SK117197A3 - Multiple unit effervescent dosage forms comprising protonpump inhibitor - Google Patents
Multiple unit effervescent dosage forms comprising protonpump inhibitor Download PDFInfo
- Publication number
- SK117197A3 SK117197A3 SK1171-97A SK117197A SK117197A3 SK 117197 A3 SK117197 A3 SK 117197A3 SK 117197 A SK117197 A SK 117197A SK 117197 A3 SK117197 A3 SK 117197A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- tablet
- effervescent
- enteric coating
- dosage form
- particles
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 39
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 62
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 44
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 claims abstract description 37
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims abstract description 32
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 106
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 106
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 102
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 102
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims description 76
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 71
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 58
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 42
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 15
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 15
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 14
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- -1 piperidino, morpholino Chemical group 0.000 claims description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 9
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 2
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims 2
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000000470 constituent Substances 0.000 abstract 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 38
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 35
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 35
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 35
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 32
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 27
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 26
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 20
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 20
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 19
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 18
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 18
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 18
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 18
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 17
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 17
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 16
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 15
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 14
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 14
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 13
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 13
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 13
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 13
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 13
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 13
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 13
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 13
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 10
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 10
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 6
- WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2,5-dioxooxolan-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(O)CC(=O)OC1=O WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 5
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 5
- MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical class [Mg].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 229910018072 Al 2 O 3 Inorganic materials 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical compound CC(C)CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 2
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Chemical class 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229950007395 leminoprazole Drugs 0.000 description 2
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 2
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 2
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229940121819 ATPase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 241001082241 Lythrum hyssopifolia Species 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006270 Proton Pumps Human genes 0.000 description 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 1
- 230000003373 anti-fouling effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002519 antifouling agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000019262 disodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002526 disodium citrate Substances 0.000 description 1
- YNEJQWPTXXJLLA-HRBIVCMLSA-L disodium dodecyl sulfate (E)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O YNEJQWPTXXJLLA-HRBIVCMLSA-L 0.000 description 1
- CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(carboxymethyl)-2-hydroxybutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Viaczložková efervescentná lieková forma zahŕňajúca inhibitor protónovej pumpy
Oblasť techniky
Vynález sa týka nových farmaceutických prípravkov vo forme tabletovanej viaczložkovej efervescentnej liekovej formy obsahujúcej aktívnu látku vo forme inhibítora protónovej pumpy citlivého voči kyselinám, t.j. voči kyselinám nestále inhibítory H+K+ ATPázy. Nová tabletovaná lieková forma je určená pre orálne použitie. Ďalej vynález opisuje spôsoby výroby týchto prostriedkov a ich použitie v medicíne.
Doterajší stav techniky
Voči kyselinám nestále inhibítory H+K+ ATPázy, taktiež nazývané inhibítory protónovej pumpy, sú napríklad látky známe pod ich generickými názvami omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, pariprazol, leminoprazol a ďalšie.
Tieto aktívne látky sú užitočné pre inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny u cicavcov a zvlášť u ľudí. Všeobecnejšie môžu byť použité pre prevenciu a liečenie ochorení spojených so žalúdočnou kyselinou u cicavcov a zvlášť u ľudí, vrátane refluxnej oesofagitis, gastritis, duodenitis, žalúdočných vredov a dvanástorníkových vredov. Ďalej môžu byť použité pre liečenie ďalších ťažkostí zažívacieho traktu, kde je žiadúci efekt inhibície žalúdočnej kyseliny, napr. u pacientov s terapiou prostriedkami NSAID (nesteriodné protizápalové prostriedky), u pacientov s nevredovou dyspepsiou, u pacientov so symptomatickým gastrooesofageálnym refluxom a u pacientov s gastrinomonas. Môžu byť taktiež použité u pacientov s intenzívnou starostlivosťou, s akútnym krvácaním v hornom zažívacom trakte, pri pred- a pooperačných stavoch pre prevenciu uvoľňovania žalúdočnej kyseliny a pri prevencii a liečení vredových chorôb zo stresu. Ďalej sú vhodné pre liečenie psoriázy, rovnako ako pri liečení infekcií Heliobacter a ťažkostí s ňou spojených.
Aktívne látky sú však citlivé voči rozkladu/premene v kyslo reagujúcom a neutrálnom prostredí. Rozklad je katalyzovaný kyslo reagujúcimi zlúčeninami. Aktívne látky sú stabilizované alkalický reagujúcimi látkami. Aktívne látky, čo sú inhibítormi protónovej pumpy, sú teda najlepšie chránené enterickou povrchovou vrstvou. V doterajšom stave techniky sú opísané rôzne kompozície omeprazolu s enterickou povrchovou vrstvou, takisto ako s inými inhibítormi protónovej pumpy, viď napr. US-A 4,786,505 (AB Häsle).
• Existuje potreba prostriedku s rýchlym rozpúšťaním a rýchlym nástupom účinku, ďalej prostriedku, ktorý je príjemný • pacientom pri užívaní a takisto vhodný pre pacientov s prehítacími ťažkosťami (disfagia).Množstvo liekových foriem slubuje dobré pôsobenie pri podávaní inhibítora protónovej pumpy. Ťažké je však nájsť nosič, ktorý uspokojí množstvo velakrát si odporujúcich požiadaviek na liekovú formu.
Jedným z možných spôsobov pre podávanie týchto aktívnych látok je efervescentná tableta. Efervescentné vyhotovenie vykazuje určité maskovanie chuti. Pred tým, ako je podaný pacientovi, je efervescentný prostriedok rozpustený a/alebo . dispergovaný napríklad vo vodnom prostredí, ako je pitná voda.
Rozpustenie a/alebo dispergovanie prebieha rýchlo, pričom • efervescencia zaisťuje prijatelné podávanie lieku, zvlášť u pacientov, ktorí nemajú radi tablety alebo považujú za obtiažne ich prehítanie.
Efervescentná kompozícia obvykle obsahuje, okrem aktívnej zložky, zdroj oxidu uhličitého (ako je alkalický uhličitan alebo hydrogénuhličitan) a kyselinu (ako je napríklad kyselina citrónová). Použitie kyseliny v efervescentnej kompozícii, v ktorej je aktívnou zložkou látka nestabilná voči kyseline, ako je inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu, prináša problémy vzhladom k nestabilite inhibítora protónovej pumpy v prítomnosti kyseliny.
Nahradenie kyseliny citrónovej citrátom sodným je neúspešné pri zaistení uspokojivej úrovne stability H2~antagonistu histamínu citlivého na kyselinu. Pri nahradení kyseliny citrónovej citrátom dvojsodným sa prejavuje nedostatočná efervescencia a predĺžená doba rozpúšťania. Pre riešenie tohto problému navrhuje EP 233853 zmes citrátu sodného a dvojsodného. GB 2 219 940 A navrhuje nahradenie kyseliny citrónovej alebo zmesi citrátov, odporúčané v EP 233853, jednoduchým citrátom alkalického kovu (citrátom sodným).
Efervescentné tablety obsahujúce látky citlivé na kyselinu sú vyrábané poťahovaním kyslých súčastí v kyslo-zásaditej dvojici s poťahovaním zásadou, ktorá separuje farmaceutický aktívnu látku, t.j. činidlo citlivé na kyselinu, od kyseliny potrebnej pre efervescenciu, viď napríklad WO 94 21,239. Požadovaný roztok vzniká tak, že aktívna látka sa dostáva pri rozpustení tablety do kontaktu s výsledným pufrom. Aktívna látka teda musí byť v tomto pufri stabilná pri danom pH. Ďalej pokial má aktívna látka nepríjemnú chuť, môže byť problém ju zamaskovať. (Napríklad omeprazol je látkou so silne horkou chuťou).
Iný spôsob, ako vyrobiť efervescentné tablety s obsahom liekov citlivých na kyselinu, ako je erytromycín, je opísaný v US 4,289,751. Aktívna látka je inkorporovaná do efervescentnej tablety a je v úzkom kontakte s efervescentnou kyslo-zásaditou dvojicou. Efervescentné tableta je potom pokrytá enterickým povrchovým polymérom. Zmyslom takejto úpravy je, že tableta je chránená pred silno kyslým prostredím v priebehu prechodu žalúdkom pomocou enterickej povrchovej vrstvy. V tenkom čreve sa enterická povrchová vrstva rozpustí a uplatní sa efervescentný účinok. Jednou z nevýhod takejto liekovej formy je, že pacient môže pocítiť problémy spôsobené uvoľňovaním oxidu uhličitého v zažívacom trakte. Ďalšou nevýhodou je rôzna dĺžka zotrvania tablety v žalúdku pred tým, ako dosiahne prostredie, kde sa aktívna látka môže rozpustiť, absorbovať a začať účinkovať.
Kórejská patentová prihláška č. 93-17902 navrhuje inú kompozíciu zahŕňajúcu tablety s enterickou povrchovou vrstvou s efervescentnou zmesou vo vrstve vo vnútri enterickej vrstvy. Taktiež kórejská patentová prihláška č. 94-3190 opisuje prostriedok s omeprazolom s efervescentnou zmesou vo vnútri enterickej povrchovej vrstvy.
Problémy spojené s kompozíciou podlá US 4,289,751, t.j. s uvolňovaním oxidu uhličitého vo vnútri zažívacieho traktu atď. a vylúčenie priameho kontaktu medzi farmaceutický aktívnou látkou t.j. v kyseline nestabilnou zlúčeninou, a kyslými zlúčeninami zaisťujúcimi efervescenciu, a ďalej zamedzenie kontaktu aktívnej látky s roztokom pufrovaným na nevhodnej pH, je možné obísť použitím aktívnej látky vo forme malých enterickou povrchovou vrstvou pokrytých častíc obsahujúcich farmaceutický aktívnu látku. Tieto častice sú poťahované polymérnou vrstvou, ktorá sa nerozpúšťa v roztoku vzniknutom pri efervescentnom rozklade tablety. Tieto malé poťahované častice majú maskovanú chuť, lebo udržia svoju enterickú vrstvu neporušenú v priebehu a po efervescentnom rozpade tablety a v priebehu prechodu žalúdkom. Povrchová vrstva sa začína rozkladať až po príchode na zodpovedajúce miesto v zažívacom trakte, t.j. v dvanáststorníku. Predložený vynález opisuje také častice s enterickou povrchovou vrstvou vhodnou pre efervescentný prostriedok.
Pri príprave viaczložkových tabletovaných liekových foriem vznikajú špecifické problémy, keď pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahujúce inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyseliny, sú lisované do tabliet. Pokial enterická povrchová vrstva neodolá zlisovaniu peliet do tabliet, citlivá aktívna látka bude zničená pri podaní prostriedku ako kyslým roztokom/disperziou, vytvoreným pri efervescentnom rozpade tablety, tak kyslou žalúdočnou šťavou pri podávaní lieku, t.j. odolnosť enterickej povrchovej vrstvy peliet voči kyselinám po zlisovaní nebude dostatočná.
Podstata vynálezu
Autor vynálezu zistil, že efervescentné tablety podlá tohto vynálezu zahŕňajúce častice s obsahom inhibítora protónovej pumpy citlivého na kyselinu, pokryté enterickou povrchovou vrstvou, môžu byť vyrobené stlačením týchto častíc do tabliet bez značného vplyvu na vlastnosti enterickej vrstvy. Ako bolo vysvetlené skôr, pokial je povrchová vrstva zničená v priebehu stláčania častíc, je odolnosť voči kyseline u tejto enterickej vrstvy vo vyrábaných tabletách nedostatočná a tablety potom nevyhovujú štandardným požiadavkám na výrobky s enterickou povrchovou vrstvou, ako sú definované v United State Pharmacopeia USP. Ďalej, pokial nie sú tieto požiadavky splnené, môže byť aktívna látka zničená kyslým roztokom/disperziou, vytvoreným pri efervescentnom rozpade tablety.
Cielom vynálezu je výroba viaczložkovej tabletovanej efervescentnej liekovej formy obsahujúcej inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu, alebo jeho alkalické soli alebo jedného z jeho jednoduchých enantiomérov alebo alkalické soli týchto enantiomérov, v ktorých je aktívna látka vo forme častíc s enterickou povrchovou vrstvou zlisovaných spoločne s excipientami efervescentných tabliet do efervescentnej tablety. Enterická povrchová vrstva (vrstvy) pokrývajúce jednotlivé častice s aktívnou látkou má také vlastnosti, že stlačenie častíc do tablety nemá značný vplyv na odolnosť týchto častíc voči kyseline. Aktívna látka je chránená pred degradáciou alebo rozpustením v kyslom prostredí a lieková forma má dobrú stabilitu v priebehu dlhodobého skladovania. Enterická vrstva pokrývajúca jednotlivé častice sa rýchlo rozpadá/rozpúšťa v takmer neutrálnom alebo zásaditom prostredí .
Tabletovaná viaczložková efervescentná lieková forma je zvlášť vhodná pre pacientov s prehítacimi ťažkosťami a v pediatrii.
Podrobný opis vynálezu
Nová tabletovaná viaczložková efervescentná lieková forma obsahujúca aktívnu látku vo forme inhibítoru protónovej pumpy citlivého na kyselinu, alebo jeho alkalickej soli alebo jedného z jeho jednoduchých enantiomérov alebo alkalické soli týchto enantiomérov je charakterizovaná nasledujúcim spôsobom.
Efervescentná tableta je lisovaná zo zmesi peliet s enterickou povrchovou vrstvou obsahujúcich aktívnu látku a zložiek zaisťujúcich efervescenciu tablety a prípadne ďalších tabletových excipientov. Rozpustenie tablety vo vode dáva také pH, že pelety s enterickou povrchovou vrstvou sa nerozpustia, t.j. hodnota pH je bežne nižšia ako 5,5, záleží však na konkrétnom materiály použitom v enterickej povrchovej vrstve. Ďalej sa prostriedok vyznačuje tým, že tableta sa na vhodnom mieste rýchlo rozpadá, že môže obsahovať činidlá zlepšujúce chuť, technické prísady, ako sú lubrikačné činidlá, činidlá pre rozpadavosť, zvlhčovacie činidlá a ďalšie tabletové excipienty.
Častice pokryté enterickou povrchovou vrstvou, ktoré obsahujú aktívnu látku a prípadne alkalický reagujúce látky, sa zmiešajú so zložkami zaisťujúcimi prípadne ďalšie excipienty. Zmes sa viaczložkovej efervescentnej liekovej efervescenciu tablety a zlisuje do tabletovanej formy. Názvom častice sú myslené malé zrnká, čiastočky, granule alebo pelety, v ďalšom texte je používaný termín pelety. Všetky alebo časť efervescentných zložiek môžu byť granulované pred zlisovaním alebo zlisované priamo s časticami s enterickou povrchovou vrstvou.
Lisovací proces (zlisovanie) pre vytvorenie viaczložkovej tabletovanej efervescentnej liekovej formy nesmie významne ovplyvniť odolnosť peliet s enterickou povrchovou vrstvou voči kyseline. Inými slovami mechanické vlastnosti, ako je pružnosť a pevnosť, takisto ako hrúbka enterickej povrchovej vrstvy (vrstiev) musí zaistiť, že budú vyhovovať požiadavkám na
Ί výrobky s enterickou povrchovou vrstvou, ako sú definované v United State Pharmacopeia USP, a že odolnosť voči kyseline sa nezníži viac ako o 10 % v priebehu zlisovania peliet do tablety.
Odolnosť voči kyseline sa definuje ako množstvo aktívnej látky v tabletách po ich vystavení simulovanej žalúdočnej šťave, USP, alebo 0,1 M HC1 (vodnej) v porovnaní s tabletami alebo peletami nevystavenými pôsobeniu. Skúška je uskutočnená nasledujúcim spôsobom. Tablety alebo pelety sú vystavené pôsobeniu simulovanej žalúdočnej šťavy pri teplote 37 ’C. Tablety sa rozpadnú a uvoľnia pelety s enterickou povrchovou vrstvou do média. Po dvoch hodinách sa pelety s enterickou
| povrchovou vrstvou odstránia a obsah aktívnej | látky sa analy- | |
| žuje pomocou (HPLC). | vysokotlakovej kvapalinovej | chromatograf ie |
| Aktívne látky | ||
| Inhibítory | protónovej pumpy sú napríklad | zlúčeniny vše- |
| obecného vzorca | I |
II
Het·^—X—S—Het 2 I kde
Χ=
R alebo
kde
N v časti benzimidazolu znamená, že atóm uhlíka substituovaný R6 * * - R9 sa môže prípadne zameniť dusíkovým atómom bez akýchkoľvek substituentov,
R1,R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z vodíka, alkylskupiny, alkoxylskupiny prípadne substituovaných fluórom, alkyltioskupinou, alkoxyalkoxyskupinou, dialkylaminoskupinou, piperidinoskupinou, morfolinoskupinou, halogénovou skupinou, fenylskupinou a fenylalkoxyskupinou,
R4 a R5 sú rovnaké alebo rôzne a vybrané z vodíka, alkylskupiny a aralkylskupiny, £
R je vodík, halogén, trifluorometylskupina, alkylskupina alebo alkoxyskupina,
Q
R -R su rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z vodíka, alkylskupiny, alkoxyskupiny, halogénu, halogénalkoxyskupiny, alkylkarbonylskupiny, alkoxykarbonylskupiny, oxazolylskuQ piny, trifluoroalkylskupiny alebo susediace skupiny R -R tvoria kruhové štruktúry a môžu byť ďalej substituované,
R10 je vodík alebo tvorí alkylénový reťazec spoločne s R3 a
R11 a R·*·2 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z vodíka, halogénu alebo alkylskupiny, alkylových skupín, alkoxyskupín a ich častí, môžu byť v rozvetvených alebo rovných Cj-Cg-reťazcoch alebo zahŕňajú cyklické alkylové skupiny, ako sú skupiny cykloalkyl-alkyl.
Príkladom inhibitora protónovej pumpy podía všeobecného vzorca I sú och3
Omeprazol
Lansoprazol
Pantoprazol
Pariprazol
Leminoprazol
CH /\ ch, ch3
/ H
N(CH3)2
Inhibítory protónovej pumpy citlivé na kyselinu v liekových formách podľa vynálezu môžu byť použité vo svojej neutrálnej forme alebo vo forme alkalickej soli, ako sú napríklad Mg2+,Ca2+,Na+,K+,Li+ soli, výhodne Mg2+ soli. Ďalej môžu byť látky uvedené vyššie použité v racemickej forme alebo vo forme v podstate svojho čistého enantioméru, alebo alkalických solí jednotlivých enantiomérov.
Vhodné inhibítory protónovej pumpy sú napríklad opísané v EP-A-0005129, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287, GB 2 163 747 a WO 90/06925, WO 91/19711, WO 91/19712 a d'alej sú vhodné látky opísané vo WO 95/01977 a WO 94/27988.
Zložky efervescentných tabliet použité v liekovej forme podľa vynálezu nesmú nepriaznivo ovplyvňovať aktívnu látku tablety. Preto musia pufrujúce látky v efervescentnom systéme po rozpustení vo vode umožniť vznik roztoku s hodnotou pH, ktorá je pod hodnotou pKa polyméru enterickej vrstvy, použitého u samostatných častíc s enterickou povrchovou vrstvou obsahujúcich inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu. Vo väčšine prípadov by malo byť pH roztoku/disperzie vzniknutého pri efervescentnom rozpade tablety pod hodnotou 5,5, záleží to však na použití špecifických polymérov enterickej vrstvy. Hodnota pH je dôležitá pre istotu, že enterická povrchová vrstva častíc zostane neporušená v priebehu podávania a bude chrániť inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu v priebehu prechodu žalúdkom, a neskôr sa rozpustí/rozpadne v tenkom čreve, kde je rozpustenie aktívnej látky žiadúce.
Pufrujúce komponenty efervescentných zložiek tablety môžu byť všeobecne rozdelené do dvoch kategórií: zdroj oxidu uhličitého a kyslá zložka. Tá reaguje zo zdroja oxidu uhličitého pri vzniku plynného oxidu uhličitého. Efervescentné zložky môžu takisto zahŕňať iné tabletové excipienty ako sú napríklad spojivá, diluenty, lubrikanty, činidlá zaisťujúce rozpadavosť, povrchovo aktívne činidlá, činidlá zlepšujúce chuť, farbivá a ďalšie.
Ako zdroj oxidu uhličitého sa môžu použiť napríklad uhličitany a hydrogénuhličitany alkalických kovov, uhličitany a hydrogénuhličitany kovov alkalických zemín, alebo ďalšie anorganické soli obsahujúce uhličitanové a hydrogénuhličitanové ióny.
Kyslé zložky vhodné pre inkorporovanie do efervescentnej tablety sú výhodne pevné kyslé zlúčeniny a zahŕňajú napríklad hydrogénfosfát sodný, alebo kyselinu vinnú, kyselinu citrónovú alebo iné slabé organické kyseliny.
Ďalšie konkrétne zložky, ktoré sa môžu použiť v pevnej liekovej forme podlá vynálezu sú opísané ďalej.
Vnútorný materiál - pre pelety/jednotky pokryté enterickou povrchovou vrstvou
Vnútorný materiál pre samostatné pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou musí byť vytvorený na základe rozdielnych zásad. V ďalších procesoch sa môžu použiť ako vnútorný materiál zrná pokryté inhibítorom protónovej pumpy, prípadne zmiesených s alkalickou látkou.
Zrná, ktoré sa majú pokryť inhibítorom protónovej pumpy, môžu byť vo vode nerozpustné látky zahŕňajúce rôzne oxidy, celulózu, organické polyméry a ďalšie materiály, samotné alebo v zmesiach alebo sú to vo vode rozpustné zrná obsahujúce rôzne anorganické soli, cukry, neupravené častice a ďalšie materiály samotné alebo v zmesiach. Ďalej môžu zrná zahŕňať inhibítor protónovej pumpy vo forme kryštálu, aglomerátu, kompaktné, atď.. Veľkosť zŕn nie je pre tento vynález podstatná, ale sa môže pohybovať v rozsahu 0,1 a 2 mm. Zrná pokryté inhibítorom protónovej pumpy sa môžu vyrobiť tiež tvorbou vrstvy prostredníctvom prášku alebo systému roztok/suspenzia s použitím napríklad granulácie alebo zariadenia pre sprejovú tvorbu povrchovej vrstvy.
Pred tým, ako sú zrná pokryté, môže sa inhibítor protónovej pumpy fixovať ďalšími zložkami. Týmito zložkami môžu byť spojivá, povrchové činidlá, činidlá pre dezintegráciu, alkalické aditíva alebo ďalšie farmaceutický prijateľné zložky samotné alebo v zmesiach. Spojivá sú napríklad polyméry ako je hydroxypropylmetylcelulóza (HPMC), hydroxypropylcelulóza (HPC), karboxymetylcelulóza sodná, polyvinylpyrolidón (PVP), alebo cukry, škroby a ďalšie farmaceutický prijateľné látky s kohéznymi vlastnosťami. Vhodné povrchové činidlá nachádzame v skupine farmaceutický prijateľných neionogénnych a ionogénnych tenzidov, ako je napríklad laurylsulfát sodný.
Vnútorný materiál sa môže vyrobiť ako v podstate homogén ne jadro obsahujúce omeprazol a jeden z jeho samostatných enantiomérov alebo alkalickej soli omeprazolu alebo jedného z jeho samostatných enantiomérov, zmiešaný s vhodnými zložkami, prípadne zmiešaný vnútorný materiál zaguľatením alebo s alkalický reagujúcou zlúčeninou. Tento sa môže vyrobiť extrúziou/sferonizáciou, lisovaním s použitím bežných procesných zariadení. Veľkosť častíc vnútorného materiálu sa pohybuje asi v rozsahu 0,1 až 4 mm a výhodne v rozsahu 0,1 až 2 mm. Vyrobený vnútorný materiál sa môže ďalej pokryť ďalšími prímesami obsahujúcimi inhibítor protónovej pumpy a/alebo môže sa použiť pre ďalšiu výrobu.
Aktívna látka sa zmieša s farmaceutickými zložkami tak, aby sa získali výhodné manipulačné a výrobné vlastnosti a vhodná koncentrácia aktívnej látky v konečnej zmesi. Môžu sa použiť farmaceutické zložky ako sú plnidlá, spojivá, lubrikanty, činidlá pre rozpadavosť, povrchové činidlá a ďalšie farmaceutický akceptované aditíva.
Aktívna látka sa môže ďalej zmiešať s alkalický reagujúcou farmaceutický prijateľnou zlúčeninou (alebo zlúčeninami). Tieto látky sa môžu vybrať (nie sú však na tento výber strik tne obmedzené) medzi sólami sodíka, draslíka, horčíka, vápnika a hliníka a kyselinami fosforečnou, uhličitou, citrónovou a ďalšími slabými anorganickými alebo organickými kyselinami. Ďalej je možné použiť zrazeniny hydroxidu hlinitého a uhličitanu sodného, zlúčeniny bežne používané v antacidových prostriedkoch, ako sú hydroxidy hliníka, vápnika a horčíka, ďalej oxidy Mg (horčíka) a kompozitné zlúčeniny, ako sú Äl2O3.6MgO.CO2.12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O), MgO.A12O3.2SiO2.
.nH2O alebo podobné zlúčeniny, organické látky charakteru pufru pH ako je trihydroxymetylaminometán, základné aminokyseliny a ich soli alebo iné podobné, farmaceutický prijateľné pH udržiavajúce zlúčeniny.
Skôr uvedený vnútorný materiál sa môže tiež pripraviť sprejovým sušením alebo použitím sprejovej vymrazovacej techniky.
Aktívna látka je vo forme voči kyseline labilného inhibítora H+K+ ATPázy podľa všeobecného vzorca I alebo jeho alkalickej soli alebo jedného z jeho samostatných enantiomérov.
Tieto zlúčeniny majú asymetrický stred v atóme síry, t.j. existujú v dvoch optických izoméroch (enantioméroch). Obidva tieto čisté enantioméry, racemická zmes (50 % každého enantioméru) a zmes s nerovnakým zastúpením obidvoch enantiomérov sú vhodné pre farmaceutické prípravky podľa tohto vynálezu.
Enterická povrchová vrstva (vrstvy) - pokrývajúca vnútorný materiál s inhibitorom protónovej pumpy
Pred aplikáciou enterickej povrchovej vrstvy na vnútorný materiál vo forme samostatných peliet, sa môžu pelety výhodne pokryť jednou alebo viacerými separačnými vrstvami obsahujúcimi farmaceutické excipienty prípadne vrátane alkalických zlúčenín ako sú pufri udržiavajúce pH. Táto separačná vrstva (vrstvy) oddeľujú vnútorný materiál od vonkajších vrstiev, ktoré sú enterickými povrchovými vrstvami. Táto separačná vrstva (vrstvy) chráni vnútorný materiál obsahujúci inhibítor protónovej pumpy, aby sa nerozpúštal vo vode alebo sa v nej rýchlo nerozpadal.
Separačná vrstva (vrstvy) sa môže aplikovať na vnútorný materiál poťahovacími alebo vrstviacimi postupmi vo vhodnom zariadení, ako je poťahovacia panva, poťahovací granulátor alebo pristroj s fluidným lôžkom využívajúci pre poťahovací proces vodné alebo organické rozpúšťadlá. Alternatívne sa môže separačná vrstva aplikovať na vnútorný materiál pomocou techniky pre práškové poťahovanie. Látkami pre vytvorenie separačnej vrstvy sú farmaceutický prijateľné zlúčeniny, ako sú napríklad cukor, polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylcelulóza, metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy, vo vode rozpustné soli polymérov enterickej povrchovej vrstvy a iné látky, použité samostatne alebo v zmesi. Do separačnej vrstvy sa môžu pridať ďalšie aditíva, ako sú plastifikačné činidlá, farbivá, pigmenty, plnidlá, protizhlukovacie a antistatické činidlá, ako sú napríklad stearát horečnatý, oxid titaničitý, mastenec a ďalšie atidíva.
Separačná vrstva, prípadne aplikovaná na vnútorný materiál, vytvára vrstvu rôznej hrúbky. Maximálna hrúbka separačnej vrstvy (vrstiev) je bežne určovaná len podmienkami procesu. Separačná vrstva môže tiež slúžiť ako difúzna bariéra a ako zóna pufrujúca pH. Pufrovacie vlastnosti separačnej vrstvy (vrstiev) môžu byť ďalej zosilnené zavedením látok, vybraných zo skupiny látok, obvykle používaných v antacidových prostriedkoch, ako sú napríklad oxid, hydroxid alebo uhličitan horečnatý, hydroxid, uhličitan alebo kremičitan hlinitý alebo vápenatý, kompozitné zlúčeniny hliníka a horčíka, ako sú napríklad A12O3.6MgO.CO2.12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O), MgO.A12O3.2SiO2.nH2O, spoločná zrazenina hydroxidu hlinitého a hydrogénuhličitanu sodného alebo podobných zlúčenín. Takisto je možné použiť iné farmaceutický prijateľné zlúčeniny s vlastnosťami pufru, ako sú napríklad sodné, draselné, vápenaté, horečnaté a hlinité soli kyseliny fosforečnej, uhličitej, citrónovej alebo iných vhodných slabých, organických alebo anorganických kyselín, alebo vhodných organických zásad, vrátane zásaditých aminokyselín a ich solí. Pre zväčšenie hrúbky vrstvy (vrstiev) a teda zosilnenia difúznej bariéry je možné pridať mastenec alebo iné látky. Prípadne aplikovaná separačná vrstva (vrstvy) nie je pre vynález podstatná. Môže ovšem zvýšiť chemickú stabilitu aktívnej látky a/alebo fyzikálne vlastnosti novej viaczložkovej tabletovanej liekovej formy.
Separačná vrstva sa môže prípadne vytvoriť in situ reakciou medzi enterickým povrchovým polymérom aplikovaným na vnútorný materiál a alkalický reagujúcou látkou vo vnútornom materiály. Takto vytvorená separačná vrstva zahŕňa vo vode rozpustnú sol vytvorenú medzi polymérom (polymérmi) enterickej povrchovej vrstvy a alkalický reagujúcej látky, ktorá je schopná vytvoriť sol.
Na vnútorné materiály alebo na vnútorný materiál pokrytý sepaŕačnou vrstvou sú aplikované jedna alebo viac enterických povrchových vrstiev prostredníctvom vhodnej poťahovacej techniky. Materiál pre tvorbu enterickej povrchovej vrstvy môže byť dispergovaný alebo rozpustený buď vo vode alebo vo vhodnom organickom rozpúšťadle. Je možné použiť jeden alebo viac polymérov pre tvorbu enterickej povrchovej vrstvy, samostatne alebo v kombinácii. Môžu sa použiť napríklad roztoky alebo disperzie kopolymérov kyseliny metakrylovej, acetátftalátcelulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetátsukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, polyvinylacetátftalát, acetáttrimetilát celulózy, karboxymetyletylcelulóza, šelak a iné vhodné polyméry enterickej povrchovej vrstvy.
Enterické povrchové vrstvy obsahujú farmaceutický prijateľné plastifikačné činidlá pre zaistenie žiadúcich mechanických vlastností, ako sú pružnosť a pevnosť enterickej povrchovej vrstvy. Týmito činidlami sú napríklad (ale nie iba) cetanol, triacetín, estery kyseliny citrónovej, estery kyseliny ftalovej, dibutylsebakát, polyetylglykol, polysorbáty a iné plastifikačné činidlá.
Množstvo je optimálne určované pre každé zloženie enterickej povrchovej vrstvy vo vzťahu k daným polymérom enterickej povrchovej vrstvy, daným plastifikačným činidlám a použitému množstvu daného polyméru tak, aby mechanické vlastnosti, ako sú pružnosť a pevnosť enterickej povrchovej vrstvy (vrstiev), napríklad vyjadrené ako pevnosť podľa Vickersa, boli také, aby odolnosť peliet, pokrytých enterickou povrchovou vrstvou, voči kyseline sa význačne neznížila v priebehu lisovania do tabliet. Množstvo plastifikačného činidla sa pohybuje obvykle v rozsahu 1 - 50 % hmotnostných polyméru enterickej povrchovej vrstvy, výhodne 10 - 50 % a ešte výhodnejšie 15 - 50 %. Do enterickej povrchovej vrstvy sa môžu pridať ďalšie aditíva, ako sú dispergujúce činidlá, farbivá, pigmenty, polyméry napr. poly(etylakrylát, metylmetakrylát), protizhlukovacie činidlá a činidlá proti peneniu. Ďalšie činidlá sa môžu pridať pre zvýšenie hrúbky filmu a zníženie difúzie kyslej žalúdočnej šťavy do materiálu citlivého na kyselinu.
Aby bol inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu ochránený a bola dosiahnutá prijateľná odolnosť viaczložkovej liekovej formy voči kyseline, má podľa vynálezu enterická povrchová vrstva hrúbku asi 10 μια, výhodne viac ako 20 μη. Maximálna hrúbka aplikovanej enterickej povrchovej vrstvy je obvykle limitovaná podmienkami výroby a požadovaným priebehom rozpúšťania.
Prekryvacia vrstva
Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou alebo vrstvami môžu byť ďalej pokryté jednou alebo viacerými prekrytými vrstvami. Táto vrstva (vrstvy) by mali byť vo vode rozpustné alebo sa vo vode rýchlo rozpadať. Prekrytá vrstva (vrstvy) môže byť aplikovaná na enterickú povrchovú vrstvu vrstviacimi alebo poťahovacími postupmi vo vhodnom zariadení, ako je poťahovacia panva, poťahovací granulátor alebo prístroj s fluidným lôžkom využívajúci pre poťahovací proces vodné alebo organické rozpúšťadlá. Látky pre vytvorenie prekrývajúcej vrstvy sú vybrané medzi farmaceutický prijateľnými zlúčeninami, ako sú napríklad cukor, polyetylénglykol, polyvinylpyrolidón, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylcelulóza, metylcelulóza, etylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, sodná soľ karboxymetylcelulózy a iné látky, použité samostatne alebo v zmesi. Do prekrývajúcej vrstvy sa môžu pridať ďalšie aditíva ako sú plastifikačné činidlá, farbivá, pigmenty, plnidlá, protizhlukovacie a antistatické činidlá, ako sú napríklad stearát horečnatý, oxid titaničitý, mastenec a ďalšie aditíva. Uvedená prekrývajúca vrstva môže ďalej brániť, aby sa pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou neaglomerovali. Ďalej ich chráni pred praskaním v priebehu lisovacieho procesu a zlepšuje proces vytvárania tabliet. Maximálna hrúbka aplikovanej prekrývajúcej vrstvy (vrstiev) je obvykle určovaná výrobnými podmienkami a požadovaným postupom rozpúšťania. Prekrývajúca vrstva sa môže takisto použiť ako poťahovaná, pre získanie tabliet s pekným vzhľadom.
Zaistenie efervescentnych vlastností
Efervescentné zložky sa za sucha zmiešajú, granulujú za vlhka, kompaktujú a mletím granulujú alebo sa pripravia podľa akejkoľvek známej granulačnej techniky. Pri granulácii za vlhka sa kyslá zložka granuluje samostatne alebo v kombinácii so zdrojom oxidu uhlíka. Pokiaľ sa granuluje v kombinácii, je výhodné použiť granulačnú tekutinu, ktorá obsahuje čo najmenej vody, napríklad etanol 99 %.
Efervescentné tablety
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahujúce inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu sa zmiešajú s efervescentnými zložkami a prípadne s tabletovými excipientami, ako sú plnidlá, spojivá, činidlá pre rozpadavosť, lubrikanty alebo iné farmaceutický prijateľné prísady a stlačia sa do viaczložkovej tabletovanej liekovej formy podľa tohto vynálezu. Inhibítor protónovej pumpy, takisto ako efervescentné zložky boli opísané skôr.
Tým, že sú do formulácie podlá vynálezu vybrané malé pelety s enterickou povrchovou vrstvou, je možné udržať množstvo peliet v každej tablete na vysokej úrovni, ich rozloženie vo vnútri tablety je rovnomerné a po efervescencii sa lahko dispergujú.
Prostriedok podlá vynálezu teda obsahuje vnútorný materiál s aktívnou látkou, prípadne zmiešanou s alkalický reagujúcou zlúčeninou (zlúčeninami), a tabletovanými excipientami. Pridanie alkalický reagujúceho materiálu nemusí byť potrebné, ale táto látka môže ďalej zvýšiť stabilitu aktívnej látky. Vnútorný materiál je prípadne pokrytý jednou alebo viacerými separačnými vrstvami, prípadne obsahujúcimi látkami upravujúcimi pH. Pelety, prípadne pokryté separačnou vrstvou (vrstvami), sú potom pokryté jednou alebo viacerými enterickými povrchovými vrstvami, ktoré zaisťujú, že pelety sú nerozpustné v kyslom prostredí, ale rozpúšťajú sa/rozpadajú sa v prostredí takmer neutrálnom alebo zásaditom, ako napríklad v tekutinách prítomných v proximálnej časti tenkého čreva, kde je ich rozpustenie žiadúce. Pelety s enterickou povrchovou vrstvou môžu byť predtým, ako sú s efervescentnými zložkami zlisované do viaczložkovej tabletovanej efervescentnej liekovej formy, pokryté prekrývajúcou vrstvou, ako už bolo uvedené skôr.
Postup
Postup výroby liekovej formy je ďalším z cielov vynálezu. Farmaceutické procesy sú výhodne uskutočňované vo vodnom prostredí a rôzne postupy uskutočnenia vynálezu sú opísané v príkladoch uskutočnenia uvedených ďalej.
Použitie prostriedku
Prípravok podía vynálezu je zvlášť vhodný pre zníženie vylučovania žalúdočnej šťavy. Je podávaný raz aj viackrát denne, výhodne raz až dvakrát denne. Obvyklá denná dávka aktívnej látky je rôzna a závisí na rôznych faktoroch, ako sú individuálne požiadavky pacienta, spôsob podávania a ochore nie. Obvykle sa denná dávka pohybuje v rozsahu 1 - 1000 mg aktívnej látky. Prednosť sa dáva dávke 10 - 100 mg inhibítora protónovej pumpy.
Vynález je ďalej detailnejšie opísaný, nie však obmedzený v príkladoch uskutočnenia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Rýchlo sa rozpadajúca viaczložková tableta obsahujúca 20 mg omeprazolu.
Vyrobené pelety obsahujú horečnatú sol omeprazolu.
Vnútorný materiál
| Horečnatá sol omeprazolu | 12,00 | kg |
| Neupravené častice | 12,00 | kg |
| Hydroxypropylmetylcelulóza | 1/8 | kg |
| Destilovaná voda | 35,4 | kg |
Separačná vrstva
| Vnútorný materiál (viď vyššie) | 23,50 | kg |
| Hydroxypropylcelulóza | 2,35 | kg |
| Mastenec | 4,03 | kg |
| Stearát horečnatý | 0,34 | kg |
| Destilovaná voda | 48,00 | kg |
Enterická povrchová vrstva
| Pelety so separačnou vrstvou (viď vyššie) | 29,00 | kg |
| Kopolymér kyseliny metakrylovej (30 % suspenzie) | 38,70 | kg |
| Trietylcitrát | 3,48 | kg |
| Mono- a diglyceridy (NF) | 0,58 | kg |
| Polysorbát 80 | 0,06 | kg |
| Destilovaná voda | 22,68 | kg |
Prekrývajúca vrstva
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou (viď vyššie)
Hydroxypropylmetylcelulóza
Stearát horečnatý
Destilovaná voda
| 44,7 | kg |
| 0,58 | kg |
| 0,02 | kg |
| 11,6 | kg |
Suspenzné poťahovanie bolo uskutočnené v aparáte s fluidným lôžkom. Horečnatá soí omeprazolu sa sprejovala na inertné cukrové zrná (neupravené častice) z vodnej suspenzie obsahujúcej rozpustené spojivo.
Pripravený vnútorný materiál sa potiahol separačnou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom s roztokom hydroxypropylcelulózy obsahujúcim mastenec a stearát horečnatý. Enterická povrchová vrstva obsahujúca kopolymér kyseliny metakrylovej, trietylcitrát, mono- a diglyceridy a polysorbát bola na pelety (pokryté separačnou vrstvou) sprejovaná v zariadení s fluidným lôžkom. V rovnakom type zariadenia sa pelety pokryli suspenziou hydroxypropylmetylcelulózy a stearátu horečnatého. Získané pelety sa rozdelili preosievaním.
Získané pelety s enterickou povrchovou vrstvou sa zmiešali s pripravenými granulami a ďalšími zložkami, ako je opísané a potom sa zlisovali do efervescentných tabliet.
Granulácia
Kyselina citrónová anhydrid 605 g Manitol vysušený 200 g Riboflavín 0,1 g Polyvinylpyrolidón K-25 (PVP K-25) 6,0 g EtOh 99 % (g/100 ml) 90 g
PVP K-25 sa rozpustil v etanole, čím vznikla tekutina pre granuláciu tabliet. V tomto roztoku sa dispergoval riboflavín. Kyselina citrónová a manitol sa zmiešali, pridala sa tekutina a zmes sa ďalej miešala. Potom sa hmota previedla na misku a sušila počas cca 2 hodín pri teplote 55 ’C. Granule sa rozomleli, aby prešli sitom s okami 1,0 mm.
Pre-mix obsahujúci ďalej uvedené zložky sa pripravil zmiešaním za sucha v turbulentnom zmiešavači.
| Uhličitan sodný bezvodý Dodecylsulfát sodný Stearylfumarát sodný Pomarančová esencia Sodná sol sacharózy Polyvinylpyrolidón zosieťovaný Pelety s enterickou povrchovou vrstvou (viď vyššie) | 36 g i g 14 g 2,0 g 2,0 g 70 g 95,7 g |
Výsledná zmes sa pripravila v Kenwoodovom zmiešavači, kde sa za sucha miešali nasledujúce prísady:
Granule (viď vyššie) 811,1g
Premix (viď vyššie) 220,7g
Bikarbonát sodný 453g
Konečné miešanie trvalo 4 minúty.
Lisovanie do tabliet sa uskutočnilo v tabletovacom zariadení vybavenom formami s priemerom 20 mm so skosenými hranami.
Hmotnosť tabliet bola 1485 mg. Zlisované tablety mali priemernú výšku 3,6 mm (n=10). Doba efervescentného rozpadu tablety sa merala umiestnením tablety do nádoby z kovového drôtu a ponorením nádobky do 300 ml pri 20 ’C. Doba efervescentného rozpadu sa považovala za ukončenú, keď v ponorenej nádobke nezostal žiadny materiál. Pre skúšané tablety bola táto doba 30 sekúnd.
Jedna tableta sa ponorila do 100 ml destilovanej vody, pH získaného roztoku bolo 4,8. Iná tableta sa vystavila počas hodín pôsobeniu 0,1 M HC1. Uvoľnené častice s enterickou povrchovou vrstvou sa previedli do fosfátového pufrovacieho roztoku s pH 6,8. Po 30 minútach sa našlo v roztoku 91 % dávky omeprazolu.
Príklad 2
Výroba peliet s enterickou povrchovou vrstvou obsahujúcou lanzoprazol.
Vnútorný materiál
Neupravené častice 400 g Lanzoprazol 400 g Hydroxypropylmetylcelulóza 80 g Laurylsulfát sodný 3 g Destilovaná voda 1360 g
Separačná vrstva
Vnútorný materiál (vid' vyššie) 100 g Hydroxypropylcelulóza 9 g Polyetylénglykol 6000 1 g Mastenec 18 g Etanol 95 % 250 g Destilovaná voda 250 g
Enterická povrchová vrstva
Pelety so separačnou vrstvou (viď vyššie) 100 g Ftalát hydroxypropylmetylcelulózy 40 g Acetyltributyl citrát 8 g Cetanol 2 g
Etanol 95 % 162 g Acetón 378 g
Suspenzné poťahovanie sa uskutočnilo vo Wursterovom aparáte s fluidným lôžkom. Lanzoprazol sa sprejoval na inertné neupravené častice z vodnej suspenzie obsahujúcej lanzoprazol, rozpustené spojivo a zvlhčovacie činidlo.
Pripravený vnútorný materiál sa pokryl separačnou vrstvou v takom istom zariadení sprejovaním suspenzie mastenca v roztoku HPMC/PEG. PEG sa pridal, aby fungoval ako plastifikačné činidlo pre HPMC.
Enterická povrchová vrstva sa naniesla v takom istom zariadení sprejovaním roztoku polyméru enterickej povrchovej vrstvy (vrátane aditív opísaných skôr) na pelety (pokryté separačnou vrstvou). Získané pelety s enterickou povrchovou vrstvou sa zmiešali s pripravenými granulami a ďalšími zložkami, ako bolo opísané v príklade 1 a zlisovali do efervescentných tabliet.
Príklad 3
Efervescentná tableta obsahujúca 20 mg omeprazolu.
Príprava peliet
Vnútorný materiál
Suspenzia pre poťahovanie Horečnatá soľ omeprazolu Hydroxypropylmetylcelulóza Destilovaná voda
Zrná pre poťahovanie Neupravené častice
5,0 kg
0,8 kg
14,3 kg
10,0 kg
Aktívna látka sa suspendovala v roztoku pripravenom z hydroxypropylmetylcelulózy vo vode, a potom homogenizovala v guľovom mlyne.
Suspenzia sa sprejovala na zrná vo Wursterovom aparáte s fluidným lôžkom.
| Separačná vrstva | ||
| Vnútorný materiál (viď vyššie) | 14,6 | kg |
| Hydroxypropylcelulóza | 1,5 | kg |
| Mastenec | 2,5 | kg |
| Stearát horečnatý | 0,2 | kg |
| Destilovaná voda | 29,2 | kg |
Mastenec a stearát pripravenom rozpustením Suspenzia sa sprejovala zariadení, ako bolo opísané skôr.
horečnatý sa suspendovali v roztoku hydroxypropylmetylcelulózy vo vode, na vnútorný materiál v takom istom
Enterická povrchová vrstva
Pripravené pelety (viď vyššie)
Kopolymér kyseliny metakrylovej (30 %suspenzie)
Trietylcitrát
Mono- a diglyceridy (NF)
Polysorbát 80
Destilovaná voda
100
458
0,7
329
Ph poťahovacej suspenzie kopolyméru kyseliny na 4,0 pridaním 14 ml metakrylovej sa najskôr upravilo na 4,0 pridaním 14 ml 0,5 M roztoku hydroxidu sodného. Potom sa pridalo celé množstvo trietylcitrátu (=Suspenzia A).
Polysorbát 80 sa zmiešal so 120 ml vody, potom sa pridali mono- a diglyceridy a táto zmes sa zohrievala pri 70 °C počas 10 minút a ochladila pri stálom miešaní na laboratórnu teplotu (=Emulzia B).
V 120 ml vody sa suspendoval oxid titaničitý. Ph suspenzie bolo 4,4 (=Suspenzia C).
Emulzia B, suspenzia C a 89 g vody sa pridalo do suspenzie A. pH zmesi sa odmeralo a upravilo na 4,2.
(Pri pH pod 4,5 nevykazuje táto suspenzia pre enterické poťahovanie žiadne známky zrážania).
Suspenzia (v priebehu miešania magnetickým miešadlom) sa sprejovala na vnútorný materiál vo Wusterovom aparáte s fluidným lôžkom.
Získané pelety s enterickou povrchovou vrstvou sa zmiešali s práškovými a efervescentnými granulami a potom zlisovali do efervescentných tabliet.
Efervescentné granule:
| Kyselina citrónová | anhydrid | 11,4 | kg |
| Bikarbonát sodný | 8,4 | kg | |
| Polyvinylpyrolidón | K-25 (PVP K-25) | 0,3 | kg |
| EtOh 99 % (g/100 ml | ) | 0,8 | kg |
| Destilovaná voda | 0,3 | kg |
PVP K-25 sa rozpustil v etanole a vode, čím vznikla tekutina pre granuláciu tabliet. Tento roztok sa použil pre granuláciu zmesi kyseliny citrónovej a bikarbonátu sodného. Vlhká zmes sa sušila pri teplote 55 eC a po ochladení na laboratórnu teplotu sa granule rozomleli, aby prešli sitom s okami 1,1 mm.
Pre-mix (pre 400 tabliet) sa pripravil zmiešaním za sucha v Kenwoodovom zmiešavači nasledujúcim spôsobom:
Uhličitan sodný bezvodý 38 g Sorbitol 160 g Odpeňovač M 5,8 g
Pre-mix sa preosial sitom s okami 0,5 mm.
Konečné miešanie (pre 400 tabliet) sa uskutočnilo v takom istom Kenwoodovom zmiešavači, kde boli za sucha zmiešané nasledujúce prísady:
Efervescentné granule (viď vyššie)
Premix (viď vyššie)
Stearylfumarát sodný (prešiel sitom 0,5 mm) Pelety s enter.povrchovou vrstvou (viď vyššie)
909 g
204 g g
g
Zlisovanie tabliet sa uskutočnilo v tabletovacom zariadení vybavenom formami s priemerom 25 mm, vznikli ploché tablety.
Hmotnosť tabliet bola 2970 mg. Zlisované tablety mali priemernú výšku 4,3 mm (n=4) a priemernú pevnosť 77 N(n=10). Doba efervescentného rozpadu tablety sa merala umiestnením tablety do nádobky z kovového drôtu ponorením nádobky do 150 ml pri 20 C. Doba efervescentného rozpadu sa považovala za ukončenú, keď v ponorenej nádobke nezostal žiadny materiál. Pre skúšané tablety bola táto doba 55 sekúnd.
pH disperzie získanej rozpadom tablety v 150 ml vody, bolo 5,0.
Odolnosť voči žalúdočnej šťave (určená ako % dávky omeprazolu, pretrvávajúce po expozícii 0,1 M HC1 počas 2 hodín) bola 91 %.
Príklad 4
Efervescentná tableta obsahujúca 40 mg omeprazolu.
Výroba peliet
Vnútorný materiál
Suspenzia pre poťahovanie
Horečnatá sol omeprazolu Hydroxypropylmetylcelulóza Destilovaná voda
5,5 kg
0,8 kg
15,7 kg
Zrná pre poťahovanie Neupravené častice
11,00 kg
Aktívna látka sa suspendovala v roztoku pripravenom z hydroxypropylmetylcelulózy vo vode, a potom homogenizovala v guľovom mlyne.
Separačná vrstva
Vnútorný materiál (viď vyššie)
Hydroxypropylcelulóza
Mastenec
Stearát horečnatý
Destilovaná voda
16,0 kg
1,6 kg
2,7 kg
0,2 kg
2 kg
Mastenec a stearát pripravenom rozpustením Suspenzia sa sprejovala horečnatý sa suspendovali v roztoku hydroxypropylmetylcelulózy vo vode, na vnútorný materiál v takom istom zariadení, aké bolo opísané skôr.
Enterická povrchová vrstva
| Pripravené pelety (viď vyššie) | 20 | kg |
| Kopolymér kyseliny metakrylovej (30 % disperzie) | 33 | kg |
| Trietylcitrát | 3 | kg |
| Mono- a diglyceridy (NF) | 0,5 | kg |
| Polysorbát 80 | 0,05 | kg |
| Destilovaná voda | 20,5 | kg |
Disperzia kopolyméru kyseliny metakrylovej sa zmiešala s 1,0 kg vody a trietylcitrátom pri stálom miešaní (=disperzia A).
Polysorbát 80 sa zmiešal s 19,5 kg vody, potom s mono- a diglyceridmi a táto zmes sa zohrievala na viac ako 70 ’C počas 10 minút a pri stálom miešaní sa ochladila na laboratórnu teplotu (=emulzia B).
Emulzia B sa pridala do suspenzie A a zmes sa miešala, až bola homogénna.
Suspenzia (v priebehu miešania magnetickým miešadlom) sa sprejovala na vnútorný materiál vo Wursterovom zariadení s fluidným lôžkom.
Okamžite potom, ako sa naniesla enterická vrstva, boli pelety vo fluidnom lôžku sprejované roztokom hydroxypropylmetylcelulózy obsahujúcim dispergovaný stearyl horečnatý, čím sa vytvorila prekrytá vrstva.
Zloženie disperzie bolo:
Destilovaná voda 8,0 kg Hydroxypropylmetylcelulóza 0,4 kg Stearát horečnatý 0,01 kg
Získané pelety s enterickou povrchovou vrstvou (a prekrytou vrstvou) sa zmiešali s práškami a efervescentnými granulami a potom zlisovali do efervescentných tabliet.
Efervescentné granule
| Kyselina citrónová | anhydrid | 11,4 | kg |
| Bikarbonát sodný | 8,4 | kg | |
| Polyvinylpyrolidón | K-25 (PVP K-25) | 0,3 | kg |
| EtOh 99 % (g/100 ml | ) | 0,8 | kg |
| Destilovaná voda | 0,3 | kg |
PVP K-25 sa rozpustil v etanole + vode, čím vznikla tekutina pre granuláciu tabliet. Tento roztok sa použil pre granuláciu zmesi kyseliny citrónovej a bikarbonátu sodného. Vlhká zmes sa vysušila pri teplote 55 C a po ochladení na laboratórnu teplotu sa preosiala sitom s okami 1,1 mm.
Pre-mix (pre 400 tabliet) sa pripravil zmiešaním za sucha v Kenwoodovom zmiešavači.
Uhličitan sodný bezvodý Sorbitol
Odpeňovač M g
160 g
5,8 g
Pre-mix sa preosial sitom s okami 0,5 mm.
Konečné zmiešanie sa uskutočnilo v takom istom Kenwoodovom zmiešavači ako predtým, kde boli za sucha zmiešané nasledujúce prísady:
Efervescentné granule viď vyššie
Premix viď vyššie
Stearylfumarát sodný (prešiel sitom 0,5 mm) Pelety s enter.povrch, vrstvou viď vyššie
910 g
204 g g
128 g
Lisovanie do tabliet sa uskutočnilo v tabletovacom zariadení vybavenom formami s priemerom 25 mm, tablety boli ploché.
Hmotnosť tabliet bola 3120 mg. Zlisované tablety mali priemernú výšku 4,6 mm (n=10) a priemernú pevnosť 67 N (n=10). Doba efervescentného rozpadu tablety sa merala umiestnením tablety do nádobky z kovového drôtu ponorením nádobky do 150 ml pri 20 ‘C. Doba efervescentného rozpadu bola považovaná za ukončenú, keď v ponorenej nádobke nezostal žiadny materiál. Pre skúšané tablety bola táto doba 55 sekúnd.
pH roztoku získaného disperziou testovanej tablety bolo v 150 ml vody 5,0. Odolnosť voči žalúdočnej šťave (určené ako % dávky omeprazolu pretrvávajúce po vystavení 0,1 M HC1 počas 2 hodín) bola 94 %.
Príklad 5
Efervescentná tableta obsahujúca 60 mg omeprazolu.
Výroba peliet
Vnútorný materiál
Suspenzia pre poťahovanie:
Horečnatá sol omeprazolu
Hydroxypropylmetylcelulóza
Destilovaná voda
5,5
0,8
15,7 kg kg kg
Zrná pre poťahovanie
Neupravené častice
11,00 kg
Aktívna látka sa suspendovala v roztoku pripravenom z hydroxypropylmetylcelulózy vo vode, a potom homogenizovala v guľovom mlyne. Suspenzia sa sprejovala na zrná vo Wursterovom zariadení s fluidným lôžkom.
Separačná vrstva
Vnútorný materiál (vid’ vyššie)
Hydroxypropylcelulóza Mastenec
Stearát horečnatý Destilovaná voda
| 16,0 | kg |
| 1,6 | kg |
| 2,7 | kg |
| 0,2 | kg |
| 32 | kg |
Mastenec a stearát pripravenom rozpustením Suspenzia sa sprejovala zariadení, horečnatý sa suspendovali v roztoku hydroxypropylmetylcelulózy vo vode, na vnútorný materiál v takom istom aké bolo opísané skôr.
Enterická povrchová vrstva
Pripravené pelety (vid vyššie) Kopolymér kyseliny metakrylovej (30 Trietylcitrát
Mono- a diglyceridy (NF)
Polysorbát 80
Destilovaná voda % disperzie)
| 20 | kg |
| 33 | kg |
| 3 | kg |
| 0,5 | kg |
| 0,05 | kg |
| 20,5 | kg |
Disperzia kopolyméru kyseliny 1,0 kg vody a trietylcitrátom pri A).
metakrylovej sa zmiešala s stálom miešaní (=disperzia
Polysorbát 80 sa zmiešal s 19,5 kg vody, diglyceridmi a táto zmes sa zohrievala na viac 10 minút a pri stálom miešaní sa ochladila teplotu (=emulzia potom s mono- a ako stálom B) .
na °C počas laboratórnu
Emulzia B sa bola homogénna.
pridala do suspenzie A a zmes sa miešala, až priebehu miešania magnetickým miešadlom) Wursterovom zariadení
Suspenzia (v sprejovala na vnútorný materiál vo fluidným lôžkom.
sa
Okamžite potom, ako sa naniesla pelety vo fluidnom lôžku sprejované tylcelulózy obsahujúcim dispergovaný vytvorila prekrývajúca vrstva.
enterická vrstva, boli roztokom hydroxypropylmestearyl horečnatý, čím sa
Zloženie disperzie bolo:
Destilovaná voda
Hydroxypropylmetylcelulóza
Stearát horečnatý
8,0
0,4
0,01 kg kg kg
Získané pelety s prekrývajúcou vrstvou) efervescentnými granulami tabliet.
povrchovou vrstvou zmiešali s práškami a potom zlisovali do efervescentných enterickou sa (a
Efervescentné granule
| Kyselina citrónová anhydrid | 11,4 | kg |
| Bikarbonát sodný | 8,4 | kg |
| Polyvinylpyrolidón K-25 (PVP K-25) | 0,3 | kg |
| EtOh 99 % (g/100 ml) | 0,8 | kg |
| Destilovaná voda | 0,3 | kg |
PVP K-25 sa rozpustil v etanole + vode, čím vznikla tekutina pre granuláciu tabliet. Tento roztok sa použil pre granuláciu zmesi kyseliny citrónovej a bikarbonátu sodného. Vlhká zmes sa vysušila pri teplote 55 ’C a po ochladení na laboratórnu teplotu sa preosiala sitom s okami 1,1 mm.
Pre-mix (pre 400 tabliet) sa pripravil zmiešaním za sucha v Kenwoodovom zmiešavači.
| Uhličitan sodný bezvodý Sorbitol Odpeňovač M | 38 g 160 g 5,8 g |
| Pre-mix sa preosial sitom s okami 0,5 | mm. |
| Konečné zmiešanie (pre 400 tabliet) | sa uskutočnilo v |
| takom istom Kenwoodovom zmiešavači ako | predtým, kde sa za |
sucha zmiešali nasledujúce prísady:
Efervescentné granule viď vyššie 910 g Premix viď vyššie 204 g Stearylfumarát sodný (prešiel sitom 0,5 mm) 7 g Pelety s enter.povrchovou vrstvou viď vyššie 191 g
Lisovanie do tabliet sa uskutočnilo v tabletovacom zariadení vybavenom formami s priemerom 25 mm.
Hmotnosť tabliet bola 3230 mg. Zlisované tablety mali priemernú výšku 4,9 mm (n=10) a priemernú pevnosť 51 N (n=10). Doba efervescentného rozpadu tablety sa merala umiestnením tablety do nádobky z kovového drôtu ponorením nádobky do 150 ml pri 20 ’C. Doba efervescentného rozpadu sa považovala za ukončenú, keď v ponorenej nádobke nezostal žiadny materiál. Pre skúšané tablety bola táto doba 58 sekúnd.
pH roztoku získaného disperziou testovanej tablety v 150 ml vody bolo 5,0. Odolnosť voči žalúdočnej šťave (určené ako % dávky omeprazolu pretrvávajúce po vystavení 0,1 M HC1 počas 2 hodín) bola 94 %.
Príklad 6
Efervescentná tableta obsahujúca 20 mg horečnatej soli S-omeprazolu.
Výroba peliet
Vnútorný materiál
Suspenzia pre poťahovanie
Horečnatá sol S-omeprazolu 300 kg
Hydroxypropylmetylcelulóza, mikronizovaná 75 kg
Destilovaná voda 1425 kg
Zrná pre poťahovanie
Neupravené častice 300 kg
Aktívna látka sa suspendovala v roztoku pripravenom z hydroxypropylmetylcelulózy vo vode. Suspenzia sa sprejovala na zrná vo Wursterovom zariadení s fluidným lôžkom.
Separačná vrstva
Vnútorný materiál (viď vyššie) 294g
Hydroxypropylcelulóza 29g
Mastenec 50g
Stearát horečnatý 4g
Destilovaná voda 588g
Mastenec a stearát horečnatý sa suspendovali v roztoku pripravenom rozpustením hydroxypropylmetylcelulózy vo vode. Suspenzia sa sprejovala na vnútorný materiál v takom istom zariadení, ako bolo opísané skôr.
Enterická povrchová vrstva
Pripravené pelety (viď vyššie) 300 g Kopolymér kyseliny metakrylovej (30 % disperzie) 400 g Trietylcitrát 36 g Mono- a diglyceridy (NF) 6 g Polysorbát 80 0,6 g Destilovaná voda 235 g
Disperzia kopolyméru kyseliny metakrylovej sa zmiešala s trietylcitrátom pri stálom miešaní (=disperzia A).
Polysorbát 80 sa zmiešal s mono- a diglyceridmi vo vode a táto zmes sa zohrievala na viac ako 70 °C počas 10 minút a emulgovala v miešači. Potom sa pri stálom miešaní ochladila na laboratórnu teplotu (=emulzia B).
Emulzia B sa pridala do disperzie A a zmes sa miešala, až bola homogénna.
Získaná disperzia sa sprejovala na vnútorný materiál vo Wursterovom zariadení s fluidným lôžkom.
Okamžite potom, ako sa naniesla enterická vrstva, boli pelety vo fluidnom lôžku sprejované roztokom hydroxypropylmetylcelulózy obsahujúcom dispergovaný stearyl horečnatý, čím sa vytvorila prekrývajúca vrstva.
Zloženie disperzie bolo:
Destilovaná voda
Hydroxypropylmetylcelulóza
Stearát horečnatý
120 g
0,3 g
Výroba efervescentných tabliet
Získané pelety s enterickou povrchovou vrstvou (a prekrývajúcou vrstvou) sa zmiešali s práškami a efervescentnými granulami a potom zlisovali do efervescentných tabliet.
Efervescentné granule
Kyselina citrónová anhydrid
11,4 kg
Bikarbonát sodný
8,4 kg
Polyvinylpyrolidón K-25 (PVP K-25)
0,3 kg
EtOh 99 % (g/100 ml)
0,8 kg
Destilovaná voda
0,3 kg
PVP K-25 sa rozpustil v etanole + vode, čím vznikla tekutina pre granuláciu tabliet. Tento roztok sa použil pre granuláciu zmesi kyseliny citrónovej a bikarbonátu sodného. Vlhká zmes sa vysušila pri teplote 55 C a po ochladení na laboratórnu teplotu sa preosiala cez sito s okami 1,1 mm.
Pre-mix (pre 50 tabliet) sa pripravil zmiešaním za sucha v Kenwoodovom zmiešavači.
Uhličitan sodný bezvodý 4,8g
Sorbitol' 20g
Odpeňovač M 0,7g
Pre-mix sa preosial sitom s okami 0,5 mm.
Konečné zmiešanie (pre 50 tabliet) sa uskutočnila v takom istom zariadení,kde sa za sucha zmiešali nasledujúce prísady:
Efervescentné granule vid vyššie 114 g Premix viď vyššie 25,5 g Stearylfumarát sodný (prešiel sitom 0,5 mm) 0,9 g Pelety s enter.povrchovou vrstvou viď vyššie 4,7 g
Lisovanie do tabliet sa uskutočnilo v tabletovacom zariadení vybavenom formami s priemerom 25 mm.
Hmotnosť tabliet bola 2890 mg. Zlisované tablety mali priemernú výšku 4,2 mm (n=10) a priemernú pevnosť 100 N (n=5). Doba efervescentného rozpadu tablety sa merala umiestnením tablety do nádobky z kovového drôtu ponorením nádobky do
150 ml pri 20 ’C. Doba efervescentného rozpadu sa považovala za ukončenú, keď v ponorenej nádobke nezostal žiadny materiál. Pre skúšané tablety bola táto doba 55 sekúnd.
pH Roztoku získaného disperziou testovanej tablety bolo v 150 ml vody 5,0. Odolnosť voči žalúdočnej šťave (určené ako % dávky S-omeprazolu predstavujúce po vystavení 0,1 M HC1 počas 2 hodín) bola 94 %.
Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou obsahujúce inhibítor protónovej pumpy sa môžu vyrobiť taktiež postupmi, opísanými v nasledujúcich príkladoch.
Príklad 7
Výroba peliet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou extrudáciou/sferonizáciou
Vnútorný materiál
Horečnatá soí omeprazolu 600 g Manitol 1000 g Mikrokryštalická celulóza 300 g Hydroxypropylmetylcelulóza 100 g Laurylsulfát sodný 6 g Destilovaná voda 802 g
Separačná vrstva
Vnútorný materiál (viď vyššie) 200 g Hydroxypropylcelulóza 48 g Destilovaná voda 960 g
Enterická povrchová vrstva
Pelety so separačnou vrstvou 200 g Kopolymér kyseliny metakrylovej (30 % suspenzie) 100 g Trietylcitrát 30 g
Mono- a diglyceridy (NF) Polysorbát 80 Destilovaná voda g
0,5 g
309 g
Laurylsulfát sodný sa rozpustil v destilovanej vode, čím vznikla granulačná tekutina. Horečnatá soľ omeprazolu, manitol, mikrokryštalická celulóza a hydroxypropylmetylcelulóza sa za sucha zmiešali. Do práškovej zmesi sa pridala granulačná tekutina a zmes sa premiešala za vlhka.
, Vlhká zmes sa pretlačila extrudérom vybavenom sitom s okami s veľkosťou 0,5 mm. Extrudát sa sferonizoval na frikčnej • miske vo sferonizačnom zariadení. Pripravený vnútorný materiál sa pokryl separačnou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom s roztokom hydroxypropylmetylcelulózy vo vode.
Enterická povrchová vrstva sa naniesla na pelety pokryté separačnou vrstvou z vodného roztoku kopolyméru kyseliny metakrylovej plastifikovanej trietylcitrátom, do ktorej sa pridali mono- a diglyceridy. Pelety sa vysušili v zariadení s fluidným lôžkom.
Príklad 8 «
. Výroba peliet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou pomocou práškového poťahovania guľovitých cukrových zŕn.
Vnútorný materiál
Horečnatá soľ omeprazolu 1500 g Zrná cukru guľovité 1500 g Hydroxypropylmetylcelulóza 420 g AerosilR 8 g Destilovaná voda 4230 g
Separačná vrstva
Vnútorný materiál (viď vyššie) 500 g Hydroxypropylcelulóza 40 g Mastenec 67 g Stearát horečnatý 6 g Destilovaná voda 800 g
Enterická povrchová vrstva
Pelety so separačnou vrstvou (viď vyššie) 500 g Kopolymér kyseliny metakrylovej 200 g Trietylcitrát 60 g Destilovaná voda 392 g ♦
Horečnatá sol omeprazolu, časť hydroxypropylmetylcelulózy P » a Aerosil sa za sucha zmiešali pri vzniku prášku. Guľovité zrná cukru (0,25 - 0,40 mm) sa pokryli práškom v centrifugálnom fluidnom poťahovacom granulátore pri súčasnom sprejovaní roztokom hydroxypropylmetylcelulózy (6 %, g/100 ml).
Pripravený vnútorný materiál sa vysušil a pokryl separačnou vrstvou v centrifugálnom fluidnom poťahovacom granulátore. Pre potiahnutie enterickou vrstvou sa použilo fluidné zariadenie.
Príklad 9
Výroba peliet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou s vnútorným materiálom zo zŕn oxidu kremičitého.
Vnútorný materiál
| Horečnatá sol omeprazolu | 8,00 | kg |
| Oxid kremičitý | 8,00 | kg |
| Hydroxypropylmetylcelulóza | 1,41 | kg |
| Laurylsulfát sodíka | 0,08 | kg |
| Destilovaná voda | 28,00 | kg |
Separačná vrstva
Vnútorný materiál (viď vyššie) Hydroxypropylcelulóza Destilovaná voda
10,00 kg
0,80 kg
10,00 kg
Enterická povrchová vrstva
Pelety so separačnou vrstvou (viď vyššie) Kopolymér kyseliny metakrylovej Polyetylénglykol 400
Mono- a diglyceridy (NF)
Polysorbát 80
Destilovaná voda
300 g
124 g g
g i g
463 g
Suspenzné poťahovanie sa uskutočnilo v zariadení s fluidným lôžkom. Horečnatá sol omeprazolu sa sprejovala na zrná oxidu kremičitého z vodnej suspenzie obsahujúcej rozpustené spojivo a povrchovo aktívnu prísadu.
Pripravený vnútorný materiál sa pokryl separačnou vrstvou v zariadení s fluidným lôžkom s roztokom hydroxypropylmetylcelulózy. Enterická povrchová vrstva obsahujúca kopolymér kyseliny metakrylovej, polyetylénglykol 400, mono- a diglyceridy a polysorbát sa na pelety so separačnou vrstvou sprejovala v zariadení s fluidným lôžkom.
Príklad 10
Výroba peliet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou
Enterická povrchová vrstva
Pelety so separačnou vrstvou (výroba a zloženie ako v príklade
2) 500g
Kopolymér kyseliny metakrylovej 250g
Polyetylénglykol 6000 75g
Mono- a diglyceridy (NF) 12,5g
Polysorbát 80 1,2 g
Destilovaná voda 490 g
Príklad 11
Výroba peliet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou.
Enterická povrchová vrstva
Pelety so separačnou vrstvou (výroba a zloženie ako v príklade
1) 500g , Ftalát hydroxypropylmetylcelulózy250 g
Cetanol 50g < Etanol (95 %) 1000 g
Acetón 2500g
Príklad 12
Výroba peliet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou.
Vnútorný materiál
Omeprazol 225 g Manitol 1425 g Hydroxypropylcelulóza 60 g Mikrokryštalická celulóza 40 g Laktóza anhydrid 80 g Laurylsulfát sodíka 5 g Hydrogénfosfát sodný, dihydrát 8 g Destilovaná voda 350 g
Separačná vrstva
Vnútorný materiál (viď vyššie) 300 g Hydroxypropylcelulóza 30 g Mastenec 51 g Stearát horečnatý 4 g
Enterická povrchová vrstva
Pelety so separačnou vrstvou (viď vyššie)
Kopolymér kyseliny metakrylovej
Trietylcitrát
Mono- a diglyceridy (NF)
Polysorbát 80
300 g
140 g g
g
0,7 g
Suché zložky pre výrobu vnútorného materiálu sa dobre premiešali v mixéri. Po prídavku granulačnej tekutiny sa zmes miešala a granulovala až do dosiahnutia správnej konzistencie. Vlhká hmota sa pretlačila extrudérom a granule sa upravili do gulovitej formy vo sferonizére. Vnútorný materiál sa vysušil v zariadení s fluidným lôžkom a roztriedil na častice vhodných rozmerov, napr. 0,5 - 1,0 mm. Pripravený vnútorný materiál sa pokryl separačnou vrstvou a enterickou povrchovou vrstvou, ako bolo opísané v predchádzajúcich príkladoch.
Výroba aktívne-] látky '
Horečnatá sol omeprazolu použitá v niektorých príkladoch je pripravovaná postupom opísaným vo WO/95/01977, samostatné enantioméry solí omeprazolu sú pripravované postupom podlá WO/94/27988 a omeprazol je pripravovaný podlá postupu opísaného v EP-A1 0005129. Tieto dokumenty sú preto pripojené vcelku ako odkazy.
Claims (23)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Tabletová viaczložková efervescentná lieková forma obsahujúca efervescentná zložky tabliet a častice vnútorného materiálu, pokryté enterickou povrchovou vrstvou, obsahujúcou inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu vo forme racemátu, jeho alkalických solí alebo jedného z jeho samostatných enantiomérov alebo jeho alkalické soli, prípadne zmiešaný s alkalický reagujúcimi zlúčeninami, pričom vnútorný materiál je pokrytý jednou alebo viacerými povrchovými vrstvami, z ktorých aspoň jedna je enterickou povrchovou vrstvou, vyznačujúca sa tým, že enterická povrchová vrstva (vrstvy) má mechanické vlastnosti také, že zlisovanie častíc s enterickou povrchovou vrstvou s efervescentnými zložkami tabliet do viaczložkovej tabletovej liekovej formy neovplyvní odolnosť častíc s enterickou povrchovou vrstvou voči kyseline.
- 2. Tabletová efervescentná lieková forma podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že inhibítor protónovej pumpy je zlúčenina všeobecného vzorca I vo forme racemátu alkalickej soli alebo jeho samostatných enantiomérov alebo ich alkalických solí.Hetj—X—S- Het2Heti jeAte^o kdeN v časti benzimidazolu znamená, že atóm uhlíka substituovaný R - R sa môže pripadne zamenit dusíkovým atómom bez akýchkoľvek substituentov,R1,R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z vodíka, alkylskupiny, alkoxylskupiny prípadne substituovaných fluórom, alkyltioskupinou, alkoxyalkoxyskupinou, dialkylaminoskupinou, piperidinoskupinou, morfolinoskupinou, halogénovou skupinou, fenylskupinou a fenylalkoxyskupinou,R4 a r5 sú rovnaké alebo rôzne a vybrané z vodíka, alkylskupiny a aralkylskupiny,R6 je vodík, halogén, trifluorometylskupina, alkylskupina alebo alkoxyskupina,R6-R9 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z vodíka, alkylskupiny, alkoxyskupiny, halogénu, halogénalkoxyskupiny, alkylkarbonylskupiny, alkoxykarbonylskupiny, oxazolylskupiny, trifluoroalkylskupiny alebo susediace skupiny R^-R9 tvoria kruhové štruktúry a môžu byť d'alej substituované,R10 je vodík alebo tvorí alkylénový reťazec spoločne s R3 aR11 a R12 sú rovnaké alebo rôzne a sú vybrané z vodíka, halogénu alebo alkylskupiny, alkylových skupín, alkoxyskupín a ich častí, môžu byť v rozvetvených alebo rovných Cf-Cg-reťazcoch alebo zahŕňajú cyklické alkylové skupiny, ako sú skupiny cykloalkyl-alkyl.
- 3. Tabletová efervescentná lieková forma podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že inhibítorom protónovej pumpy je jedna z nasledujúcich zlúčenín-ζ,9_ ^X^N-CH2CH(CH3)2 / HŇ(CH3)2
- 4. Tabletová efervescentná lieková forma podlá nároku 1 vyznačujúca sa tým, že inhibítorom protónovej pumpy je omeprazol, jeho alkalická sol alebo S-omeprazol alebo jeho alkalická sol.
- 5. Tabletová efervescentná lieková forma podlá nároku 1 vyznačujúca sa tým, že odolnosť peliet s enterickou povrchovou vrstvou voči kyselinám je v súlade s požiadavkami na výrobky s enterickou povrchovou vrstvou, definovanými v United States Pharmacopeia.
- 6. Tabletová efervescentná lieková forma podlá nároku 1 vyznačujúca sa tým, že odolnosť peliet s enterickou povrchovou vrstvou voči kyselinám v priebehu lisovania peliet s enterickou povrchovou vrstvou do tabletovej efervescentnej liekovej formy neklesá pod 10 %.
- 7. Tabletová efervescentná lieková forma podlá nároku 1 vyznačujúca sa tým, že enterická povrchová vrstva jednotlivých častíc obsahuje plastifikovaný materiál enterickej vrstvy.
- 8. Tabletová efervescentná lieková forma podlá nároku 7 vyznačujúca sa tým, že enterická povrchová vrstva jednotlivých častíc sa pripravila z vodného polymér neho systému.
- 9. Tabletová efervescentná lieková forma podlá nároku 1 vyznačujúca sa tým, že enterická povrchová vrstva jednotlivých častíc má hrúbku aspoň 10 μπι.
- 10. Tabletová efervescentná lieková forma podlá nároku 1 vyznačujúca sa tým, že jednotlivé častice s enterickou povrchovou vrstvou sú ďalej pokryté prekrývajúcou vrstvou obsahujúcou činidlá vytvárajúce filmový povlak a ďalšie farmaceutický prijatelné excipienty.
- 11. Tabletová efervescentná lieková forma podlá nároku 1 *· vyznačujúca sa tým, že ef ervescentnými zložkami tabliet sú zdroj oxidu uhličitého a pevné kyslé zlúčeniny a prípadne ďalšie tabletové excipienty.
- 12. Tabletová efervescentná lieková forma podlá nároku 1 vyznačujúca sa tým, že efervescentnými zložkami tablety sú uhličitan sodný a hydrogénuhličitan sodný, kyselina citrónová a prípadne ďalšie tabletové excipienty.t
- 13. Tabletová efervescentná lieková forma podľa nároku 1 vyznačujúca sa tým, že medzi vnútorný ma% teriál a enterickú povrchovú vrstvu sa aplikuje separačná vrstva, pričom separačná vrstva (vrstvy) obsahuje alkalické polymérne zlúčeniny vytvárajúce filmový povlak alebo tabletové excipienty, ktoré sú rozpustné, alebo nerozpustné, ale rýchlo sa rozpadajúce vo vode, prípadne majú vlastnosti pufru.
- 14. Tabletová efervescentná lieková forma podlá nároku 1 vyznačujúca sa tým, že inhibitor protónovej pumpy je prípadne zmiešaný s excipientami a alkalický reagujúcim materiálom a je sprejovo nanesený na inertné zrná.
- 15. Tabletová efervescentná vyznačujúca s veľkosť 0,1 - 2 mm.
- 16. Tabletová efervescentná vyznačujúca rozpustné zrná cukru.
- 17. Tabletová efervescentná vyznačujúca novej pumpy je zmiešaný i ky reagujúcim materiálom
lieková forma podľa nároku 14 a tým , že inertné zrná majú lieková forma podľa nároku 14 ; a t ý : m, že inertné zrná sú lieková forma podľa nároku 1 a tým , že inhibítor protó- excipientami a prípadne i alkalic- a pretlačený homogénnym sitom. - 18. Spôsob výroby tabletovej efervescentnej liekovej formy vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zmes efervescentných zložiek tabliet a častíc s enterickou povrchovou vrstvou vnútorného materiálu zahŕňajúceho inhibítor protónovej pumpy citlivý na kyselinu, prípadne zmiešaný s alkalický reagujúcimi zlúčeninami, a tento vnútorný materiál je pokrytý jednou alebo viacerými separačnými vrstvami a ďalej pokrytý jednou alebo viacerými enterickými povrchovými vrstvami, potom sú častice pokryté enterickou povrchovou vrstvou zlisované spoločne s efervescentnými zložkami tabliet do tabliet, pričom enterická povrchová vrstva (vrstvy) majú také mechanické vlastnosti, že zlisovanie častíc s enterickou povrchovou vrstvou so zložkami efervescentných tabliet do tabletovej liekovej formy neovplyvní viditeľne odolnosť častíc s enterickou povrchovou vrstvou voči kyseline.
- 19. Spôsob výroby podľa nároku 18 vyznačujúci sa tým, že častice s enterickou povrchovou vrstvou sú ďalej pokryté prekrývajúcou vrstvou pred zlisovaním častíc spoločne s efervescentnými zložkami tabliet do tabletovej liekovej formy.
- 20. Spôsob inhibície sekrécie žalúdočnej šťavy u cicavcov a človeka vyznačujúci sa tým, že pacientovi sa podáva terapeuticky účinná dávka tabletovej efervescentnej liekovej formy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 17.
- 21 Spôsob liečenia zápalových ochorení zažívacieho traktu u cicavcov a človeka vyznačujúci sa tým, že pacientovi sa podáva terapeuticky účinná dávka tabletovej efervescentnej liekovej formy podľa ktoréhokoľvek 4 z nárokov 1 až 17.*
- 22. Použitie tabletovej efervescentnej liekovej formy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1-17 pre výrobu liečiv pre inhibíciu sekrécie žalúdočnej kyseliny.
- 23. Použitie tabletovej efervescentnej liekovej formy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 - 17 pre výrobu liečiv pre lie- čenie zápalových ochorení zažívacieho traktu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9600073A SE512835C2 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
| PCT/SE1996/001738 WO1997025030A1 (en) | 1996-01-08 | 1996-12-20 | Multiple unit effervescent dosage forms comprising protonpump inhibitor |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK117197A3 true SK117197A3 (en) | 1998-05-06 |
Family
ID=20400971
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1171-97A SK117197A3 (en) | 1996-01-08 | 1996-12-20 | Multiple unit effervescent dosage forms comprising protonpump inhibitor |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6132770A (sk) |
| EP (1) | EP0814783B1 (sk) |
| JP (1) | JP4638561B2 (sk) |
| KR (1) | KR100459363B1 (sk) |
| CN (1) | CN100335043C (sk) |
| AR (1) | AR005280A1 (sk) |
| AT (1) | ATE251451T1 (sk) |
| AU (1) | AU712325B2 (sk) |
| BR (1) | BR9607367A (sk) |
| CA (1) | CA2214027C (sk) |
| CZ (1) | CZ280797A3 (sk) |
| DE (1) | DE69630286T2 (sk) |
| DK (1) | DK0814783T3 (sk) |
| EE (1) | EE9700189A (sk) |
| ES (1) | ES2208775T3 (sk) |
| HR (1) | HRP970005A2 (sk) |
| HU (1) | HUP0000976A3 (sk) |
| ID (1) | ID15819A (sk) |
| IL (1) | IL121653A (sk) |
| IS (1) | IS4551A (sk) |
| MX (1) | MX9706768A (sk) |
| NO (1) | NO319999B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ325978A (sk) |
| PL (1) | PL322161A1 (sk) |
| PT (1) | PT814783E (sk) |
| SE (1) | SE512835C2 (sk) |
| SI (1) | SI0814783T1 (sk) |
| SK (1) | SK117197A3 (sk) |
| TN (1) | TNSN97002A1 (sk) |
| TR (1) | TR199700918T1 (sk) |
| WO (1) | WO1997025030A1 (sk) |
| YU (1) | YU70196A (sk) |
| ZA (1) | ZA9610939B (sk) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6558952B1 (en) * | 1992-12-14 | 2003-05-06 | Waratah Pharmaceuticals, Inc. | Treatment for diabetes |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US20050054682A1 (en) * | 1996-01-04 | 2005-03-10 | Phillips Jeffrey O. | Pharmaceutical compositions comprising substituted benzimidazoles and methods of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| SE512835C2 (sv) * | 1996-01-08 | 2000-05-22 | Astrazeneca Ab | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
| SE9702533D0 (sv) | 1997-07-01 | 1997-07-01 | Astra Ab | New oral formulation |
| ATE303809T1 (de) * | 1997-12-08 | 2005-09-15 | Altana Pharma Ag | Orale verabreichungsform enthaltend einen protonenpumpeninhbitor (z.b. pantoprazole) |
| JP2002501897A (ja) * | 1998-01-30 | 2002-01-22 | セプラコール， インク． | Ｒ−ランソプラゾール組成物及び方法 |
| CN1195500C (zh) * | 1998-05-18 | 2005-04-06 | 武田药品工业株式会社 | 可口腔崩解的片剂 |
| CA2581111A1 (en) * | 1998-07-28 | 2000-02-10 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Rapidly disintegrable solid preparation |
| BR0011180A (pt) * | 1999-03-29 | 2002-07-09 | American Home Prod | Sistema e métodos de revestimento para aplicação a unidades de dosagem farmacêutica sólidas e composição |
| US6174902B1 (en) | 1999-04-28 | 2001-01-16 | Sepracor Inc. | R-rabeprazole compositions and methods |
| PT1187601E (pt) | 1999-06-07 | 2005-11-30 | Altana Pharma Ag | Nova forma de preparacao e a administracao compreendendo um inibidor da bomba de protoes instavel em meio acido |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US20020064555A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-05-30 | Dan Cullen | Proton pump inhibitor formulation |
| WO2002045694A1 (en) | 2000-12-07 | 2002-06-13 | Altana Pharma Ag | Rapidly disintegrating tablet comprising an acid-labile active ingredient |
| UA80393C2 (uk) | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
| US20020192299A1 (en) * | 2000-12-28 | 2002-12-19 | Rajneesh Taneja | Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination |
| JP2005521662A (ja) * | 2002-01-25 | 2005-07-21 | サンタラス インコーポレイティッド | プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達 |
| MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| PL372409A1 (en) * | 2002-03-27 | 2005-07-25 | Altana Pharma Ag | Novel alkoxypyridine-derivatives |
| FR2838647B1 (fr) * | 2002-04-23 | 2006-02-17 | Particules enrobees a liberation prolongee, leur procede de preparation et comprimes les contenant | |
| US20030228363A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-11 | Patel Mahendra R. | Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds |
| US20040005362A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-08 | Rajneesh Taneja | Liquid dosage forms of acid labile drugs |
| US20040082618A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-04-29 | Rajneesh Taneja | Liquid dosage forms of acid labile drugs |
| US20040121004A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Rajneesh Taneja | Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer |
| US20070243251A1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-18 | Rajneesh Taneja | Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer |
| WO2004066924A2 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-12 | Andrx Labs Llc | Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid |
| KR101179012B1 (ko) | 2003-03-10 | 2012-09-03 | 니코메드 게엠베하 | 로플루미라스트 신규한 제조 방법 |
| WO2004082679A1 (ja) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 放出制御組成物 |
| ES2234393B2 (es) * | 2003-04-29 | 2006-09-01 | Laboratorios Belmac, S.A. | "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido". |
| CL2004000983A1 (es) * | 2003-05-08 | 2005-03-04 | Altana Pharma Ag | Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y |
| PE20050150A1 (es) * | 2003-05-08 | 2005-03-22 | Altana Pharma Ag | Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo |
| AR045062A1 (es) * | 2003-07-18 | 2005-10-12 | Santarus Inc | Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| BRPI0415034A (pt) * | 2003-10-01 | 2006-12-12 | Altana Pharma Ag | derivados de aminopiridina como inibidores de não-sintase induzìveis |
| WO2005030770A1 (en) | 2003-10-01 | 2005-04-07 | Altana Pharma Ag | Imidazopyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors |
| MXPA06003349A (es) | 2003-10-01 | 2006-06-08 | Altana Pharma Ag | Derivados de imidazopiridina como inhibidores de no-sintasa inducible. |
| JP2007507463A (ja) | 2003-10-01 | 2007-03-29 | アルタナ ファルマ アクチエンゲゼルシャフト | 誘導性ＮＯシンターゼ阻害剤としてのイミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン誘導体 |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| AU2006224619B2 (en) | 2005-03-16 | 2012-06-07 | Takeda Gmbh | Taste masked dosage form containing roflumilast |
| US7981908B2 (en) | 2005-05-11 | 2011-07-19 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| US7803817B2 (en) | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| MX2008001558A (es) * | 2005-08-15 | 2008-02-15 | Solvay Pharm Gmbh | Composiciones farmaceuticas de desprendimiento controlado para farmacos labiles en medio acido. |
| EP1785135A1 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | New stabilized galenic formulations comprising lansoprazole and their preparation |
| US20070141151A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-21 | Silver David I | Lansoprazole orally disintegrating tablets |
| US7776831B2 (en) | 2006-02-01 | 2010-08-17 | Weg Stuart L | Use of antifungal compositions to treat upper gastrointestinal conditions |
| EP1834634A3 (en) * | 2006-03-08 | 2007-10-03 | Rentschler Pharma GmbH | Pharmaceutical multiple-unit composition |
| EP1837016A3 (en) * | 2006-03-08 | 2008-01-02 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical multiple-unit composition |
| US20090068263A1 (en) * | 2006-04-20 | 2009-03-12 | Themis Laboratories Private Limited | Multiple unit compositions |
| JP2009538901A (ja) * | 2006-06-01 | 2009-11-12 | デクセル ファーマ テクノロジーズ エルティーディー． | 複式ユニット製薬的製剤 |
| RU2467747C2 (ru) * | 2006-07-25 | 2012-11-27 | Векта Лтд. | Композиции и способы для ингибирования секреции желудочной кислоты с использованием производных малых дикарбоновых кислот в сочетании с ppi |
| EP2044929A1 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-08 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Oral fast distintegrating tablets |
| EP2044932A1 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-08 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Mechanical protective layer for solid dosage forms |
| RU2706727C2 (ru) | 2014-09-17 | 2019-11-20 | Стирлайф Индия Прайвит Лимитед | Шипучие композиции и способы их получения и применения |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US11219594B2 (en) | 2015-12-12 | 2022-01-11 | Steerlife India Private Limited | Effervescent compositions of metformin and processes for preparation thereof |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| CN112574835A (zh) * | 2019-09-30 | 2021-03-30 | 埃科莱布美国股份有限公司 | 泡腾片清洁剂及其用途 |
Family Cites Families (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5535031A (en) * | 1978-09-04 | 1980-03-11 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Enteric coating composition |
| JPS5598120A (en) * | 1979-01-16 | 1980-07-25 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Preparation of drug having enteric coating |
| US4289751A (en) * | 1979-06-29 | 1981-09-15 | Merck & Co., Inc. | Effervescent enteric-coated formulation of soluble form of erythromycin and therapeutic use thereof |
| FR2471186A1 (fr) * | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
| US4340582A (en) * | 1981-01-15 | 1982-07-20 | Abbott Laboratories | Erythromycin base tablets |
| US4377568A (en) * | 1981-08-12 | 1983-03-22 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same |
| DK150008C (da) * | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
| JPS5973529A (ja) * | 1982-10-12 | 1984-04-25 | Sankyo Co Ltd | 被覆固形製剤の製造法 |
| US4525339A (en) * | 1982-10-15 | 1985-06-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Enteric coated oral dosage form |
| US4518433A (en) * | 1982-11-08 | 1985-05-21 | Fmc Corporation | Enteric coating for pharmaceutical dosage forms |
| GB2132887A (en) * | 1982-11-15 | 1984-07-18 | Procter & Gamble | Enteric-coated anti-inflammatory compositions |
| US4503031A (en) * | 1982-12-17 | 1985-03-05 | Glassman Jacob A | Super-fast-starting-sustained release tablet |
| US4556552A (en) * | 1983-09-19 | 1985-12-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| DE3586600T2 (de) * | 1984-02-10 | 1993-02-18 | Benzon Pharma As | Dosierungsform eine vielzahl mit einer diffusionshuelle ueberzogener einheiten enthaltend. |
| US4568560A (en) * | 1984-03-16 | 1986-02-04 | Warner-Lambert Company | Encapsulated fragrances and flavors and process therefor |
| JPS62502748A (ja) * | 1985-06-03 | 1987-10-22 | ヒユ−ズ・エアクラフト・カンパニ− | 光フアイバプレフオ−ムにド−バントを導入する方法 |
| SE450087B (sv) * | 1985-10-11 | 1987-06-09 | Haessle Ab | Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial |
| FR2593065B1 (fr) * | 1986-01-22 | 1988-09-09 | Smith Kline French Lab | Couples effervescents, compositions effervescentes d'antagonistes h2 de l'histamine les contenant et leur preparation. |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| GB8724763D0 (en) * | 1987-10-22 | 1987-11-25 | Aps Research Ltd | Sustained-release formulations |
| JPH0768125B2 (ja) * | 1988-05-18 | 1995-07-26 | エーザイ株式会社 | 酸不安定化合物の内服用製剤 |
| FR2633181B1 (fr) * | 1988-06-24 | 1992-01-10 | Glaxo Lab Sa | Composition pharmaceutique a base de ranitidine et son procede de preparation |
| US5026559A (en) * | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
| JP3142919B2 (ja) * | 1991-11-06 | 2001-03-07 | 旭化成株式会社 | セルロース誘導体ラテックス及びその製法 |
| US5160742A (en) * | 1991-12-31 | 1992-11-03 | Abbott Laboratories | System for delivering an active substance for sustained release |
| EP0555931A1 (en) * | 1992-02-14 | 1993-08-18 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Isoxazole derivatives and their use as pesticides |
| JPH0733659A (ja) * | 1992-07-17 | 1995-02-03 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 抗潰瘍剤含有製剤 |
| KR970011587B1 (ko) * | 1992-07-31 | 1997-07-12 | 삼성전자 주식회사 | Mac 시스템의 프레임 싱크 검출회로 |
| DE69331906T2 (de) * | 1992-08-05 | 2002-12-19 | Faulding F H & Co Ltd | Granulierte pharmazeutische zusammensetzung |
| US5330759A (en) * | 1992-08-26 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof |
| US5503846A (en) * | 1993-03-17 | 1996-04-02 | Cima Labs, Inc. | Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| JP3017906B2 (ja) * | 1993-10-08 | 2000-03-13 | 信越化学工業株式会社 | 腸溶性コーティング剤分散液 |
| ES2179079T3 (es) * | 1993-10-12 | 2003-01-16 | Mitsubishi Pharma Corp | Comprimidos que contienen granulos entericos. |
| GB2285989A (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-02 | Merck Frosst Canada Inc | Aqueous formulations for enteric coatings |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| BR9506018A (pt) * | 1994-07-08 | 1997-09-02 | Astra Ab | Forma farmacêutica oral de múltipla dosagem unitária em tablete processos para a preparação da mesma para a inibição da secreção de ácido gástrico em mamiferos e no homem e para o tratamento das doenças inflamatórias gastrointestinais em mamiferos e no homem e embalagem de ampola de pressão transversal |
| US5824339A (en) * | 1995-09-08 | 1998-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd | Effervescent composition and its production |
| US5840737A (en) * | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| SE512835C2 (sv) * | 1996-01-08 | 2000-05-22 | Astrazeneca Ab | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
| SE9600070D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
-
1996
- 1996-01-08 SE SE9600073A patent/SE512835C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 SK SK1171-97A patent/SK117197A3/sk unknown
- 1996-12-20 BR BR9607367A patent/BR9607367A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 AU AU13242/97A patent/AU712325B2/en not_active Ceased
- 1996-12-20 ES ES96944727T patent/ES2208775T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 SI SI9630657T patent/SI0814783T1/xx unknown
- 1996-12-20 NZ NZ325978A patent/NZ325978A/xx unknown
- 1996-12-20 KR KR1019970706237A patent/KR100459363B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 IL IL12165396A patent/IL121653A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 HU HU0000976A patent/HUP0000976A3/hu unknown
- 1996-12-20 US US08/793,077 patent/US6132770A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 PL PL96322161A patent/PL322161A1/xx unknown
- 1996-12-20 TR TR97/00918T patent/TR199700918T1/xx unknown
- 1996-12-20 EE EE9700189A patent/EE9700189A/xx unknown
- 1996-12-20 DK DK96944727T patent/DK0814783T3/da active
- 1996-12-20 CN CNB961937637A patent/CN100335043C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 PT PT96944727T patent/PT814783E/pt unknown
- 1996-12-20 DE DE69630286T patent/DE69630286T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 CZ CZ972807A patent/CZ280797A3/cs unknown
- 1996-12-20 CA CA002214027A patent/CA2214027C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 WO PCT/SE1996/001738 patent/WO1997025030A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-20 EP EP96944727A patent/EP0814783B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 MX MX9706768A patent/MX9706768A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 AT AT96944727T patent/ATE251451T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 JP JP52513297A patent/JP4638561B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-26 YU YU70196A patent/YU70196A/sh unknown
- 1996-12-26 AR ARP960105897A patent/AR005280A1/es unknown
- 1996-12-30 ZA ZA9610939A patent/ZA9610939B/xx unknown
-
1997
- 1997-01-03 HR HR9600073-2A patent/HRP970005A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-01-06 TN TNTNSN97002A patent/TNSN97002A1/fr unknown
- 1997-01-08 ID IDP970023A patent/ID15819A/id unknown
- 1997-08-25 IS IS4551A patent/IS4551A/is unknown
- 1997-09-03 NO NO19974051A patent/NO319999B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK117197A3 (en) | Multiple unit effervescent dosage forms comprising protonpump inhibitor | |
| RU2166935C2 (ru) | Таблетированная многоединичная лекарственная форма, способ ее получения, способ ингибирования секреции желудочной кислоты или лечения желудочно-кишечных заболеваний у млекопитающих и человека | |
| AU695966B2 (en) | Multiple unit tableted dosage form I | |
| EP0813424B2 (en) | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and an antacid agent or alginate | |
| SK117097A3 (en) | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent | |
| US20140322312A1 (en) | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient | |
| SK286625B6 (sk) | Farmaceutický prípravok na báze omeprazolu |