предварительно сформированные затравочные зерна.
В νθ 94/02140 описывается фармацевтическая композиция для всасывания в кишечнике, состоящая из ядра, содержащего противоязвенное средство, такое как омепразол или лансопразол, подпокрытия из одного или двух слоев и энтеросолюбильного покрытия, причем ядро и/или подпокрытие включает гидроксид алюминия, бикарбонат натрия, соосажденные необязательно в смеси с буфером, или смесь одного из последующих с буфером: глицината алюминия, аминокислоты, кислотной соли аминокислоты и щелочной соли аминокислоты в качестве стабилизатора, причем используемые буферы способны регулировать рН смесей до 8 - 9.
В Е§ 2024993 описывается пероральная фармацевтическая композиция, состоящая из ядра, включающего омепразол или его щелочную соль в сочетании с основным соединением, причем первое покрытие делается из инертного водорастворимого наполнителя и второго основного вещества, а второе покрытие является энтеросолюбильным покрытием. В качестве примеров основных соединений, которые могут быть включены в композицию, названы натриевые, калиевые, магниевые, кальциевые, алюминиевые и гидроксиалюминиевые соли аминокислот или пиридинкарбоновая кислота. Кроме того, в качестве примеров основных соединений, которые могут быть добавлены в ядро, названы известные противоязвенные средства ранитидин и фамотидин.
В ЕР 0277741 описан способ получения сферических гранул, имеющих ядро, которое покрывается путем распыления порошка, содержащего лекарственное вещество и низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу при распылении с связывающим воду веществом, таким как 1% (весообъемный) раствор гидроксипропилцеллюлозы. Говорится, что по этому способу получаются сферические гранулы, имеющие превосходную твердость и распадаемость. Покрытые ядра могут покрываться дополнительными покрытиями; в качестве примеров упоминаются покрытия, обеспечивающие длительное стабильное выделение, растворимые в желудке покрытия и энтеросолюбильные покрытия. В качестве примеров лекарственного вещества названы бензимидазолы, обладающие противоязвенной активностью, а в примерах 1 и 10 в качестве лекарственного вещества используется лансопразол. Однако отмечено, что в обоих примерах лансопразол используется в сочетании с очень существенным количеством щелочного стабилизатора, карбоната магния.
В νθ 96/23500 описывается пероральная фармацевтическая лекарственная форма, содержащая бензимидазольное соединение, лабильное в кислой среде, например, омепразол и лансопразол, которую получают путем покрытия инертных ядер первым слоем, содержащим бензимидазольное соединение, водорастворимый инертный полимер, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза, и фармацевтически приемлемые наполнители, имеющие не щелочную реакцию, такие как тальк, с последующим покрытием вторым слоем, состоящим из инертного водорастворимого полимера, такого как гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза, талька и пигмента, такого как двуокись титана, и, наконец, третьим энтеросолюбильным слоем, состоящим из полимера, который устойчив к желудочному соку, такого как сополимеризованные метакриловая кислота/ метилметакрилат, пластификатора, такого как триэтилцитрат или тому подобное, и талька. Слои наносят, используя водные растворы или дисперсии.
Так же в νθ 97/12580 и νθ 97/12581 широко описываются композиции, свободные от соединений с щелочной реакцией, которые состоят из ядра, содержащего кислотолабильные бензимидазольные основные действующие лекарственные вещества, причем указанное ядро образуется из зародыша ядра и активного ингредиента, смешанных и затем вместе спрессованных, причем основное действующее вещество находится не в виде щелочной соли; промежуточного слоя и энтеросолюбильного слоя. В формуле изобретения νθ 97/12581 бензимидазол ограничивается омепразолом, тогда как омепразол отклонен в νθ 97/12580.
Конкретными зародышами ядер, использованными в примерах, являются лактозные зародыши ядра, которые получают путем нанесения суспензии бензимидазола в водном растворе гидроксиметилцеллюлозы на зародыши ядер путем напыления с последующей сушкой. К суспензии может добавляться поверхностноактивное вещество, подобное полисорбату 80 или лакрилсульфату натрия. Высушенные зародыши ядер смешивают с кросповидоном и веществом, повышающим скольжение, а затем полученную смесь прессуют в микротаблетки, которые покрывают промежуточным слоем и энтеросолюбильным слоем.
В ЕР 0589981 В1 описана пероральная лекарственная форма пантопразола, устойчивая к желудочному соку в виде гранул или таблеток, состоящих из ядра, содержащего пантопразол или его соль, поливинилпирролидон и/или гидроксипропилметилцеллюлозу в качестве связывающего вещества, необязательно, маннит в качестве наполнителя, необязательно, другие вспомогательные вещества и одно или более основных неорганических соединений; водорастворимых промежуточных покрытий и устойчивого к желудочному соку наружного покрытия.
Основные неорганические соединения добавляют для обеспечение ядру щелочной реакции, если она уже не обеспечена через использование соли пантопразола. Воду или смесь воды и изопропанола используют в качестве среды во время изготовления содержащего пантопразол ядра.
В ЕР 0519144 А1 описывается процесс изготовления препарата, содержащего омепразол, в соответствии с которым инертные ядра покрывают тремя слоями. Первый слой получают, используя водную дисперсию омепразола, гидроксипропилметилцеллюлозу, лактозу, Ь-гидроксипропилцеллюлозу, лаурилсульфат натрия и щелочное вещество, дигидрат двузамещенного фосфата натрия. Для второго слоя используется водная дисперсия гидроксипропилметилцеллюлозы. И под конец для энтеросолюбильного покрытия используется раствор фталата гидроксипропилметилцеллюлозы и диэтилфталата в ацетоне и этиловом спирте, которое наносится в качестве третьего покрытия. В этом случае омепразол также подвергается воздействию водной среды во время изготовления лекарственной формы.
Дополнительное число примеров прототипов, в которых омепразол подвергается воздействию водной среды во время изготовления лекарственной формы дано в нижеследующем.
В соответствии с XVО 93/25204 сухую смесь омепразола, маннита, лаурилсульфата натрия и карбоксиметилкрахмала наносят на нейтральные ядра из сахара и крахмала с помощью связывающего раствора гидроксипропилметилцеллюлозы в смеси воды и этанола, причем за каждым нанесением следует стадия сушки. Также создаются защитные слои маннита, наносимые с использованием того же связывающего водного раствора гидроксипропилметилцеллюлозы, что и выше, сахарного сиропа и энтеросолюбильного покрытия из фталата гидроксипропилметилцеллюлозы.
