EA045648B1 - Фармацевтическая композиция, включающая эзомепразол - Google Patents
Фармацевтическая композиция, включающая эзомепразол Download PDFInfo
- Publication number
- EA045648B1 EA045648B1 EA202293259 EA045648B1 EA 045648 B1 EA045648 B1 EA 045648B1 EA 202293259 EA202293259 EA 202293259 EA 045648 B1 EA045648 B1 EA 045648B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- aqueous solution
- esomeprazole magnesium
- magnesium dihydrate
- pellets
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 59
- 229960000914 esomeprazole magnesium dihydrate Drugs 0.000 claims description 173
- DBOUSUONOXEWHU-VCKZSRROSA-N magnesium;5-methoxy-2-[(s)-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-ide;dihydrate Chemical compound O.O.[Mg+2].C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C.C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C DBOUSUONOXEWHU-VCKZSRROSA-N 0.000 claims description 173
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 153
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 117
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 108
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 106
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 84
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 82
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 82
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 72
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 70
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 54
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 53
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 53
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 53
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 52
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 52
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 52
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 49
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 42
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 41
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 40
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 40
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 40
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 38
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 38
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 37
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 claims description 36
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 36
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 claims description 36
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 claims description 36
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 claims description 36
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 36
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 claims description 36
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 35
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 35
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 35
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 35
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 35
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 35
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 35
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 35
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 20
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 20
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 19
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 19
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 18
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 18
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 17
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 17
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims description 16
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 14
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 12
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 10
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 10
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 10
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 10
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 10
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 10
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 8
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 claims description 6
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims 8
- JZZIHCLFHIXETF-UHFFFAOYSA-N dimethylsilicon Chemical group C[Si]C JZZIHCLFHIXETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 8
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims 8
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 claims 4
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 claims 4
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 claims 3
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 24
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 15
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 15
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 10
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920003143 Eudragit® FS 30 D Polymers 0.000 description 8
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229960000197 esomeprazole magnesium Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- KWORUUGOSLYAGD-WLHYKHABSA-N magnesium;5-methoxy-2-[(r)-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-ide Chemical compound [Mg+2].C([S@@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C.C([S@@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-WLHYKHABSA-N 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- -1 propylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
Description
Область применения
Предлагаемые изобретения относятся к области фармацевтики и касаются фармацевтических композиций, включающих эзомепразол - S-энантиомер 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола (омепразола) - или его фармацевтически приемлемое производное, включая без ограничения фармацевтически приемлемую соль или гидрат такой фармацевтически приемлемой соли, а также лекарственных форм, изготовленных на основе эзомепразола или его фармацевтически приемлемых производных, способов их получения и применения таких композиций и лекарственных форм, используемых преимущественно при профилактике и лечении гастроэнтерологических заболеваний.
Уровень техники
Актуальным направлением фармацевтики является создание эффективных лекарственных форм для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний. В последнее время появляются фармацевтические композиции и лекарственные препараты, включающие эзомепразол (S-омепразол), или его фармацевтически приемлемые соли либо гидраты таких фармацевтически приемлемых солей. Показания к применению препаратов эзомепразола включают в себя гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, профилактику рецидива у пациентов, перенесших кровотечение из пептической язвы, заживление язвы желудка, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств, профилактику язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, связанной с приемом НПВС, у пациентов, относящихся к группе риска, а также синдром Золлингера-Эллисона или другие состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией желез желудка (в т.ч. идиопатическую гиперсекрецию).
Известно, например, изобретение [1] по патенту РФ № 2184115 Тригидрат магниевой соли S-омепразола, способы его получения, промежуточный продукт для его получения, содержащая его фармацевтическая композиция и способ лечения, патентообладатель - АСТРАЗЕНЕКА АБ (SE), опубл. 27.06.2002. Изобретение [1] относится к новой форме S-омепразола, который является ингибитором протонного насоса, т.е. эффективен в ингибировании секреции желудочной кислоты и может применяться в качестве противоязвенного средства. Описывается тригидрат магниевой соли S-омепразола. Также раскрыты способы его получения, промежуточный продукт для его получения, содержащая его фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей секрецию желудочной кислоты активностью, и способ лечения состояния, имеющего отношение к желудочной кислоте. Однако для тригидрата магниевой соли S-омепразола очень трудно достичь фармацевтически необходимой оптической чистоты, вследствие чего при для его получения с необходимой степенью оптической чистоты оказывается необходимой стадия солевого обмена с приготовленной заранее оптически чистой солью натрия или калия для достижения удовлетворительных терапевтических эффектов (Cotton H. et al., Asymmetric synthesis of esomeprazole. - Tetrahedron Asymmetry, 11, 3819-3825 (2000)).
Кроме того, известно изобретение [2] по патенту РФ № 2279276 Новые лекарственные формы замещенных бензимидазолов и способы их применения, патентообладатель - ЗЕ КУРЭЙТОРЗ ОФ ЗЕ ЮНИВЕРСИТИ ОФ МИССУРИ (US), опубл. 10.07.2006, в котором описаны твердые фармацевтические композиции для лечения желудочно-кишечных нарушений. Композиция по первому варианту содержит в качестве ингибитора протонного насоса омепразол, по меньшей мере часть которого не покрыта энтеросолюбильной оболочкой, и бикарбонат натрия как буферизующий агент. Композиция выполнена в форме жевательной таблетки. Согласно второму варианту композиция содержит омепразол, по меньшей мере часть которого не покрыта энтеросолюбильной оболочкой, бикарбонат натрия как буферизующий агент и по меньшей мере один дезинтегрант и/или смазку. При оральном введении пациенту указанных фармацевтических композиций терапевтически эффективное количество омепразола напрямую всасывается через желудок пациента для немедленного и эффективного лечения нарушений, связанных с желудочной кислотой. Новые лекарственные формы омепразола согласно аналогу [2] удобны для приготовления и обеспечивают его быстрое всасывание, а также делают доступным препарат омепразол для определенной категории больных, неспособных проглатывать твердые лекарственные формы. Однако лекарственные формы омепразола согласно [2] не обеспечивают отсроченное высвобождение активного вещества и, как следствие, не позволяют достигнуть отсроченного терапевтического эффекта.
При наличии на мировом фармацевтическом рынке различного количества лекарственных препаратов с использованием эзомепразола тем не менее возникла задача создания фармацевтической композиции и лекарственной формы на основе указанной фармацевтической композиции, которые повысили бы терапевтическую активность заявленного количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для профилактики и лечении гастроэнтерологических заболеваний, при введении его в заявленной лекарственной форме.
Задача настоящего изобретения решается благодаря предложенным в настоящем изобретении фармацевтической композиции и лекарственной форме, где указанная фармацевтическая композиция и указанная лекарственная форма предназначены для профилактики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и других вышеуказанных гастроэнтерологических заболеваний. Также задача настоящего изобретения решается благодаря предложенному в настоящем изобретении способу получения указанной лекарственной формы на основе предла- 1 045648 гаемой фармацевтической композиции. Технический результат настоящего изобретения, заключающийся в повышении терапевтической активности фармацевтической композиции и лекарственной формы, достигается за счет мгновенного начала действия и за счет эффективного и продолжительного действия состава ингредиентов и упрощение схемы профилактики и лечения вышеуказанных гастроэнтерологических заболеваний.
