RU2811593C1 - Фармацевтическая композиция, включающая эзомепразол (варианты), пероральная лекарственная форма на основе фармацевтической композиции, включающей эзомепразол, способ получения и применение пероральной лекарственной формы на основе фармацевтической композиции, включающей эзомепразол - Google Patents
Фармацевтическая композиция, включающая эзомепразол (варианты), пероральная лекарственная форма на основе фармацевтической композиции, включающей эзомепразол, способ получения и применение пероральной лекарственной формы на основе фармацевтической композиции, включающей эзомепразол Download PDFInfo
- Publication number
- RU2811593C1 RU2811593C1 RU2022118263A RU2022118263A RU2811593C1 RU 2811593 C1 RU2811593 C1 RU 2811593C1 RU 2022118263 A RU2022118263 A RU 2022118263A RU 2022118263 A RU2022118263 A RU 2022118263A RU 2811593 C1 RU2811593 C1 RU 2811593C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- esomeprazole magnesium
- magnesium dihydrate
- pellets
- aqueous solution
- esomeprazole
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 21
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- 229960000914 esomeprazole magnesium dihydrate Drugs 0.000 claims abstract description 188
- DBOUSUONOXEWHU-VCKZSRROSA-N magnesium;5-methoxy-2-[(s)-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-ide;dihydrate Chemical compound O.O.[Mg+2].C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C.C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C DBOUSUONOXEWHU-VCKZSRROSA-N 0.000 claims abstract description 188
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 159
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims abstract description 97
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims abstract description 87
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 85
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 45
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 44
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 43
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 43
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 43
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 43
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 36
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 13
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims abstract description 11
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims abstract description 11
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 5
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 116
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 116
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 114
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 58
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 57
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 57
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 57
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 56
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 56
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 51
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 40
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 39
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 claims description 38
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 38
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 38
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 claims description 38
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 claims description 38
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 claims description 38
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 38
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 37
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 37
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 37
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 37
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 37
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 35
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 35
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 claims description 30
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 20
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 20
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 20
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 20
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 19
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 19
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 claims description 18
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 18
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 claims description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 15
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 claims description 14
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 11
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 claims description 10
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 8
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 claims description 7
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 claims description 6
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 claims description 6
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 4
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 3
- JZZIHCLFHIXETF-UHFFFAOYSA-N dimethylsilicon Chemical group C[Si]C JZZIHCLFHIXETF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 241000590002 Helicobacter pylori Species 0.000 claims 8
- 229940037467 helicobacter pylori Drugs 0.000 claims 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 claims 5
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 claims 4
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 claims 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 3
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 claims 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims 2
- HDFXRQJQZBPDLF-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].OC([O-])=O.OC([O-])=O HDFXRQJQZBPDLF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 21
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 10
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;methoxy-dimethyl-trimethylsilyloxysilane Chemical compound O=[Si]=O.CO[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C AMTWCFIAVKBGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 229940083037 simethicone Drugs 0.000 description 8
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 3
- -1 (without limitation) Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 229920003143 Eudragit® FS 30 D Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- DCUGZOBNIZLALZ-UHFFFAOYSA-N magnesium;dihydrate Chemical compound O.O.[Mg] DCUGZOBNIZLALZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBCAVSYHPPARHX-UHFFFAOYSA-M n'-cyclohexyl-n-[2-(4-methylmorpholin-4-ium-4-yl)ethyl]methanediimine;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1.C1CCCCC1N=C=NCC[N+]1(C)CCOCC1 GBCAVSYHPPARHX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтики и касается фармацевтических композиций, а также лекарственных форм, включающих эзомепразол, способов их получения и применения таких композиций и лекарственных форм. Предлагаемые фармацевтические композиции (варианты) и пероральные лекарственные формы (варианты) для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний включают в качестве действующего вещества эзомепразола магния дигидрат в виде пеллет, при этом одна фракция пеллет обеспечивает немедленное высвобождение 5,1-50,1% действующего вещества, а другая фракция пеллет обеспечивает отсроченное высвобождение остальной части действующего вещества, что достигается посредством использования определенного качественного и количественного состава вспомогательных веществ при получении пеллет одной и другой фракции, соответственно. При этом пероральная лекарственная форма выполнена в форме капсулы с твердой оболочкой на основе желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы, которая содержит указанные выше две фракции пеллет с эзомепразола магния дигидратом. Способы получения указанных выше лекарственных форм включают получение пеллет немедленного высвобождения и получение пеллет отсроченного высвобождения с использованием установки псевдоожиженного слоя с последующим объединением указанных пеллет в одной капсуле. Предлагается также применение указанных выше композиций и пероральных лекарственных форм для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний. Использование группы изобретений обеспечивает расширение ассортимента средств для профилактики и лечения заболеваний в области гастроэнтерологии, а также повышение терапевтической активности фармацевтической композиции и лекарственной формы и упрощение схемы их приема за счет мгновенного начала действия и далее эффективного продолжительного действия эзомепразола. 8 н. и 4 з.п. ф-лы, 16 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ
Предлагаемые изобретения относятся к области фармацевтики и касаются фармацевтических композиций, включающих эзомепразол – S-энантиомер 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридинил)-метил]сульфинил]-1Н-бензимидазола (омепразола) – или его фармацевтически приемлемое производное, включая, без ограничения, фармацевтически приемлемую соль или гидрат такой фармацевтически приемлемой соли, а также лекарственных форм, изготовленных на основе эзомепразола или его фармацевтически приемлемых производных, способов их получения и применения таких композиций и лекарственных форм, используемых, преимущественно, при профилактике и лечении гастроэнтерологических заболеваний.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Актуальным направлением фармацевтики является создание эффективных лекарственных форм для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний. В последнее время появляются фармацевтические композиции и лекарственные препараты, включающие эзомепразол (S-омепразол), или его фармацевтически приемлемые соли либо гидраты таких фармацевтически приемлемых солей. Показания к применению препаратов эзомепразола включают в себя гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, профилактику рецидива у пациентов, перенесших кровотечение из пептической язвы, заживление язвы желудка, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств, профилактику язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, связанной с приемом НПВС, у пациентов, относящихся к группе риска, а также синдром Золлингера-Эллисона или другие состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией желез желудка (в т.ч., идиопатическую гиперсекрецию).
Известно, например, изобретение [1] по патенту РФ №2184115 "ТРИГИДРАТ МАГНИЕВОЙ СОЛИ S-ОМЕПРАЗОЛА, СПОСОБЫ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОМЕЖУТОЧНЫЙ ПРОДУКТ ДЛЯ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ", патентообладатель – "АСТРАЗЕНЕКА АБ" (SE), опубликованному 27.06.2002. Изобретение [1] относится к новой форме S-омепразола, который является ингибитором протонного насоса, т. е. эффективен в ингибировании секреции желудочной кислоты и может применяться в качестве противоязвенного средства. Описывается тригидрат магниевой соли S-омепразола. Также раскрыты способы его получения, промежуточный продукт для его получения, содержащая его фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей секрецию желудочной кислоты активностью, и способ лечения состояния, имеющего отношение к желудочной кислоте. Однако для тригидрата магниевой соли S-омепразола очень трудно достичь фармацевтически необходимой оптической чистоты, вследствие чего при для его получения с необходимой степенью оптической чистоты оказывается необходимой стадия солевого обмена с приготовленной заранее оптически чистой солью натрия или калия для достижения удовлетворительных терапевтических эффектов (Cotton H. et al. Asymmetric synthesis of esomeprazole. – Tetrahedron Asymmetry, 11, 3819-3825 (2000)).