В соответствии с ЕЗ 2087823 устойчивые в желудке лекарственные формы из микрогранул омепразола получают с помощью покрытия нейтральных инертных гранул смесью омепразола, разбавителя, такого как лактоза, сахароза, маннит или сорбит, и поверхностно-активного вещества, такого как лаурилсульфат натрия, при использовании водноспиртового раствора поливинилпирролидона (ПВП), сахарозы и полиэтиленгликоля (ПЭГ) в качестве связывающего вещества. Затем наносятся защитные покрытия, устойчивые в желудке.
В РТ 101826 описывается процесс изготовления содержащей микрогранулы лекарственной формы омепразола, при котором инертные зародыши ядер из крахмала и сахарозы покрываются активным слоем, содержащим микронизированный омепразол и щелочные соли натрия. Активный слой наносят в виде водной суспензии, необязательно содержащей другие компоненты, как поверхностно-активные вещества, связывающие вещества и дезинтегрирующие вещества. Активный слой в свою очередь покрывают водорастворимым изолирующим слоем и устойчивым в желудке энтеросолюбильным покрытием.
В νθ 95/37195 описывается лекарственная форма омепразола, содержащая Т1О2 для стабилизации. Сформулированная цель состоит в получении стабильной фармацевтической лекарственной формы, имеющей ядро, содержащее омепразол и только одно покрытие. Т1О2 добавляют к содержащему омепразол ядру и, необязательно, также и к энтеросолюбильному покрытию. Лекарственную форму получают путем нанесения водной суспензии, содержащей Т1О2 и различные вспомогательные вещества, такие как связывающие вещества, предотвращающие осаждение вещества и вещества, корректирующие рН, а также снижающееся количество омепразола по отношению к исходному ядру, так что смесь, которая должна наноситься в конце, практически не содержит омепразола. После сушки наносится энтеросолюбильное покрытие.
Отмечено, что лекарственная форма, использованная в испытании на стабильность, включает существенное количество щелочного вещества, двузамещенного фосфата натрия, который, как известно, является стабилизатором омепразола в дополнение к Т1О2.
И наконец, в ЕР 0630235 В1 описывается процесс получения гранул с длительным постоянным выделением, в соответствии с которым смесь, содержащую лекарственное вещество в тонко измельченном виде и воскоподобное вещество с температурой плавления выше 40°С, механически гранулируют, обрабатывая смесь в миксере высоким усилием сдвига при подводе достаточного количества энергии для того, чтобы связывающее вещество плавилось, и происходило гранулирование.
Говорится, что процесс потенциально может использоваться для любого лекарственного вещества, которое должно вводиться перорально, чтобы поддерживать определенные уровни концентрации в крови на протяжении суток. Как возможный кандидат упоминается омепразол, но ни один из рабочих примеров не относится к изготовлению содержащей омепразол лекарственной формы.
Как проиллюстрировано вышеприведенным списком прототипов, было сделано много предложений в отношении изготовления лекарственных форм, содержащих омепразол и другие кислотолабильные бензимидазолы для перорального приема.
Тем не менее данное изобретение представляет новый подход к изготовлению пероральных фармацевтических лекарственных форм, содержащих 2-[[(2-пиридинил)метил] сульфинил] бензимидазол, обладающий противоязвенной активностью, при котором бензимидазол может быть введен в лекарственную форму без использования воды и органических растворителей, которые, как известно, оказывают отрицательное действие на стабильность бензимидазола, особенно омепразола, при сохранении адекватного растворения, что дает возможность достаточного всасывания в пределах узкого окна абсорбции для бензимидазола в кишечнике.
Эта цель достигается с помощью способа покрытия расплавом с получением предварительно формируемых ядер, таких как нонпарель, изготовленная из сахарозы и крахмала, с покрывающим слоем, содержащим бензимидазол, дезинтегрант и поверхностно-активное вещество в матрице из расплавленного покрывающего вещества, по существу состоящего из одного или более сложных эфиров глицерина и жирных кислот.
Кроме того, создается слой энтеросолюбильного покрытия в качестве наружного покрытия и обеспечивается слой промежуточного покрытия для защиты бензимидазола от разрушения ингредиентами энтеросолюбильного покрытия.
Когда этот способ используется в соответствии с этим изобретением, нет необходимости использовать какие-либо щелочные соединения или соли для дополнительной стабилизации бензимидазола. Таким образом исключается риск агрессивного действия энтеросолюбильного покрытия изнутри из-за выщелачивания щелочных соединений из ядра.
Соответственно, данное изобретение представляет перораль-ную фармацевтическую лекарственную форму, содержащую 2-[[(2-пиридинил)метил]сульфинил]бензимидазол, обладающий противоязвенной активностью, в качестве активного ингредиента, причем указанная лекарственная форма содержит гранулы, имеющие по существу инертное ядро, покрытое ί) внутренним покрывающим слоем, состоящим из бензимидазола, дезинтегранта и поверхностноактивного вещества в матрице из расплавленно го покрывающего вещества, по существу состоящего из одного или более сложных эфиров глицерина и жирных кислот, п) наружным покрывающим слоем, являющимся энтеросолюбильным покрытием и ίίί) промежуточным покрывающим слоем, разделяющим энтеросолюбильный покрывающий слой и внутренний покрывающий слой для защиты бензимидазола от разрушения ингредиентами энтеросолюбильного покрытия.
От первоначальных экспериментов, нацеленных на получение лекарственных форм для перорального приема, содержащих омепразол, с использованием методики гранулирования расплавом, подобной описанной в ЕР 0630235 В1 для получения ядер, содержащих омепразол, отказались из-за свойств недостаточного растворения получающейся лекарственной формы.
Однако в настоящее время открыто, что, принимая за основу лекарственной формы гранулы, имеющие по существу инертное ядро, покрытое внутренним покрывающим слоем, включающим бензимидазол, дезинтегрант и поверхностно-активное вещество в матрице из расплавленного покрывающего вещества, по существу состоящего из одного или более сложных эфиров глицерина и жирных кислот, может быть получена лекарственная форма омепразола, проявляющая удовлетворяющие требованиям фармакологические свойства, которые сравнимы со свойствами коммерческого препарата омепразола, который продается под торговой маркой «лосек»®. (Лосек® представлен в виде желатиновых капсул, которые в соответствии с информацией, находящейся в упаковке, содержат покрытые энтеросолюбильным покрытием гранулы, содержащие омепразол, маннит, гидроксипропилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, безводную лактозу, лаурилсульфат натрия, дигидрат двузамещенного фосфата натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, сополимер метакриловой кислоты, макрогол 400 (полиэтиленгликоль 400), стеарат магния, двуокись титана и окись железа).