Еще один технический результат, достигаемый в настоящем изобретении, заключается в увеличении ассортиментного перечня лекарственных препаратов, предназначенных для профилактики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и других вышеуказанных гастроэнтерологических заболеваний.
Раскрытие изобретения
Технические результаты достигаются предлагаемыми в настоящем изобретении фармацевтическими композициями, предназначенными для профилактики и лечения заболеваний гастроэнтерологических заболеваний, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и другие вышеуказанные гастроэнтерологические заболевания, где первая из указанных фармацевтических композиций включает эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения - 5,1-50,1%; и эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения - остальное, а вторая из указанных фармацевтических композиций включает эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения - 5,1-50,1%; и эзомепразола магния дигидрат отсроченного высвобождения - остальное; а именно первая из указанных фармацевтических композиций обеспечивает отсроченное высвобождение от 5,30 до 43,64 мг эзомепразола магния дигидрата, а вторая из указанных фармацевтических композиций обеспечивает немедленное высвобождение от 5,30 до 43,64 мг эзомепразола магния дигидрата.
Технический результат настоящего изобретения достигается за счет обеспечения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики гастроэнтерологических заболеваний, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и другие, отличающейся тем, что указанная композиция выполнена в форме капсулы, содержащей по меньшей мере две фракции пеллет, содержащих в качестве действующего вещества эзомепразол, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат его фармацевтически приемлемой соли, и оболочку, в которую заключены указанные пеллеты, причем по меньшей мере одна из указанных фракций обеспечивает немедленное высвобождение 5,1 - 50,1% действующего вещества, и по меньшей мере одна другая из указанных фракций обеспечивает отсроченное высвобождение остальной части действующего вещества.
В предпочтительных (неограничивающих) воплощениях в качестве гидрата фармацевтически приемлемой соли эзомепразола используют эзомепразол магния дигидрат. Кроме того, в предпочтительных (неограничивающих) воплощениях по меньшей мере одна из указанных фракций содержит от 5,30 до 43,64 мг эзомепразола магния дигидрата и по меньшей мере одна другая из указанных фракций содержит от 5,30 до 43,64 мг эзомепразола магния дигидрата.
В предпочтительных (неограничивающих) воплощениях пеллеты по меньшей мере одной из указанных фракций (первой фракции), обеспечивающие немедленное высвобождение действующего вещества, образованы ядром, выполненным без ограничения из микрокристаллической целлюлозы (далее МКЦ) или крахмала, глюкозы, сахарозы, лактозы (молочного сахара), магния карбоната основного, желатина, метилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (далее Na КМЦ), кальция карбоната, глицина, декстрина, сорбита, маннита, содержащим без ограничения водную суспензию смеси а-триметилсилил-ωметилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида, раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля, водный раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата и водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата, на поверхности которого диспергирован эзомепразола магния дигидрат.
Специалисту в данной области понятно, что в альтернативных воплощениях настоящего изобретения могут также использоваться и другие традиционные для данной области вспомогательные компоненты, пригодные для составов с эзомепразолом магния дигидратом.
В предпочтительных (неограничивающих) воплощениях пеллеты по меньшей мере одной другой из указанных фракций (второй фракции), обеспечивающие отсроченное высвобождение действующего вещества, образованы ядром, выполненным без ограничения из микрокристаллической целлюлозы или крахмала, глюкозы, сахарозы, лактозы (молочного сахара), магния карбоната основного, желатина, метилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Na КМЦ), кальция карбоната, глицина, декстрина, сорбита, маннита, содержащим без ограничения водную суспензию смеси а-триметилсилил-ωметилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида, водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля.
Специалисту в данной области понятно, что в альтернативных воплощениях настоящего изобретения могут также использоваться и другие традиционные для данной области вспомогательные компоненты, пригодные для составов с эзомепразолом магния дигидратом.
В предпочтительных (неограничивающих) воплощениях настоящего изобретения оболочка капсулы выполнена из желатина. В других предпочтительных (неограничивающих) воплощениях настоящего
- 2 045648 изобретения оболочка капсулы выполнена из эфиров целлюлозы, например (без ограничения) из метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, пропилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы или их комбинаций. Специалисту в данной области понятно, что вышеприведенные примеры эфиров целлюлозы являются иллюстративными (неограничивающими) и что могут быть использованы также и другие фармацевтически приемлемые эфиры целлюлозы, известные специалисту в данной области и пригодные для создания оболочки капсулы, а также комбинации таких фармацевтически приемлемых эфиров.
Также в настоящем изобретении предложена пероральная лекарственная форма, изготовленная на основе вариантов вышеуказанной фармацевтической композиции, которая представляет собой твердую капсулу, образованную оболочкой, содержащей по меньшей мере две фракции пеллет с эзомепразола магния дигидратом, причем по меньшей мере одна из указанных фракций содержит эзомепразола магния дигидрат в количестве от 5,30 до 43,64 мг и обеспечивает его немедленное высвобождение, а по меньшей мере одна другая из указанных фракций содержит эзомепразола магния дигидрат в количестве от 5,30 до 43,64 мг и обеспечивает его отсроченное высвобождение.
Предпочтительно (без ограничения) капсула выполнена из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы (98,5-99,5%) и титана диоксида (0,5-1,5%).
Также предпочтительно (без ограничения) указанная капсула содержит по меньшей мере две фракции пеллет с эзомепразолом магния дигидратом, причем по меньшей мере одна из указанных фракций содержит эзомепразола магния дигидрат в количестве от 5,30 до 43, 64 мг и обеспечивает его немедленное высвобождение, а по меньшей мере одна другая из указанных фракций содержит эзомепразола магния дигидрат в количестве от 5,30 до 43, 64 мг и обеспечивает его отсроченное высвобождение.
Также в настоящем изобретении предложен способ получения пероральной лекарственной формы, изготовленной на основе вариантов вышеуказанной фармацевтической композиции, включающий наполнение указанных капсул по меньшей мере двумя фракциями пеллет, где по меньшей мере одна из указанных фракций, составляющая 5,1-50,1%, обеспечивает немедленное высвобождение эзомепразола магния дигидрата, по меньшей мере одна другая из указанных фракций (остальное до 100%) обеспечивает отсроченное высвобождение эзомепразола магния дигидрата, где указанный способ включает в себя процесс получения пеллет немедленного высвобождения и процесс получения пеллет отсроченного высвобождения с последующим объединением пеллет немедленного высвобождения и пеллет отсроченного высвобождения в одной капсуле.
Технические результаты настоящего изобретения достигаются тем, что предложены варианты фармацевтической композиции, обеспечивающие повышение терапевтической активности заявленного количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для профилактики и лечении гастроэнтерологических заболеваний, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, для профилактики рецидива у пациентов, перенесших кровотечение из пептической язвы, для заживления язвы желудка, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств, для профилактики язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, связанной с приемом НПВС, у пациентов, относящихся к группе риска, а также для лечения синдрома ЗоллингераЭллисона или других состояний, характеризующихся патологической гиперсекрецией желез желудка (в т.ч. идиопатической гиперсекреции).
Представленные ниже варианты осуществления настоящего изобретения являются иллюстративными и приводятся лишь для пояснения и иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения объема притязаний.
Вариант 1. Фармацевтическая композиция, предназначенная для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения относительно 100% от общего суммарного состава эзомепразола магния дигидрата в указанной композиции; состав ингредиентов представлен в табл. 1 и 2.
- 3 045648
Таблица 1
Составы ингредиентов фармацевтической композиции по варианту 1, включающие эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения
| Состав ингредиентов фармацевтической композиции | Масса, % |
| Пеллеты с немедленным высвобождением эзомепразола магния дигидрата | 9,68-22,83 |
| МКЦ (ядра) 350 мкм | 24,06-28,14 |
| Водная суспензия смеси а-триметилсилил-ωметилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида | 1,83-2,02 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля | 24,08-28,32 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата | 23,80-27,22 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата | 3,40-4,62 |
| Масса | 100 |
Таблица 2
Составы ингредиентов фармацевтической композиции по варианту 1, включающие эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения
| Состав ингредиентов фармацевтической композиции | Масса, % |
| Пеллеты с отсроченным высвобождением эзомепразола магния дигидрата | 5,10-13,96 |
| МКЦ ядра, 350 мкм | 19,99-29,33 |
| Водная суспензия смеси а-триметилсилил-ωметилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида | 2,18-2,19 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля | 29,28-30,72 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфат натрия | 12,29-12,77 |
| Триэтилцитрат | 0,62-1,23 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и метилакрилата | 18,10-18,68 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата | 1,66-1,90 |
| Масса пеллет | 100 |
Также в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, предназначенная для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая в качестве действующих веществ 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения относительно 100% от общего суммарного состава эзомепразола магния дигидрата в указанной композиции, а также вспомогательные вещества при следующем составе ингредиентов, мас.%:
для эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения:
Пеллеты с немедленным высвобождением эзомепразола магния дигидрата 9,68-22,83
Микрокристаллическая целлюлоза (ядра)
350 мкм 24,06-28,14
- 4 045648
Водная суспензия смеси а-триметилсилилсо-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида 1,83-2,02
Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля 24,08-28,32
Водный раствор метакриловой кислоты
| и сополимера этилакрилата | 23,80-27,22 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата | 1,66-1,90 |
для эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения:
Пеллеты с отсроченным высвобождением
| эзомепразола магния дигидрата | 5,10-13,96 |
| МКЦ ядра, 350 мкм | 19,99-29,33 |
Водная суспензия смеси а-триметилсилил|ю-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида 2,18-2,19
Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля 29,28-30,72
Водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфат натрия 12,29-12,77
Триэтилцитрат 0,62-1,23
Водный раствор метакриловой кислоты 18,10-18,68 и метилакрилата
Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата i 1,9()
Иллюстрируют предлагаемую фармацевтическую композицию примеры количественных значений ингредиентов, представленных в табл. 3, включающих эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения.
- 5 045648
Таблица 3
Примеры составов ингредиентов фармацевтической композиции по варианту 1, включающих эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения
| Состав ингредиентов фармацевтической композиции | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения | 9,68-18,1-22,83 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм | 24,06-25,3-28,14 |
| Водная суспензия смеси а-триметилсилил-ωметилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида, например, симетикон | 1,83-1,9-2,02 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля , например, VIVACOAT® РА-1 Р-000 | 24,08-25,3-28,32 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата, например, Eudragit® FS 30 D | 23,80 -25,2-27,22 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата, например, PlasACRYL® Т20 | 3,40-4,2-4,62 |
| Масса | 100 |
Иллюстрируют предлагаемую фармацевтическую композицию примеры количественных значений ингредиентов, представленных в табл. 4, включающих эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения.
Таблица 4
Примеры составов ингредиентов фармацевтической композиции по варианту 1, включающих эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения
| Состав ингредиентов фармацевтической композиции | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения | 5,10-9,67-13,96 |
| МКЦ ядра, 350 мкм | 19,99-28,89-29,33 |
| Водная суспензия смеси а-триметилсилил-сометилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида , например, симетикон | 2,13-2,18-2,19 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля, например, VIVACOAT® РА-1Р-000 | 29,07-29,28-30,72 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфат натрия , например, Acryl-EZE 93F | 12,05-12,29-12,77 |
| Триэтилцитрат | 0,62-0,29-1,23 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и метилакрилата, например, Eudragit® FS 30 D | 16,48-18,10-18,68 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата, например, PlasACRYL® Т20 | 1,42-1,66-1,90 |
| Масса пеллет | 100 |
Вариант 2. Фармацевтическая композиция, предназначенная для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая в качестве действующих веществ эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения - 5,1-50,1%; и эзомепразола магния дигидрат отсроченного высвобождения - остальное до 100%, а именно от 5,30 до 43, 64 мг эзомепразола магния дигидрата и от
- 6 045648
5,30 до 43, 64 мг немедленного высвобождения и эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения, а также включающая вспомогательные вещества, при следующем составе ингредиентов, представленных в табл. 5 и 6, примеры на указанные составы - в табл. 7 и 8 соответственно.
Таблица 5
Составы ингредиентов фармацевтической композиции по варианту 2, включающие эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения
| Наименование | Масса, мг | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения | 5,30-43,64 | 9,68-22,83 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм | 15,4-46,0 | 24,06-28,14 |
| Водная суспензия смеси атриметилсилил-ωметилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида | 1,1-3,5 | 1,83-2,02 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы,талька и полиэтиленгликоля | 15,5-46,0 | 24,08-28,32 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата | 14,9-45,5 | 23,80-27,22 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата | 2,53-6,5 | 3,40-4,62 |
| Масса | 54,73-191,14 | 100 |
Таблица 6
Составы ингредиентов фармацевтической композиции по варианту 2, включающие эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения
| Наименование | Масса, мг | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения | 5,30-43,64 | 5,10-13,96 |
| МКЦ ядра, 350 мкм | 30,48-62,5 | 19,99-29,33 |
| Водная суспензия смеси атриметилсилил-ωметилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида | 2,28-6,84 | 2,18-2,19 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля | 30,42-96,0 | 29,28-30,72 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфат натрия | 12,75-39,95 | 12,29-12,77 |
| Триэтилцитрат | 1,28-1,93 | 0,62-1,23 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и метилакрилата | 19,41-56,61 | 18,10-18,68 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата | 1,98-5,2 | 1,66-1,90 |
| Масса пеллет | 103,9-312,67 | 100 |
Также в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, предназначенная для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая в качестве действующих веществ эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения - 5,1-50,1%; и эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения - остальное, а именно от 5,30 до 43, 64 мг эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и от 5,30 мг до 43, 64 мг эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения, включающая вспомогательные элементы при следующем состав ингредиентов, мг:
для эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения:
Эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения 5,30-43,64
- 7 045648
Микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм 15,4-46,0
Водная суспензия смеси а-триметилсилилю-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида 1,1-3,5
Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля 15,5-46,0
Водный раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата 14,9-45,5
Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата 2,53-6,5 для эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения: Эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения 5,30-43,64
МКЦ ядра, 350 мкм 30,48-62,5
Водная суспензия смеси а-триметилсилилю-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида 2,28-6,84
Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля 30,42-96,0
Водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфат натрия
Триэтилцитрат 1 28-1 93
Водный раствор метакриловой кислоты и метилакрилата 19,41-56,61
Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата 1,98-5,2
Иллюстрируют предлагаемую фармацевтическую композицию примеры составов ингредиентов, представленных в табл. 7, включающие эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения.
- 8 045648
Таблица 7
Примеры составов ингредиентов фармацевтической композиции по варианту 2, включающие эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения
| Наименование | Масса, мг | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения | 5,30-43,64 | 9,68-18,1-22,83 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм | 15,4-46.0 | 24,06-25,3-28,14 |
| Водная суспензия смеси атриметилсилил-ωметилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида, например, симетикон | 1,1-3.5 | 1,83-1,9-2,02 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля , например, VIVACOAT® РА-1Р-000 | 15,5-46.0 | 24,08-25,3-28,32 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата, например, Eudragit® FS 30 D | 14,9-45.5 | 23,80 -25,2-27,22 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата, например, PlasACRYL® Т20 | 2,53-6.5 | 3,40-4,2-4,62 |
| Масса | 54,73-191,14 | 100 |
Иллюстрируют предлагаемую фармацевтическую композицию примеры составов ингредиентов, представленных в табл. 8, включающих эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения.
Таблица 8
Примеры составов ингредиентов фармацевтической композиции по варианту 2, включающих эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения
| Наименование | Масса в капсуле, мг | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения | 5,30-21,82-43,64 | 5,10-9,67-13,96 |
| МКЦ ядра, 350 мкм | 30,48-65,2-62,5 | 19,99-28,89-29,33 |
| Водная суспензия смеси атриметилсилил-ωметилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида, например, симетикон | 2,28-4,8-6,84 | 2,13-2,18-2,19 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля, например, VIVACOAT® РА-1Р-000 | 30,42-65,6-96,0 | 29,07-29,28-30,72 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфат натрия, например, AcrylEZE 93F | 12,75-27,2-39,95 | 12,05-12,29-12,77 |
| Триэтилцитрат | 1,28-0,65-1,93 | 0,62-0,29-1,23 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и метилакрилата, например, Eudragit® FS 30 D | 19,41-37,2-56,61 | 16,48-18,10-18,68 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата, например, PlasACRYL® Т20 | 1,98-3,22-5,2 | 1,42-1,66-1,90 |
| Масса пеллет | 103,9-225,69-312,67 | 100 |
Технический результат достигается также тем, что на основе вышеуказанных вариантов фармацевтической композиции предложена пероральная лекарственная форма, предназначенная для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения относительно 100% от общего состава эзомепразола магния дигидрата, в том числе от 5,30 до 43, 64 мг
- 9 045648 эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и от 5,30 до 43, 64 мг эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения, представляющая собой капсулу с твердой оболочкой, прозрачную или цветную, выполненную на основе желатина или гидроксипролметилцеллюлозы (ГПМЦ), содержащая две фракции пеллет с эзомепразолом магния дигидратом, соответственно, в том числе от 5,30 до 43, 64 мг эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и от 5,30 до 43, 64 мг эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения; количественный и качественный состав ингредиентов представлен в табл. 9. (состав пеллет эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения на одну капсулу), табл. 10. (состав пеллет эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения на одну капсулу). Примеры на указанные составы представлены, соответственно, в табл. 11 и 12.
Таблица 9
Состав пеллет на одну капсулу, включающий эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения
| Наименование | Масса в капсуле, мг | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения | 5,30-43,64 | 9,68-22,83 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм | 15,4-46.0 | 24,06-28,14 |
| Водная суспензия смеси атриметилсилил-ωметилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида | 1,1-3.5 | 1,83-2,02 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы,талька и полиэтиленгликоля | 15,5-46.0 | 24,08-28,32 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата | 14,9-45.5 | 23,80-27,22 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата | 2,53-6.5 | 3,40-4,62 |
| Масса пеллет | 54,73-191,14 | 100 |
Таблица 10
Состав пеллет на одну капсулу, включающий эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения
| Наименование | Масса в капсуле, мг | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения | 5,30-43,64 | 5,10-13,96 |
| МКЦ ядра, 350 мкм | 30,48-62,5 | 19,99-29,33 |
| Водная суспензия смеси атриметилсилил-ωметилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида | 2,28-6,84 | 2,18-2,19 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля | 30,42-96,0 | 29,28-30,72 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфат натрия | 12,75-39,95 | 12,29-12,77 |
| Триэтилцитрат | 1,28-1,93 | 0,62-1,23 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и метилакрилата | 19,41-56,61 | 18,10-18,68 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата | 1,98-5,2 | 1,66-1,90 |
| Масса пеллет | 103,9-312,67 | 100 |
Технический результат в настоящем изобретении достигается также тем, что на основе вышеуказанных вариантов фармацевтической композиции предложена пероральная лекарственная форма, предназначенная для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1% эзомепразола магния дигид
- 10 045648 рата отсроченного высвобождения относительно 100% от общего состава эзомепразола магния дигидрата, в том числе от 5,30 до 43, 64 мг эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и от 5,30 до 43, 64 мг эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения, представляющая собой капсулу с твердой оболочкой, прозрачную или цветную, выполненную на основе желатина или гидроксипролметилцеллюлозы (ГПМЦ), содержащая две фракции пеллет с эзомепразолом магния дигидратом, соответственно, в том числе пеллет с эзомепразолом магния дигидратом немедленного высвобождения в интервале значений от 5,30 до 43, 64 мг и пеллет с эзомепразолом магния дигидратом отсроченного высвобождения в интервале значений от 5,30 до 43, 64 мг, количественный и качественный состав ингредиентов, включающая вспомогательные элементы, при следующем составе ингредиентов, мг:
для пеллет с эзомепразолом магния дигидратом немедленного высвобождения:
Эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения 5,30-43,64
Микрокристаллическая целлюлоза (ядра)
350 мкм 15,4-46.0
Водный раствор (суспензия) смеси а-триметилсилилω- метил пол и [окси( диметил сил анед ила) ] и кр емния диоксида 1,1-3.5
Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля 15,5-46.0
Водный раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата 14,9-45.5
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата | 2,53-6.5 |
для пеллет эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения: Эзомепразол магния дигидрат
| отсроченного высвобождения | 5,30-43,64 |
| МКЦ ядра, 350 мкм | 30,48-62,5 |
Водный раствор (суспензия) смеси а-триметилсилилсо-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида 2,28-6,84
Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля 30,42-96,0
- 11 045648
Водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфат натрия 12,75-39,95
Триэтилцитрат 1,28-1,93
Водный раствор метакриловой кислоты и метилакрилата 19,41-56,61
Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата 1,98-5,2
А также технический результат достигается тем, что на основе вышеуказанных вариантов фармацевтической композиции предложена пероральная лекарственная форма, предназначенная для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения относительно 100 % от общего состава эзомепразола магния дигидрата, в том числе от 5,30 до 43,64 мг эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и от 5,30 до 43,64 мг эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения, представляющая собой капсулу с твердой оболочкой, прозрачную или цветную, выполненную на основе желатина или гидроксипролметилцеллюлозы (ГПМЦ), содержащая две фракции пеллет с эзомепразолом магния дигидратом, соответственно, в том числе пеллет с эзомепразолом магния дигидратом немедленного высвобождения в интервале значений от 5,30 до 43, 64 мг и пеллет с эзомепразолом магния дигидратом отсроченного высвобождения в интервале значений от 5,30 до 43, 64 мг, количественный и качественный состав ингредиентов, включающая вспомогательные элементы, при следующем составе ингредиентов на 100% состава, мас.%:
для эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения:
Эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения 9,68-22,83
Микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм 24,06-28,14
Водный раствор (суспензия) смеси а-триметилсилилго-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида
Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля
Водный раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата
Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата
1,83-2,02
24,08-28,32
23,80-27,22
1,66-1,90
- 12 045648 для эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения:
Эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения 5,10-13,96
МКЦ ядра, 350 мкм 19,99-29,33
Водный раствор (суспензия) смеси а-триметилсилил-ю-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида 2,18-2,19
Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы,
| талька и полиэтиленгликоля | 29,28-30,72 |
Водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого
| и лаурилсульфат натрия | 12,29-12,77 |
| Триэтилцитр ат | 0,62-1,23 |
Водный раствор метакриловой кислоты
| и метилакрилата | 18,10-18,68 |
Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата 1,66-1,90
Иллюстрируют предлагаемую пероральную лекарственную форму интервалы количественных значений ингредиентов, представленных в табл. 11, включающих эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения.
Таблица 11
Примеры составов пеллет на одну капсулу, включающих эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения
| Наименование | Масса в капсуле, мг | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения | 5,30-21,82-43,64 | 9,68-18,1-22,83 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм | 15,4-30,5-46,0 | 24,06-25,3-28,14 |
| Водная суспензия смеси атриметилсилил-ωметилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида, например, симетикон | 1,1-2,3-3,5 | 1,83-1,9-2,02 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля , например ,VIVACOAT® РА-1Р-000 | 15,5-30,5-46,0 | 24,08-25,3-28,32 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата, например, Eudragit® FS 30 D | 14,9-30,4-45,5 | 23,80 -25,2-27,22 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата, например, PlasACRYL® Т20 | 2,53-5,05-6,5 | 3,40-4,2-4,62 |
| Масса пеллет | 54,73-120,47-191,14 | 100 |
Иллюстрируют предлагаемую пероральную лекарственную форму примеры количественных значе- 13 045648 ний ингредиентов, представленных в табл. 12, включающих эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения.
Таблица 12
Примеры составов пеллет на одну капсулу, включающих эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения
| Наименование | Масса в капсуле, мг | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения | 5,30-21,82-43,64 | 5,10-9,67-13,96 |
| МКЦ ядра, 350 мкм | 30,48-65,2-62,5 | 19,99-28,89-29,33 |
| Водная суспензия смеси атриметилсилил-ωметилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида, например, симетикон | 2,28-4,8-6,84 | 2,13-2,18-2,19 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля, например, VIVACOAT® РА-1Р-000 | 30,42-65,6-96,0 | 29,07-29,28-30,72 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфат натрия, например, AcrylEZE 93F | 12,75-27,2-39,95 | 12,05-12,29-12,77 |
| Триэтилцитрат | 1,28-0,65-1,93 | 0,62-0,29-1,23 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и метилакрилата , например, Eudragit® FS 30 D | 19,41-37,2-56,61 | 16,48-18,10-18,68 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата, например, PlasACRYL® Т20 | 1,98-3,22-5,2 | 1,42-1,66-1,90 |
| Масса пеллет | 103,9-225,69-312,67 | 100 |
Технический результат достигается также тем, что предложен способ получения пероральной лекарственной формы, предназначенной для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающий процесс получения и размещение в желатиновой капсуле двух видов пеллет в следующей пропорции: 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,150,1% эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения относительно 100% от общего состава эзомепразола магния дигидрата, включающий процесс получения пеллет немедленного высвобождения и процесс получения пеллет отсроченного высвобождения в составе на одну капсулу; состав двух видов пеллет представлен, соответственно, в табл. 13 и 14; соответственно примеры на указанные составы представлены в табл. 15 и 16.
- 14 045648
Таблица 13
Состав пеллет эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения на одну капсулу, включающий эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения
| Наименование | Масса в капсуле, мг | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения | 5,30-43,64 | 9,68-22,83 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм | 15,4-46,0 | 24,06-28,14 |
| Водная суспензия смеси атриметилсилил-ωметилполи [окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида | 1,1-3,5 | 1,83-2,02 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля | 15,5-46,0 | 24,08-28,32 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата | 14,9-45,5 | 23,80-27,22 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата | 2,53-6,5 | 3,40-4,62 |
| Масса пеллет | 54,73-191,14 | 100 |
Таблица 14
Состав пеллет на одну капсулу, включающий эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения
| Наименование | Масса в капсуле, мг | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения | 5,30-43,64 | 5,10-13,96 |
| МКЦ ядра, 350 мкм | 30,48-62,5 | 19,99-29,33 |
| Водная суспензия смеси атриметилсилил-ωметилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида | 2,28-6,84 | 2,18-2,19 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля | 30,42-96,0 | 29,28-30,72 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфат натрия | 12,75-39,95 | 12,29-12,77 |
| Триэтилцитрат | 1,28-1,93 | 0,62-1,23 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и метилакрилата | 19,41-56,61 | 18,10-18,68 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата | 1,98-5,2 | 1,66-1,90 |
| Масса пеллет | 103,9-312,67 | 100 |
Процесс получения пеллет эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения осуществляют следующим образом:
В водную суспензию смеси а-триметилсилил-щ-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида засыпают рассчитанное количество порошка эзомепразола магния дигидрата и перемешивают до получения однородной смеси.
В полученную водную суспензию эзомепразола магния дигидрата при перемешивании всыпают смесь гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля, перемешивают и процеживают через сито с размером ячеек, например, 500-700 мкм для удаления не диспергированных частиц порошка.
Отвешивают необходимое количество микрокристаллических сфер, которые помещают в установку псевдоожиженного слоя.
Суспензию наносят на микрокристаллические сферы путем нанесения покрытия в псевдоожижен- 15 045648 ном слое при температуре 37-47°С в слое полупродукта.
На полученные пеллеты наносят раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата, раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата последовательно при температуре в слое полупродукта 28-35°С.
Дозирование в капсулу осуществляют таким образом, чтобы обеспечить наличие в одной капсуле предлагаемого количества эзомепразола в виде эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения в заявленных интервалах значений, указанных, соответственно, в табл. 13.
Процесс получения пеллет эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения осуществляют следующим образом: в водную суспензию смеси α-триметилсилuл-ω-метилполи[окси(диметилсиланедuла)] и кремния диоксида засыпают рассчитанное количество порошка эзомепразола магния дигидрата и перемешивают до получения однородной смеси.
В полученную водную суспензию эзомепразола магния дигидрата при перемешивании всыпают смесь гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля, перемешивают и процеживают через сито с размером ячеек 500-700 мкм для удаления не диспергированных частиц порошка.
Отвешивают необходимое количество микрокристаллических сфер, которые помещают в установку псевдоожиженного слоя.
Суспензию наносят на микрокристаллические сферы методом нанесения покрытия в псевдоожиженном слое при температуре 37-47°С в слое полупродукта.
На полученные микрокристаллические сферы наносят в условиях псевдоожижения водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфата натрия при температуре 25-35°С с предварительно растворенным триэтилцитратом в слое полупродукта.
Для обеспечения целевого профиля высвобождения лекарственной формы на полученные пеллеты наносят в виде водного раствора покрытие метакриловой кислоты и метилакрилата и водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата последовательно в условиях псевдоожижения при температуре 21-31°С в слое полупродукта.
Дозирование в капсулу осуществляют таким образом, чтобы обеспечить наличие в одной капсуле заявленное количество эзомепразола в виде эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения, представленное, соответственно, в табл. 14.
Примеры, представленные в табл. 15 и 16, иллюстрируют составы пеллет, полученных по предлагаемому способу.
Таблица 15
Примеры составов пеллет эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения на одну капсулу, включающие эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения
| Наименование | Масса в капсуле, мг | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения | 5,30-21,82-43,64 | 9,68-18,1-22,83 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм | 15,4-30,5-46,0 | 24,06-25,3-28,14 |
| Водная суспензия смеси атриметилсилил-ωметилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида, например, симетикон | 1,1-2,3-3,5 | 1,83-1,9-2,02 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля , например,VIVACOAT® РА-1Р-000 | 15,5-30,5-46,0 | 24,08-25,3-28,32 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата, например, Eudragit® FS 30 D | 14,9-30,4-45,5 | 23,80 -25,2-27,22 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата, например, PlasACRYL® Т20 | 2,53-5,05-6,5 | 3,40-4,2-4,62 |
| Масса пеллет | 54,73-120,47-191,14 | 100 |
- 16 045648
Таблица 16
Пример составов пеллет на одну капсулу, включающих эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения
| Наименование | Масса в капсуле, мг | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения | 5,30-21,82-43,64 | 5,10-9,67-13,96 |
| МКЦ ядра, 350 мкм | 30,48-65,2-62,5 | 19,99-28,89-29,33 |
| Водная суспензия смеси атриметилсилил-ωметилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида, например, симетикон | 2,28-4,8-6,84 | 2,13-2,18-2,19 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля, например, VIVACOAT® РА-1Р-000 | 30,42-65,6-96,0 | 29,07-29,28-30,72 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфат натрия, например, AcrylEZE 93F | 12,75-27,2-39,95 | 12,05-12,29-12,77 |
| Триэтилцитрат | 1,28-0,65-1,93 | 0,62-0,29-1,23 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и метилакрилата , например, Eudragit® FS 30 D | 19,41-37,2-56,61 | 16,48-18,10-18,68 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата, например, PlasACRYL® Т20 | 1,98-3,22-5,2 | 1,42-1,66-1,90 |
| Масса пеллет | 103,9-225,69-312,67 | 100 |
Разработанные составы в указанных интервалах значений предлагаемых фармацевтических композиции, а также предлагаемая лекарственная форма, изготавливаемая описанным способом на основе предлагаемых составов обеспечивают устойчивость и стабильность свойств. Полученная лекарственная форма обеспечивает устойчивость, стабильность при хранении и практическое отсутствие побочных эффектов.
Технический результат был продемонстирован в ряде исследований на людях.
Так, было проведено изучение фармакокинетики и фармакодинамики заявляемой фармацевтической композиции в сравнении с представленным на рынке препаратом эзомепразола в тех же дозировках на людях. В исследовании приняло участие 40 здоровых добровольцев.
В ходе исследования для заявляемой композиции эзомепразола и для препарата сравнения определяли фармакокинетические параметры Tmax, HaVD и HaVD total, где
Tmax - период времени, проходящий с момента приема препарата до достижения максимума концентрации действующего вещества в плазме крови;
HaVD - время циркуляции препарата в плазме крови при концентрации выше 50% Cmax вокруг значения Tmax оценивалось по измерениям концентрации в интервале дозирования с интерполяцией для граничных значений между двумя последовательными значениями концентраций ниже и выше 50% Cmax (линейная для начала и лог-линейная для конца интервала) как период времени, в течение которого измерения концентрации вокруг значения Tmax превышали 50% от значения Cmax у этого субъекта;
HaVD total - общее время циркуляции препарата в плазме крови при концентрации выше 50% Cmax оценивалось по измерениям концентрации в интервале дозирования с интерполяцией для граничных значений между двумя последовательными значениями концентраций ниже и выше 50% Cmax (линейная для начала и лог-линейная для конца интервала) как период времени, в течение которого измерения кон- 17 045648 центрации превышали 50% от значения Cmax у этого субъекта. Для нескольких пиков на ФК кривой (показатель числа интервалов) длительности интервалов, в течение которых измерения концентрации превышали 50% от значения Cmax у этого субъекта, суммировались.
Указанные фармакокинетические параметры определяли согласно принятым в уровне техники методикам. В частности, HaVD определяли согласно Meier J., Nuesch E., Schmidt R., Eur. J. Clin. Pharmacol., 1974 Oct 4, 7(6):429-32; Cmax и Tmax определяли согласно Tracy TS (2004). Pharmacokinetics in Stitzel R.E., Craig C.F. (eds.), Modern pharmacology with clinical applications, Hagerstwon, M.D., Lippincott Williams & Wilkins, p. 49. Фармакокинетический профиль заявляемой композиции при однократном и многократном дозировании характеризовался признаками пролонгированного высвобождения эзомепразола в плазму крови (более высокие показатели значений для Tmax, HaVD total, HaVD). По данным описательной статистики значения Tmax для разных дозировок варьировали в пределах от 1,0 до 6,0 ч, а для препарата сравнения в аналогичных дозах - от 1,0 до 3,5 ч.
Индивидуальные ФК кривые после приема заявляемой композиции натощак характеризовались в большинстве случаев наличием нескольких пиков (чаще двух), после приема препарата сравнения натощак - чаще наличием одного пика.
При однократном дозировании заявляемой фармкопозиции по сравнению с препаратом сравнения, в индивидуальных ФК профилях отмечались более длительное время достижения Cmax (более высокие значения показателей Tmax), в дальнейшем более плавное снижение концентрации с тенденцией к более длительному нахождению эзомепразола в плазме крови и общему времени циркуляции препарата в плазме крови при концентрации выше 50% Cmax (HaVD total). Различия по сравнению с препаратом сравнения по показателям HaVD total и Tmax были статистически значимыми (р<0,001).
| Препарат | J Н S' | HaVD total, | HaVD,4 |
| Заявляемая композиция | 4,000 | 2,414 | 1,500 |
| Препарат сравнения | 2,000 | 1,707 | 1,707 |
Для Tmax, HaVD total, HaVD указана медиана (CV%).
Известно, что более длительное подавление продукции соляной кислоты в желудке позволяет достичь более выраженного терапевтического эффекта в лечении кислотозависимых заболеваний. В рамках исследования фармакодинамики на здоровых добровольцах (см. выше) было показано, что заявляемая композиция позволяет обеспечить пролонгированное присутствие эзомепразола в крови по сравнению с препаратом сравнения с традиционным высвобождением, что, в свою очередь, обеспечивает более высокое среднее значение рН (2,87 против 2,40) и процент времени с рН>4 в желудке в течение 24 ч после приема (24,3% против 12,23%).
Благодаря предлагаемым изобретениям, включающим эзомепразол магния дигидрат, которые легли в основу изготавливаемых по указанному способу пероральных твердых лекарственных форм, можно повысить терапевтическую эффективность заявленного состава посредством быстрого начала действия препарата, изготовленного на основе фармацевтической композиции, включающей эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения;
эффективного периода действия препарата на основе заявленного состава, включающего эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения;
упрощения схемы воздействия применяемого препарата для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний.
Вышеописанные примеры иллюстрируют, но не ограничивают применение указанных составов и способов заявляемых изобретений.
Все представленные изобретения промышленно применимы, прошли лабораторные испытания, реализуемы практически и найдут широкое применение в фармацевтической промышленности, а именно подтверждено применение вышеуказанной фармацевтической композиции, включающей 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения относительно 100% от общего состава эзомепразола магния дигидрата в указанной композиции, для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний;
применение фармацевтической композиции, включающей 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения относительно 100% от общего состава эзомепразола магния дигидрата в указанной композиции, а именно в заявленных пределах значений немедленного высвобождения эзомепразола магния дигидрата в заявленных пределах значений отсроченного высвобождения эзомепразола магния дигидрата, для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний;
применение пероральной лекарственной формы, включающей 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата отсроченного высво- 18 045648 бождения относительно общего состава эзомепразола магния дигидрата, в заявленных интервалах значений немедленного высвобождения эзомепразола магния дигидрата и в заявленных интервалах значений отсроченного высвобождения эзомепразола магния дигидрата, представляющая собой капсулу с твердой оболочкой, прозрачную или цветную, выполненную на основе желатина или гидроксипролметилцеллюлозы (ГПМЦ), содержащая две фракции пеллет с эзомепразолом магния дигидратом, в заявленных интервалах значений немедленного высвобождения и в заявленных интервалах значений отсроченного высвобождения для профилактики и лечения заболеваний в области гастроэнтерологии;
применение способа получения пероральной лекарственной формы, включающего размещение в желатиновой капсуле двух видов пеллет в следующей пропорции: 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения относительно 100% от общего состава эзомепразола магния дигидрата для профилактики и лечения заболеваний в области гастроэнтерологии.
Каждый вариант предлагаемых изобретений промышленно применим в области фармацевтики, обеспечивает устойчивость заявленных свойств, сохранение стабильности свойств на срок не менее 3 лет.
Применение предлагаемых изобретений и их вариантов позволяет обеспечить снижение клинических симптомов заболеваний в области гастроэнтерологии, купирование болевого синдрома, увеличивает ассортиментный перечень лекарственных форм.
Кроме того, предложенный способ получения пероральной лекарственной формы, обеспечивает устойчивость свойств лекарственной формы, сохранение стабильности свойств на срок не менее 3 лет.
Таким образом, достигнут желаемый технический результат созданием предназначенных для профилактики и лечения заболеваний в области гастроэнтерологии:
вариантов фармацевтической композиции, которая повышает терапевтическую активность заявленного количественного и качественного состава ингредиентов за счет мгновенного начала действия и за счет эффективного и продолжительного действия состава ингредиентов;
лекарственной формы, посредством которой обеспечено, при введении указанного фармацевтического состава, упрощение схемы воздействия заявляемого качественного и количественного состава ингредиентов для профилактики и лечения заболеваний в области гастроэнтерологии; а также способа получения указанной лекарственной формы на основе предлагаемой фармацевтической композиции; а также технический результат достигнут увеличением ассортиментного перечня фармацевтических композиций, лекарственных форм, предназначенных для профилактики и лечения заболеваний в области гастроэнтерологии.
Промышленная применимость
Предлагаемая группа изобретений промышленно применима, реализована на практике, о чем свидетельствую предоставленные примеры осуществления изобретений, найдет широкое применение в фармацевтике как в России, так и за ее пределами для профилактики и лечения заболеваний в области гастроэнтерологии.
Источники информации
1. Патент РФ № 2184115, опубл. 27.06.2002, бюл. № 18.
2. Евразийский патент ЕА 020429, опубл. 2014.11.28.
3. Патент РФ № 2382777, опубл. 27.02.2010, бюл. № 6.
4. Патент РФ № 2279276, опубл. 10.07.2006, бюл. № 19.
Claims (12)
1. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая по меньшей мере две фракции пеллет, содержащих в качестве действующего вещества эзомепразола магния дигидрат, а также вспомогательные вещества, при следующем составе ингредиентов, мас.%:
для первой фракции пеллет: эзомепразола магния дигидрат - 9,68-22,83; микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм - 24,06-28,14; водная суспензия смеси а-триметилсилил-ш-метилполи[окси(диметилсилилена)] и кремния диоксида - 1,83-2,02; водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля - 24,08-28,32; водный раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата - 23,80-27,22; водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата - 3,40-4,62;
для второй фракции пеллет: эзомепразола магния дигидрат - 5,10-13,96; МКЦ ядра, 350 мкм 19,99-29,33; водная суспензия смеси а-триметилсилил-ш-метилполи[окси(диметилсилилена)] и кремния диоксида - 2,18-2,19; водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля - 29,28-30,72; водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа желтого, диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфата натрия - 12,29-12,77; триэтилцитрат - 0,62-1,23; водный раствор метакриловой кислоты и метилакрилата - 18,10-18,68; водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитра- 19 045648 та - 1,66-1,90.
2. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, содержащая от 5,30 до 43,64 мг эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и от
5,30 до 43,64 мг эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения и включающая вспомогательные элементы при следующем составе ингредиентов, мг:
для эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения: эзомепразола магния дигидрат немедленного высвобождения - 5,30-43,64; микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм - 15,4-46,0; водная суспензия смеси а-триметилсилил-ш-метилполи[окси(диметилсилилена)] и кремния диоксида 1,1-3,5; водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля - 15,5-46,0; водный раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата 14,9-45,5; водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата - 2,53-6,5;
для эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения: эзомепразола магния дигидрат отсроченного высвобождения - 5,30-43,64; микрокристаллическая целлюлоза ядра, 350 мкм - 30,48-62,5; водная суспензия смеси а-триметилсилил-ш-метилполи[окси(диметилсилилена)] и кремния диоксида 2,28-6,84; водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля - 30,42-96,0; водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа желтого, диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфата натрия - 12,75-39,95; триэтилцитрат - 1,28-1,93; водный раствор метакриловой кислоты и метилакрилата 19,41-56,61; водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата - 1,98-5,2.
3. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2, отличающаяся тем, что гастроэнтерологическое заболевание выбрано из эрозивного рефлюкс-эзофагита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, пептической язвы, ассоциированной с Helicobacter pylori, состоянием после перенесенного кровотечения из пептической язвы, язвы желудка, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств, и синдрома Золлингера-Эллисона или других состояний, характеризующихся патологической гиперсекрецией желез желудка, включая идиопатическую гиперсекрецию.
4. Пероральная лекарственная форма для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, представляющая собой капсулу с твердой оболочкой, выполненную на основе желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащую две фракции пеллет с эзомепразолом магния дигидратом, причем первая фракция пеллет содержит эзомепразола магния дигидрат немедленного высвобождения и вторая фракция пеллет содержит эзомепразола магния дигидрат отсроченного высвобождения, при этом указанные первая и вторая фракции пеллет характеризуются следующим количественным и качественным составом, мг:
для пеллет с эзомепразолом магния дигидратом немедленного высвобождения: эзомепразола магния дигидрат немедленного высвобождения - 5,30-43,64; микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм 15,4-46,0; водная суспензия смеси а-триметилсилил-ш-метилполи[окси(диметилсилилена)] и кремния диоксида - 1,1-3,5; водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля - 15,5-46,0; водный раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата - 14,9-45,5; водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата - 2,53-6,5;
для пеллет с эзомепразолом магния дигидратом отсроченного высвобождения: эзомепразола магния дигидрат отсроченного высвобождения - 5,30-43,64; микрокристаллическая целлюлоза ядра, 350 мкм 30,48-62,5; водная суспензия смеси а-триметилсилил-ш-метилполи[окси(диметилсилилена)] и кремния диоксида - 2,28-6,84; водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля - 30,42-96,0; водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфата натрия - 12,75-39,95; триэтилцитрат - 1,28-1,93; водный раствор метакриловой кислоты и метилакрилата - 19,41-56,61; водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата 1,98-5,2.
5. Пероральная лекарственная форма для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, представляющая собой капсулу с твердой оболочкой, выполненную на основе желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащую две фракции пеллет с эзомепразолом магния дигидратом, причем первая фракция пеллет содержит эзомепразола магния дигидрат немедленного высвобождения и вторая фракция пеллет содержит эзомепразола магния дигидрат отсроченного высвобождения, при этом указанные первая и вторая фракции пеллет характеризуются следующим количественным и качественным составом, мас.%:
для пеллет с эзомепразолом магния дигидратом немедленного высвобождения: эзомепразола магния дигидрат немедленного высвобождения - 9,68-22,83; микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм 24,06-28,14; водная суспензия смеси а-триметилсилил-ш-метилполи[окси(диметилсилилена)] и кремния диоксида - 1,83-2,02; водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля - 24,08-28,32; водный раствор метакриловой кислоты и сополимера
- 20 045648 этилакрилата - 23,80-27,22; водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата 3,40-4,62;
для пеллет с эзомепразолом магния дигидратом отсроченного высвобождения: эзомепразола магния дигидрат отсроченного высвобождения - 5,10-13,96; микрокристаллическая целлюлоза ядра, 350 мкм 19,99-29,33; водная суспензия смеси а-триметилсилил-ю-метилполи[окси(диметилсилилена)] и кремния диоксида - 2,18-2,19; водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля - 29,28-30,72; водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа желтого, диоксида кремния, натрия двууглекислого и лаурилсульфата натрия - 12,29-12,77; триэтилцитрат - 0,62-1,23; водный раствор метакриловой кислоты и метилакрилата - 18,10-18,68; водный раствор глицерола моностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата 1,66-1,90.
6. Пероральная лекарственная форма по любому из пп.4, 5, отличающаяся тем, что гастроэнтерологическое заболевание выбрано из эрозивного рефлюкс-эзофагита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, пептической язвы, ассоциированной с Helicobacter pylori, состояния после перенесенного кровотечения из пептической язвы, язвы желудка, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств, синдрома Золлингера-Эллисона или других состояний, характеризующихся патологической гиперсекрецией желез желудка, включая идиопатическую гиперсекрецию.
7. Способ получения пероральной лекарственной формы по п.4, предназначенной для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающий процесс получения и объединение в желатиновой капсуле двух видов пеллет в следующей пропорции: эзомепразола магния дигидрат немедленного высвобождения - 5,1-50,1%; и эзомепразола магния дигидрат отсроченного высвобождения остальное, где указанный способ включает в себя процесс получения пеллет немедленного высвобождения и процесс получения пеллет отсроченного высвобождения с последующим объединением пеллет немедленного высвобождения и пеллет отсроченного высвобождения в одной капсуле.
8. Способ получения пероральной лекарственной формы по п.5, предназначенной для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающий процесс получения и объединение в желатиновой капсуле по меньшей мере двух фракций пеллет, включая по меньшей мере одну фракцию пеллет, обеспечивающую немедленное высвобождение эзомепразола магния дигидрата, и по меньшей мере одну другую фракцию пеллет, обеспечивающую отсроченное высвобождение эзомепразола магния дигидрата, причем указанный способ включает в себя процесс получения пеллет немедленного высвобождения и процесс получения пеллет отсроченного высвобождения с последующим объединением пеллет немедленного высвобождения и пеллет отсроченного высвобождения в одной капсуле.
9. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-3 для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний.
10. Применение по п.9, где указанное гастроэнтерологическое заболевание выбрано из эрозивного рефлюкс-эзофагита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, пептической язвы, ассоциированной с Helicobacter pylori, состояния после перенесенного кровотечения из пептической язвы, язвы желудка, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств, синдрома Золлингера-Эллисона или других состояний, характеризующихся патологической гиперсекрецией желез желудка, включая идиопатическую гиперсекрецию.
11. Применение пероральной лекарственной формы по любому из пп.4-6 для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний.
12. Применение по п.11, где указанное гастроэнтерологическое заболевание выбрано из эрозивного рефлюкс-эзофагита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, пептической язвы, ассоциированной с Helicobacter pylori, состояния после перенесенного кровотечения из пептической язвы, язвы желудка, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств, синдрома Золлингера-Эллисона или других состояний, характеризующихся патологической гиперсекрецией желез желудка, включая идиопатическую гиперсекрецию.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA045648B1 true EA045648B1 (ru) | 2023-12-13 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3350054B2 (ja) | 複数単位の錠剤化された剤形▲ｉ▼ | |
| DK173431B1 (da) | Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs | |
| CA2605839C (en) | Stabilized composition of a proton pump inhibitor | |
| JP6037840B2 (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
| US20060153925A1 (en) | Novel solid pharmaceutical composition comprising amisulpride | |
| WO2013076216A1 (en) | Controlled release particles comprising dimethyl fumarate | |
| US20070160664A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising of proton pump inhibitor and prokinetic agent | |
| JP2022501320A (ja) | 抗血小板剤と胃酸分泌阻害剤を含む医薬組成物 | |
| JP7493048B2 (ja) | 経口投与用の医薬組成物 | |
| RU2811593C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая эзомепразол (варианты), пероральная лекарственная форма на основе фармацевтической композиции, включающей эзомепразол, способ получения и применение пероральной лекарственной формы на основе фармацевтической композиции, включающей эзомепразол | |
| EA045648B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая эзомепразол | |
| JP2012072061A (ja) | 新規組成物 | |
| US9040564B2 (en) | Stabilized composition | |
| WO2022154687A1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая эзомепразол | |
| JPWO2002066030A1 (ja) | ジクロフェナクとオルノプロスチルからなる医薬組成物 | |
| WO2004066982A1 (en) | Stable oral benzimidazole compositions and processes for their preparation | |
| US20210106563A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising eluxadoline, process of preparation and use thereof | |
| WO2006111853A2 (en) | Stable solid dosage forms of acid labile drug | |
| WO2012050539A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising eplerenone | |
| RU2820820C2 (ru) | Фармацевтические композиции акотиамида и ингибитора протонной помпы | |
| RU2821366C1 (ru) | Пеллеты с энтеросолюбильным покрытием, способ их получения и содержащие их составы | |
| JPH05139964A (ja) | 塩酸メキシレチン腸溶性製剤 | |
| US20100105738A1 (en) | Extended release formulations of a proton pump inhibitor | |
| WO2015163832A1 (en) | An ibuprofen and famotidine combined composition having improved stability | |
| JP2011157298A (ja) | 胃潰瘍治療剤 |