Кроме того, известно изобретение [2] по патенту РФ №2279276 "НОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ ЗАМЕЩЕННЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛОВ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ", патентообладатель – ЗЕ КУРЭЙТОРЗ ОФ ЗЕ ЮНИВЕРСИТИ ОФ МИССУРИ (US), опубликованному 10.07.2006, в котором описаны твердые фармацевтические композиции для лечения желудочно-кишечных нарушений. Композиция по первому варианту содержит в качестве ингибитора протонного насоса омепразол, по меньшей мере часть которого не покрыта энтеросолюбильной оболочкой, и бикарбонат натрия как буферизующий агент. Композиция выполнена в форме жевательной таблетки. Согласно второму варианту, композиция содержит омепразол, по меньшей мере часть которого не покрыта энтеросолюбильной оболочкой, бикарбонат натрия как буферизующий агент, и по меньшей мере, один дезинтегрант и/или смазку. При оральном введении пациенту указанных фармацевтических композиций терапевтически эффективное количество омепразола напрямую всасывается через желудок пациента для немедленного и эффективного лечения нарушений, связанных с желудочной кислотой. Новые лекарственные формы омепразола согласно аналогу [2] удобны для приготовления и обеспечивают его быстрое всасывание, а также делают доступным препарат омепразол для определенной категории больных, неспособных проглатывать твердые лекарственные формы. Однако лекарственные формы омепразола согласно [2] не обеспечивают отсроченное высвобождение активного вещества и, как следствие, не позволяют достигнуть отсроченного терапевтического эффекта.
При наличии на мировом фармацевтическом рынке различного количества лекарственных препаратов с использованием эзомепразола, тем не менее, возникла задача создания фармацевтической композиции и лекарственной формы на основе указанной фармацевтической композиции, которые повысили бы терапевтическую активность заявленного количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для профилактики и лечении гастроэнтерологических заболеваний, при введении его в заявленной лекарственной форме.
Задача настоящего изобретения решается благодаря предложенным в настоящем изобретении фармацевтической композиции и лекарственной форме, где указанная фармацевтическая композиция и указанная лекарственная форма предназначены для профилактики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и других вышеуказанных гастроэнтерологических заболеваний. Также задача настоящего изобретения решается благодаря предложенному в настоящем изобретении способу получения указанной лекарственной формы на основе предлагаемой фармацевтической композиции. Технический результат настоящего изобретения, заключающийся в повышении терапевтической активности фармацевтической композиции и лекарственной формы, достигается за счет мгновенного начала действия и за счет эффективного и продолжительного действия состава ингредиентов и упрощение схемы профилактики и лечения вышеуказанных гастроэнтерологических заболеваний.
Еще один технический результат, достигаемый в настоящем изобретении, заключается в увеличении ассортиментного перечня лекарственных препаратов, предназначенных для профилактики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и других вышеуказанных гастроэнтерологических заболеваний.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Технические результаты достигаются предлагаемыми в настоящем изобретении фармацевтическими композициями, предназначенными для профилактики и лечения заболеваний гастроэнтерологических заболеваний, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и другие вышеуказанные гастроэнтерологические заболевания, где первая из указанных фармацевтических композиций включает 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и эзомепразола магния дигидрат отсроченного высвобождения – остальное, а вторая из указанных фармацевтических композиций включает 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и эзомепразола магния дигидрат отсроченного высвобождения - остальное; а именно, первая из указанных фармацевтических композиций обеспечивает отсроченное высвобождение от 5,30 мг до 43,64 мг эзомепразола магния дигидрата, а вторая из указанных фармацевтических композиций обеспечивает немедленное высвобождение от 5,30 мг до 43,64 мгэзомепразола магния дигидрата.
Технический результат настоящего изобретения достигается за счет обеспечения фармацевтической композиции, предназначенной для лечения или профилактики гастроэнтерологических заболеваний, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки и другие, отличающейся тем, что указанная композиция выполнена в форме капсулы, содержащей по меньшей мере две фракции пеллет, содержащих в качестве действующего вещества эзомепразол, или его фармацевтически приемлемую соль, или гидрат его фармацевтически приемлемой соли, и оболочку, в которую заключены указанные пеллеты, причем по меньшей мере одна из указанных фракций обеспечивает немедленное высвобождение 5,1 – 50,1% действующего вещества, и по меньшей мере одна другая из указанных фракций обеспечивает отсроченное высвобождение остальной части действующего вещества.
В предпочтительных (неограничивающих) воплощениях, в качестве гидрата фармацевтически приемлемой соли эзомепразола используют эзомепразол магния дигидрат. Кроме того, в предпочтительных (неограничивающих) воплощениях, по меньшей мере одна из указанных фракций содержит от 5,30 мг до 43,64 мг эзомепразола магния дигидрата, и по меньшей мере одна другая из указанных фракций содержит от 5,30 мг до 43,64 мг эзомепразола магния дигидрата.
В предпочительных (неограничивающих) воплощениях, пеллеты по меньшей мере одной из указанных фракций (первой фракции), обеспечивающие немедленное высвобождение действующего вещества, образованы ядром, выполненным, без ограничения, из микрокристаллической целлюлозы (далее – МКЦ) или крахмала, глюкозы, сахарозы, лактозы (молочного сахара), магния карбоната основного, желатина, метилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (далее – Nа КМЦ), кальция карбоната, глицина, декстрина, сорбита, маннита, содержащим, без ограничения, водную суспензию смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида, раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля, водный раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата и водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата, на поверхности которого диспергирован эзомепразола магния дигидрат.
Специалисту в данной области понятно, что в альтернативных воплощениях настоящего изобретения могут также использоваться и другие традиционные для данной области вспомогательные компоненты, пригодные для составов с эзомепразолом магния дигидратом.
В предпочительных (неограничивающих) воплощениях, пеллеты по меньшей мере одной другой из указанных фракций (второй фракции), обеспечивающие отсроченное высвобождение действующего вещества, образованы ядром, выполненным, без ограничения, из микрокристаллической целлюлозы, или крахмала, глюкозы, сахарозы, лактозы (молочного сахара), магния карбоната основного, желатина, метилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (Nа КМЦ), кальция карбоната, глицина, декстрина, сорбита, маннита, содержащим, без ограничения, водную суспензию смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида, водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля.
Специалисту в данной области понятно, что в альтернативных воплощениях настоящего изобретения могут также использоваться и другие традиционные для данной области вспомогательные компоненты, пригодные для составов с эзомепразолом магния дигидратом.
В предпочтительных (неограничивающих) воплощениях настоящего изобретения, оболочка капсулы выполнена из желатина. В других предпочтительных (неограничивающих) воплощениях настоящего изобретения, оболочка капсулы представляет собой выполнена из эфиров целлюлозы, например (без ограничения), из метилцеллюлозы, этилцеллюлозы, пропилцеллюлозы, гидроксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы или их комбинаций. Специалисту в данной области понятно, что вышеприведенные примеры эфиров целлюлозы являются иллюстративными (неограничивающими) и что могут быть использованы также и другие фармацевтически приемлемые эфиры целлюлозы, известные специалисту в данной области и пригодные для создания оболочки капсулы, а также комбинации таких фармацевтически приемлемых эфиров.
Также в настоящем изобретении предложена пероральная лекарственная форма, изготовленная на основе вариантов вышеуказанной фармацевтической композиции, которая представляет собой твердую капсулу, образованную оболочкой, содержащей по меньшей мере две фракции пеллет с эзомепразола магния дигидратом, причем по меньшей мере одна из указанных фракций содержит эзомепразола магния дигидрат в количестве от 5,30 мг до 43,64 мг и обеспечивает его немедленное высвобождение, а по меньшей мере одна другая из указанных фракций содержит эзомепразола магния дигидрат в количестве от 5,30 мг до 43,64 мг и обеспечивает его отсроченное высвобождение.
Предпочтительно (без ограничения), капсула выполнена из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы (98,5-99,5%) и титана диоксида (0,5-1,5%).
Также предпочтительно (без ограничения), указанная капсула содержит по меньшей мере две фракции пеллет с эзомепразолом магния дигидратом, причем по меньшей мере одна из указанных фракций содержит эзомепразола магния дигидрат в количестве от 5,30 мг до 43, 64 мг и обеспечивает его немедленное высвобождение, а по меньшей мере одна другая из указанных фракций содержит эзомепразола магния дигидрат в количестве от 5,30 мг до 43, 64 мг и обеспечивает его отсроченное высвобождение.
Также в настоящем изобретении предложен способ получения пероральной лекарственной формы, изготовленной на основе вариантов вышеуказанной фармацевтической композиции, включающий наполнение указанных капсул по меньшей мере двумя фракциями пеллет, где по меньшей мере одна из указанных фракций, составляющая 5,1-50,1%, обеспечивает немедленное высвобождение эзомепразола магния дигидрата , по меньшей мере одна другая из указанных фракций (остальное до 100%) обеспечивает отсроченное высвобождение эзомепразола магния дигидрата, где указанный способ включает в себя процесс получения пеллет немедленного высвобождения и процесс получения пеллет отсроченного высвобождения с последующим объединением пеллет немедленного высвобождения и пеллет отсроченного высвобождения в одной капсуле.