Сложные эфиры глицерина и жирных кислот, использованные в качестве расплавленного покрывающего вещества, образующего матрицу для слоя, содержащего бензимидазол, в лекарственной форме, в соответствии с этим изобретением являются природными или синтетическими веществами, которые способны разлагаться системой нормального метаболизма жиров в организме.
Матрица имеет функцию удерживания ингредиентов внутреннего покрывающего слоя вместе в едином, но не обязательно компактном слое. Жировая природа расплавленного покрывающего вещества означает, что в дополнение к обладанию эффектом связывания частиц других ингредиентов вместе в слой расплавленное покрывающее вещество будет иметь эффект покрытия частиц тонким слоем, защищающим их от увлажнения до тех пор, пока он не разрушится в желудочно-кишечном тракте.
Предпочтительным ингредиентом для расплавляемого покрывающего вещества является жир типа, называемого «твердым жиром» или «аберк 8о11би8», который в соответствии с Европейской фармакопеей 1997 состоит из смеси триглицеридов, диглицеридов и моноглицеридов, которые могут быть получены или путем эстерификации жирных кислот природного происхождения с глицерином или путем трансэстерификации природных жиров и имеет температуру плавления, равную 30-45°С. Обычно твердый жир используется в качестве основы для суппозиториев.
Дополнительным предпочтительным ингредиентом для расплавляемого покрывающего вещества является глицерилмоностеарат, и в частности, глицерилмоностеарат 40-50, который предпочтительно используется в сочетании с твердым жиром. По вышеназванной фармакопее глицерилмоностеарат 40-50 является смесью моноацилглицерола, главным образом стеароили пальмитоилглицерол, вместе с различными количествами ди- и триацилглицеролов. Он имеет температуру плавления, равную 54 - 64°С, и содержит не менее 40,0 процентов и не более 50,0 процентов моноацилглицеролов, рассчитанных на дигидроксипропилмоностеарат.
Весовое отношение между твердым жиром и глицерилмоностеаратом 40-50, когда они используются в лекарственной форме по этому изобретению, обычно находится в интервале от 100:1 до 1:2, предпочтительно в интервале от 20:1 до 5:2.
Ввиду термочувствительной природы, например, омепразола, использование расплавляемых покрывающих веществ с более высокими температурами плавления, предпочтительно, должно быть исключено. С другой стороны, температура плавления расплавляемого покрывающего вещества не должна быть настолько низкой, чтобы представлять затруднения во время манипуляций с лекарственной формой. Соответственно, температура плавления расплавляемого покрывающего вещества будет обычно находиться в интервале от 30 до 60°С, конкретно, в интервале от 30 до 50°С, и более конкретно, в интервале от 35 до 45°С.
Расплавляемые покрывающие вещества, имеющие температуру плавления, близкую к температуре тела, примерно равную 37°С, особенно предпочтительны с той точки зрения, что они очень легко абсорбируются в кишечнике.
Бензимидазол включается в лекарственную форму в тонко измельченной форме, а предпочтительно, в микронизированной форме. Размер частиц обычно составляет <50 мкм, а предпочтительно, <25 мкм, такой как <20 мкм, или даже <10 мкм.
Дезинтегрант включается в матрицу так, чтобы дать возможность создания содержащего бензимидазол слоя соответствующей толщины с сохранением в то же время достаточной скорости растворения активного ингредиента, когда энтеросолюбильное покрытие растворяется в тонком кишечнике. Кроме того, добавляется поверхностно-активное вещество.
Дезинтегрант, используемый в матрице, предпочтительно представляет собой так называемый тип супердезинтегрантов, дезинтегранты этого типа хорошо известны опытному специалисту. В качестве примеров этих дезинтегрантов могут быть названы следующие: структурированные поливинилпирролидоны, в частности, кросповидон, модифицированные крахмалы, в частности, гликолят крахмала натрия, модифицированные целлюлозы, в частности, натрийкроскармеллоза (структурированная натрийкарбоксиметилцеллюлоза) и НГПЦ (низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза). Натрийкроскармеллоза, например, выпускается под торговым названием Ле-О1-8о1, а натрийкрахмалгликолят - под торговыми названиями примоджель (Рпшо]е1) и эксплотаб (Ехр1о1аЬ). Коллидон СЬ и полипласдон ХЬ являются коммерческими продуктами кросповидона.
В предпочтительном в настоящее время варианте в качестве дезинтегранта используется кросповидон.
Поверхностно-активное вещество, используемое в матрице, обычно является неионного или анионного типа, таким как полисорбат 80 или лаурилсульфат натрия, причем последний является особенно предпочтительным поверхностно-активным веществом для указанного применения.
По существу инертные ядра, используемые в лекарственной форме по этому изобретению, будут по существу сферической формы и по существу одного размера с тем, чтобы обеспечить хорошо сформированную поверхность для покрывающего слоя, включающего активный ингредиент, хотя могут использоваться ядра других форм и смеси ядер разных размеров, если они дают лекарственную форму с соответствующими свойствами. Ядра должны быть изготовлены по существу из инертных материалов, таких как материалы, выбираемые из сахаров, крахмалов, модифицированных крахмалов, полимеров и их комбинаций.
При предпочтительном воплощении используются ядра на основе сахарозы и крахмала по существу сферической формы, выпускаемые под названием нонпарель. Такие продукты можно, например, получить под торговой маркой ню-парель® (Хи-Ратей®). Эти продукты предлагаются в различных размерах, обычно с указанием на № стандартного сита США. Размеры обычно находятся в интервале от 200 до 1500 мкм, размеры сит 14/18, 16/20, 18/20, 20/25, 25/30 и 30/35, соответствующие частицам с размерами в интервалах 1400 - 1000, 1180 - 850, 1000 - 850, 850 - 710, 710 - 610 и 600 - 500, соот11 ветственно. В предпочтительном в настоящее время воплощении используются ядра, имеющие размер в интервале от 850 до 1000 мкм.
Как в основном известно специалистам, наружное энтеросолюбильное покрытие создается для защиты лекарственной формы от разрушения в желудке.
Не ограничивающими примерами материалов, которые могут быть использованы с этой целью, являются ацетофталат целлюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат, гидроксипропилметилцеллюлозы ацетофталат, ацетотримеллитат целлюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлоза, различные сополимеры метакриловой кислоты, такие как метакриловая кислота/метакрилатные сополимеры и шеллак.
Если желательно, могут быть добавлены различные вспомогательные вещества, такие как пластификаторы, пигменты, вещества, увеличивающие скольжение, и т. д.
Не ограничивающими примерами веществ, которые могут использоваться с этой целью, являются триэтилцитрат и другие сложные эфиры лимонной кислоты, сложные эфиры фталевой кислоты, дибутилсебакат, триацетин, цетиловый спирт, полиэтиленгликоли и полисорбаты. В качестве не ограничивающих примеров пригодных пигментов могут быть упомянуты двуокись титана и окись железа, и тальк и двуокись кремния - в качестве не ограничивающих примеров подходящих веществ, улучшающих скольжение, для использования в энтеросолюбильном покрытии.
В предпочтительном в настоящее время воплощении слой энтеросолюбильного покрытия состоит из сополимера метакриловой кислоты и метакрилата в сочетании с триэтилцитратом и микронизированным тальком.
Промежуточный покрывающий слой создается для защиты омепразола от разрушения ингредиентами энтеросолюбильного покрытия. В качестве не ограничивающих примеров материалов, которые могут использоваться с этой целью, можно назвать гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Если желательно, могут быть добавлены различные вспомогательные вещества, такие как пластификаторы, пигменты, улучшающие скольжение вещества и т.д., как упомянуто выше.
В предпочтительном в настоящее время варианте промежуточный покрывающий слой состоит из гидроксипропилметилцеллюлозы в сочетании с двуокисью титана и микронизированным тальком.
Однако промежуточный покрывающий слой может также включать слой расплавляемого покрывающего вещества, по существу состоящего из одного или более сложных эфиров глицерина и жирных кислот, необязательно включающий вспомогательные вещества, такие как дезинтегрант и/или поверхностно-активное вещество, но без бензимидазола, причем указанный слой создается или в виде единственного промежуточного покровного слоя или в качестве дополнительного слоя.
Относительные количества, по весу, ингредиентов в лекарственной форме по данному изобретению будут обычно такими, которые показаны в таблице 1, ниже, в которой указаны также предпочтительные количества, общее количество ингредиентов, названных в таблице и других ингредиентов, которые могут присутствовать в гранулах, равно 100%.
Таблица 1
Ингредиент Обычное Предпочтительное
Бензимидазол 3-20% 10-15%
Поверхностноактивное вещество 0,5-10% 1,5-5,0%
Дезинтегрант 0,5-15% 2,5-10,0%
Инертные ядра 60-90% 70-80%
Сложный эфир глицерина 2-15% 3-10%
При предпочтительном варианте лекарственная форма по этому изобретению помещается в желатиновые капсулы, причем каждая капсула обычно содержит одну дозу, такую, как 10, 20 или 40 мг омепразола, 40 мг пантопразола или 15 или 30 мг лансопразола. Конкретно названные дозы соответствуют дозам, содержащимся в капсуле препаратов, которые продаются в настоящее время.
Изобретение также относится к процессу изготовления пероральной фармацевтической лекарственной формы, которой дано определение выше, причем указанный процесс включает этап получения по существу инертных ядер с покрывающим слоем, состоящим из бензимидазола, дезинтегранта и поверхностно-активного вещества в матрице из расплавляемого покрывающего вещества, по существу состоящего из одного или более сложных эфиров глицерина и жирных кислот, с помощью способа покрытия расплавом.
В частности, данное изобретение относится к способу, включающему стадии:
ί) смешивания бензимидазола с поверхностно-активным веществом и дезинтегрантом, ίί) перемешивания смеси, полученной на стадии ί) с по существу инертными ядрами при нагревании до температуры выше температуры плавления расплавляемого покрывающего вещества, ίίί) добавления расплавляемого покрывающего вещества к смеси, полученной на стадии ίί) при перемешивании и нагревании до температуры выше температуры плавления расплавляемого покрывающего вещества, ίν) продолжения перемешивания и нагревания до температуры выше температуры плавления расплавляемого покрывающего вещества до тех пор, пока не получится достаточное покрытие ядер, и
ν) охлаждения покрытых ядер, полученных на стадии ίν) до комнатной температуры.
По существу инертные ядра, предпочтительно, перед перемешиванием на стадии ίί) нагревают до температуры выше температуры плавления расплавляемого покрывающего вещества, тем самым облегчается процесс покрытия. Обычно будет достаточна температура на 0 - 20°С, и конкретно на 5 - 15° С выше температуры плавления расплавляемого покрывающего вещества.
Расплавляемое покрывающее вещество можно добавлять в виде расплава на стадии ίίί) или его можно добавлять в твердом виде, например, как тонко измельченное твердое вещество, или в виде тонких хлопьев. В предпочтительном в настоящее время варианте его добавляют в виде расплава.
Когда получено достаточное покрытие ядер, покрытые ядра охлаждают до комнатной температуры. Охлаждение может выполняться в одну стадию или более. В предпочтительном в настоящее время варианте охлаждение выполняется в две стадии, причем первая стадия осуществляется при непрерывном перемешивании до тех пор, пока не будет достигнута температура слегка выше температуры плавления расплавляемого покрывающего вещества, а вторая стадия выполняется путем охлаждения в лотке.
При конкретном воплощении способ включает дополнительные стадии покрытия полученных по существу инертных ядер покрывающим слоем, содержащим бензимидазол, дезинтегрант и поверхностно-активное вещество в матрице из расплавляемого покрывающего вещества, промежуточным покрывающим слоем и наружным покрывающим слоем, причем наружный покрывающий слой является энтеросолюбильным покрытием, а промежуточный покрывающий слой применяется для защиты омепразола от разрушения ингредиентами энтеросолюбильного покрытия.
И наконец полученные покрытые гранулы могут распределяться по желатиновым капсулам, причем каждая капсула предпочтительно содержит разовую дозу, такую как доза в 10, 20 или 40 мг омепразола, доза в 40 мг пантопразола или доза 15 или 30 мг лансопразола.
Данное изобретение будет теперь далее описано в следующих не ограничивающих примерах.
Пример 1.
А. Покрытие инертных ядер слоем, содержащим омепразол.
I Омепразол, микронизированный 240,0 г
II Лаурилсульфат натрия 60,0 -
III Коллидон СБ (кросповидон) 100,0 -
IV Ню-Парель РС 18/20 1400,0 -
V Вайтепсол Н 15*) 94,1 -
VI Глицерилмоностеарат 40-50 6,1 -
VII Смесь V и VI 75,0 -
VIII Смесь V и VI 12,0 -
*) Твердый жир, имеющий температуру плавления 35°С.
I, II и III интенсивно перемешивают и нагревают до температуры 40°С, после чего IV перемешивают с Ϊ+Π+Ш в смесителе, предварительно нагретом до 40°С в течение 30 с.
В смеситель добавляют 75,0 г тонко измельченной смеси V и VI и перемешивают с ШШП+ГУ в течение 2 мин. Температура продукта после перемешивания: 43 °С.
Затем далее добавляют 12,0 г тонко измельченной смеси V и VI и перемешивание продолжают в течение примерно 3 мин, до тех пор, пока температура продукта не достигнет 45°С.
После дополнительного перемешивания в течение 2 мин при температуре в кожухе, равной 35°С, продукт удаляют из смесителя и переносят на лотки для дальнейшего охлаждения до комнатной температуры.
B. Покрытие промежуточным слоем.
250 г гранул, изготовленных, как описано в А, переносят в комбинированный аппарат для нанесения покрытия, где их покрывают 144,5 г покрывающей жидкости, полученной путем смешивания 15 частей ГПМЦ 5, 6 частей микронизированного талька, 6 частей двуокиси титана и 285 частей очищенной воды, все части являются весовыми.
После сушки при 30°С в течение 30 мин продукт охлаждают до комнатной температуры и взвешивают.
C. Покрытие энтеросолюбильным покрытием.
Гранулы с покрытием, полученные в В, покрывают 250 г свежеприготовленной покрывающей жидкости, полученной перемешиванием смеси 22,5 частей микронизированного талька, 0,5 части противопенной эмульсии, 4,5 частей цитрофлекса 2 (Сйгойех) (триэтилцитрата) и 78 частей очищенной воды и смеси из 135 частей эудраджита Ь 30 Ό - 55 (Еибгадй) (водная дисперсия метакриловой кислоты - метилметакрилатного сополимера) и 60 частей очищенной воды, все части являются весовыми частями.
Пример 2.
А. Покрытие инертных ядер слоем, содержащим омепразол.
I Омепразол, микронизированный 2880,0 г
II Лаурилсульфат натрия 720,0 -
III Коллидон СБ 1200,0 -
IV Ню-Парель РС 18/20 16,8 кг
V Вайтепсол Н 15 1128,0 г
VI Глицерилмоностеарат 40-50 72,0 -
Смесь ПП и III, полученную перемешива-
нием в смесителе, добавляют в смеситель, содержащий IV, предварительно нагретый до температуры примерно 40°С при перемешивании при 140 об/мин, после чего перемешивание продолжают в течение 30 с при нагревании кожуха до температуры 40-45°С.
При перемешивании при 140 об/мин, добавляют жидкую смесь ν+νΐ, нагретую до 45 50°С. Оставляют примерно 10% смеси ν+νΐ. Перемешивают в течение 2 мин. После соскабливания со стенок, если необходимо, перемешивание продолжают в течение 30 с. Добавляют оставшиеся 10% ν + νΐ и перемешивание продолжают в течение 2 мин. Затем температуру кожуха снижают примерно до 38°С, и перемешивание продолжают в течение 2 мин при 140 об/мин.
Продукт переносят в лотки для охлаждения при комнатной температуре.
Фракцию гранул от 0,8 до 1,25 мм получают просеиванием.
На полученных гранулах может быть создан промежуточный и энтеросолюбильный покрывающие слои таким же образом, который описан в примере 1.
Предварительное изучение биоэквивалентности
Желатиновые капсулы размера 1, содержащие 220 мг гранул, полученных, как описано в примере 1 (содержание омепразола 20 мг),
Таблица 2
Субъек- ты Лекарственная форма по изобретению (А) Лосек®(В) Ротн ППКо-оо (A) ППКо-оо (B)
С мах нг/мл Т мах часов ППКо^о (нг/мл) час Смах нг/мл Т мах часов ППКо-оо (нг/мл) час
1 849,78 4,0 2672,5 933,44 2,5 4089,5 0,65
2 235,18 1,5 458,6 300,96 1,0 494,0 0,93
3 646,57 1,0 995,7 277,73 2,5 676,5 1,47
4 476,54 1,0 751,6 495,37 1,5 1128,3 0,67
5 317,22 1,0 312,7 95,61 3,0 155,0 2,02
6 246,62 2,0 458,9 247,62 3,0 474,1 0,97
7 226,85 2,0 397,0 192,63 3,0 415,9 0,95
8 408,74 2,0 489,3 260,74 1,0 342,3 1,43
Среднее 425,94 1,8 817,0 350,51 2,2 972,0 1,14
СО 223,98 1,0 781,4 261,07 0,9 1291,1 0,47
СКО 79,19 0,4 276,3 92,30 0,3 456,7 0,17
%КВ 52,6 55,0 95,6 74,5 40,4 132,9 41,2
Тесты на растворение
Определение количественного содержания омепразола в гранулах, полученных по примеру 1.
Осуществляли 6 определений. Образцы анализировали ВЭЖХ. Среднее значение составляло 8,6 мг омепразола на 100 мг гранул с относительным стандартным отклонением 3,8%.
Определение количественного содержания омепразола в гранулах, полученных по примеру
1, после перемешивания в 0,1Ν НС1 при 37°С в течение 120 мин.
сравнивали с коммерческими капсулами Лосека®, содержащими 20 мг омепразола в перекрестном исследовании по единственной дозе со случайной выборкой, проведенном на 8 здоровых мужчинах.
Результаты представлены в таблице 2, показывающей максимальные концентрации в плазме Смах, время достижения максимальной концентрации в плазме, Тмах, и площадь под кривой концентраций в плазме, ППК0-^ (АИС0-Д, для обоих продуктов, а также Ротн, отношение между ППК0-^ для продукта по данному изобретению и ППК0-^ для известного продукта. Определяли значения среднего арифметического, СО, СКО и КВ, %КВ, показывающий стандартное отклонение, СО, как процент от среднего значения.
Как будет видно, биодоступность продукта по этому изобретению сравнима с биодоступностью известного продукта. Однако также, повидимому, колебания биодоступности от субъекта к субъекту для продукта по данному изобретению меньше, чем для известного продукта, как показано более низкими значениями %КВ для Смах И ННКП- .
Осуществляли 6 определений после перемешивания в 0,Ш НС1 при 37°С в течение 120 мин. Образцы анализировали ВЭЖХ. Разложение омепразола кислотой не было обнаружено. Среднее значение омепразола составляло 8,6 мг омепразола на 100 мг гранул с относительным стандартным отклонением 4,3%.
Растворение омепразола из гранул, полученных по примеру 1, после перемешивания в
0,Ш НС1 при 37°С в течение 120 мин.
Осуществляли 6 определений в аппарате для расстворения при рН 7,2 после перемеши17 вания гранул в 0,1Ν НС1 при 37° в течение 120 мин. Образцы анализировали ВЭЖХ.
После 60 мин более чем 89% омепразола, содержащегося в гранулах, было растворено с относительным стандартным отклонением. Процент растворения после 15, 30 и 120 мин составлял 90%, 87% и 85% соответственно.
Растворение омепразола из гранул, полученных по примеру 2, после перемешивания в 0,1Ν НС1 при 37°С в течение 120 мин.
Четыре партии имеющих энтеросолюбильное покрытие гранул, полученных по примеру 2, были испытаны на растворение после перемешивания в 0,1Ν НС1 при 37°С в течение 120 мин, как описано выше.
Результаты показаны в табл.3.
Таблица 3. Растворение в %
Партия № 0 мин 15 мин 30 мин 60 мин 120 мин
805302 0 88 91 94 91
806001 0 83 85 85 82
807001 0 77 81 82 80
807601 0 81 89 92 89
В предшествующем изобретение было описано посредством конкретных примеров предпочтительных воплощений. Однако будет понятно, что квалифицированным специалистом могут быть произведены различные модификации без выхода из сущности и объема данного изобретения.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая 2-[[(2-пиридинил)метил] сульфинил] бензимидазол, обладающий противоязвенной активностью, в качестве активного ингредиента, причем указанная лекарственная форма состоит из гранул, имеющих, по существу, инертное ядро, покрытое ί) внутренним покрывающим слоем, состоящим из бензимидазола, дезинтегранта и поверхностно-активного вещества в матрице из расплавляемого покрывающего вещества, по существу, состоящего из одного или более сложных эфиров глицерина и жирных кислот, ίί) наружным покрывающим слоем, являющимся энтеросолюбильным покрытием, и ш) промежуточным покрывающим слоем, разделяющим слой энтеросолюбильного покрытия и слой внутреннего покрытия.
  2. 2. Лекарственная форма по п.1, в которой расплавляемое покрывающее вещество имеет температуру плавления в интервале от 30 до 60°С, в частности в интервале от 30 до 50°С и более конкретно в интервале от 35 до 45°С.
  3. 3. Лекарственная форма по п.1 или 2, в которой расплавляемое покрывающее вещество, по существу, состоит из смеси твердого жира и глицерилмоностеарата 40-50.
  4. 4. Лекарственная форма по п.3, в которой весовое соотношение твердого жира и глицерилмоностеарата 40-50 находится в интервале от 100:1 до 1:2 и предпочтительно в интервале от 20:1 до 5:2.
  5. 5. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой дезинтегрант является супердезинтегрантом, в частности кросповидоном.
  6. 6. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой бензимидазол является микронизированным.
  7. 7. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой поверхностно-активное вещество является анионным или неионным поверхностно-активным веществом, в частности лаурилсульфатом натрия.
  8. 8. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой инертные ядра, по существу, представляют собой нонпарели, полученные из сахарозы и крахмала и имеют размер в интервале от 200 до 1500 мкм, в частности в интервале от 850 до 1000 мкм.
  9. 9. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой слой энтеросолюбильного покрытия включает сополимер метакриловой кислоты и метилметакрилата, необязательно в сочетании с пластификатором, в частности триэтилцитратом, и/или другими возможными вспомогательными веществами, в частности микронизированным тальком.
  10. 10. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой промежуточный покрывающий слой включает гидроксипропилметилцеллюлозу, необязательно в сочетании с двуокисью титана, микронизированным тальком и/или другими возможными вспомогательными веществами.
  11. 11. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой промежуточный покрывающий слой включает слой из расплавляемого покрывающего вещества, по существу, состоящего из одного или более сложных эфиров глицерина и жирных кислот, необязательно включающий вспомогательные вещества, такие как дезинтегрант и/или поверхностно-активное вещество, но без бензимидазола.
  12. 12. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, в которой бензимидазол является омепразолом, пантопразолом или лансопразолом.
  13. 13. Лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, которая представлена в виде разовой дозы в желатиновой капсуле, в частности в виде разовой дозы, равной 10, 20 или 40 мг омепразола, 40 мг пантопразола или 15 или 30 мг лансопразола.
  14. 14. Способ получения пероральной фармацевтической лекарственной формы по любому из предшествующих пунктов, отличающийся тем, что включает стадию получения, по существу, инертных ядер с покрывающим слоем, содержащим бензимидазол, дезинтегрант и поверхностно-активное вещество в матрице из расплавляемого покрывающего вещества, по существу, состоящего из одного или более сложных эфиров глицерина и жирных кислот, методом покрытия расплавом.
  15. 15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что включает стадии
    ί) смешивания бензимидазола с поверхностно-активным веществом и дезинтегрантом,
    и) перемешивания смеси, полученной на стадии ί), по существу, с инертными ядрами при нагревании до температуры выше температуры плавления расплавляемого покрывающего вещества, ίίί) добавления расплавляемого покрывающего вещества к смеси, полученной на стадии ίί), при перемешивании и нагревании до температуры выше температуры плавления расплавляемого покрывающего вещества, ίν) продолжения перемешивания и нагревания до температуры выше температуры плавления расплавляемого покрывающего вещества до тех пор, пока не будет получено достаточное покрытие ядер, и
    ν) охлаждения покрытых ядер, полученных на стадии ίν), до комнатной температуры.
  16. 16. Способ по п. 15, в котором, по существу, инертные ядра нагревают до температуры выше температуры плавления расплавляемого покрывающего вещества перед перемешиванием на стадии ίί).
  17. 17. Способ по п.15 или 16, в котором расплавляемое покрывающее вещество добавляют в виде расплава на стадии ίίί).
  18. 18. Способ по п.15 или 16, в котором расплавляемое покрывающее вещество добавляют в виде тонкоизмельченного твердого вещества на стадии ίίί).
  19. 19. Способ по любому из пп. 15-18, в котором охлаждение до комнатной температуры на стадии ν) осуществляют в два этапа, первый этап проводится при непрерывном перемешивании до тех пор, пока не будет достигнута температура слегка выше температуры плавления расплавляемого покрывающего вещества, а второй этап осуществляется охлаждением в лотке.
  20. 20. Способ по любому из пп. 14-19, включающий дополнительные стадии покрытия полученных, по существу, инертных ядер, покрытых покрывающим слоем, включающим бензимидазол, дезинтегрант и поверхностно-активное вещество в матрице из расплавляемого покрывающего вещества, промежуточным покрывающим слоем и наружным покрывающим слоем, причем наружный покрывающий слой является энтеросолюбильным покрытием.
EA200000970A 1998-03-20 1999-03-17 Фармацевтическая лекарственная форма, включающая 2-[[(2-пиридинил) метил] сульфинил] бензимидазол, обладающий противоязвенной активностью, и способ изготовления такой лекарственной формы EA002502B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK199800397A DK173431B1 (da) 1998-03-20 1998-03-20 Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
PCT/DK1999/000137 WO1999048498A1 (en) 1998-03-20 1999-03-17 Pharmaceutical formulation comprising a 2- [[(2- pyridinyl) methyl] sulfinyl] benzimidazole having anti-ulcer activity and a process for the preparation of such formulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200000970A1 EA200000970A1 (ru) 2001-02-26
EA002502B1 true EA002502B1 (ru) 2002-06-27

Family

ID=8093069

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200000970A EA002502B1 (ru) 1998-03-20 1999-03-17 Фармацевтическая лекарственная форма, включающая 2-[[(2-пиридинил) метил] сульфинил] бензимидазол, обладающий противоязвенной активностью, и способ изготовления такой лекарственной формы

Country Status (20)

Country Link
US (1) US6391342B1 (ru)
EP (1) EP1061920B1 (ru)
AR (1) AR014753A1 (ru)
AT (1) ATE218863T1 (ru)
AU (1) AU744596B2 (ru)
CA (1) CA2323536C (ru)
CZ (1) CZ291943B6 (ru)
DE (1) DE69901804T2 (ru)
DK (2) DK173431B1 (ru)
EA (1) EA002502B1 (ru)
ES (1) ES2177246T3 (ru)
HU (1) HU226580B1 (ru)
IS (1) IS2265B (ru)
NO (1) NO20004667L (ru)
NZ (1) NZ507115A (ru)
PL (1) PL192437B1 (ru)
TR (1) TR200002696T2 (ru)
TW (1) TW529951B (ru)
WO (1) WO1999048498A1 (ru)
ZA (1) ZA200004757B (ru)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999053918A1 (fr) 1998-04-20 1999-10-28 Eisai Co., Ltd. Compositions stabilisees contenant des composes du type benzimidazole
ZA9810765B (en) * 1998-05-28 1999-08-06 Ranbaxy Lab Ltd Stable oral pharmaceutical composition containing a substituted pyridylsulfinyl benzimidazole.
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
AU775995B2 (en) 1999-06-07 2004-08-19 Nycomed Gmbh Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
EP1064938A1 (en) * 1999-06-28 2001-01-03 Sanofi-Synthelabo Pharmaceutical dosage forms for controlled release producing at least a timed pulse
ES2168043B1 (es) 1999-09-13 2003-04-01 Esteve Labor Dr Forma farmaceutica solida oral de liberacion modificada que contiene un compuesto de bencimidazol labil en medio acido.
AR021347A1 (es) 1999-10-20 2002-07-17 Cipla Ltd Una composicion farmaceutica que contiene acido(s) bisfosfoncio o sal(es) del mismo y un proceso de preparacion de la misma
WO2001032185A1 (en) * 1999-11-02 2001-05-10 Cipla Ltd. A pharmaceutical composition containing bisphosphonic acid(s) or salt(s) thereof and a process of preparing thereof
US20030180352A1 (en) * 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20060034937A1 (en) * 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
DE19959419A1 (de) 1999-12-09 2001-06-21 Ratiopharm Gmbh Stabile galenische Zubereitungen umfassend ein Benzimidazol und Verfahren zu ihrer Herstellung
ES2191521B1 (es) * 2000-11-22 2005-02-16 Laboratorios Belmac, S.A. Nueva formulacion galenica del omeprazol en forma de comprimidos, procedimiento para su preparacion y aplicaciones en medicina humana y en veterinaria.
MY148805A (en) * 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
WO2004089333A2 (en) * 2003-02-28 2004-10-21 Cadila Healthcare Limited A stable benzimidazole formulation
ES2234393B2 (es) * 2003-04-29 2006-09-01 Laboratorios Belmac, S.A. "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido".
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
BRPI0415242B8 (pt) * 2003-10-10 2021-05-25 Ethypharm Sa microgrânulos de liberação gradual contendo extrato de gingko biloba e o processo para fabricar estes
CA2552440A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical composition
US20050181052A1 (en) * 2004-02-17 2005-08-18 Patel Satishkumar A. Lansoprazole microtablets
US20050214372A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-29 Simona Di Capua Stable pharmaceutical composition comprising an acid labile drug
ATE531361T1 (de) 2004-05-07 2011-11-15 Nycomed Gmbh Neue pharmazeutische dosierform und herstellungsverfahren
CA2570916C (en) * 2004-06-16 2013-06-11 Tap Pharmaceutical Products, Inc. Pulsed release dosage form of a ppi
KR20090033825A (ko) * 2005-12-16 2009-04-06 다케다 파마슈티칼스 노쓰 어메리카, 인코포레이티드 일라프라졸의 약제학적 조성물
WO2007100984A2 (en) * 2006-02-24 2007-09-07 Allergan, Inc. Beads containing pyridin-sulfinyl benzoimidazole sulfonyl phenoxy acetate derivatives
AU2007266574A1 (en) * 2006-06-01 2007-12-06 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
US8110226B2 (en) * 2007-07-20 2012-02-07 Mylan Pharmaceuticals Inc. Drug formulations having inert sealed cores
US8486452B2 (en) 2007-07-20 2013-07-16 Mylan Pharmaceuticals Inc. Stabilized tolterodine tartrate formulations
US11304960B2 (en) 2009-01-08 2022-04-19 Chandrashekar Giliyar Steroidal compositions
US20100239681A1 (en) * 2009-03-20 2010-09-23 Biokey, Inc. Controlled Release Particulates Containing Water-Insoluble Drug
WO2010122583A2 (en) 2009-04-24 2010-10-28 Rubicon Research Private Limited Oral pharmaceutical compositions of acid labile substances
EP2319504A1 (en) * 2009-11-07 2011-05-11 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Pharmaceutical solid dosage form
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
CN103202820B (zh) * 2012-01-11 2016-03-30 浙江亚太药业股份有限公司 一种稳定的兰索拉唑肠溶胶囊及其制备方法
WO2016033556A1 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS
WO2016033549A2 (en) 2014-08-28 2016-03-03 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
US10736855B2 (en) 2016-02-25 2020-08-11 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising proton pump inhibitors
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
JP2020503269A (ja) 2016-11-28 2020-01-30 リポカイン インコーポレーテッド 経口ウンデカン酸テストステロン療法
TWI795381B (zh) 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8301182D0 (sv) 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
CA1327010C (en) 1986-02-13 1994-02-15 Tadashi Makino Stabilized solid pharmaceutical composition containing antiulcer benzimidazole compound and its production
GB2189699A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB2189698A (en) 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
ES2024993A6 (es) 1990-12-31 1992-03-01 Genesis Para La Investigacion Procedimiento de obtencion de un preparado farmaceutico oral conteniendo omeprazol.
TW209174B (ru) 1991-04-19 1993-07-11 Takeda Pharm Industry Co Ltd
YU48263B (sh) 1991-06-17 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh. Postupak za dobijanje farmaceutskog preparata na bazi pantoprazola
ATE156707T1 (de) * 1991-06-21 1997-08-15 Ilsan Ilac Ve Hammaddeleri San Neues galenisches verfahren für omeprazol enthaltende pellets
SE9200858L (sv) 1992-03-20 1993-09-21 Kabi Pharmacia Ab Metod för framställning av pellets med fördröjd frisättning
FR2692146B1 (fr) 1992-06-16 1995-06-02 Ethypharm Sa Compositions stables de microgranules d'omeprazole gastro-protégés et leur procédé d'obtention.
WO1994002140A1 (en) 1992-07-17 1994-02-03 Astra Aktiebolag Pharmaceutical composition containing antiulcer agent
ES2087823B1 (es) 1994-07-13 1997-02-16 Estudes Et Richerches Pharma E Formulacion de microgranulos gastroresistentes de omeprazol y su procedimiento de fabricacion.
ES2094694B1 (es) 1995-02-01 1997-12-16 Esteve Quimica Sa Nueva formulacion farmaceuticamente estable de un compuesto de bencimidazol y su proceso de obtencion.
SE9500478D0 (sv) 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
US5708017A (en) * 1995-04-04 1998-01-13 Merck & Co., Inc. Stable, ready-to-use pharmaceutical paste composition containing proton pump inhibitors
CH687810A5 (de) 1995-05-24 1997-02-28 Mepha Ag Pelletformulierung mit Omeprazol.
ATE262332T1 (de) 1995-09-21 2004-04-15 Pharma Pass Ii Llc Lansoprazolhaltige arzneizusammensetzung und herstellungsverfahren
SE9600072D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
PT101826A (pt) 1996-02-06 1997-09-30 Medinfar Produtos Farmaceutico Processo para a preparacao de microgranulos contendo omeprazole
WO1998040377A1 (en) 1997-03-07 1998-09-17 A/S Gea Farmaceutisk Fabrik Process for the preparation of 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1h-benzimidazoles and novel compounds of use for such purpose

Also Published As

Publication number Publication date
IS5628A (is) 2000-09-13
NO20004667L (no) 2000-11-09
ES2177246T3 (es) 2002-12-01
HUP0101178A2 (hu) 2001-08-28
EP1061920B1 (en) 2002-06-12
CA2323536C (en) 2009-05-19
DE69901804D1 (de) 2002-07-18
PL342840A1 (en) 2001-07-16
NO20004667D0 (no) 2000-09-19
US6391342B1 (en) 2002-05-21
DE69901804T2 (de) 2002-12-12
NZ507115A (en) 2002-09-27
CA2323536A1 (en) 1999-09-30
AR014753A1 (es) 2001-03-28
DK39798A (da) 1999-09-21
IS2265B (is) 2007-07-15
DK1061920T3 (da) 2002-07-15
AU2714899A (en) 1999-10-18
CZ20003458A3 (cs) 2001-03-14
AU744596B2 (en) 2002-02-28
ZA200004757B (en) 2001-05-30
WO1999048498A1 (en) 1999-09-30
ATE218863T1 (de) 2002-06-15
DK173431B1 (da) 2000-10-23
EA200000970A1 (ru) 2001-02-26
CZ291943B6 (cs) 2003-06-18
PL192437B1 (pl) 2006-10-31
TR200002696T2 (tr) 2000-12-21
HU226580B1 (en) 2009-04-28
EP1061920A1 (en) 2000-12-27
TW529951B (en) 2003-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002502B1 (ru) Фармацевтическая лекарственная форма, включающая 2-[[(2-пиридинил) метил] сульфинил] бензимидазол, обладающий противоязвенной активностью, и способ изготовления такой лекарственной формы
JP4293750B2 (ja) ベンズイミダゾール誘導体を含む経口投与製剤及びその製造方法
US6379705B1 (en) Stable multi-unitary pharmaceutical preparations containing substituted benzimidazoles
RU2214232C2 (ru) Пероральная фармацевтическая лекарственная форма с продолжительным высвобождением
US20040213847A1 (en) Delayed release pharmaceutical compositions containing proton pump inhibitors
US8968776B2 (en) Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture
NO319999B1 (no) Tabletterte, brusende multippelenhet-doseringsformer omfattende en protonpumpeinhibitor, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer, og anvendelse derav.
JP6364406B2 (ja) 口腔内崩壊錠
US20130243859A1 (en) Orally disintegrating tablet
US9114085B2 (en) Modified release pharmaceutical compositions of dexlansoprazole
US20140023709A1 (en) Oral tablet compositions of dexlansoprazole
EP2345408A2 (en) Acid labile drug formulations
WO2005034924A1 (en) Enteric coated pellets comprising esomeprazole, hard gelatin capsule containing them, and method of preparation
AU2007311493B2 (en) Multiple unit tablet compositions of benzimidazole compounds
US20120321702A1 (en) Pharmaceutical composition of lansoprazole
EP1594479A1 (en) Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation
US20030236285A1 (en) Stabilized pharmaceutical compositions containing benzimidazole compounds
WO2006111853A2 (en) Stable solid dosage forms of acid labile drug
WO2003103638A1 (en) Stabilized pharmaceutical compositions containing benzimidazole compounds
EA045648B1 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая эзомепразол

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU