NO319999B1 - Tabletterte, brusende multippelenhet-doseringsformer omfattende en protonpumpeinhibitor, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer, og anvendelse derav. - Google Patents

Tabletterte, brusende multippelenhet-doseringsformer omfattende en protonpumpeinhibitor, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer, og anvendelse derav. Download PDF

Info

Publication number
NO319999B1
NO319999B1 NO19974051A NO974051A NO319999B1 NO 319999 B1 NO319999 B1 NO 319999B1 NO 19974051 A NO19974051 A NO 19974051A NO 974051 A NO974051 A NO 974051A NO 319999 B1 NO319999 B1 NO 319999B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
effervescent
tableted
dosage form
enteric coating
coating layer
Prior art date
Application number
NO19974051A
Other languages
English (en)
Other versions
NO974051L (no
NO974051D0 (no
Inventor
Per Johan Lundberg
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20400971&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO319999(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of NO974051D0 publication Critical patent/NO974051D0/no
Publication of NO974051L publication Critical patent/NO974051L/no
Publication of NO319999B1 publication Critical patent/NO319999B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0007—Effervescent
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Ny tablettert brusende multippelenhet-doseringsform inneholdende en syrefølsom protonpumpeinhibitor i form av racematet, et alkalisk salt derav eller en av dets enkelt-enantiomerer eller et alkalisk salt derav, og brusende tablettbestanddeler. Protonpumpeinhibitoren er fortrinnsvis omeprazol eller et alkalisk salt derav, eller S-omeprazol eller et alkalisk salt derav. Det er videre beskrevet en fremgangsmåte for fremstilling av et slikt preparat og anvendelse av et slikt preparat i medisinen.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye farmasøytiske preparater i form av en tablettert, brusende multippelenhet-doseringsform omfattende en aktiv substans i form av en syre-følsom protonpumpeinhibitor, dvs syrelabile H<+>K<+> ATPase-inhibitorer. Den nye tabletterte doseringsformen er beregnet for oral bruk. Videre angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for fremstilling av slike preparater og anvendelsen av slike preparater i medisinen.
Syrelabile H<+>K<+> ATPase-inhibitorer, også betegnet protonpumpeinhibitorer, er f.eks forbindelser som er kjent under de generiske omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, pariprazol, leminoprazol og andre.
Disse aktive substansene er nyttige for inhibering av mavesyresekresjon i pattedyr og spesielt mennesket. I en mer generell forstand kan de anvendes for å forebygge og behandle mavesyrerelaterte sykdommer hos pattedyr og spesielt hos mennesket, inkludert f.eks refluksøsofagitt, gastritt, duodenitt, gastrisk ulcus og duodenal ulcus. Videre kan de benyttes for behandling av andre gastrointestinale forstyrrelser der mavesyreinhiberende effekt er ønsket f.eks hos pasienter på NSAID-terpai, hos pasienter med ikke-ulcus dyspepsi, hos pasienter med symptomatisk gastroøsofageal reflukssykdom, og hos pasienter med gastrinomer. De kan også benyttes hos pasienter som befinner seg i situasjoner med intensiv pleie, hos pasienter med akutt øvre gastro-intestinal blødning, pre- og postoperativt for å forebygge aspirasjon av mavesyre og for å forebygge og behandle stressulcerasjon. Videre kan de være nyttige i behandlingen av psoriasis samt i behandlingen av heliobacter-infeksjoner og sykdommer som er beslektet med disse.
De aktive forbindelsene er imidlertid følsomme overfor nedbrytning/omdannelse i surt reagerende og nøytrale media. Nedbrytningen katalyseres av surt reagerende forbindelser. De aktive forbindelsene stabiliseres med alkalisk reagerende forbindelser. Den aktive substansen som er en protonpumpeinhibitor beskyttes således best av et enterisk belegglag. Det finnes forskjellige enterisk belegglagpåførte preparater av omeprazol samt andre protonpumpeinhibitorer beskrevet i den tidligere teknikk, se f.eks US-A 4.786.505 (AB Hassle).
Det har vært et behov for en formulering med en hurtig oppløsning og hurtig virknings-begynnelse, dessuten en formulering som er behagelig å ta for pasienten og som også er egnet for pasienter med svelgevanskeligheter (dysfagi). Det finnes en rekke forskjellige doseringsformer som lover godt for administrasjon av protonpumpeinhibitorer. Det har imidlertid vært vanskelig å finne en bærer som kan tilfredsstille alle av de mange og enkelte ganger uoverensstemmende behov og ønsker for en slik doseringsform.
En mulig bærer for administrasjon av disse aktive midlene er brusende tabletter. Brusing gir generelt en viss grad av smaksmaskering. Før det inntas av pasienten blir et brusende preparat oppløst og/eller dispergert i et vandig medium, slik som drikkevann. Oppløsning og/eller dispergering finner hurtig sted, med brusing til oppnåelse av presentasjon av legemidlet som passer, spesielt for pasienter som ikke liker tabletter eller har vanskeligheter med svelging av tabletter.
Brusende preparater inneholder vanligvis, i tillegg til den aktive bestanddel, en kilde for karbondioksyd (slik som alkalisk karbonat eller bikarbonat) og en syre (slik som f.eks sitronsyre). Bruken av en syre i brusende preparater hvor den aktive bestanddel er en syrelabil substans slik som en syrefølsom protonpumpeinhibitor gir et problem på grunn av protonpumpeinhibitorens ustabilitet i nærvær av syre.
Erstatning av sitronsyre med mononatirumcitrat er likevel mislykket med hensyn til å gi et tilfredsstillende nivå av stabilitet for en syrelabil histamin-H2-antagonist, mens erstatning av sitronsyre med dinatriumcitrat resulterer i utilstrekkelig brusing og en langvarig oppløsningstid. EP 233853 foreslår en blanding av mononatirumcitrat og dinatriumcitrat som en løsning på problemet. GB 2.219.940 A foreslår erstatning av sitronsyre eller blandingen av citrater foreslått i EP 233853 med et monoalkalimetall-citrat (mononatriumcitrat).
Brusende tabletter som inneholder syrefølsomme midler har blitt fremstilt ved belegging av de sure partiklene i syre-base-paret med et belegg av en base for å skille den farmasøytisk aktive substansen, dvs det syrefølsomme midlet, fra syren i det brusende materialet, se f.eks WO 94 21.239. Den foreslåtte løsning resulterer i at det aktive legemidlet kommer i kontakt med den resulterende buffer ved oppløsning av tabletten. Det aktive legemidlet må således være stabilt i nevnte buffer ved den gitte pH-verdi. Videre, dersom det aktive legemidlet har en dårlig smak så vil det bli problemer med å maskere denne (omeprazol er f.eks en slik forbindelse som har en sterkt bitter smak).
En annen måte for fremstilling av brusende tabletter inneholdende syrelabile legemidler, slik som erytromycin, har blitt foreslått som beskrevet i US 4.289.751. Den aktive substansen inkorporeres i den brusende tabletten i intim kontakt med det brusende syre-base-paret. Den brusende tabletten belegges deretter med en enterisk beleggpolymer. Hensikten med fremstillingen er at tabletten vil bli beskyttet overfor det sterkt sure miljøet i magen ved hjelp av det enteriske belegglaget under passasjen deri. I tynntarmen oppløses det enteriske belegglaget og bruseeffekten finner sted i tarmene. En ulempe med en slik doseringsform er at pasientene kan oppleve problemer på grunn av at karbondioksyd frigjøres i fordøyelseskanalen. En annen ulempe er varierende oppholdstid i maven før tabletten kan nå et miljø der den aktive substansen kan bli oppløst, absorbert og kan utøve sin effekt.
Koreansk patentsøknad nr 93-17902 foreslår et annet preparat omfattende en enterisk belagt tablett med et lag av brusende blanding inne i det enteriske belegget. Koreansk patentsøknad nr 94-3190 beskriver også en formulering av omeprazol med en brusende blanding inne i det enteriske belegget.
En måte ved hjelp av hvilken man kan omgå de problemer som er forbundet med preparatet som foreslås i US 4.289.751, dvs med karbondioksyd som dannes inne i fordøyelseskanalen osv, og unngå direkte kontakt mellom den farmasøytisk aktive substansen, dvs den syrelabile forbindelsen, og sure stoffer fra brusingen, og ytterligere unngå direkte kontakt av den aktive substans med en oppløsning buffret til uegnet pH-verdi, ville være å benytte den aktive substansen i form av små enterisk belegglagpåførte enheter omfattende den farmasøytiske aktive substans. Slike enheter belegglagpåføres med et polymert lag som ikke oppløses i oppløsningen dannet når den brusende tabletten oppløses. Disse små belegglagpåførte enhetene er smaksmaskerte siden de opprettholder deres belegglag intakt under og etter inntak av den brusende dispersjonen og under passasje i maven. Belegglaget begynner å oppløses ved ankomst til det behørige sted i fordøyelseskanalen, dvs tynntarmen (duodenum). Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nå overraskende slike enteriske belegglagpåførte enheter egnet for en brusende formulering.
Fremstilling av en tablettert multippelenhet-doseringsform reiser spesielle problemer når enteriske belegglagpåførte pellets inneholdende syrefølsomme protonpumeinhibitorer som aktive substanser komprimeres til tabletter. Dersom det enteriske belegglaget ikke tåler kompresjonen av pelletene til en tablett så vil den følsomme aktive substans bli ødelagt både av den sure oppløsningen/dispersjonen som dannes ved brusing eller av inntrengende sur mavesaft ved administrasjon, dvs syreresistensen til det enteriske belegglaget til pelletene vil ikke være tilstrekkelig i tabletten etter kompresjon.
Man har i foreliggende sammenheng nå overraskende funnet at brusende tabletter ifølge foreliggende oppfinnelse omfattende enteriske belagte enheter av en syrefølsom protonpumpeinhibitor kan fremstilles ved pressing av nevnte enheter til tabletter uten vesentlig påvirkning av egenskapene til det enteriske belegget. Dersom det enteriske belegget beskadiges under pressing av de enteriske belagte enhetene vil, som forklart ovenfor, syreresistensen til nevnte enteriske belegg i de fremstilte tablettene ikke være tilstrekkelig og de fremstilte tablettene vil ikke tilfredsstille standard betingelser for enterisk belagte artikler, slik som de som er definert i United States Pharmacopeia USP. Videre kan den aktive substansen bli ødelagt av den sure oppløsningen/dispersjonen som oppnås ved brusingen, dersom slike betingelser ikke er tilfredsstilt.
Et formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en tablettert, brusende multippelenhet-doseringsform omfattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor, eller et alkalisk salt derav eller en av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt derav, hvorved den aktive substansen er i form av enteriske belegglagpåførte enheter presset sammen med brusende tabletteksipienser til en slik brusende tablett. Det enteriske belegglaget (-lagene) som dekker de individuelle enhetene av aktiv substans har egenskaper slik at pressingen av enhetene til en tablett ikke vesentlig påvirker syreresistensen til de enterisk belagte enhetene. Den aktive substansen hindres i å nedbrytes og oppløses i sure media og doseringsformen har en god stabilitet under langvarig lagring. Det enteriske belegget som dekker de individuelle enhetene desintegrerer, oppløses hurtig i nær nøytrale eller alkaliske media.
Ifølge oppfinnelsen er det således tilveiebragt en tablettert, brusende multippelenhet-doseringsform innbefattende brusetåblettbestanddeler og enterisk belegglagpåførte enheter av et kjernemateriale innbefattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor i form av racematet, et alkalisk salt derav eller én av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt derav, eventuelt blandet med alkalisk reagerende forbindelser, hvor kjernematerialet er belegglagpåført med ett eller flere belegglag, hvorav i det minste ett er et enterisk belegglag, kjennetegnet ved at det enteriske belegglaget (-lagene) har mekaniske egenskaper slik at pressingen av de enteriske belegglagpåførte enhetene med brusetablettbestanddelene til den tabletterte multippelenhet-doseringsformen ikke vesentlig påvirker syreresistensen til de enteriske belegglagpåførte enhetene.
Fordelaktige og foretrukne trekk ved denne multippelenhet-doseringsformen fremgår fra medfølgende krav 2-17.
Den tabletterte, brusende multippelenhet-doseringsformen er spesielt egnet for pasienter med svelgeforstyrrelser og i pediatri.
Den nye tabletterte, brusende multippelenhet-doseringsformen omfattende en aktiv substans i form av en syrefølsom protonpumpeinhibitor, eller et alkalisk salt derav eller en av dens enkeltenantiomerer, eller et alkalisk salt derav, er kjennetegnet på følgende måte.
En brusende tablett presses fra en blanding av enteriske belegglagpåførte pellets omfattende den aktive substansen og de brusende tablettbestanddelene, og eventuelt andre tabletteksipienser. Oppløsning av tabletten i vann gir en slik pH-verdi at det enteriske belegglaget på pelletene ikke vil oppløses, dvs en pH-verdi normalt lavere enn 5,5, men avhengig av det spesielt benyttede enteriske beleggmaterialet. Videre er formuleringen kjennetegnet ved at tabletten per se er hurtigoppløsende, og at den kan inneholde smaksforbedrende midler, fargestoffer, tekniske additiver slik som smøre-midler, desintegreirngsmidler og fuktemidler, og andre tabletteksipienser.
De enteriske belegglagpåførte enhetene som inneholder aktiv substans og eventuelt alkalisk reagerende stoffer, blandes med brusende tablettbestanddeler og eventuelt andre eksipienser. Blandingen komprimeres til en tablettert, brusende multippelenhet-doseringsform. Med uttrykket "enheter" menes små kuler, partikler, granuler eller pellets, i det følgende referert til som pellets. Alle eller deler av de brusende bestanddelene kan være granulerte før kompresjon eller kan presses direkte sammen med de enteriske belegglagpåførte enhetene.
Kompakteringsprosessen (pressingen eller kompresjonen) for formulering av den
tabletterte, brusende multippelenhet-doseringsformen må ikke vesentlig påvirke syreresistensen til de enteriske belegglagpåførte pelletene. Med andre ord må de mekaniske egenskapene, slik som fleksibiliteten og hardheten samt tykkelsen, til det enteriske belegglaget (-lagene) sikre at betingelsene hva angår enterisk belagte artikler i United States Pharmacopeia USP oppnås og at syreresistensen ikke avtar mer enn 10 % under pressingen av pellets til tabletter.
Syreresistensen er definert som mengden av aktiv substans i tabletter eller pellets etter å ha blitt eksponert for simulert mavesaft, USP, eller for 0,1 M HC1 (vandig) i forhold til den i ueksponerte tabletter eller pellets, respektivt. Testen gjennomføres på følgende måte. Tabletter eller pellets eksponeres for simulert mavesaft ved en temperatur på 37°C. Tablettene desintegrerer og frigjør de enterisk belagte pelletene til mediet. Etter 2 timer fjernes de enterisk belagte pelletene og analyseres med henblikk på innhold av aktiv substans ved anvendelse av høyytelse-væskekromatografi (HPLC).
Aktive substanser
Protonpumpeinhibitorene er for eksempel forbindelser av den generelle formel I:
N i benzimidazol-gruppedelen betyr at ett av karbonatomene substituert med R^-Rg eventuelt kan byttes med et nitrogenatom uten noen substituenter;
Ri. R2 og R3 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy eventuelt substituert med fluor, alkyltio, alkoksyalkoksy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogen, fenyl og fenylalkoksy;
R4 og R5 er like eller forskjellige og valg fra hydrogen, alkyl og aralkyl;
R'6 er hydrogen, halogen, trifluormetyl, alkyl og alkoksy;
R^-R9 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, halogen-alkoksy, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, oksasolyl, trifluoralkyl, eller tilstøtende grupper er R^-R9 danner ringstrukturer som kan være ytterligere substituert;
Rio er hydrogen eller danner en alkylenkjede sammen med R3, og
Rn og Ri2 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen eller alkyl og alkylgrupper, alkoksygrupper og gruppedeler derav kan være forgrenede og rette C1-C9 kjeder eller omfatte cykliske alkylgrupper, f.eks cykloalkylalkyl.
Eksempler på protonpumpeinhibitorer ifølge formel I er
Protonpumpeinhibitorene som benyttes i foreliggende doseringsformer kan anvendes i nøytral form eller i form av et alkalisk salt, slik som f.eks Mg<2+->, Ca<2+->, Na<+->, K<+-> eller Li<+->saltene, fortrinnsvis Mg<2+->saltene. Videre kan, der det passer, de ovenfor angitte forbindelser benyttes i racemisk form eller i form av en vesentlig ren enantiomer derav, eller alkaliske salter av enkeltenantiomerene.
Egnede protonpumpeinhibitorer er f.eks beskrevet i EP-A1 -0005129, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287, GB 2 163 747 og WO 90/06925, WO 91/19711, WO 91/19712, og
ytterligere spesielt egnede forbindelser er beskrevet i WO 95/01977 og WO 94/27988.
Dé brusende tablettbestanddelene som benyttes i foreliggende tabletterte doseringsform må ikke på ufordelaktig måte forstyrre den aktive substansen i den fremstilte tabletten. Således bør de buffrende komponentene i det brusende systemet, oppløst i vann, resultere i en oppløsning med en pH-verdi som er under pKa-verdien til den enteriske beleggpolymeren benyttet på de individuelle enteriske belegglagpåførte enhetene som omfatter den syrefølsomme protonpumpeinhibitoren. I de fleste tilfeller bør pH-verdien til den oppnådde oppløsning/dispersjon som dannes ved brusing være under 5,5, men avhenger av den spesielle enteriske beleggpolymeren som er benyttet. pH-verdien er viktig for å sikre at det enteriske belegglaget til enhetene forblir intakt under administrasjonen for å beskytte den syrefølsomme protonpumpeinhibitoren under passasje i maven, og senere desintegrerer/oppløses i tynntarmen der oppløsning av den aktive substansen er ønsket.
De buffrende komponentene i de brusende bestanddelene kan generelt deles i to kate-gorier; en karbondioksydkilde og en sur komponent. Sistnevnte reagerer med karbondioksydkilden og resulterer i utvikling av karbondioksydgass. De brusende bestanddelene kan også innbefatte andre tabletteringseksipienser slik som f.eks bindemidler, fortynningsmidler, smøremidler, desintegreirngsmidler, overflateaktive midler, smaksforbedrende midler, fargestoffer eller lignende.
Som karbondioksydkilde kan f.eks anvendes alkalimetallkarbonater eller -bikarbonater, jordalkalimetallkarbonater eller -bikarbonater eller andre uorganiske salter som inneholder karbonat- eller bikarbonationer.
Sure komponenter som er egnet for inkorporering i en brusende tablett er fortrinnsvis faste sure forbindelser og inkluderer f.eks mononatriumdihydrogenfosfat, eller vinsyre, sitronsyre og andre svake organiske syrer.
Ytterligere komponenter som benyttes i foreliggende preparat er beskrevet mer detaljert i det nedenstående.
Kjernemateriale - inneholdende en syrefølsom protonpumpeinhibitor
Kjernemateriale for de individuelle enterisk belagte pelletene kan sammensettes ifølge forskjellige prinsipper. Inerte kimer lagpåført med aktiv substans, eventuelt blandet med alkalisk reagerende forbindelser, kan anvendes som kjernemateriale for ytterligere prosessering.
Kimene som skal lagpåføres med den syrefølsomme protonpumpeinhibitoren kan være vannuoppløselige kimer omfattende forskjellige oksyder, celluloser, organiske polymerer og andre materialer, alene eller i blanding med vannoppløselige kimer omfattende forskjellige uorganiske salter, sukkere, non-pareils og andre materialer, alene eller i blandinger. Videre kan kimer omfatte protonpumpeinhibitoren i form av krystaller, agglomerater, kompaktmaterialer osv. Størrelsen på kimene er ikke vesentlig for foreliggende oppfinnelse, men kan variere mellom ca 0,1 og 2 mm. Kimene lagpå-ført med protonpumpeinhibitoren fremstilles enten ved pulver- eller oppløsnings/ suspensjonslagpåføring ved anvendelse f.eks av granulerende eller spraybeleggende lagpåføringsapparatur.
Før kimene lagpåføres kan den aktive substansen blandes med ytterligere komponenter. Slike komponenter kan være bindemidler, overflateaktive midler, fyllstoffer, desintegreringsmidler, alkalisk reagerende additiver eller andre farmasøytisk akseptable bestanddeler, alene eller i blandinger. Bindemidlene er f.eks polymerer slik som hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose og karboksymetylcellulose-natrium, polyvinylpyrrolidon, sukkere, stivelser eller andre farmasøytisk akseptable stoffer med kohesive egenskaper. Egnede overflateaktive midler finnes i gruppene av farmasøytisk akseptable ikke-ioniske eller ioniske overflateaktive midler slik som f.eks natriumlaurylsulfat.
Kjernematerialet kan alternativt fremstilles som vesentlig homogene kjerner inneholdende omeprazol eller en av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt av omeprazol eller en av dens enkeltenantiomerer blandet med egnede bestanddeler, eventuelt blandet med alkalisk reagerende forbindelser. Nevnte kjemematerialer kan fremstilles ved ekstrudering/sferonisering, kuledannelse eller kompresjon ved bruk av forskjellig prosessapparatur.
Størrelsen på det formulerte homogene kjernematerialet er ca mellom 0,1 og 4 mm og fortrinnsvis mellom 0,1 og 2 mm. De fremstilte homogene kjemematerialene kan videre lagpåføres med ytterligere bestanddeler omfattende aktiv substans og/eller benyttes for videreprosessering.
Den aktive substansen blandes med farmasøytiske bestanddeler for oppnåelse av foretrukne håndterings- og prosesseringsegenskaper og en egnet konsentrasjon av aktiv substans i sluttblandingen. Farmasøytiske bestanddeler slik som fyllstoffer, bindemidler, smøremidler, desintegreringsmidler, overflateaktive midler og andre farmasøytisk akseptable additiver kan anvendes.
Den aktive substansen kan også blandes med alkalisk reagerende farmasøytisk akseptabel substans (eller substanser). Slike substanser kan velges blant, men er ikke begrenset til, substanser slik som natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- og aluminiumsalter av fosforsyre, karbonsyre, sitronsyre eller andre egnede svake uorganiske eller organiske syrer; aluminiumhydroksyd/natriumbikarbonat-kobunnfall; substanser som normalt anvendes i syrenøytraliserende preparater slik som aluminium-, kalsium-, magnesiumhydroksyder; magnesiumoksyd eller komposittsubstanser slik som Al203.6MgO.COz.12H20, (Mg6Al2(OH)16C03.4H20)J MgO.Al203.2Si02.nH20 eller lignende forbindelser; organiske pH-bufferstoffer slik som trihydroksymetylamino-metan, basiske aminosyrer og deres salter eller andre lignende, farmasøytisk akseptable pH-bufferstoffer.
Ovennevnte kjernemateriale kan alternativt fremstilles ved bruk av spraytørke- eller sprayfryseteknikk.
Den aktive substansen er i form av en syrelabil I^^ATPase inhibitor ifølge formel I eller et alkalisk salt derav eller en av dens enkeltenantiomerer. Disse forbindelsene har et assymetrisk senter i svovelatomet, dvs eksisterer som to optiske isomerer (enantiomerer). Både de rene enantiomerene, racemiske blandinger (50 % av hver enantiomer) og ulike blandinger av de to enantiomerene er egnet for den farmasøytiske formulering ifølge foreliggende oppfinnelse.
Enterisk(e) belegglag - for enterisk belegglagpåføring av kjernemateriale av en protonpumpeinhibitor
Før påføring av enterisk(e) belegglag på kjernematerialet i form av individuelle pellets, kan nevnte pellets eventuelt dekkes med ett eller flere skillelag omfattende farma-søytiske eksipienser eventuelt innbefattende pH-buffrende, alkaliske forbindelser. Dette/disse skillelag separerer kjernematerialet fira det (de) ytre lag som er enterisk(e) belegglag. Skillelaget (-lagene) som beskytter kjernematerialet av en protonpume-inhibitor bør være vannoppløselig eller hurtig desintegrerende i vann.
Skillelaget (-lagene) kan påføres på kjernematerialet ved beleggings- eller lagpåførings-prosedyrer i egnet apparatur slik som beleggingspanne, beleggingsgranulator eller i et apparat med fluidisert sjikt ved anvendelse av vann og/eller organiske oppløsnings-midler for beleggingsprosessen. Som et alternativ kan skillelaget (-lagene) påføres på kjernematerialet ved bruk av beleggingsteknikk. Materialene for skillelag velges blant de farmasøytisk akseptable forbindelsene slik som f.eks sukker, polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetat, hydroksypropylcellulose, metylcellulose, etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, karboksymetylcellulose-natrium og andre, benyttet alene eller i blandinger. Additiver slik som myknere, fargestoffer, pigmenter, fyllstoffer, antiklebemidler og antistatiske midler slik som f.eks magnesiumstearat, titandioksyd, talk og andre additiver kan også inkluderes i skillelaget (-lagene).
Når det eventuelle skillelaget (-lagene) påføres på kjernematerialet så kan det ha variabel tykkelse. Maksimumtykkelsen for det eventuelle skillelaget (-lagene) begrenses normalt kun av prosesseringsbetingelser. Skillelaget (-lagene) kan tjene som en diffusjonsbarriere og kan virke som en pH-buffersone. pH-bufferegenskapene til skillelaget (-lagene) kan ytterligere forsterkes ved innføring i laget (lagene) av stoffer valgt fra en gruppe av forbindelser som vanligvis benyttes i syrenøytraliserende formuleringer slik som f.eks magnesiumoksyd, -hydroksyd eller -karbonat, aluminium-eller kalsiumhydroksyd, -karbonat eller -silikat; aluminium/magnesium-kompositt-forbindelser slik som f.eks Al203.6MgO.C02.12H20, (Mg6Al2(OH)16C03.4H20), MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O, aluminiumhydroksyd/natriumbikarbonat-kobunnfall eller lignende forbindelser; eller andre farmasøytisk akseptable pH-bufferforbindelser slik som f.eks natrium-, kalium-, kalsium-, magnesium- og aluminiumsaltene av fosforsyre, karbonsyre, sitronsyre eller andre egnede, svake, uorganiske eller organiske syrer; eller egnede organiske baser inkludert basiske aminosyrer og salter derav. Talk eller andre forbindelser kan tilsettes for å øke tykkelsen på laget (lagene) og derved forsterke diffusjonsbarrieren. Det eventuelt påførte skillelaget (-lagene) er ikke vesentlig for oppfinnelsen. Skillelaget (-lagene) kan imidlertid forbedre fysikalske og kjemiske egenskaper hos den nye multippelenhet-doseringsformen.
Skillelaget kan alternativt dannes in situ ved en reaksjon mellom et enterisk belegg-polymerlag påført på kjernematerialet og en alkalisk reagerende forbindelse i kjernematerialet. Det dannede skillelaget omfatter således et vannoppløselig salt dannet mellom den enteriske belegglagpolymeren(e) og en alkalisk reagerende forbindelse som er i stand til å danne et salt.
Ett eller flere enteriske belegglag påføres på kjernematerialet eller på kjernematerialet dekket med ett eller flere skillelag ved anvendelse av en egnet belegningsteknikk. Det enteriske belegglagmaterialet kan dispergeres eller oppløses i enten vann eller i egnede organiske oppløsningsmidler. Som enteriske belegglagpolymerer kan anvendes en eller flere, separat eller i kombinasjon av følgende: f.eks oppløsninger eller dispersjoner av metakrylsyre-kopolymerer, celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, hydroksypropylmetylcelluloseacetatsuksinat, polyvinylacetatftalat, celluloseacetattri-mellitat, karboksymetyletylcellulose, skjellakk eller annet egnet enterisk belegglagpolymerer).
De enteriske belegglagene inneholder farmasøytisk akseptable myknere for oppnåelse av de ønskede mekaniske egenskapene, slik som fleksibilitet og hardhet hos de enterisk belegglagene. Slike myknere er f.eks, men ikke begrenset til, cetanol, triacetin, sitron-syreestere, ftalsyreestere, dibutylsebacat, polyetylenglykol, polysorbater eller andre myknere.
Mengden av mykner optimaliseres for hver enterisk belegglagformel, i forhold til den valgte enteriske belegglagpolymeren(e), valgte mykner(e) og den påførte mengden av nevnte polymer(er), på en slik måte at de mekaniske egenskapene, dvs fleksibilitet og hardhet hos det enteriske belegglaget (-lagene), f.eks eksemplifisert som Vickers hardhet, justeres slik at syreresistensen til pelletene dekket med enterisk(e) belegglag ikke avtar signifikant under kompresjonen av pellets til tabletter. Mengden av mykner er vanligvis i området 1-50 vekt-% av den enteriske belegglagpolymeren(e), fortrinnsvis 10-50 % og mer foretrukket 15-50 %. Additiver slik som dispergeringsmidler, fargestoffer, pigmenter, polymerer f.eks poly(etylakrylat, metylmetakrylat), antiklebemidler og antiskummemidler kan også inkluderes i det enteriske belegglaget (-lagene). Andre forbindelser kan tilsettes for å øke filmtykkelse og for å minske diffusjon av sure mage-safter inn i det syrefølsomme materialet.
For å beskytte en syrefølsom protonpumpeinhibitor og for å oppnå en akseptabel syre-resistens i den tabletterte multippelenhet-doseringsformen så har ifølge oppfinnelsen det enteriske belegglaget (-lagene) en tykkelse på omkring i det minste 10 pjn, fortrinnsvis over 20 nm. Maksimumtykkelsen til det påførte enteriske belegglaget (-lagene) begrenses normalt av prosesseringsbetingelser, og den ønskede oppløsningsprofilen.
Overbelegglag
Pellets dekket med enterisk(e) belegglag kan ytterligere dekkes med ett eller flere overbelegglag. Dette overbelegglaget (-lagene) bør være vannoppløselig eller hurtig desintegrerende i vann. Overbelegglaget (-lagene) kan påføres på kjernematerialet ved betegnings- eller lagpåføringsprosedyrer i egnet apparatur slik som belegningspanne, belegningsgranulator eller i et virvelsjiktapparat ved anvendelse av vann og/eller organiske oppløsningsmidlet for belegningsprosessen. Materialer for overbelegglag velges blant de farmasøytisk akseptable forbindelsene slik som f.eks sukker, polyetylenglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetat, hydroksypropylcellulose, metylcellulose, etylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, karboksymetyl-cellulosenatrium og andre, benyttet alene eller i blandinger. Additiver slik som myknere, fargestoffer, pigmenter, fyllstoffer, antiklebe- og antistatiske midler, slik som f.eks magnesiumstearat, titandioksyd, talk og andre additiver kan også inkluderes i overbelegglaget/lagene. Nevnte overbelegg kan ytterligere hindre potensiell agglomerering av belagte pellets, beskytte det enteriske belegget for sprekking under kompakteringsprosessen og forbedre komprimerbarhet under tablettering. Maksimumtykkelsen til det påførte overbelegglaget (-lagene) begrenses normalt av prosesseringsbetingelser og ønsket oppløsmngsprofil. Det ovenfor beskrevne overbelegglaget kan også anvendes som et tablettbelegglag for oppnåelse av tabletter med godt utseende.
Brusende preparat
De brusende bestanddelene kan tørrblandes, våtgranuleres, kompakteres, smelte-granuleres eller prepareres ifølge en hvilken som helst kjent granuleringsteknikk. Når den våtgranuleres kan den sure komponenten granuleres separat eller i kombinasjon med karbondioksydkilden. Dersom granulering foretas i kombinsjon er det fordelaktig å benytte en granuleringsvæske som inneholder så lite vann som mulig, f.eks etanol 99 %.
Brusende tabletter
De enteriske belegglagpåførte pelletene omfattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor blandes med brusende bestanddeler og eventuelt med tabletteksipienser slik som fyllstoffer, bindemidler, desintegreringsmidler, smøremidler og andre farmasøytisk akseptable additiver og presses til en tablettert multippelenhet-doseringsform ifølge foreliggende oppfinnelse. Protonpumpeinhibitoren samt de brusende bestanddelene er definert ovenfor.
Ved å velge små enteriske belagte pellets i formuleringen ifølge oppfinnelsen kan fraksjonen av pellets i hver tablett holdes høy og pelletene jevnt fordeles i tabletten og være lett dispergerbare ved brusing.
Foreliggende formulering består således av kjernemateriale inneholdende en aktiv substans, eventuelt blandet med alkalisk reagerende forbindelse(r), og tabletteksipienser. Tilsetningen av et alkalisk reagerende materiale behøver ikke være nødvendig, men et slikt stoff kan ytterligere forbedre stabiliteten til den aktive substansen. Kjernematerialet belegges eventuelt med ett eller flere skillelag som eventuelt inneholder pH-bufferstoff(er). Pelletene, eventuelt dekket med ett eller flere skillelag, belegges deretter med ett eller flere enteriske belegg som gjør at pelletene blir uoppløselige i sure media, men desintegrerer/oppløses i nær nøytrale til alkaliske media slik som f.eks de væsker som befinner seg i den proksimale delen av tynntarmen der oppløsning er ønsket. De enteriske belegglagpåførte pelletene kan ytterligere dekkes med et overbelegg før de formuleres sammen med de brusende bestanddelene til den tabletterte, brusende multippelenhet-doseringsformen som nevnt ovenfor.
Fremgangsmåte
Fremgangsmåten for fremstilling av doseringsformen representerer et ytterligere aspekt ved oppfinnelsen.
Ifølge oppfinnelsen er det således tilveiebragt en fremgangsmåte for fremstilling av en
tablettert, brusende multippelenhet-doseringsform, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved blanding av brusende tablettbestanddeler og enteriske belegglagpåførte enheter av et kjernemateriale omfattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor eventuelt blandet med alkalisk reagerende forbindelser, og hvor nevnte kjernemateriale eventuelt er dekket med ett eller flere skillelag og ytterligere dekket med ett eller flere enteriske belegglag, hvoretter de enteriske belegglagpåførte enhetene presses sammen med de brusende tablettbestanddelene til en tablett, hvorved det enteriske belegglaget (-lagene) har mekaniske egenskaper slik at pressingen av de enteriske belagte enhetene med de brusende tablettbestanddelene til den tabletterte doseringsformen ikke vesentlig påvirker syreresistensen til de enteriske belegglagpåførte enhetene.
De enteriske belegglagpåførte enhetene kan fordelaktig ytterligere belegges med et overbelegg før pressing av enhetene sammen med de brusende tablettbestanddelene til den tabletterte doseringsformen.
De farmasøytiske prosessene kan fortrinnsvis være fullstendig vannbaserte og forskjellige måter for utførelse av oppfinnelsen er beskrevet i de nedenfor angitte eksempler.
Anvendelse av preparat
Doseringsformen ifølge oppfinnelsen er spesielt fordelaktig for redusering av mavesyresekresjon. Det administreres en eller flere ganger daglig, fortrinnsvis en eller to ganger daglig. Den typiske daglige dosen av den aktive substansen varierer og vil avhenge av forskjellige faktorer slik som pasientenes individuelle behov, administrasjonsmåten og sykdommen. Generelt vil den daglige dosen være i området 1-1000 mg aktiv substans. Foretrukne doser er 10-100 mg av protonpumpeinhibitoren.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av en tablettert, brusende doseringsform ifølge hvilket som helst av de medfølgende krav 1 - 17 for fremstilling av et legemiddel for inhibering av mavesyresekresjon, og for behandling av gastrointestinale inflamma-toriske sykdommer.
Foreliggende oppfinnelse beskrives mer detaljert i følgende eksempler.
EKSEMPEL 1
Brusetabletter inneholdende 20 mg omeprazol.
Fremstilling av pellets inneholdende magnesiumomeprazol.
Mono- og diglyserider (NF) 0,58 kg
Polysorbat 80 0,06 kg
Vann, renset 22,68 kg
Overbelegglag
Enterisk belagte pellets (som ovenfor) 44,7 kg Hydroksypropylmetylcellulose 0,58 mg
Mg-stearat 0,02 kg
Vann, renset 11,6
Suspensjonslagpåføring ble foretatt i et fluidisertsjiktapparat. Magnesiumomeprazol ble sprøytet på inerte sukkerkimer (ikke-pareil-kjemer) fra en vannsuspensjon inneholdende det oppløste bindemidlet.
Det fremstilte kjernematerialet ble belegglagpåført med et skillelag i et virvelsjiktapparat med en hydroksypropylcelluloseoppløsning inneholdende talk og magnesiumstearat. Det enteriske belegglaget bestående av metakrylsyre-kopolymer, mono- og diglyserider, trietylcitrat og polysorbat ble sprøytet på pelletene (lagpåført med et skillelag) i et virvelsjiktapparat. I samme type apparat ble de enteriske belegglagpåførte pelletene belagt med hydroksypropylmetylcellulose/Mg-stearat-suspensjon. Pelletene dekket med et overbelegglag ble sortert ved sikting.
De oppnådde enteriske belegglagpåførte pelletene ble blandet med fremstilte granuler og andre komponenter som beskrevet nedenfor og deretter komprimert til brusetabletter.
Granulering (1000 tabletter):
Sitronsyre, vannfri 605 g
Mannitol, tørket 200 g
Riboflavin 0,1 g Polyvinylpyrrolidon K-25 (PVP K-25) 6,0 g
EtOH 99 % (vekt/vol) 90 g
PVP K-25-materialet ble oppløst i etanolen for oppnåelse av granuleringsoppløsningen. Riboflavin ble dispergert i denne oppløsningen. Sitronsyren og mannitolen ble blandet og væsken ble tilsatt og massen ytterligere blandet. Deretter ble massen anbragt på et brett og tørket i en tørkeovn i ca 2 timer ved 55°C. Granulatet ble malt slik at det passerte en 1,0 mm sikt.
En forblanding bestående av følgende ble fremstilt ved tørrblanding i en turbulablander:
Sluttlig blanding ble utført i en Kenwood-blander der følgende bestanddeler ble tørrblandet:
Den sluttlige blandetid var 4 minutter.
Pressing til tabletter ble foretatt i en tabletteringsmaskin utstyrt med stanser som ga flate
tabletter med en diameter på 2 mm og som hadde avfasede kanter.
Tablettvekt fra 1485 mg. De komprimerte tablettene hadde en gjennomsnittshøyde på 3,6 mm (n = 10). Brusetiden til tablettene ble målt ved anbringelse av tabletten i en kurv av metalltråd, deretter ble kurven nedsenket i 300 ml vann ved 20°C. Brusetiden ble ansett som ferdig da det ikke var noe materiale tilbake i den nedsenkede kurven. For denne tablettsammensetningen var tiden 30 sekunder.
En tablett ble plassert i 100 ml renset vann. pH-verdien til den oppnådde dispersjonen var 4,8. En annen tablett ble eksponert for 0,1 mm HC1 i 2 timer. De frigjorte enterisk belagte enhetene ble overført til fosfatbufferoppløsning av pH 6,8. Etter 30 min ble 91 % av omeprazoldosen funnet i oppløsningen.
EKSEMPEL 2
Fremstilling av enteriske belegglagpåførte pellets inneholdende lansoprazol.
Suspensjonslagpåføring ble utført i et Wurster-ustyrt fluidisertsjiktapparat. Lansoprazol ble sprøytet på inerte non-pareil-kjerner fra en vannsuspensjon inneholdnede lansoprazol, det oppløste bindemidlet og fuktemidlet.
Det fremstilte kjernematerialet ble belegglagpåført med et skillelag i samme apparatur ved sprøyting av en suspensjon av talk i en HPMC/PEG-oppløsning. PEG ble tilsatt for å virke som en mykner for HPMC.
Enterisk belegglag ble påført i den samme apparaturen ved sprøyting av den enteriske beleggpolymeroppløsningen (innbefattende additiver ifølge ovenstående) på pelletene (lagpåført med et skillelag). De oppnådde enteriske belegglagpåførte pelletene ble blandet med fremstilte granuler og annen komponent som beskrevet i eksempel 1, og presset til brusetabletter.
EKSEMPEL 3
Brusetabletter 20 mg inneholdende 20 mg omeprazol.
Fremstilling av pellets.
Kjernemateriale
Den aktive substansen ble suspendert i en oppløsning fremstilt fra hydroksypropylmetylcellulosen i vannet, og deretter homogenisert i en kulemøllle.
Suspensjonen ble sprøytet på kimene i et Wurster-utstyrt virvelsjiktapparat.
Talken og magnesiumstearatet ble suspendert i en oppløsning fremstilt ved oppløsning av hydroksypropylcellulosen i vannet. Suspensjonen ble sprøytet på kjernematerialet i den samme apparaturen som ovenfor.
pH-verdien til metakrylsyre-kopolymerbeleggsuspensjonen ble først justert til 4,0 ved tilsetning av 14 ml 0,5 M natriumhydroksydoppløsning. Deretter ble alt trietylcitratet tilsatt (= suspensjon A).
Polysorbat 80 ble blandet med 120 g vann hvoretter mono- og diglyseridene ble tilsatt og denne blandingen ble oppvarmet til over 70°C i 10 minutter og avkjølt under omrøring til romtemperatur (= emulsjon B).
Titandioksydet ble suspendert i 120 g vann. Suspensjonens pH-verdi var 4,4
(= suspensjon C).
Emulsjon B, suspensjon C og 89 g vann ble tilsatt til suspensjon A. Blandingens pH-verdi ble kontrollert å funnet å være 4,2.
(Ved pH under 4,5 viste denne enteriske beleggsuspensjonen ingen tegn på utfelling).
Suspensjonen (under omrøring med en magnetisk omrøringsanordning) ble sprøytet på kjernematerialet i et Wurster-utstyrt fluidisertsjiktapparat. De oppnådde enteriske belagte pelletene ble blandet med pulvere og brusende granuler og deretter presset til brusetabletter.
PVP K-25-materialet ble oppløst i etanolen + vann for oppnåelse av granulerings-oppløsningen. Denne oppløsning ble benyttet for å granulere blandingen av sitronsyre og natriumbikarbonat. Den våte massen ble tørket ved 55°C og etter avkjøling til romtemperatur ble granulatet malt slik at det passerte en sikt på 1,1 mm.
En forblanding (for 400 tabletter) ble fremstilt ved tørrblanding i en Kenwood-blander av følgende:
Forblandingen ble ført gjennom en 0,5 mm sikt.
Sluttlig blanding (for 400 tabletter) ble utført i den samme Kenwood-blanderen hvor følgende bestanddeler ble tørrblandet:
Pressing av tabletter ble foretatt på et tabletteringsapparat utstyrt med stanser som ga flate tabletter med en diameter på 25 mm.
Tablettvekt var 2970 mg. De pressede tablettene hadde en gjennomsnittlig høyde på 4,3 mm (n = 4) og en gjennomsnittlig hardhet på 77 N (n = 10). Brusetiden til tablettene ble målt ved å anbringe tabletten i en kurv av metalltråd og deretter nedsenke kurven i 150 ml vann (20°C). Brusetiden ble ansett ferdig da det ikke var noe materiale tilbake i den nedsenkede kurven. For denne tablettsammensetningen var tiden 55 sekunder.
pH-verdien til den oppnådde dispersjon ved testing av tabletten i 150 ml renset vann var 5,0.
Mavesaftresistens (bestemt som prosent av den dose omeprazol som var tilbake etter eksponering for 0,1 mm HC1 i 2 timer) var 91 %.
EKSEMPEL 4
Brusetabletter inneholdende 40 mg omeprazol.
Fremstilling av pellets.
Kjernemateriale
Den aktive substansen ble suspendert i en oppløsning fremstilt fra hydroksypropylmetylcellulosen i vannet, og deretter homogenisert i en kulemølle. Suspensjonen ble sprøytet på kimene i et Wurster-utstyrt virvelsjiktapparat.
Talken og magnesiumstearatet ble suspendert i en oppløsning fremstilt ved oppløsning av hydroksypropylcellulose i vannet. Suspensjonen ble sprøytet på kjernematerialet i den samme apparaturen som ovenfor.
Metakrylsyre-kopolymerdispersjonen ble blandet med 1,0 kg vann og trietylcitratet under omrøring (= dispersjon A).
Polysorbat 80 ble blandet med 19,5 kg vann hvoretter mono- og diglyseridene ble tilsatt og denne blandingen ble oppvarmet til over 70°C i 10 minutter og avkjølt under omrøring til romtemperatur (= emulsjon B).
Emulsjon B ble tilsatt til suspensjon A og blandet til homogenitet.
Suspensjonen (under omrøring med en magnetisk omrøringsanordning) ble sprøytet på kjernematerialet i et Wurster-utstyrt fluidisertsjiktapparat.
Direkte etter at den enteriske beleggdispersjonen var påført ble pelletene i fluidisert-sjiktet sprøytet med en hydroksypropylmetylcelluloseoppløsning inneholdende magnesiumstearat dispergert deri til oppnåelse av et overbelegglag.
Dispersjonens sammensetning var:
De oppnådde (overbelagte) enteriske belagte pelletene ble blandet med pulvere og brusende granuler og deretter presset til brusetabletter.
PVP K-25 materialet ble oppløst i etanolen + vann for oppnåelse av granulerings-oppløsningen. Denne oppløsningen ble benyttet for å granulere blandingen av sitronsyre og natriumbikarbonat. Den våte massen ble tørket ved 55°C og etter avkjøling til romtemperatur ble granulatet malt slik at det passerte en 1,1 mm sikt.
En forblanding (for 400 tabletter) ble fremstilt ved tørrblanding i en Kenwood-blander av følgende:
Forblandingen ble ført gjennom en 0,5 mm sikt.
Sluttlig blanding (for 400 tabletter) ble utført i den samme Kenwood-blanderen hvor følgende bestanddeler ble tørrblandet:
Pressing til tabletter ble foretatt på et tabletteringsapparat utstyrt med stanser som ga flate tabletter med en diameter på 25 mm.
Tablettvekt var 3120 mg. De komprimerte tablettene hadde en gjennomsnittlig høyde på 4,6 mm (n = 4) og en gjennomsnittlig hardhet på 67 N (n = 10). Brusetiden til tablettene ble målt ved å anbringe tabletten i en kurv av metalltråd og deretter ble kurven nedsenket i 150 ml vann (20°C). Brusetiden ble ansett som ferdig da det ikke var noe materiale tilbake i den nedsenkede kurven. For denne tablettsammensetningen var tiden 55 sekunder.
pH-verdien tit den oppnådde dispersjonen ved testing av tabletten i 150 ml renset vann var 5,0. Mavesaftresistens (bestemt som prosent av den dose omeprazol som var tilbake etter eksponering for 0,5 mm HC1 i 2 timer) var 94 %.
EKSEMPEL 5
Brusetabletter inneholdende 60 mg omeprazol
Fremstilling av pellets.
Kjernemateriale
Den aktive substansen ble suspendert i en oppløsning fremstilt fra hydroksypropylmetylcellulosen i vannet, og deretter homogenisert i en kulemølle. Suspensjonen ble sprøytet på kimene i et Wurster-utstyrt fluidisertsjiktapparat.
Talken og magnesiumstearatet ble suspendert i en oppløsning fremstilt ved oppløsning av hydroksypropylcellulose i vannet. Suspensjonen ble sprøytet på kjernematerialet i den samme apparaturen som ovenfor.
Metakrylsyre-kopolymerdispersjonen ble blandet med 1,0 kg vann og trietylcitratet under omrøririg (= dispersjon A).
Polysorbat 80 ble blandet med 19,5 kg vann hvoretter mono- og diglyseridene ble tilsatt og denne blandingen ble oppvarmet til over 70°C i 10 minutter og avkjølt under omrøring til romtemperatur (= emulsjon B).
Emulsjon B ble tilsatt til suspensjon A og blandet til homogenitet.
Suspensjonen (under omrøring med en magnetisk omrøringsanordning) ble sprøytet på kjernematerialet i et Wurster-utstyrt fiuidisertsjiktapparat.
Direkte etter at den enteriske beleggdispersjonen var påført ble pelletene i virvelsjiktet sprøytet med en hydroksypropylmetylcelluloseoppløsning inneholdende magnesiumstearat dispergert deri for oppnåelse av et overbelegglag.
Dispersjonens sammensetning var:
De oppnådde (overbelagte) enterisk belagte pelletene ble blandet med pulvere og brusende granuler og deretter komprimert til brusende tabletter.
PVP K-25 materialet ble oppløst i etanolen + vann for oppnåelse av granulerings-oppløsningen. Denne oppløsningen ble benyttet for å granulere blandingen av sitronsyre og natriumbikarbonat. Den våte massen ble tørket ved 55°C og etter avkjøling til romtemperatur ble granulatet malt slik at det passerte en sikt på 1,1 mm.
En forblanding (for 400 tabletter) ble fremstilt ved tørrblanding i en Kenwood-blander av følgende:
Forblandingen ble ført gjennom en 0,5 mm sikt.
Sluttlig blanding (for 400 tabletter) ble utført i den samme Kenwood-blanderen hvor følgende bestanddeler ble tørrblandet:
Pressing til tabletter ble foretatt i et tabletteringsapparat utstyrt med stanser som ga flate
tabletter med en diameter på 25 mm.
Tablettvekt var 3230 mg. De komprimerte tablettene hadde en gjennomsnittlig høyde på 4,9 mm (n = 4) og en gjennomsnittlig hardhet på 51 N (n = 10). Brusetiden til tablettene ble målt ved å anbringe tabletten i en kurv av metalltråd og deretter ble kurven nedsenket i 150 ml vann (20°C). Brusenden ble ansett som ferdig da det ikke var noe materiale tilbake i den nedsenkede kurven. For denne tablettsammensetningen var tiden 58 sekunder.
pH-verdien til den oppnådde dispersjonen ved testing av tabletten i 150 ml renset vann var 5,0. Mavesaftresistens (bestemt som prosent av den dose omeprazol som var tilbake etter eksponering for 0,5 mm HC1 i 2 timer) var 94 %.
EKSEMPEL 6
Brusende tabletter inneholdende 20 mg S-omeprazolmagnesiumsalt.
Fremstilling av pellets.
Kjernemateriale
Den aktive substansen ble suspendert i en oppløsning fremstilt av hydroksypropylmetylcellulosen i vannet. Suspensjonen ble sprøytet på kimene i et Wurster-utstyrt fluidisertsj iktapparat.
Talken og magnesiumstearatet ble suspendert i en oppløsning fremstilt ved oppløsning av hydroksypropylcellulose i vannet. Suspensjonen ble sprøytet på kjernematerialet i den samme apparaturen som ovenfor.
Metakrylsyre-kopolymerdispersjonen ble blandet med trietylcitratet under omrøring
(= dispersjon A).
Polysorbat 80 og mono- og diglyseridene ble blandet med vannet hvoretter denne blandingen ble oppvarmet til over 70°C i 10 minutter og emulgert i en blander. Deretter ble den avkjølt under omrøring til romtemperatur (= emulsjon B).
Emulsjon B ble tilsatt til dispersjon A og blandet til homogenitet.
Den oppnådde dispersjon ble sprøytet på kjernematerialet i et Wurster-utstyrt fluidisertsjiktapparat.
Direkte etter at den enteriske beleggdispersjonen var påført ble pelletene i fluidisert-sjiktet sprøytet med en hydroksypropylmetylcelluloseoppløsning inneholdende magnesiumstearat dispergert deri for oppnåelse av et overbelegglag.
Sammensetning til denne dispersjonen var:
Fremstilling av brusetabletter
De oppnådde (overbelagte) enterisk belagte pelletene ble blandet med pulvere og brusende granuler og deretter presset til brusetabletter.
PVP K-25 materialet ble oppløst i etanolen + vann for oppnåelse av granulerings-oppløsningen. Denne oppløsningen ble benyttet for å granulere blandingen av sitronsyre og natriumbikarbonat. Den våte massen ble tørket ved 55°C og etter avkjøling til romtemperatur ble granulatet malt slik at det passerte en sikt på 1,5 mm.
En forblanding (for 50 tabletter) ble fremstilt ved tørrblanding i en blander av følgende:
Forblandingen ble ført gjennom en 0,5 mm sikt.
Sluttlig blanding (for 50 tabletter) ble utført i den samme blanderen der følgende bestanddeler ble tørrblandet:
Kompresjon til tabletter ble foretatt i et tabletteringsapparat utstyrt med stanser for oppnåelse av flate tabletter med en diameter på 25 mm.
Tablettvekt var 2890 mg. De pressede tablettene hadde en gjennomsnittlig høyde på 4,2 mm (n = 4) og en gjennomsnittlig hardhet på 100 N (n = 5). Brusetiden til tablettene ble målt ved å anbringe tabletten i en kurv av metalltråd og deretter ble kurven nedsenket i 150 ml vann (20°C). Brusetiden ble ansett som ferdig da det ikke var noe materiale tilbake i den nedsenkede kurven. For denne tablettsammensetningen var tiden 55 sekunder.
pH-verdien til den oppnådde dispersjonen ved testing av en tablett i 150 ml renset vann var 5,0.
Mavesaftresistens (bestemt som prosent av dosen av S-omeprazol som var tilbake etter eksponering for 0,5 mm HC1 i 2 timer) var 94 %.
De enteriske belegglagpåførte pellets omfattende en protonpumpeinhibitor kan også fremstilles som beskrevet i følgende eksempler.
EKSEMPEL 7
Fremstilling av enterisk belegglagpåførte pellets ved ekstrudering/sferonisering.
Natriumlaurylsulfat oppløses i renset vann til dannelse av granuleringsvæsken. Magnesiumomeprazol, mannitol, mikrokrystallinsk cellulose og hydroksypropylcellulose tørrblandes. Granuleringsvæsken tilsettes til pulverblandingen og massen våtblandes.
Den våte massen presses gjennom en ekstruder utstyrt med sikter av størrelse på 0,5 mm. Ekstrudatet sferoniseres på en friksjonsplate i et sferoniseringsapparat. Kjernematerialet tørkes i en fluidisersjikttørker og sorteres. Det fremstilte kjernematerialet belegges med et skillelag i et virvelsjiktapparat med en hydroksypropylmetylcellulose/ vann-oppløsning.
Det enteriske belegglaget påføres på pelletene dekket med skillelag fra en vandig dispersjon av metakrylsyre-kopolymer myknet med trietylcitrat hvortil en mono- og diglyseirder/polysorbat-dispersjon var tilsatt. Pelletene tørkes i et fluidisertsjiktapparat.
EKSEMPEL 8
Fremstilling av enterisk belegglagpåførte pellets ved pulverlagpåføring av sukkersfære-kimer.
Trietylcitrat 60 g
Vann, renset 392 g
Magnesiumomeprazol, en del av hydroksypropylmetylcellulosen og Aerosil® tørrblandes under dannelse av et pulver. Sukkersferekimer (0,25-0,40 mm) lagpåføres med pulveret i en fluidisert sentrifugalbelegningsgranulator under sprøyting av en hydroksypropylmetylcelluloseoppløsning (6 % vekt/vekt).
Det fremstilte kjernematerialet tørkes og belegges med et skillelag i en fluidisert sentrifugalbelegningsgranulator. Et fluidisertsjiktapparat anvendes for enterisk belegglag påføring.
EKSEMPEL 9
Fremstilling av enteriske belegglagpåførte pellets med silisiumdioksydkimer.
Suspensjonslagpåføring utføres i et fluidisertsjiktapparat. Magnesiumomeprazol sprøytes på silisiumdioksydkimene fra en vannsuspensjon inneholdende det oppløste bindemidlet og en overflateaktiv bestanddel.
Det fremstilte kjernematerialet dekkes med et skillelag i et fluidisertsjiktapparat med en hydroksypropylmetylcelluloseoppløsning. Det enteriske belegglaget bestående av metakrylsyre-kopolyrner, mono- og diglyserider, polyetylenglykol 400 og polysorbat sprøytes på pelletene dekket med skillelaget i et fluidisertsjiktapparat.
EKSEMPEL 10
Fremstilling av enteriske belegglagpåførte pellets.
EKSEMPEL 11
Fremstilling av enteriske belegglagpåførte pellets.
EKSEMPEL 12
Fremstilling av enteriske belegglagpåførte pellets.
De tørre bestanddelene for fremstilling av kjernematerialet blandes godt i en blander. Tilsetning av granuleringsvæske foretas og blandingen knas og granuleres til en riktig konsistens. Den våte massen presses gjennom en ekstrudersikt og granulene omdannes til en sferisk form i et sferoniseringsapparat. Kjernematerialet tørkes i et fluidisertsjikt-apprat og sorteres til et egnet partikkelstørrelsesområde, f.eks 0,5-1,0 mm. Det fremstilte kjernematerialet dekkes med et skillelag og enterisk belegglagpåføres som beskrevet i de foregående eksempler.
Fremstilling av aktiv substans.
Magnesiumomeprazol benyttet i noen av eksemplene fremstilles ifølge fremgangsmåten beskrevet i WO 95/01977, enkeltenantiomerene av omeprazolsalter fremstilles som beskrevet i WO 94/27988 og omeprazol fremstilles ifølge fremgangsmåten beskrevet i EP-A1 0005129. Disse dokumentene innbefattes herved i sin helhet ved henvisning.

Claims (21)

1. Tablettert, brusende multippelenhet-doseringsform innbefattende brusetablettbestand-deler og enterisk belegglagpåførte enheter av et kjernemateriale innbefattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor i form av racematet, et alkalisk salt derav eller én av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt derav, eventuelt blandet med alkalisk reagerende forbindelser, hvor kjernematerialet er belegglagpåført med ett eller flere belegglag, hvorav i det minste ett er et enterisk belegglag, karakterisert ved at det enteriske belegglaget (-lagene) har mekaniske egenskaper slik at pressingen av de enteriske belegglagpåførte enhetene med brusetablettbestanddelene til den tabletterte multippelenhet-doseringsformen ikke vesentlig påvirker syreresistensen til de enteriske belegglagpåførte enhetene.
2. Tablettert, brusende doseringsform ifølge krav 1, karakteri-ser, t ved at protonpumpeinhibitoren er en forbindelse av den generelle formel (I) i form av racematet, et alkalisk salt eller ett av dens enkeltenantiomerer eller et alkalisk salt derav: hvor N i benzimidazoldelen betyr at ett av karbonatomene som er substituert med R6-R9 eventuelt kan erstattes med et nitrogenatom uten noen substituenter; Ri, R2 og R3 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy eventuelt substituert med fluor, alkyltio, alkoksyalkoksy, dialkylamino, piperidino, morfolino, halogen, fenyl og fenylalkoksy; R4 og R5 er like eller forskjellige og valg fra hydrogen, alkyl og aralkyl;
R'6 er hydrogen, halogen, trifluormetyl, alkyl og alkoksy; R$-R9 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, alkyl, alkoksy, halogen, halogen-alkoksy, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, oksasolyl, trifluoralkyl, eller tilstøtende grupper er R^-Rg danner ringstrukturer som kan være ytterligere substituert; Rio er hydrogen eller danner en alkylenkjede sammen med R3, og Rn og R]2 er like eller forskjellige og valgt fra hydrogen, halogen eller alkyl og alkylgrupper, alkoksygrupper og deler derav kan være forgrenede og rette C1-C9 kjeder eller omfatte cykliske alkylgrupper, f.eks cykloalkylalkyl.
3. Tablettert, brusende doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at protonpumpeinhibitoren er én av følgende forbindelser:
4. Tablettert, brusende doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at protonpumpeinhibitoren er omeprazol, et alkalisk salt derav, eller S-omeprazol eller et alkalisk salt derav.
5. Tablettert, brusende doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at syreresistensen til de enteriske belegglagpåførte enhetene er i overensstemmelse med betingelsene for enteriske belagte artikler definert i United States Pharmacopeia USP.
6. Tablettert, brusende doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at syreresistensen til de enteriske belegglagpåførte enhetene ikke avtar mer enn 10 % under pressingen av de enteriske belegglagpåførte enhetene til den tabletterte, brusende multippelenhet-doseringsformen.
7. Tablettert, brusende doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at det enteriske belegglaget til de individuelle enhetene omfatter et myknet enterisk beleggmateriale.
8. Tablettert, brusende doseringsform ifølge krav 7, karakterisert ved at det enteriske belegglaget til de individuelle enhetene er fremstilt fra vannbaserte polymersystemer.
9. Tablettert, brusende doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at det enteriske belegglaget til de individuelle enhetene har en tykkelse på minst 10 p.m.
10. Tablettert, brusende doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at hver individuelle enhet av de enteriske belegglagpåførte enhetene er ytterligere belagt med et overbelegg omfattende filmdannende midler og eventuelt farmasøytisk akseptable eksipienser.
11. Tablettert, brusende doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at de brusende tablettbestanddelene er en karbondioksydkilde og en fast sur forbindelse og eventuelt andre tabletteksipienser.
12. Tablettert, brusende doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at de brusende tablettbestanddelene er natriumkarbonat og -bikarbonat, sitronsyre og eventuelt andre tabletteksipienser.
13. Tablettert, brusende doseringsform ifølge krav 1, hvor et skillelag eventuelt er påført mellom kjernematerialet og det enteriske belegglaget, karakterisert ved at skillelaget (-lagene) omfatter polymere, filmdannende forbindelser eller tabletteksipienser som er oppløselige eller uoppløselige, men desintegrerende i vann, og eventuelt pH-buffrende, alkaliske forbindelser.
14. Tablettert, brusende doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at protonpumpeinhibitoren eventuelt er blandet med eksipienser og alkalisk reagerende materiale og lagpåført ved sprøyting på inerte kimer.
15. Tablettert, brusende doseringsform ifølge krav 14, karakterisert ved at de inerte kimene har en størrelse i området 0,1-2 mm.
16. Tablettert, brusende doseringsform ifølge krav 14, karakterisert ved at de inerte kimene er oppløselige sukkerkimer.
17. Tablettert, brusende doseringsform ifølge krav 1, karakterisert ved at protonpumpeinhibitoren er blandet med eksipienser og eventuelt alkalisk reagerende materiale og ekstrudert til homogene kjerner.
18. Fremgangsmåte for fremstilling av en tablettert, brusende multippelenhet-doseringsform, karakterisert ved blanding av brusende tablettbestanddeler og enteriske belegglagpåførte enheter av et kjernemateriale omfattende en syrefølsom protonpumpeinhibitor eventuelt blandet med alkalisk reagerende forbindelser, og hvor nevnte kjernemateriale eventuelt er dekket med ett eller flere skillelag og ytterligere dekket med ett eller flere enteriske belegglag, hvoretter de enteriske belegglagpåførte enhetene presses sammen med de brusende tablettbestanddelene til en tablett, hvorved det enteriske belegglaget (-lagene) har mekaniske egenskaper slik at pressingen av de enteriske belagte enhetene med de brusende tablettbestanddelene til den tabletterte doseringsformen ikke vesentlig påvirker syreresistensen til de enteriske belegglagpåførte enhetene.
19. Fremgangsmåte ifølge krav 18, karakterisert ved at de enteriske belegglagpåførte enhetene ytterligere belegges med et overbelegg før pressing av enhetene sammen med de brusende tablettbestanddelene til den tabletterte doseringsformen.
20. Anvendelse av en tablettert, brusende doseringsform ifølge hvilket som helst av kravene 1-17 for fremstilling av et legemiddel for inhibering av mavesyresekresjon.
21. Anvendelse av en tablettert, brusende doseringform ifølge hvilket som helst av kravene 1-17 for fremstilling av et legemiddel for behandling av gastrointestinale inflamma-toriske sykdommer.
NO19974051A 1996-01-08 1997-09-03 Tabletterte, brusende multippelenhet-doseringsformer omfattende en protonpumpeinhibitor, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer, og anvendelse derav. NO319999B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9600073A SE512835C2 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
PCT/SE1996/001738 WO1997025030A1 (en) 1996-01-08 1996-12-20 Multiple unit effervescent dosage forms comprising protonpump inhibitor

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO974051D0 NO974051D0 (no) 1997-09-03
NO974051L NO974051L (no) 1997-10-15
NO319999B1 true NO319999B1 (no) 2005-10-10

Family

ID=20400971

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19974051A NO319999B1 (no) 1996-01-08 1997-09-03 Tabletterte, brusende multippelenhet-doseringsformer omfattende en protonpumpeinhibitor, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer, og anvendelse derav.

Country Status (33)

Country Link
US (1) US6132770A (no)
EP (1) EP0814783B1 (no)
JP (1) JP4638561B2 (no)
KR (1) KR100459363B1 (no)
CN (1) CN100335043C (no)
AR (1) AR005280A1 (no)
AT (1) ATE251451T1 (no)
AU (1) AU712325B2 (no)
BR (1) BR9607367A (no)
CA (1) CA2214027C (no)
CZ (1) CZ280797A3 (no)
DE (1) DE69630286T2 (no)
DK (1) DK0814783T3 (no)
EE (1) EE9700189A (no)
ES (1) ES2208775T3 (no)
HR (1) HRP970005A2 (no)
HU (1) HUP0000976A3 (no)
ID (1) ID15819A (no)
IL (1) IL121653A (no)
IS (1) IS4551A (no)
MX (1) MX9706768A (no)
NO (1) NO319999B1 (no)
NZ (1) NZ325978A (no)
PL (1) PL322161A1 (no)
PT (1) PT814783E (no)
SE (1) SE512835C2 (no)
SI (1) SI0814783T1 (no)
SK (1) SK117197A3 (no)
TN (1) TNSN97002A1 (no)
TR (1) TR199700918T1 (no)
WO (1) WO1997025030A1 (no)
YU (1) YU70196A (no)
ZA (1) ZA9610939B (no)

Families Citing this family (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6558952B1 (en) * 1992-12-14 2003-05-06 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Treatment for diabetes
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US20050054682A1 (en) * 1996-01-04 2005-03-10 Phillips Jeffrey O. Pharmaceutical compositions comprising substituted benzimidazoles and methods of using same
US6489346B1 (en) * 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare
SE9702533D0 (sv) 1997-07-01 1997-07-01 Astra Ab New oral formulation
PL195266B1 (pl) * 1997-12-08 2007-08-31 Altana Pharma Ag Jednostka związku aktywnego nietrwałego w środowisku kwaśnym, sposób jej otrzymywania, czopki zawierające aktywny związek nietrwały w środowisku kwaśnym oraz sposób ich otrzymywania
JP2002501897A (ja) * 1998-01-30 2002-01-22 セプラコール， インク． Ｒ−ランソプラゾール組成物及び方法
DK1736144T3 (en) * 1998-05-18 2015-12-07 Takeda Pharmaceutical Orally disintegrating tablets.
ATE481090T1 (de) * 1998-07-28 2010-10-15 Takeda Pharmaceutical Leicht zerfallende feste zubereitung
PL360916A1 (en) * 1999-03-29 2004-09-20 Wyeth Coating system
US6174902B1 (en) 1999-04-28 2001-01-16 Sepracor Inc. R-rabeprazole compositions and methods
CA2376202C (en) 1999-06-07 2008-11-18 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound
US6316020B1 (en) 1999-08-26 2001-11-13 Robert R. Whittle Pharmaceutical formulations
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
WO2002045694A1 (en) 2000-12-07 2002-06-13 Altana Pharma Ag Rapidly disintegrating tablet comprising an acid-labile active ingredient
US20020192299A1 (en) * 2000-12-28 2002-12-19 Rajneesh Taneja Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination
CA2472103A1 (en) * 2002-01-25 2003-08-07 Santarus, Inc. Transmucosal delivery of proton pump inhibitors
MY140561A (en) * 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
ATE384722T1 (de) * 2002-03-27 2008-02-15 Nycomed Gmbh Alkoxypyridinderivate
FR2838647B1 (fr) * 2002-04-23 2006-02-17 Particules enrobees a liberation prolongee, leur procede de preparation et comprimes les contenant
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
US20040005362A1 (en) * 2002-07-03 2004-01-08 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
US20040082618A1 (en) * 2002-07-03 2004-04-29 Rajneesh Taneja Liquid dosage forms of acid labile drugs
US20070243251A1 (en) * 2002-12-20 2007-10-18 Rajneesh Taneja Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer
US20040121004A1 (en) * 2002-12-20 2004-06-24 Rajneesh Taneja Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer
US20040166162A1 (en) * 2003-01-24 2004-08-26 Robert Niecestro Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid
EA009985B1 (ru) 2003-03-10 2008-04-28 Никомед Гмбх Новый способ получения рофлумиласта
US20060177506A1 (en) * 2003-03-17 2006-08-10 Shigeo Yanai Release control compositions
ES2234393B2 (es) * 2003-04-29 2006-09-01 Laboratorios Belmac, S.A. "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido".
PE20050150A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-22 Altana Pharma Ag Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo
CL2004000983A1 (es) * 2003-05-08 2005-03-04 Altana Pharma Ag Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AR045062A1 (es) * 2003-07-18 2005-10-12 Santarus Inc Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas
MXPA06003345A (es) 2003-10-01 2006-06-08 Altana Pharma Ag Derivados de aminopiridina como inhibidores de la no-sintasa inducible.
ES2309567T3 (es) 2003-10-01 2008-12-16 Nycomed Gmbh Derivados de imidazopiridinas como inhibidores de no-sintasa inducible.
EA200600607A1 (ru) 2003-10-01 2006-10-27 Алтана Фарма Аг Производные имидазопиридина в качестве ингибиторов индуцируемой no-синтазы
JP2007507463A (ja) 2003-10-01 2007-03-29 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 誘導性ＮＯシンターゼ阻害剤としてのイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CA2601250C (en) 2005-03-16 2014-10-28 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
US7803817B2 (en) * 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
SI1931316T2 (sl) * 2005-08-15 2017-05-31 Abbott Laboratories Gmbh Farmacevtski sestavki z nadzorovanim sproščanjem za kislinsko labilna zdravila
EP1785135A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-16 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. New stabilized galenic formulations comprising lansoprazole and their preparation
US20070141151A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Silver David I Lansoprazole orally disintegrating tablets
WO2007090113A2 (en) 2006-02-01 2007-08-09 Weg Stuart L Use of antifungal compositions to treat upper gastrointestinal conditions
EP1837016A3 (en) * 2006-03-08 2008-01-02 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Pharmaceutical multiple-unit composition
EP1834634A3 (en) * 2006-03-08 2007-10-03 Rentschler Pharma GmbH Pharmaceutical multiple-unit composition
EP2012756A4 (en) * 2006-04-20 2013-01-23 Inventia Healthcare Private Ltd MULTI-UNIT COMPOSITIONS
JP2009538901A (ja) * 2006-06-01 2009-11-12 デクセル ファーマ テクノロジーズ エルティーディー． 複式ユニット製薬的製剤
DK2046334T3 (da) * 2006-07-25 2014-08-25 Vecta Ltd Sammensætninger og fremgangsmåder til at hæmme mavesyresekretion ved at anvende derivater af små dicarboxylsyrer i kombination med PPI
EP2044932A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Mechanical protective layer for solid dosage forms
EP2044929A1 (en) * 2007-10-04 2009-04-08 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Oral fast distintegrating tablets
CA3018828C (en) 2014-09-17 2021-05-11 Steerlife India Private Limited Effervescent composition and method of making it
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
WO2017098481A1 (en) 2015-12-12 2017-06-15 Steerlife India Private Limited Effervescent compositions of metformin and processes for preparation thereof
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
CN112574835A (zh) * 2019-09-30 2021-03-30 埃科莱布美国股份有限公司 泡腾片清洁剂及其用途

Family Cites Families (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5535031A (en) * 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
JPS5598120A (en) * 1979-01-16 1980-07-25 Shin Etsu Chem Co Ltd Preparation of drug having enteric coating
US4289751A (en) * 1979-06-29 1981-09-15 Merck & Co., Inc. Effervescent enteric-coated formulation of soluble form of erythromycin and therapeutic use thereof
FR2471186A1 (fr) * 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
US4340582A (en) * 1981-01-15 1982-07-20 Abbott Laboratories Erythromycin base tablets
US4377568A (en) * 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
DK150008C (da) * 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
JPS5973529A (ja) * 1982-10-12 1984-04-25 Sankyo Co Ltd 被覆固形製剤の製造法
US4525339A (en) * 1982-10-15 1985-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Enteric coated oral dosage form
US4518433A (en) * 1982-11-08 1985-05-21 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
GB2132887A (en) * 1982-11-15 1984-07-18 Procter & Gamble Enteric-coated anti-inflammatory compositions
US4503031A (en) * 1982-12-17 1985-03-05 Glassman Jacob A Super-fast-starting-sustained release tablet
US4556552A (en) * 1983-09-19 1985-12-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
EP0153105B1 (en) * 1984-02-10 1992-09-09 Benzon Pharma A/S Diffusion coated multiple-units dosage form
US4568560A (en) * 1984-03-16 1986-02-04 Warner-Lambert Company Encapsulated fragrances and flavors and process therefor
EP0223853A1 (en) * 1985-06-03 1987-06-03 Hughes Aircraft Company Method for introducing dopants in optical fiber preforms
SE450087B (sv) * 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
FR2593065B1 (fr) * 1986-01-22 1988-09-09 Smith Kline French Lab Couples effervescents, compositions effervescentes d'antagonistes h2 de l'histamine les contenant et leur preparation.
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
GB2189699A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated acid-labile medicaments
GB8724763D0 (en) * 1987-10-22 1987-11-25 Aps Research Ltd Sustained-release formulations
JPH0768125B2 (ja) * 1988-05-18 1995-07-26 エーザイ株式会社 酸不安定化合物の内服用製剤
FR2633181B1 (fr) * 1988-06-24 1992-01-10 Glaxo Lab Sa Composition pharmaceutique a base de ranitidine et son procede de preparation
US5026559A (en) * 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
JP3142919B2 (ja) * 1991-11-06 2001-03-07 旭化成株式会社 セルロース誘導体ラテックス及びその製法
US5160742A (en) * 1991-12-31 1992-11-03 Abbott Laboratories System for delivering an active substance for sustained release
EP0555931A1 (en) * 1992-02-14 1993-08-18 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Isoxazole derivatives and their use as pesticides
JPH0733659A (ja) * 1992-07-17 1995-02-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 抗潰瘍剤含有製剤
KR970011587B1 (ko) * 1992-07-31 1997-07-12 삼성전자 주식회사 Mac 시스템의 프레임 싱크 검출회로
CA2141582C (en) * 1992-08-05 2003-09-30 Angelo Mario Morella Pelletised pharmaceutical composition
US5330759A (en) * 1992-08-26 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof
US5503846A (en) * 1993-03-17 1996-04-02 Cima Labs, Inc. Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same
SE9302395D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra New pharmaceutical formulation
JP3017906B2 (ja) * 1993-10-08 2000-03-13 信越化学工業株式会社 腸溶性コーティング剤分散液
ATE219931T1 (de) * 1993-10-12 2002-07-15 Mitsubishi Pharma Corp Darmlösliche grannulatkörner enthaltende tablette
GB2285989A (en) * 1994-01-28 1995-08-02 Merck Frosst Canada Inc Aqueous formulations for enteric coatings
JP3350054B2 (ja) * 1994-07-08 2002-11-25 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 複数単位の錠剤化された剤形▲ｉ▼
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
US5824339A (en) * 1995-09-08 1998-10-20 Takeda Chemical Industries, Ltd Effervescent composition and its production
US5840737A (en) * 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE9600070D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE512835C2 (sv) * 1996-01-08 2000-05-22 Astrazeneca Ab Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare

Also Published As

Publication number Publication date
SE512835C2 (sv) 2000-05-22
ATE251451T1 (de) 2003-10-15
EE9700189A (et) 1998-02-16
ID15819A (id) 1997-08-14
CN100335043C (zh) 2007-09-05
EP0814783B1 (en) 2003-10-08
ZA9610939B (en) 1997-07-08
ES2208775T3 (es) 2004-06-16
BR9607367A (pt) 1997-12-30
JP4638561B2 (ja) 2011-02-23
DE69630286D1 (de) 2003-11-13
AU712325B2 (en) 1999-11-04
TR199700918T1 (xx) 1997-11-21
HRP970005A2 (en) 1998-04-30
IS4551A (is) 1997-08-25
HUP0000976A3 (en) 2000-12-28
IL121653A (en) 2001-08-08
NO974051L (no) 1997-10-15
KR19980702830A (ko) 1998-08-05
SE9600073D0 (sv) 1996-01-08
NZ325978A (en) 1999-02-25
CA2214027C (en) 2006-09-05
JPH11501951A (ja) 1999-02-16
AU1324297A (en) 1997-08-01
YU70196A (sh) 1999-07-28
WO1997025030A1 (en) 1997-07-17
SI0814783T1 (en) 2004-04-30
HUP0000976A2 (hu) 2000-11-28
SE9600073L (sv) 1997-07-09
TNSN97002A1 (fr) 2005-03-15
AR005280A1 (es) 1999-04-28
CZ280797A3 (cs) 1998-03-18
PL322161A1 (en) 1998-01-19
MX9706768A (es) 1997-11-29
NO974051D0 (no) 1997-09-03
CA2214027A1 (en) 1997-07-17
DK0814783T3 (da) 2004-01-26
KR100459363B1 (ko) 2005-01-17
IL121653A0 (en) 1998-02-08
DE69630286T2 (de) 2004-07-22
CN1183716A (zh) 1998-06-03
PT814783E (pt) 2004-02-27
US6132770A (en) 2000-10-17
SK117197A3 (en) 1998-05-06
EP0814783A1 (en) 1998-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO319999B1 (no) Tabletterte, brusende multippelenhet-doseringsformer omfattende en protonpumpeinhibitor, fremgangsmate for fremstilling av slike doseringsformer, og anvendelse derav.
EP0723437B1 (en) Multiple unit pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor
EP0723436B1 (en) Multiple unit tableted dosage form i
US9636306B2 (en) Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
US20080003281A1 (en) Modified Release Tablet Formulations for Proton Pump Inhibitors
SK286625B6 (sk) Farmaceutický prípravok na báze omeprazolu
EP1043976A1 (en) Oral pharmaceutical extended release dosage form
MXPA00005896A (en) Oral pharmaceutical extended release dosage form
AU2993995A (en) Multiple unit tableted dosage form containing proton pump inhibitor