Технические результаты настоящего изобретения достигаются тем, что предложены варианты фармацевтической композиции, обеспечивающие повышение терапевтической активности заявленного количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для профилактики и лечении гастроэнтерологических заболеваний, таких как гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, для профилактики рецидива у пациентов, перенесших кровотечение из пептической язвы, для заживления язвы желудка, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств, для профилактики язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, связанной с приемом НПВС, у пациентов, относящихся к группе риска, а также для лечения синдрома Золлингера-Эллисона или других состояний, характеризующихся патологической гиперсекрецией желез желудка (в т.ч., идиопатической гиперсекреции).
Представленные ниже варианты осуществления настоящего изобретения являются иллюстративными и приводятся лишь для пояснения и иллюстрации настоящего изобретения, а не для ограничения объема притязаний.
ВАРИАНТ 1. Фармацевтическая композиция, предназначенная для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрат отсроченного высвобождения относительно 100 % от общего суммарного состава эзомепразола магния дигидрата в указанной композиции, состав ингредиентов представлен в Таблице 1 и Таблице 2.
Таблица 1. Составы ингредиентов фармацевтической композиции по ВАРИАНТУ 1, включающие эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения
| Состав ингредиентов фармацевтической композиции | Масса, % |
| Пеллеты с немедленным высвобождением эзомепразола магния дигидрата | 9,68-22,83 |
| МКЦ (ядра) 350 мкм | 24,06-28,14 |
| Водная суспензия смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида | 1,83-2,02 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля | 24,08-28,32 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата | 23,80-27,22 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата | 3,40-4,62 |
| Масса | 100 |
Таблица 2. Составы ингредиентов фармацевтической композиции по ВАРИАНТУ 1, включающие эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения
| Состав ингредиентов фармацевтической композиции | Масса, % |
| Пеллеты с отсроченным высвобождением эзомепразола магния дигидрата | 5,10-13,96 |
| МКЦ ядра, 350 мкм | 19,99-29,33 |
| Водная суспензия смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида | 2,18-2,19 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля | 29,28-30,72 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфат натрия | 12,29-12,77 |
| Триэтилцитрат | 0,62-1,23 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и метилакрилата | 18,10-18,68 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата | 1,66-1,90 |
| Масса пеллет | 100 |
Также в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, предназначенная для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая в качестве действующих веществ 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения относительно 100 % от общего суммарного состава эзомепразола магния дигидрата в указанной композиции, а также вспомогательные вещества, при следующем составе ингредиентов, мас. %:
для эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения:
Пеллеты
с немедленным высвобождением
эзомепразола магния дигидрата 9,68-22,83
Микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм 24,06-28,14
Водная суспензия
смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)]
и кремния диоксида 1,83-2,02
Водный раствор смеси
гидроксипропилметилцеллюлозы,
титана диоксида, полидекстрозы,
талька и полиэтиленгликоля 24,08-28,32
Водный раствор метакриловой кислоты
и сополимера этилакрилата 23,80-27,22
Водный раствор глицероламоностеарата,
полисорбата 80 и триэтилцитрата 1,66-1,90
для эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения:
Пеллеты
с отсроченным высвобождением
эзомепразола магния дигидрата 5,10-13,96
МКЦ ядра, 350 мкм 19,99-29,33
Водная суспензия
смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)]
и кремния диоксида 2,18-2,19
Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы,
титана диоксида, полидекстрозы,
талька и полиэтиленгликоля 29,28-30,72
Водный раствор метакриловой кислоты
и этилакрилата, талька,
диоксида титана,
оксида железа (желтый),
диоксида кремния,
натрий двууглекислого
и лаурилсульфат натрия 12,29-12,77
Триэтилцитрат 0,62-1,23
Водный раствор метакриловой кислоты
и метилакрилата 18,10-18,68
Водный раствор глицероламоностеарата,
полисорбата 80 и триэтилцитрата 1,66-1,90
Иллюстрируют предлагаемую фармацевтическую композицию примеры количественных значений ингредиентов, представленных в Таблице 3, включающих эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения.
Таблица 3. Примеры составов ингредиентов фармацевтической композиции по ВАРИАНТУ 1: включающих эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения
| Состав ингредиентов фармацевтической композиции | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения | 9,68-18,1-22,83 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм | 24,06-25,3-28,14 |
| Водная суспензия смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида, например, симетикон | 1,83-1,9-2,02 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля , например, VIVACOAT® PА-1P-000 | 24,08-25,3-28,32 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата, например, Eudragit® FS 30 D | 23,80 -25,2-27,22 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата, например, PlasACRYL® T20 | 3,40-4,2-4,62 |
| Масса | 100 |
Иллюстрируют предлагаемую фармацевтическую композицию примеры количественных значений ингредиентов, представленных в Таблице 4, включающих эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения.
Таблица 4. Примеры составов ингредиентов фармацевтической композиции по ВАРИАНТУ 1, включающих эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения
| Состав ингредиентов фармацевтической композиции | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения | 5,10-9,67-13,96 |
| МКЦ ядра, 350 мкм | 19,99-28,89-29,33 |
| Водная суспензия смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида , например, симетикон | 2,13-2,18-2,19 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля, например, VIVACOAT® PА-1P-000 | 29,07-29,28-30,72 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфат натрия , например, Acryl-EZE 93F | 12,05-12,29-12,77 |
| Триэтилцитрат | 0,62-0,29-1,23 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и метилакрилата, например, Eudragit® FS 30 D | 16,48-18,10-18,68 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата, например, PlasACRYL® T20 | 1,42-1,66-1,90 |
| Масса пеллет | 100 |
ВАРИАНТ 2. Фармацевтическая композиция, предназначенная для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая в качестве действующих веществ 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и эзомепразола магния дигидрат отсроченного высвобождения – остальное до 100%, а именно, от 5,30 мг до 43, 64 мг эзомепразола магния дигидрата и от 5,30 мг до 43, 64 мг немедленного высвобождения и эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения, а также включающая вспомогательные вещества, при следующем составе ингредиентов, представленных в Таблице 5 и Таблице 6, примеры на указанные составы – в Таблицах 7 и 8, соответственно.
Таблица 5. Составы ингредиентов фармацевтической композиции по ВАРИАНТУ 2, включающие эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения
| Наименование | Масса, мг | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения | 5,30-43,64 | 9,68-22,83 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм | 15,4-46,0 | 24,06-28,14 |
| Водная суспензия смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида | 1,1-3,5 | 1,83-2,02 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля | 15,5-46,0 | 24,08-28,32 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата | 14,9-45,5 | 23,80-27,22 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата | 2,53-6,5 | 3,40-4,62 |
| Масса | 54,73-191,14 | 100 |
Таблица 6.Составы ингредиентов фармацевтической композиции по ВАРИАНТУ 2, включающие эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения:
| Наименование | Масса, мг | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения | 5,30-43,64 | 5,10-13,96 |
| МКЦ ядра, 350 мкм | 30,48-62,5 | 19,99-29,33 |
| Водная суспензия смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида | 2,28-6,84 | 2,18-2,19 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля | 30,42-96,0 | 29,28-30,72 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфат натрия | 12,75-39,95 | 12,29-12,77 |
| Триэтилцитрат | 1,28-1,93 | 0,62-1,23 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и метилакрилата | 19,41-56,61 | 18,10-18,68 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата | 1,98-5,2 | 1,66-1,90 |
| Масса пеллет | 103,9-312,67 | 100 |
Также в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция, предназначенная для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая в качестве действующих веществ 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и эзомепразола магния дигидрат отсроченного высвобождения – остальное, а именно, от 5,30 мг до 43, 64 мг эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и от 5,30 мг до 43, 64 мг эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения, включающая вспомогательные элементы при следующем состав ингредиентов, мг:
для эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения:
Эзомепразол магния дигидрат
немедленного высвобождения 5,30-43,64
Микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм 15,4-46,0
Водная суспензия
смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)]
и кремния диоксида 1,1-3,5
Водный раствор смеси
гидроксипропилметилцеллюлозы,
титана диоксида, полидекстрозы,
талька и полиэтиленгликоля 15,5-46,0
Водный раствор метакриловой кислоты
и сополимера этилакрилата 14,9-45,5
Водный раствор глицероламоностеарата,
полисорбата 80 и триэтилцитрата 2,53-6,5
для эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения:
Эзомепразол магния дигидрат
отсроченного высвобождения 5,30-43,64
МКЦ ядра, 350 мкм 30,48-62,5
Водная суспензия
смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)]
и кремния диоксида 2,28-6,84
Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы,
титана диоксида, полидекстрозы,
талька и полиэтиленгликоля 30,42-96,0
Водный раствор метакриловой кислоты
и этилакрилата, талька,
диоксида титана,
оксида железа (желтый),
диоксида кремния,
натрий двууглекислого
и лаурилсульфат натрия 12,75-39,95
Триэтилцитрат 1,28-1,93
Водный раствор метакриловой кислоты 19,41-56,61
и метилакрилата
Водный раствор глицероламоностеарата,
полисорбата 80 и триэтилцитрата 1,98-5,2
Иллюстрируют предлагаемую фармацевтическую композицию примеры составов ингредиентов, представленных в Таблице 7, включающие эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения.
Таблица 7. Примеры составов ингредиентов фармацевтической композиции по ВАРИАНТУ 2, включающие эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения
| Наименование | Масса, мг | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения | 5,30-43,64 | 9,68-18,1-22,83 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм | 15,4-46.0 | 24,06-25,3-28,14 |
| Водная суспензия смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида, например, симетикон | 1,1-3.5 | 1,83-1,9-2,02 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля , например, VIVACOAT® PА-1P-000 | 15,5-46.0 | 24,08-25,3-28,32 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата, например, Eudragit® FS 30 D | 14,9-45.5 | 23,80 -25,2-27,22 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата, например, PlasACRYL® T20 | 2,53-6.5 | 3,40-4,2-4,62 |
| Масса | 54,73-191,14 | 100 |
Иллюстрируют предлагаемую фармацевтическую композицию примеры составов ингредиентов, представленных в Таблице 8, включающих эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения.
Таблица 8. Примеры составов ингредиентов фармацевтической композиции по ВАРИАНТУ 2, включающих эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения
| Наименование | Масса в капсуле, мг | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения | 5,30-21,82-43,64 | 5,10-9,67-13,96 |
| МКЦ ядра, 350 мкм | 30,48-65,2-62,5 | 19,99-28,89-29,33 |
| Водная суспензия смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида, например, симетикон | 2,28-4,8-6,84 | 2,13-2,18-2,19 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля, например, VIVACOAT® PА-1P-000 | 30,42-65,6-96,0 | 29,07-29,28-30,72 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфат натрия, например, Acryl-EZE 93F | 12,75-27,2-39,95 | 12,05-12,29-12,77 |
| Триэтилцитрат | 1,28-0,65-1,93 | 0,62-0,29-1,23 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и метилакрилата, например, Eudragit® FS 30 D | 19,41-37,2-56,61 | 16,48-18,10-18,68 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата, например, PlasACRYL® T20 | 1,98-3,22-5,2 | 1,42-1,66-1,90 |
| Масса пеллет | 103,9-225,69-312,67 | 100 |
Технический результат достигается также тем, что на основе вышеуказанных вариантов фармацевтической композиции предложена пероральная лекарственная форма, предназначенная для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая 5,1-50,1 % эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1 % эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения относительно 100 % от общего состава эзомепразола магния дигидрата, в том числе, от 5,30 мг до 43, 64 мг эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и от 5,30 мг до 43, 64 мг эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения, представляющая собой капсулу с твердой оболочкой, прозрачную или цветную, выполненную на основе желатина или гидроксипролметилцеллюлозы (ГПМЦ), содержащая две фракции пеллет с эзомепразолом магния дигидратом, соответственно, в том числе от 5,30 мг до 43, 64 мг эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и от 5,30 мг до 43, 64 мг эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения, количественный и качественный состав ингредиентов представлен в Таблице 9. (Состав пеллет эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения на одну капсулу), Таблице 10. (Состав пеллет эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения на одну капсулу). Примеры на указанные составы представлены, соответственно, в Таблицах 11 и 12.
Таблица 9. Состав пеллет на одну капсулу, включающий эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения
| Наименование | Масса в капсуле, мг | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения | 5,30-43,64 | 9,68-22,83 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм | 15,4-46.0 | 24,06-28,14 |
| Водная суспензия смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида | 1,1-3.5 | 1,83-2,02 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля | 15,5-46.0 | 24,08-28,32 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата | 14,9-45.5 | 23,80-27,22 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата | 2,53-6.5 | 3,40-4,62 |
| Масса пеллет | 54,73-191,14 | 100 |
Таблица 10.Состав пеллет на одну капсулу, включающий эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения
| Наименование | Масса в капсуле, мг | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения | 5,30-43,64 | 5,10-13,96 |
| МКЦ ядра, 350 мкм | 30,48-62,5 | 19,99-29,33 |
| Водная суспензия смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида | 2,28-6,84 | 2,18-2,19 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля | 30,42-96,0 | 29,28-30,72 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфат натрия | 12,75-39,95 | 12,29-12,77 |
| Триэтилцитрат | 1,28-1,93 | 0,62-1,23 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и метилакрилата | 19,41-56,61 | 18,10-18,68 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата | 1,98-5,2 | 1,66-1,90 |
| Масса пеллет | 103,9-312,67 | 100 |
Технический результат в настоящем изобретении достигается также тем, что на основе вышеуказанных вариантов фармацевтической композиции предложена пероральная лекарственная форма, предназначенная для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая 5,1-50,1 % эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1 % эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения относительно 100 % от общего состава эзомепразола магния дигидрата, в том числе, от 5,30 мг до 43, 64 мг эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и от 5,30 мг до 43, 64 мг эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения, представляющая собой капсулу с твердой оболочкой, прозрачную или цветную, выполненную на основе желатина или гидроксипролметилцеллюлозы (ГПМЦ), содержащая две фракции пеллет с эзомепразолом магния дигидратом, соответственно, в том числе, пеллет с эзомепразолом магния дигидратом немедленного высвобождения в интервале значений от 5,30 мг до 43, 64 мг и пеллет с эзомепразолом магния дигидратом отсроченного высвобождения в интервале значений от 5,30 мг до 43, 64 мг, количественный и качественный состав ингредиентов, включающая вспомогательные элементы, при следующем составе ингредиентов, мг:
для пеллет с эзомепразолом магния дигидратом немедленного высвобождения:
Эзомепразол магния дигидрат
немедленного высвобождения 5,30-43,64
Микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм 15,4-46.0
Водный раствор (суспензия)
смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)]
и кремния диоксида 1,1-3.5
Водный раствор смеси
гидроксипропилметилцеллюлозы,
титана диоксида, полидекстрозы,
талька и полиэтиленгликоля 15,5-46.0
Водный раствор метакриловой кислоты
и сополимера этилакрилата 14,9-45.5
Водный раствор глицероламоностеарата,
полисорбата 80 и триэтилцитрата 2,53-6.5
для пеллет эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения:
Эзомепразол магния дигидрат
отсроченного высвобождения 5,30-43,64
МКЦ ядра, 350 мкм 30,48-62,5
Водный раствор (суспензия)
смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)]
и кремния диоксида 2,28-6,84
Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы,
титана диоксида, полидекстрозы,
талька и полиэтиленгликоля 30,42-96,0
Водный раствор метакриловой кислоты
и этилакрилата, талька,
диоксида титана,
оксида железа (желтый),
диоксида кремния,
натрий двууглекислого
и лаурилсульфат натрия 12,75-39,95
Триэтилцитрат 1,28-1,93
Водный раствор метакриловой кислоты 19,41-56,61
и метилакрилата
Водный раствор глицероламоностеарата,
полисорбата 80 и триэтилцитрата 1,98-5,2
А также технический результат достигается тем, что на основе вышеуказанных вариантов фармацевтической композиции предложена пероральная лекарственная форма, предназначенная для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая 5,1-50,1 % эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1 % эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения относительно 100 % от общего состава эзомепразола магния дигидрата, в том числе, от 5,30 мг до 43,64 мг эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и от 5,30 мг до 43,64 мг эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения, представляющая собой капсулу с твердой оболочкой, прозрачную или цветную, выполненную на основе желатина или гидроксипролметилцеллюлозы (ГПМЦ), содержащая две фракции пеллет с эзомепразолом магния дигидратом, соответственно, в том числе, пеллет с эзомепразолом магния дигидратом немедленного высвобождения в интервале значений от 5,30 мг до 43, 64 мг и пеллет с эзомепразолом магния дигидратом отсроченного высвобождения в интервале значений от 5,30 мг до 43, 64 мг, количественный и качественный состав ингредиентов, включающая вспомогательные элементы, при следующем составе ингредиентов на 100% состава, мас.%:
для эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения:
Эзомепразол магния дигидрат
немедленного высвобождения 9,68-22,83
Микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм 24,06-28,14
Водный раствор (суспензия)
смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)]
и кремния диоксида 1,83-2,02
Водный раствор смеси
гидроксипропилметилцеллюлозы,
титана диоксида, полидекстрозы,
талька и полиэтиленгликоля 24,08-28,32
Водный раствор метакриловой кислоты
и сополимера этилакрилата 23,80-27,22
Водный раствор глицероламоностеарата,
полисорбата 80 и триэтилцитрата 1,66-1,90
для эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения:
Эзомепразол магния дигидрат
отсроченного высвобождения 5,10-13,96
МКЦ ядра, 350 мкм 19,99-29,33
Водный раствор (суспензия)
смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)]
и кремния диоксида 2,18-2,19
Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы,
титана диоксида, полидекстрозы,
талька и полиэтиленгликоля 29,28-30,72
Водный раствор метакриловой кислоты
и этилакрилата, талька,
диоксида титана,
оксида железа (желтый),
диоксида кремния,
натрий двууглекислого
и лаурилсульфат натрия 12,29-12,77
Триэтилцитрат 0,62-1,23
Водный раствор метакриловой кислоты
и метилакрилата 18,10-18,68
Водный раствор глицероламоностеарата,
полисорбата 80 и триэтилцитрата 1,66-1,90
Иллюстрируют предлагаемую пероральную лекарственную форму интервалы количественных значений ингредиентов, представленных в Таблице 11, включающих эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения
Таблица 11.Примеры составов пеллет на одну капсулу, включающих эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения
| Наименование | Масса в капсуле, мг | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения | 5,30-21,82-43,64 | 9,68-18,1-22,83 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм | 15,4-30,5-46,0 | 24,06-25,3-28,14 |
| Водная суспензия смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида, например, симетикон | 1,1-2,3-3,5 | 1,83-1,9-2,02 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля , например,VIVACOAT® PА-1P-000 | 15,5-30,5-46,0 | 24,08-25,3-28,32 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата, например, Eudragit® FS 30 D | 14,9-30,4-45,5 | 23,80 -25,2-27,22 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата, например, PlasACRYL® T20 | 2,53-5,05-6,5 | 3,40-4,2-4,62 |
| Масса пеллет | 54,73-120,47-191,14 | 100 |
Иллюстрируют предлагаемую пероральную лекарственную форму примеры количественных значений ингредиентов, представленных в Таблице 12, включающих эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения
Таблица 12. Примеры составов пеллет на одну капсулу, включающих эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения
| Наименование | Масса в капсуле, мг | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения | 5,30-21,82-43,64 | 5,10-9,67-13,96 |
| МКЦ ядра, 350 мкм | 30,48-65,2-62,5 | 19,99-28,89-29,33 |
| Водная суспензия смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида, например, симетикон | 2,28-4,8-6,84 | 2,13-2,18-2,19 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля, например, VIVACOAT® PА-1P-000 | 30,42-65,6-96,0 | 29,07-29,28-30,72 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфат натрия, например, Acryl-EZE 93F | 12,75-27,2-39,95 | 12,05-12,29-12,77 |
| Триэтилцитрат | 1,28-0,65-1,93 | 0,62-0,29-1,23 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и метилакрилата , например, Eudragit® FS 30 D | 19,41-37,2-56,61 | 16,48-18,10-18,68 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата, например, PlasACRYL® T20 | 1,98-3,22-5,2 | 1,42-1,66-1,90 |
| Масса пеллет | 103,9-225,69-312,67 | 100 |
Технический результат достигается также тем, что предложен способ получения пероральной лекарственной формы, предназначенной для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающий процесс получения и размещение в желатиновой капсуле двух видов пеллет в следующей пропорции: 5,1-50,1 % эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения относительно 100% от общего состава эзомепразола магния дигидрата, включающий процесс получения пеллет немедленного высвобождения и процесс получения пеллет отсроченного высвобождения в составе на одну капсулу, состав двух видов пеллет представлен, соответственно, в Таблицах 13 и 14, соответственно, примеры на указанные составы представлены в Таблицах 15 и 16.
Таблица 13.Состав пеллет эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения на одну капсулу, включающий эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения
| Наименование | Масса в капсуле, мг | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения | 5,30-43,64 | 9,68-22,83 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм | 15,4-46,0 | 24,06-28,14 |
| Водная суспензия смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида | 1,1-3,5 | 1,83-2,02 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля | 15,5-46,0 | 24,08-28,32 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата | 14,9-45,5 | 23,80-27,22 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата | 2,53-6,5 | 3,40-4,62 |
| Масса пеллет | 54,73-191,14 | 100 |
Таблица 14. Состав пеллет на одну капсулу, включающий эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения
| Наименование | Масса в капсуле, мг | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения | 5,30-43,64 | 5,10-13,96 |
| МКЦ ядра, 350 мкм | 30,48-62,5 | 19,99-29,33 |
| Водная суспензия смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида | 2,28-6,84 | 2,18-2,19 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля | 30,42-96,0 | 29,28-30,72 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфат натрия | 12,75-39,95 | 12,29-12,77 |
| Триэтилцитрат | 1,28-1,93 | 0,62-1,23 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и метилакрилата | 19,41-56,61 | 18,10-18,68 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата | 1,98-5,2 | 1,66-1,90 |
| Масса пеллет | 103,9-312,67 | 100 |
Процесс получения пеллет эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения осуществляют следующим образом:
В водную суспензию смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида засыпают рассчитанное количество порошка эзомепразола магния дигидрата и перемешивают до получения однородной смеси.
В полученную водную суспензию эзомепразола магния дигидрата при перемешивании всыпают смесь гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля, перемешивают и процеживают через сито с размером ячеек, например, 500-700 мкм для удаления не диспергированных частиц порошка.
Отвешивают необходимое количество микрокристаллических сфер, которые помещают в установку псевдоожиженного слоя.
Суспензию наносят на микрокристаллические сферы путем нанесения покрытия в псевдоожиженном слое при температуре 37-47°С в слое полупродукта.
На полученные пеллеты наносят раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата, раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата последовательно при температуре в слое полупродукта 28-35°С.
Дозирование в капсулу осуществляют таким образом, чтобы обеспечить наличие в одной капсуле предлагаемого количества эзомепразола в виде эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения в заявленных интервалах значений, указанных, соответственно, в Таблице 13.
Процесс получения пеллет эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения осуществляют следующим образом: в Водная суспензия смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида засыпают рассчитанное количество порошка эзомепразола магния дигидрата и перемешивают до получения однородной смеси.
В полученную водную суспензию эзомепразола магния дигидрата при перемешивании всыпают смесь гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля, перемешивают и процеживают через сито с размером ячеек 500-700 мкм для удаления не диспергированных частиц порошка.
Отвешивают необходимое количество микрокристаллических сфер, которые помещают в установку псевдоожиженного слоя.
Суспензию наносят на микрокристаллические сферы методом нанесения покрытия в псевдоожиженном слое при температуре 37-47°С в слое полупродукта.
На полученные микрокристаллические сферы наносят в условиях псевдоожижения водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфат натрияпри температуре 25-35°С c предварительно растворенным триэтилцитратом в слое полупродукта.
Для обеспечения целевого профиля высвобождения лекарственной формы, на полученные пеллеты наносят в виде водного раствора покрытие метакриловой кислоты и метилакрилатаи водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата последовательно в условиях псевдоожижения при температуре 21-31°С в слое полупродукта.
Дозирование в капсулу осуществляют таким образом, чтобы обеспечить наличие в одной капсуле заявленное количество эзомепразола в виде эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения, представленное, соответственно, в Таблице 14.
Примеры, представленные в Таблице 15 и Таблице 16 иллюстрируют составы пеллет, полученных по предлагаемому способу.
Таблица 15. Примеры составов пеллет эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения на одну капсулу, включающие зомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения
| Наименование | Масса в капсуле, мг | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения | 5,30-21,82-43,64 | 9,68-18,1-22,83 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (ядра) 350 мкм | 15,4-30,5-46,0 | 24,06-25,3-28,14 |
| Водная суспензия смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида, например, симетикон | 1,1-2,3-3,5 | 1,83-1,9-2,02 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля , например,VIVACOAT® PА-1P-000 | 15,5-30,5-46,0 | 24,08-25,3-28,32 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и сополимера этилакрилата, например, Eudragit® FS 30 D | 14,9-30,4-45,5 | 23,80 -25,2-27,22 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата, например, PlasACRYL® T20 | 2,53-5,05-6,5 | 3,40-4,2-4,62 |
| Масса пеллет | 54,73-120,47-191,14 | 100 |
Таблица 16. Пример составов пеллет на одну капсулу, включающих эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения
| Наименование | Масса в капсуле, мг | Масс. % |
| Эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения | 5,30-21,82-43,64 | 5,10-9,67-13,96 |
| МКЦ ядра, 350 мкм | 30,48-65,2-62,5 | 19,99-28,89-29,33 |
| Водная суспензия смеси α-триметилсилил-w-метилполи[окси(диметилсиланедила)] и кремния диоксида, например, симетикон | 2,28-4,8-6,84 | 2,13-2,18-2,19 |
| Водный раствор смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля, например, VIVACOAT® PА-1P-000 | 30,42-65,6-96,0 | 29,07-29,28-30,72 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфат натрия, например, Acryl-EZE 93F | 12,75-27,2-39,95 | 12,05-12,29-12,77 |
| Триэтилцитрат | 1,28-0,65-1,93 | 0,62-0,29-1,23 |
| Водный раствор метакриловой кислоты и метилакрилата , например, Eudragit® FS 30 D | 19,41-37,2-56,61 | 16,48-18,10-18,68 |
| Водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата, например, PlasACRYL® T20 | 1,98-3,22-5,2 | 1,42-1,66-1,90 |
| Масса пеллет | 103,9-225,69-312,67 | 100 |
Разработанные составы в указанных интервалах значений предлагаемых фармацевтических композиции, а также предлагаемая лекарственная форма, изготавливаемая описанным способом на основе предлагаемых составов обеспечивают устойчивость и стабильность свойств. Полученная лекарственная форма обеспечивает устойчивость, стабильность при хранении и практическое отсутствие побочных эффектов.
Технический результат был продемонстирован в ряде исследований на людях.
Так, было проведено изучение фармакокинетики и фармакодинамики заявляемой фармацевтической композиции в сравнении с представленным на рынке препаратом эзомепразола в тех же дозировках на людях. В исследовании приняло участие 40 здоровых добровольцев.
В ходе исследования для заявляемой композиции эзомепразола и для препарата сравнения определяли фармакокинетические параметры Tmax, HaVD и HaVD total, где
Tmax – период времени, проходящего с момента приема препарата до достижения максимума концентрации действующего вещества в плазме крови;
HaVD – время циркуляции препарата в плазме крови при концентрации выше 50% Сmax вокруг значения Tmax оценивалось по измерениям концентрации в интервале дозирования с интерполяцией для граничных значений между двумя последовательными значениями концентраций ниже и выше 50% Cmax (линейная для начала и лог-линейная для конца интервала) как период времени, в течение которого измерения концентрации вокруг значения Tmax превышали 50% от значения Сmax у этого субъекта.
HaVD total – общее время циркуляции препарата в плазме крови при концентрации выше 50% Сmax оценивалось по измерениям концентрации в интервале дозирования с интерполяцией для граничных значений между двумя последовательными значениями концентраций ниже и выше 50% Cmax (линейная для начала и лог-линейная для конца интервала) как период времени, в течение которого измерения концентрации превышали 50% от значения Сmax у этого субъекта. Для нескольких пиков на ФК кривой (показатель Число интервалов) длительности интервалов, в течение которых измерения концентрации превышали 50% от значения Сmax у этого субъекта, суммировались.
Указанные фармакокинетические параметры определяли согласно принятым в уровне техники методикам. В частности, HaVD определяли согласно Meier J., Nüesch E., Schmidt R., Eur J Clin Pharmacol. 1974 Oct 4;7(6):429-32; Cmax и Tmax опредяляли согласно Tracy TS (2004). "Pharmacokinetics". – In: Stitzel RE, Craig CF (eds.). Modern pharmacology with clinical applications. – Hagerstwon, MD: Lippincott Williams & Wilkins, page 49.
Фармакокинетический профиль заявляемой композиции при однократном и многократном дозировании характеризовался признаками пролонгированного высвобождения эзомепразола в плазму крови (более высокие показатели значений для Tmax, HaVD total, HaVD). По данным описательной статистики значения Тmaх для разных дозировок варьировали в пределах от 1,0 до 6,0 часов, а для препарата сравнения в аналогичных дозах от 1,0 до 3,5 часов.
Индивидуальные ФК кривые после приема заявляемой композиции натощак характеризовались в большинстве случаев наличием нескольких пиков (чаще – двух), после приема препарата сравнения натощак – чаще наличием одного пика.
При однократном дозировании заявляемой фармкопозиции по сравнению с препаратом сравнения, в индивидуальных ФК профилях отмечались более длительное время достижения Cmax (более высокие значения показателей Tmax), в дальнейшем более плавное снижение концентрации с тенденцией к более длительному нахождению эзомепразола в плазме крови и общему времени циркуляции препарата в плазме крови при концентрации выше 50%Сmax (HaVD total). Различия по сравнению с препаратом сравнения по показателям HaVD total и Tmax были статистически значимыми (р<0,001).
| Препарат | T max , ч | HaVD total, ч | HaVD, ч |
| Заявляемая композиция | 4,000 | 2,414 | 1,500 |
| Препарат сравнения | 2,000 | 1,707 | 1,707 |
Для для Tmax, HaVD total, HaVD указана медиана (CV%).
Известно, что более длительное подавление продукции соляной кислоты в желудке позволяет достичь более выраженного терапевтического эффекта в лечении кислотозависимых заболеваний. В рамках исследования фармакодинамики на здоровых добровольцах (см. выше) было показано, что заявляемая композиция позволяет обеспечить пролонгированное присутствие эзомепразола в крови по сравнению с препаратом сравнения с традиционным высвобождением, что, в свою очередь, обеспечивает более высокое среднее значение рН (2,87 против 2,40) и процент времени с рН>4 в желудке в течение 24 часов после приема (24,3% против 12,23%).
Благодаря предлагаемым изобретениям, включающим эзомепразол магния дигидрат, которые легли в основу изготавливаемых по указанному способу пероральных твердых лекарственных форм, можно повысить терапевтическую эффективность заявленного состава посредством:
- быстрого начала действия препарата, изготовленного на основе фармацевтической композиции, включающей эзомепразол магния дигидрат немедленного высвобождения,
- эффективного периода действия препарата на основе заявленного состава, включающего эзомепразол магния дигидрат отсроченного высвобождения,
- посредством упрощения схемы воздействия применяемого препарата для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний.
Вышеописанные примеры иллюстрируют, но не ограничивают применение указанных составов и способов заявляемых изобретений.
Все представленные изобретения промышленно применимы, прошли лабораторные испытания, реализуемы практически и найдут широкое применение в фармацевтической промышленности, а именно подтверждено:
- применение вышеуказанной фармацевтической композиции, включающей 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения относительно 100% от общего состава эзомепразола магния дигидрата в указанной композиции, для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний,
- применение фармацевтической композиция, включающей 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения относительно 100% от общего состава эзомепразола магния дигидрата в указанной композиции, а именно, в заявленных пределах значений немедленного высвобождения эзомепразола магния дигидрата в заявленных пределах значений отсроченного высвобождения эзомепразола магния дигидрата, для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний,
- применение пероральной лекарственной формы, включающей 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения относительно общего состава эзомепразола магния дигидрата, в заявленных интервалах значений немедленного высвобождения эзомепразола магния дигидрата и в заявленных интервалах значений отсроченного высвобождения эзомепразола магния дигидрата, представляющая собой капсулу с твердой оболочкой, прозрачную или цветную, выполненную на основе желатина или гидроксипролметилцеллюлозы (ГПМЦ), содержащая две фракции пеллет с эзомепразолом магния дигидратом, в заявленных интервалах значений немедленного высвобождения и в заявленных интервалах значений отсроченного высвобождения для профилактики и лечения заболеваний в области гастроэнтерологии,
- применение способа получения пероральной лекарственной формы, включающего размещение в желатиновой капсуле двух видов пеллет в следующей пропорции: 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и 5,1-50,1% эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения относительно 100% от общего состава эзомепразола магния дигидрата для профилактики и лечения заболеваний в области гастроэнтерологии.
Каждый вариант предлагаемых изобретений промышленно применим в области фармацевтики, обеспечивает устойчивость заявленных свойств, сохранение стабильности свойств на срок не менее 3 лет.
Применение предлагаемых изобретений и их вариантов позволяет обеспечить снижение клинических симптомов заболеваний в области гастроэнтерологии, купирование болевого синдрома, увеличивает ассортиментный перечень лекарственных форм
Кроме того, предложенный способ получения пероральной лекарственной формы, обеспечивает устойчивость свойств лекарственной формы, сохранение стабильности свойств на срок не менее 3 лет.
Таким образом, достигнут желаемый технический результат созданием предназначенных для профилактики и лечения заболеваний в области гастроэнтерологии:
- вариантов фармацевтической композиции, которая повышает терапевтическую активность заявленного количественного и качественного состава ингредиентов за счет мгновенного начала действия и за счет эффективного и продолжительного действия состава ингредиентов,
- лекарственной формы, посредством которой обеспечено, при введении указанного фармацевтического состава, упрощение схемы воздействия заявляемого качественного и количественного состава ингредиентов для профилактики и лечения заболеваний в области гастроэнтерологии,
- а также способа получения указанной лекарственной формы на основе предлагаемой фармацевтической композиции,
а также технический результат достигнут увеличением ассортиментного перечня фармацевтических композиций, лекарственных форм, предназначенных для профилактики и лечения заболеваний в области гастроэнтерологии.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Предлагаемая группа изобретений промышленно применима, реализована на практике, о чём свидетельствую предоставленные примеры осуществления изобретений, найдут широкое применение в фармацевтике, как в России, так и за ее пределами для профилактики и лечения заболеваний в области гастроэнтерологии.
ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
1. Патент РФ № 2184115, Публ.27.06.2002Бюл. № 18.
2. Евразийский патент EA 020429 Публ.,2014.11.28.
3. Патент РФ № 2382777, Публ.: 27.02.2010,Бюл. № 6.
4. Патент РФ № 2279276, Публ.10.07.2006Бюл. № 19.
Claims (44)
1. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая по меньшей мере две фракции пеллет, содержащих в качестве действующего вещества эзомепразола магния дигидрат, а также вспомогательные вещества, где по меньшей мере одна из указанных фракций обеспечивает немедленное высвобождение 5,1-50,1% действующего вещества и по меньшей мере одна другая из указанных фракций обеспечивает отсроченное высвобождение остальной части действующего вещества, причем указанная композиция получена посредством следующих ингредиентов, мас.%:
для получения первой фракции пеллет:
для получения второй фракции пеллет:
2. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, содержащая от 5,30 до 43,64 мг эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и от 5,30 до 43,64 мг эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения в виде пеллет, содержащих эзомепразола магния дигидрат и вспомогательные вещества, причем композиция получена посредством следующих ингредиентов, мг:
для получения пеллет с немедленным высвобождением эзомепразола магния дигидрата:
для получения пеллет с отсроченным высвобождением эзомепразола магния дигидрата:
3. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1, 2, отличающаяся тем, что гастроэнтерологическое заболевание выбрано из эрозивного рефлюкс-эзофагита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, пептической язвы, ассоциированной с Helicobacter pylori, состояние после перенесенного кровотечения из пептической язвы, язву желудка, связанную с приемом нестероидных противовоспалительных средств, и синдром Золлингера-Эллисона или другие состояния, характеризующиеся патологической гиперсекрецией желез желудка, включая идиопатическую гиперсекрецию.
4. Пероральная лекарственная форма для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая в качестве действующего вещества 5,1-50,1 % эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и эзомепразола магния дигидрат отсроченного высвобождения – остальное до 100 %, представляющая собой капсулу с твердой оболочкой, выполненную на основе желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащую две фракции пеллет с эзомепразолом магния дигидратом, причем первая фракция пеллет обеспечивает немедленное высвобождение эзомепразола магния дигидрата и вторая фракция пеллет обеспечивает отсроченное высвобождение эзомепразола магния дигидрата, при этом указанные первая и вторая фракции пеллет получены посредством следующих ингредиентов, мг:
для получения пеллет с немедленным высвобождением эзомепразола магния дигидрата:
для получения пеллет с отсроченным высвобождениемя эзомепразола магния дигидрата:
5. Пероральная лекарственная форма для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающая в качестве действующего вещества 5,1-50,1 % эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и эзомепразола магния дигидрат отсроченного высвобождения – остальное до 100%, представляющая собой капсулу с твердой оболочкой, выполненную на основе желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащую две фракции пеллет с эзомепразолом магния дигидратом, причем первая фракция пеллет обеспечивает немедленное высвобождение эзомепразола магния дигидрата и вторая фракция пеллет обеспечивает отсроченное высвобождение эзомепразола магния дигидрата, при этом указанные первая и вторая фракции пеллет получены посредством следующих ингредиентов, мас.%:
для пеллет с немедленным высвобождением эзомепразола магния дигидрата:
для пеллет с отсроченным высвобождением эзомепразола магния дигидрата:
6. Пероральная лекарственная форма по любому из пп. 4, 5, отличающаяся тем, что гастроэнтерологическое заболевание выбрано из эрозивного рефлюкс-эзофагита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, пептической язвы, ассоциированной с Helicobacter pylori, состояния после перенесенного кровотечения из пептической язвы, язвы желудка, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств, синдрома Золлингера-Эллисона или других состояний, характеризующихся патологической гиперсекрецией желез желудка, включая идиопатическую гиперсекрецию.
7. Способ получения пероральной лекарственной формы по п. 4, предназначенной для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающий процесс получения и объединение в желатиновой капсуле двух видов пеллет в следующей пропорции: 5,1-50,1 % эзомепразола магния дигидрата немедленного высвобождения и эзомепразола магния дигидрат отсроченного высвобождения – остальное до 100%, где указанный способ включает в себя процесс получения пеллет немедленного высвобождения и процесс получения пеллет отсроченного высвобождения с последующим объединением пеллет немедленного высвобождения и пеллет отсроченного высвобождения в одной капсуле,
причем способ включает следующие этапы:
- в водную суспензию смеси α-триметилсилил-ω-метилполи[окси(диметилсилилена)] и кремния диоксида засыпают рассчитанное количество порошка эзомепразола магния дигидрата и перемешивают до получения однородной смеси;
- в полученную водную суспензию эзомепразола магния дигидрата при перемешивании всыпают смесь гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля, перемешивают и процеживают через сито с размером ячеек 500-700 мкм для удаления не диспергированных частиц порошка;
- отвешивают необходимое количество микрокристаллических сфер, которые помещают в установку псевдоожиженного слоя;
- суспензию наносят на микрокристаллические сферы методом нанесения покрытия в псевдоожиженном слое при температуре 37-47°С в слое полупродукта;
- на полученные микрокристаллические сферы наносят в условиях псевдоожижения водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфат натрия при температуре 25-35°С c предварительно растворенным триэтилцитратом в слое полупродукта;
- для обеспечения целевого профиля высвобождения лекарственной формы на полученные пеллеты наносят в виде водного раствора покрытие метакриловой кислоты и метилакрилата и водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата последовательно в условиях псевдоожижения при температуре 21-31°С в слое полупродукта;
- дозирование в капсулу осуществляют таким образом, чтобы обеспечить наличие в одной капсуле заявленного количества эзомепразола в виде эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения.
8. Способ получения пероральной лекарственной формы по п. 5, предназначенной для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний, включающий процесс получения и объединение в желатиновой капсуле по меньшей мере двух фракций пеллет, включая по меньшей мере одну фракцию пеллет, обеспечивающую немедленное высвобождение эзомепразола магния дигидрата, и по меньшей мере одну другую фракцию пеллет, обеспечивающую отсроченное высвобождение эзомепразола магния дигидрата, где указанные фракции взяты в следующей пропорции: фракция, обеспечивающая немедленное высвобождение эзомепразола магния дигидрата, – 5,1-50,1%, фракция, обеспечивающая отсроченное высвобождение эзомепразола магния дигидрата, – остальное до 100%, причем указанный способ включает в себя процесс получения пеллет немедленного высвобождения и процесс получения пеллет отсроченного высвобождения с последующим объединением пеллет немедленного высвобождения и пеллет отсроченного высвобождения в одной капсуле,
причем способ включает следующие этапы:
- в водную суспензию смеси α-триметилсилил-ω-метилполи[окси(диметилсилилена)] и кремния диоксида засыпают рассчитанное количество порошка эзомепразола магния дигидрата и перемешивают до получения однородной смеси;
- в полученную водную суспензию эзомепразола магния дигидрата при перемешивании всыпают смесь гидроксипропилметилцеллюлозы, титана диоксида, полидекстрозы, талька и полиэтиленгликоля, перемешивают и процеживают через сито с размером ячеек 500-700 мкм для удаления не диспергированных частиц порошка;
- отвешивают необходимое количество микрокристаллических сфер, которые помещают в установку псевдоожиженного слоя;
- суспензию наносят на микрокристаллические сферы методом нанесения покрытия в псевдоожиженном слое при температуре 37-47°С в слое полупродукта;
- на полученные микрокристаллические сферы наносят в условиях псевдоожижения водный раствор метакриловой кислоты и этилакрилата, талька, диоксида титана, оксида железа (желтый), диоксида кремния, натрий двууглекислого и лаурилсульфат натрия при температуре 25-35°С c предварительно растворенным триэтилцитратом в слое полупродукта;
- для обеспечения целевого профиля высвобождения лекарственной формы на полученные пеллеты наносят в виде водного раствора покрытие метакриловой кислоты и метилакрилата и водный раствор глицероламоностеарата, полисорбата 80 и триэтилцитрата последовательно в условиях псевдоожижения при температуре 21-31°С в слое полупродукта;
- дозирование в капсулу осуществляют таким образом, чтобы обеспечить наличие в одной капсуле заявленного количества эзомепразола в виде эзомепразола магния дигидрата отсроченного высвобождения.
9. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 1 – 3 для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний.
10. Применение по п. 9, где указанное гастроэнтерологическое заболевание выбрано из эрозивного рефлюкс-эзофагита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, пептической язвы, ассоциированной с Helicobacter pylori, состояния после перенесенного кровотечения из пептической язвы, язвы желудка, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств, синдрома Золлингера-Эллисона или других состояний, характеризующихся патологической гиперсекрецией желез желудка, включая идиопатическую гиперсекрецию.
11. Применение пероральной лекарственной формы по любому из пп. 4 – 6 для профилактики и лечения гастроэнтерологических заболеваний.
12. Применение по п. 11, где указанное гастроэнтерологическое заболевание выбрано из эрозивного рефлюкс-эзофагита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, в том числе язвы двенадцатиперстной кишки, ассоциированной с Helicobacter pylori, пептической язвы, ассоциированной с Helicobacter pylori, состояния после перенесенного кровотечения из пептической язвы, язвы желудка, связанной с приемом нестероидных противовоспалительных средств, синдрома Золлингера-Эллисона или других состояний, характеризующихся патологической гиперсекрецией желез желудка, включая идиопатическую гиперсекрецию.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2811593C1 true RU2811593C1 (ru) | 2024-01-15 |
Family
ID=
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006049564A1 (en) * | 2004-11-04 | 2006-05-11 | Astrazeneca Ab | New modified release pellet formulations for proton pump inhibitors |
| WO2010115475A1 (en) * | 2009-04-10 | 2010-10-14 | Specifar S.A. | Process for producing rapidly disintegrating spheroids (pellets), granules and/or mixtures thereof |
| WO2013088272A1 (en) * | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical composition comprising esomeprazole magnesium dihydrate |
| CN104042591A (zh) * | 2014-07-03 | 2014-09-17 | 武汉武药科技有限公司 | 一种由酮洛芬和奥美拉唑组成的复方制剂及其制备方法 |
| WO2016097170A1 (en) * | 2014-12-17 | 2016-06-23 | Empros Pharma Ab | A modified release composition of orlistat and acarbose for the treatment of obesity and related metabolic disorders |
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006049564A1 (en) * | 2004-11-04 | 2006-05-11 | Astrazeneca Ab | New modified release pellet formulations for proton pump inhibitors |
| WO2010115475A1 (en) * | 2009-04-10 | 2010-10-14 | Specifar S.A. | Process for producing rapidly disintegrating spheroids (pellets), granules and/or mixtures thereof |
| WO2013088272A1 (en) * | 2011-12-14 | 2013-06-20 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical composition comprising esomeprazole magnesium dihydrate |
| CN104042591A (zh) * | 2014-07-03 | 2014-09-17 | 武汉武药科技有限公司 | 一种由酮洛芬和奥美拉唑组成的复方制剂及其制备方法 |
| WO2016097170A1 (en) * | 2014-12-17 | 2016-06-23 | Empros Pharma Ab | A modified release composition of orlistat and acarbose for the treatment of obesity and related metabolic disorders |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3350054B2 (ja) | 複数単位の錠剤化された剤形▲ｉ▼ | |
| DK173431B1 (da) | Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs | |
| WO2006011159A2 (en) | Stabilized pharmaceutical composition containing rabeprazole sodium with improved bioavailability | |
| WO2013076216A1 (en) | Controlled release particles comprising dimethyl fumarate | |
| US20070160664A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising of proton pump inhibitor and prokinetic agent | |
| JP2010519201A (ja) | シロスタゾールを含む制御放出製剤及びその製造方法 | |
| JP7150976B2 (ja) | 抗血小板剤と胃酸分泌阻害剤を含む医薬組成物 | |
| EP3377046A1 (en) | Pharmaceutical composition containing a non-steroidal antiinflammatory drug and a proton pump inhibitor | |
| KR101414814B1 (ko) | 염산레르카니디핀 및 발사르탄을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법 | |
| RU2811593C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая эзомепразол (варианты), пероральная лекарственная форма на основе фармацевтической композиции, включающей эзомепразол, способ получения и применение пероральной лекарственной формы на основе фармацевтической композиции, включающей эзомепразол | |
| JP7493048B2 (ja) | 経口投与用の医薬組成物 | |
| EA045648B1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая эзомепразол | |
| US9040564B2 (en) | Stabilized composition | |
| WO2022154687A1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая эзомепразол | |
| JPWO2002066030A1 (ja) | ジクロフェナクとオルノプロスチルからなる医薬組成物 | |
| US20170312223A1 (en) | Sprinkle Composition of Cinacalcet | |
| US20060122275A1 (en) | Agentfor reducing side effects of diclofenac | |
| BRPI0717613A2 (pt) | Composição em comprimido de múltiplas unidades, processo para o preparo do mesmo e método para inibir a secreção de ácido gástrico | |
| WO2006111853A2 (en) | Stable solid dosage forms of acid labile drug | |
| WO2012050539A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising eplerenone | |
| RU2820820C2 (ru) | Фармацевтические композиции акотиамида и ингибитора протонной помпы | |
| US20210106563A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising eluxadoline, process of preparation and use thereof | |
| US20180116953A1 (en) | Oral pharmaceutical composition of methylergonovine and methods of use thereof | |
| WO2020104955A1 (en) | Pharmaceutical compositions of acotiamide and proton pump inhibitor | |
| JP2010510995A (ja) | ５−［（２ｒ）−［２−［２−［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ］エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシベンゼンスルホンアミド |