HRP970005A2 - Multiple unit effervescent dosage forms - Google Patents
Multiple unit effervescent dosage forms Download PDFInfo
- Publication number
- HRP970005A2 HRP970005A2 HR9600073-2A HRP970005A HRP970005A2 HR P970005 A2 HRP970005 A2 HR P970005A2 HR P970005 A HRP970005 A HR P970005A HR P970005 A2 HRP970005 A2 HR P970005A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- tablet
- foaming
- coated
- ingredients
- effervescent
- Prior art date
Links
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims description 17
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 107
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 104
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 78
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 238000005187 foaming Methods 0.000 claims description 63
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 50
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 43
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 39
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 37
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 claims description 33
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 claims description 33
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 22
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 17
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 claims description 15
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- -1 piperidino, morpholino Chemical group 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 9
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 9
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 9
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 3
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 2
- 239000011973 solid acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 5
- 208000017189 Gastrointestinal inflammatory disease Diseases 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100021904 Potassium-transporting ATPase alpha chain 1 Human genes 0.000 claims 1
- 108010083204 Proton Pumps Proteins 0.000 claims 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 75
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 45
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 42
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 39
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 36
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 30
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 30
- 239000002585 base Substances 0.000 description 29
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 28
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 27
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 23
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 19
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 19
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 19
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 19
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 19
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 19
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 19
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 18
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 18
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 16
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 15
- 239000000463 material Substances 0.000 description 15
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 15
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 14
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 14
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 13
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 13
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 13
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 13
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 12
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 11
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 11
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N magnesium 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-ide Chemical compound [Mg+2].N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C.N=1C2=CC(OC)=CC=C2[N-]C=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C KWORUUGOSLYAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 9
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 9
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 5
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 5
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical group O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000003254 anti-foaming effect Effects 0.000 description 4
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 4
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 4
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 3
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M monosodium citrate Chemical compound [Na+].OC(=O)CC(O)(C([O-])=O)CC(O)=O HWPKGOGLCKPRLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000018342 monosodium citrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000002524 monosodium citrate Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 229910020038 Mg6Al2 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 2
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019262 disodium citrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002526 disodium citrate Substances 0.000 description 2
- CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(carboxymethyl)-2-hydroxybutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical compound [Mg].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 2
- 229960003117 omeprazole magnesium Drugs 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 2
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 2
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical compound CC(C)CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121819 ATPase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical class CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O KDQPSPMLNJTZAL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229950007395 leminoprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblast izuma
Sadašnji izum se odnosi na nove farmaceutske pripravke u obliku tabletiranog višedjelnog oblika pjeneće doze koji obuhvaćaju neku aktivnu tvar u obliku inhibitora protonske crpke osjetljivog na kiselinu, to jest u kiselini nestabilne H+K+ inhibitore ATPaze. Oblik nove tabletirane doze je predviđen za oralnu primjenu. Nadalje, sadašnji izum se odnosi na metodu proizvodnje takvih pripravaka i na upotrebu takvih pripravaka u medicini.
Pozadina izuma
U kiselini nestabilni H+K+ inhibitori ATPaze, također nazvani inhibitori protonskih crpki, su, na primjer, spojevi poznati pod generičkim imenima omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, pariprazol, leminoprazol i ostali.
Ove aktivne tvari su korisne za inhibiranje izlučivanja želučane kiseline kod sisavaca i osobito kod čovjeka. Općenitije, one se mogu upotrijebiti za spriječavanje i tretiranje oboljenja povezanih sa želučanom kiselinom kod sisavaca i osobito kod čovjeka, uključujući, na primjer, povratni oesofagitis, gastritis, duodenitis, čir želuca i duodenalni čir. Nadalje, one se mogu upotrijebiti za tretiranje ostalih gastrointesinalnih poremećaja gdje je poželjan učinak inhibicije želučane kiseline, na primjer, kod pacijenata na NSAID terapiji, kod pacijenata s dispepsijom koja nije ulceroznog porijekla, kod pacijenata sa simptomatičnim povratnim ezofagealnim gastro oboljenjem i kod pacijenata s gastrinomama. Također se mogu upotrebljavati kod pacijenata na intenzivnoj njezi, kod pacijenata s akutnim gornjim gastrointestinalnim krvarenjem, pred i postoperativno radi spriječavanja aspiracije želučane kiseline i spriječavanja i tretiranja čira koji nastaje uslijed stresa. Nadalje, one mogu biti korisne u tretiranju psorijaze isto kao i u tretiranju zaraza s Heliobakterom i oboljenja povezanih s ovima.
Aktivni spojevi su, međutim, podložni raspadu/pretvorbi u kiselim i neutralnim sredinama. Raspad je kataliziran sa spojevima koji reagiraju kiselo. Aktivni spojevi su stabilizirani sa spojevima koji reagiraju lužnato. Stoga je aktivna tvar, koja je inhibitor protonske crpke, najbolje zaštićena s unutrašnjim prekrivajućim slojem. Postoje različiti pripravci omeprazola s unutrašnjim prekrivaj ućim slojem, isto kao i ostalih inhibitora protonskih crpki, koji su opisani u ranijim saznanjima, vidi na primjer USA 4,786,505 (AB Hassle).
Postoji potreba za pripravkom koji se brzo topi i brzo djeluje, nadalje za pripravkom koji je ugodan za uzimanje za pacijenta i koji je također pogodan za pacijente s poteškoćama u gutanju (disfagija). Postoje brojni oblici doziranja koji održavaju dobar dio obećanog u primjeni inhibitora protonskih crpki. Međutim, teško je bilo pronaći sredstvo koje može zadovoljiti sve od mnogo, a ponekad i suprotnih, potreba i želja za takvim oblikom doziranja.
Jedno moguće sredstvo za davanje ovih aktivnih sredstava su pjeneće tablete. Pjenjenje osigurava općenito neke mjere prikrivanja okusa. Prije davanja pacijentu, pjeneći sastojak je otopljen i/ili dispergiran u, na primjer, vodenoj sredini, kao stoje voda za piće. Otapanje i/ili disperzija se događa brzo, s pjenjenjem koje daje prihvatljivo predstavljanje lijeka, osobito za pacijente koji ne vole tablete ili imaju poteškoća kod gutanja tableta.
Pjeneći pripravci obično sadrže, kao dodatak aktivnom sastojku, izvor ugljičnog dioksida (kao stoje neki lužnati karbonat ili bikarbonat) i neku kiselinu (kao stoje na primjer limunska kiselina). Upotreba neke kiseline u pjenećim pripravcima u kojima je aktivni sastojak tvar nestabilna u kiselini, kao stoje inhibitor protonske crpke nestabilan u kiselom, predstavlja poteškoću radi nestabilnosti inhibitora protonske crpke u nazočnosti kiseline.
Zamjena limunske kiseline s mononatrijevim citratom još nije dovoljna da bi dala zadovoljavajuću razinu stabilnosti histaminskog H2-antagonista nestabilnog u kiselom, dok zamjena limunske kiseline s dinatrijevim citratom rezultira u nedovoljnom pjenjenju i produženom vremenu otapanja. EP 233853 predlaže smjesu mononatrijevog citrata i dinatrijevog citrata kao rješenje poteškoće. GB 2219 940 A predlaže zamjenu limunske kiseline ili smjese citrata predložene u EP 233853 s citratom monoalkalne kovine (mononatrijev citrat).
Pjenušave tablete, koje sadrže sredstva osjetljiva na kiselinu, su proizvedene prevlačenjem kiselih čestica u kiselo-lužnatom paru s prevlakom od lužine radi odvajanja farmaceutski aktivne tvari, to jest sredstva osjetljivog na kiselo, od kiseline za pjenjenje, vidi na primjer WO 94 21,239. Predložena otopina rezultira time što aktivni lijek dolazi u dodir s rezultirajućim puferom prilikom otapanja tablete. Radi toga aktivni lijek mora biti stabilan u tom puferu kod danog pH. Nadalje, ukoliko aktivni lijek ima loš okus, bit će poteškoća da ga se prikrije. (Na primjer, omeprazol je takav spoj koji ima jako gorak okus).
Drugi put priprave pjenećih tableta, koje sadrže lijekove nestabilne u kiselom, kao što je eritromicin, je predložen kako je opisano u US 4,289,751. Aktivna tvar je ugrađena u pjeneću tabletu u bliskom dodiru s pjenušavim kiselo-lužnatim parom. Pjeneća tableta se tada prevuče s unutrašnjim polimerom za provlačenje. Cilj priprave je taj da će tableta biti zaštićena od jako kiselog okruženja u želucu s unutrašnjim prevučenim slojem tijekom prolaza onuda.
U takvom crijevu se unutrašnji prevučeni sloj otopi i počne djelovanje pjenjenja u crijevima. Nedostatak tih oblika doza je taj da pacijent može doživjeti poteškoće radi oslobođenog ugljičnog dioksida unutar gastrointesinalnog trakta. Drugi nedostatak je različito vrijeme boravka u želucu prije nego tableta može doći u okruženje gdje se aktivna tvar može otopiti, apsorbirati i pokazati svoje djelovanje.
Korejska patentna prijava No. 93-17902 predlaže drugi sastav koji obuhvaća unutrašnje prevučenu tabletu sa slojem pjeneće smjese unutar unutrašnje prevlake. Također korejska patentna prijava No. 94-3190 opisuje pripravak omeprazola s pjenećom smjesom unutar unutrašnje prevlake.
Način zaobilaženja poteškoća vezanih uz pripravak predložen u US 4,289,751, to jest, s ugljičnim dioksidom koji nastane unutar gastrointestinalnog trakta itd., i spriječavanjem izravnog dodira između farmaceutski aktivne tvari,, to jest, spoja nestabilnog u kiselom, i kiselih tvari za pjenjenje, te nadalje spriječavanjem izravnog dodira aktivne tvari s otopinom koja je puferirana na neprikladan pH, bila bi upotreba aktivne tvari u obliku malih unutra prevučenih slojevitih dijelova koji obuhvaćaju farmaceutski aktivnu tvar. Takvi dijelovi su prevučeni s polimernim slojem koji se ne topi u otopini koja nastaje otapanjem tablete koja se pjeni. Ovi mali prevučeni djelovi skrivaju okus, jer održavaju svoj prevučeni sloj nedirnut tijekom i nakon uzimanja disperzije za pjenjenje i tijekom prolaska kroz želudac. Prevučeni sloj se počinje otapati nakon dolaska na odgovarajuće mjesto u gastrointestinalnom traktu, to jest, u tanko crijevo (duodenum). Sadašnji izum sada iznenađujuće osigurava takve unutrašnje prevučene dijelove pogodne za pripravak koji se pjeni.
Priprava oblika višedjelne tabletirane doze stvara posebne poteškoće kada se unutrašnje prevučeni peleti, koji sadrže inhibitore protonske crpke osjetljive na kiselinu kao aktivne tvari, tiskaju u tablete. Ukoliko unutrašnje prevučeni sloj ne podnosi tiskanje peleta u tablete, osjetljiva aktivna tvar će biti uništena i s kiselom otopinom/disperzijom nastalom nakon pjenjenja ili prodiranjem kiselog želučanog soka nakon davanja, to jest otpornost na kiselinu unutrašnje prevučenog sloja peleta neće biti dovoljna u tabletama nakon tiskanja.
Sažetak izuma
Prijavitelj je sada iznenađujuće našao da se pjeneće tablete prema sadašnjem izumu, koje obuhvaćaju unutrašnje prevučene djelove inhibitora protonske crpke osjetljivog na kiselinu, mogu proizvoditi tiskanjem rečenih dijelova u tablete bez značajnog utjecaja na svojstva unutrašnje prevlake. Kako je gore objašnjeno, ukoliko je unutrašnja prevlaka oštećena tijekom tiskanja unutrašnje prevučenih djelova, otpornost na kiselinu rečenih unutrašnjih prevlaka u proizvedenim tabletama neće biti dovoljna i proizvedene tablete neće zadovoljiti standardne zahtjeve za unutrašnje prevučene čestice, kao što su one određene u farmakopeji Sjedinjenih država (United States Pharmacopeia USP). Nadalje, aktivna tvar može biti uništena kiselom otopinom/disperzijom koja je dobivena pjenjenjem, ukoliko nisu ispunjeni zahtjevi.
Jedan cilj sadašnjeg izuma je osigurati tabletirane oblike višedjelnih pjenećih doza koje obuhvaćaju inhibitor protonske crpke osjetljiv na kiselinu, ili neku njegovu lužnatu sol ili jedan od njegovih pojedinačnih enantiomera ili njegovu lužnatu sol, u kojoj je aktivna tvar u obliku unutrašnje prevučenog dijela stlačena skupa s potrebnim sastojcima za pjeneću tabletu u takvu pjeneću tabletu. Unutrašnje prevučeni sloj(evi) koji prekriva pojedinačne dijelove aktivne tvari ima takva svojstva da tlačenje dijelova u tablete ne utječe značajno na otpornost prema kiselini unutrašnje prevučenih dijelova. Aktivna tvar je zaštićena od raspada i otapanja u kiseloj sredini i oblik doze posjeduje dobru stabilnost tijekom duže pohrane. Unutrašnja prevlaka pokriva pojedinačne dijelove da se brzo raspadnu/otope u skoro neutralnoj ili lužnatoj sredini.
Tabletirani oblici višedjelnih pjenećih doza su osobito pogodni za pacijente s poremećajima gutanja i u pedijatriji.
Detaljan opis izuma
Novi tabletirani oblik višedjelne pjeneće doze, koji obuhvaća neku aktivnu tvar u obliku inhibitora protonske crpke osjetljivog na kiselinu, ili neku njenu lužnatu sol ili jedan od njenih pojedinačnih enantiomera, ili njegovu lužnatu sol, je karakteriziran na slijedeći način.
Pjeneća tableta je stlačena iz smjese unutrašnje prevučenih peleta koji obuhvaćaju aktivnu tvar i sastojke pjeneće tablete, i po izboru ostale dodatke tabletama. Otapanje tablete u vodi daje takvu pH vrijednost da se unutrašnja prevlaka peleta neće otopiti, to jest pH vrijednost normalno manju od 5,5, ali ovisi o posebnim tvarima upotrebljenim za unutrašnje prevlačenje. Nadalje je pripravak karakteriziran daje tableta sama po sebi brzo topiva i da može sadržavati sredstva za poboljšanje okusa, bojila, tehničke dodatke kao što su sredstva za podmazivanje, sredstva za raspadanje i vlaženje, i ostale sastojke tableta.
Unutrašnje prevučeni dijelovi, koji sadrže aktivnu tvar i po izboru tvari koje reagiraju lužnato, su pomiješani sa sastojcima pjeneće tablete i po izboru s drugim sastojcima. Smjesa je stlačena u tabletirani oblik višedjelnih pjenećih doza. S izrazom "dijelovi" se smatraju mala zrnca, čestice, zrna ili peleti, nadalje se odnosi kao na pelete. Svi dijelovi pjenećih sastojaka se mogu uzmiti prije tlačenja ili izravno stlačiti skupa s unutrašnje prevučenim djelovima.
Postupak zbijanja (tlačenja) radi pripravljanja tabletiranog oblika višedjelnih pjenećih doza ne smije značajno djelovati na otpornost prema kiselini unutrašnje prevučenih peleta. Drugim riječima, mehanička svojstva, kao što su fleksibilnost i tvrdoća kao i debljina, unutrašnje prevlake(a) moraju garantirati da su ispunjeni zahtjevi za unutrašnje prevučene čestice iz farmakopeje Sjedinjenih država (United States Pharmacopeia USP) i da otpornost prema kiselini ne pada više od 10% tijekom tiskanja peleta u tablete.
Otpornost prema kiselini je određena kao količina aktivne tvari u tabletama ili peletima nakon izlaganja simuliranoj želučanoj tekućini, USP, ili 0,1 M HCl (vodena) relativno prema neizloženim tabletama, odnosno peletima. Test se izvodi na slijedeći način. Tablete ili peleti su izloženi simuliranoj želučanoj tekućini kod temperature od 37°C. Tablete se raspadnu i oslobode unutrašnje prevučene pelete u sredinu. Nakon dva sata se unutrašnje prevučeni peleti odstrane i analiziraju na sadržaj aktivne tvari upotrebom tekućinske kromatografije visokog učinka (HPLC).
Aktivne tvari
Inhibitori protonske crpke su na primjer spojevi općenite formule I
[image]
N u benzimidazolskom ostatku znaci da jedan od ugljikovih atoma supstituiran s R6-R9 po izboru može biti zamijenjen za dušikov atom bez ikojeg supstituenta;
R1, R2 i R3 su isti ili različiti i odabrani između vodika, alkila, alkoksi po izboru supstituiran s fluorom, alkiltio, alkoksialkoksi, dialkilamino, piperidino, morfolino, halogen, fenil ili fenilalkoksi;
R4 i R5 su isti ili različiti i odabrani između vodika, alkila i aralkila;
R’6 je vodik, halogen, trifluorometil, alkil ili alkoksi;
R6-R9 su isti ili različiti i odabrani između vodika, alkila, alkoksi, halogen, haloalkoksi, alkilkarbonila, alkoksikarbonila, oksazolila, trifluoroalkila, ili susjedne skupine R6- R9 tvore prstenaste strukture koje mogu biti dalje supstituirane;
R10 je vodik ili oblici nekog alkilenskog lanca skupa s R3 i
R11 i R12 su isti ili različiti i odabrani između vodika, halogena ili alkila i alkilnih skupina, alkoksi skupina i te skupine mogu biti razgranati ili ravni C1-C9 lanci ili obuhvaćaju cikličke alkilne skupine, na primjer cikloalkilalkil.
Primjeri inhibitora protonskih crpki prema formuli I su
[image]
[image]
[image]
[image]
Inhibitori protonskih crpki, upotrebljeni u oblicima doza u izumu, se mogu upotrijebiti u neutralnom obliku ili u obliku lužnate soli, kao stoje, na primjer, Mg2+, Ca2+ , Na+, K+ ili Li+ soli, poželjno Mg2+ soli. Nadalje, gdje se može primjeniti, spojevi navedem gore se mogu upotrijebiti kao racemati ili u obliku njegovog čistog enantiomera, ili lužnate soli jednog enantiomera.
Pogodni inhibitori protonskih crpki su, na primjer, otkriveni u EP-A1-0005129, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287, GB 2 163 747 i WO90/06925, WO91/19711, WO91/19712, i nadalje osobito pogodni spojevi su opisani u WO95/01977 i WO94/27988.
Sastojci pjeneće tablete, upotrijebljene u tabletiranom obliku doze prema sadašnjem izumu, se ne smiju miješati na nepovoljan način s aktivnom tvari u pripravljenoj tableti. Stoga, sastojci pufera u pjenećem sustavu, otopljeni u vodi, bi trebali dati otopinu s pH vrijednosti koja je ispod pKa unutrašnje prevučenog polimera, upotrebljenog na pojedinačnim unutrašnje prevučenim dijelovima koji obuhvaćaju inhibitor protonske crpke osjetljiv na kiselo. U većini slučajeva pH vrijednost dobivene otopine/disperzije nastale nakon pjenjenja bi trebala biti ispod 5,5, ali ovisi o posebno upotrebljenom unutrašnje prevučenom polimeru. pH vrijednost je važna radi osiguranja da unutrašnje prevučeni sloj dijelova ostane netaknut tijekom davanja, radi zaštite inhibitora protonske crpke osjetljivog na kiselo tijekom prolaza kroz želudac i kasnijeg raspada/otapanja u tankom crijevu gdje se želi otapanje aktivne tvari.
Sastojci pufera pjenećih sastojaka se općenito mogu podijeliti u dvije kategorije; izvor ugljičnog dioksida i kiselinski sastojak. Ovaj kasniji reagira s izvorom ugljičnog dioksida što rezultira u razvijanju plina ugljičnog dioksida. Pjeneći sastojci mogu također uključivati ostale dodatke tabletama kao što su, na primjer, sredstva za vezivanje, razrjeđivači, sredstva za podmazivanje, sredstva za razgradnju, površinski aktivne tvari, sredstva za promjene okusa, bojila ili slično.
Kao izvor ugljičnog dioksida mogu biti upotrijebljeni, na primjer, alkalijski kovinski karbonati ili bikarbonati,zemno-kovinski lužnati karbonati ili bikarbonati, ili ostale anorganske soli koje sadrže karbonantne ili bikarboname ione.
Kiselinski sastojci pogodni za ugradnju u pjeneću tabletu su poželjno kruti kiselinski spojevi i uključuju, na primjer, mononatrijev dihidrogenfosfat, ili vinsku kiselinu, limunsku kiselinu i ostale slabe organske kiseline.
Daljni sastojci upotrebljeni u pripravljanju prema sadašnjem izumu su niže opisani detaljnije.
Temeljna tvar koja sadrži neki inhibitor protonske crpke osjetljiv na kiselo
Temeljna tvar za pojedinačno unutrašnje prevučene pelete se može načiniti prema različitim načelima. Inertne čestice nadslojene s aktivnom tvari, po izboru pomiješane s spojevima koji reagiraju lužnato, se mogu upotrijebiti kao temeljna tvar za daljni postupak.
Čestice, koje će se nadslojiti s inhibitorom protonske crpke osjetljivim na kiselo, mogu biti u vodi netopive čestice, koje uključuju različite okside, celuloze, organske polimere i ostale tvari, same ili u smjesama ili u vodi topive čestice koje uključuju različite anorganske soli, šećere, neguljive i ostale tvari, same ili u smjesama. Nadalje čestice mogu uključiti inhibitor protonske crpke u obliku kristala, nakupina, gustina itd. Veličina čestica nije bitna za sadašnji izum, ali može biti u rasponu od približno 0,1 i 2 mm. Čestice nadslojene s inhibitorom protonske crpke se proizvode ili s prahom ili otopina/suspenzija nadslojavanjem, na primjer, granulacijom ili s opremom za raspršivanje prevlake kod nadslojavanja.
Prije nego su čestice nadslojene s aktivnom tvari, mogu se miješati s daljnim sastojcima. Takvi sastojci mogu biti veziva, površinski aktivne tvari, punila, sredstva za raspadanje, aditivi koji reagiraju lužnato ili ostali farmaceutski prihvatljivi sastojci, sami ili u smjesama. Veziva su, na primjer, polimeri kao stoje hidroksipropilna metilceluloza, hidroksipropilna celuloza ili natrijeva karboksimetilceluloza, polivinil pirolidon, šećeri, škrobovi ili ostale farmaceutski prihvatljive tvari s kohezivnim svojstvima. Pogodne površinski aktivne tvari se mogu naći u skupinama farmaceutski prihvatljivih neionskih ili ionskih površinski aktivnih tvari, kao stoje, na primjer, natrij ev laurilni sulfat.
Na drugi način, temeljna tvar se može pripraviti kao bitno homogentemeljna tvar koja sadrži omeprazol ili jedan od njegovih enantiomera ili neku lužnatu sol omeprazola ili jedan od njegovih enantiomera pomiješan s pogodnim sastojcima, po izboru pomiješan sa spojevima koji reagiraju lužnato. Rečena temeljna tvar se može proizvesti ekstruzijom/sferonizacijorn, stvaranjem kuglica ili zbijanjem upotrebljavajući različite opreme za postupak.
Veličina pripravljene homogene temeljne tvari je približno između 0,1 i 4 mm i poželjno između 0,1 i 2 mm. Proizvedena homogena temeljna tvar može dalje biti nadslojena s dodatnim sastojcima koji uključuju aktivnu tvar i/ili upotrebljena za daljni postupak.
Aktivna tvar je pomiješana s farmaceutskim sastojcima radi dobivanja željenih svojstava za rukovanje i postupanje i pogodne koncentracije aktivne tvari u konačnoj smjesi. Mogu se upotrebiti i farmaceutski sastojci kao što su punila, veziva, sredstva za podmazivanje, sredstva za raspadanje i ostali farmaceutski prihvatljivi dodaci.
Aktivna tvar se također može pomiješati s farmacetski prihvatljivom tvari(ma) koja reagira lužnato. Takve tvari mogu biti odabrane između, ali nisu ograničene na njih, tvari kao što su natrijeve, kalijeve, kalcijeve, magnezijeve i aluminijske soli fosforne kiseline, ugljične kiseline, limunske kiseline ili ostalih pogodnih slabih anorganskih ili organskih kiselina; alumijev hidroksid/natrijev bikarbonat kotalog; tvarima koje se normalno upotrebljavaju u antacidnim pripravcima, kao što su aluminij ev, kalcij ev i magnezijev hidroksid; magnezijev oksid ili mješovite tvari, kao što su Al2O3.6MgO.CO2.12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O), MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O ili slični spojevi; organske pH-puferirajuće tvari, kao stoje trihidroksimetilaminometan, lužnate aminokiseline i njihove soli ili ostale slične, farmaceutski prihvatljive pH-puferirajuće tvari.
Na drugi način, prije spomenuta temeljna tvar se može pripraviti upotrebom tehnike sušenja raspršivanjem ili skrućivanja raspršivanjem uz hlađenje.
Aktivna tvar je u obliku u kiselom nestabilnog H+K+ inhibitora ATPaze prema formuli I ili neka njegova lužnata sol ili jedan od njegovih enantiomera. Ovi spojevi imaju asimetrički centar na atomu sumpora, to jest, postoje kao dva optička izomera (enantiomera). I čisti enantiomeri i racemička smjesa (50% svakog enantiomera) i nejednolike smjese dva enantiomera su pogodni za farmaceutsku pripravu prema sadašnjem izumu.
Unutrašnji prevučeni sloj(evi) - za nadslojavanie inhibitora orotonske crpke unutarnjim provlačenjem temeljne tvari
Prije stavljanja unutrašnjeg prevlačujućeg sloja na temeljnu tvar u obliku pojedinačnih peleta, rečeni peleti se mogu po izboru prekriti s jednim ili više odvojenih slojeva koji obuhvaćaju farmaceutske sastojke koji po izboru uključuju pH puferirane, lužnate spojeve. Ovaj/ovi odijeljeni sloj(evi) odijeljuje(u) temeljnu tvar od vanjskog sloja(eva) koji će biti nadslojen(i) unutrašnjom prevlakom. Odijeljeni sloj(evi), koji štite jezgru inhibitora protonske crpke, trebaju biti topivi u vodi ili se trebaju brzo raspadati u vodi.
Odijeljeni sloj(evi) se mogu primjeniti na jezgru postupkon prevlačenja ili nadslojavanja u pogodnim opremama, kao što su tava za provlačenje, granulator prevlačenja ili u napravi tekućeg sloja upotrebljavajući vodu i/ili organska otapala za postupak prevlačenja. Na drugi nači se nadslojavanje može provesti upotrebom tehnike prevlačenja. Tvari za odijeljujući sloj(eve) su odabrane između farmaceutski prihvatljivih spojeva, kao što su, na primjer, šećer, polietilen glikol, polivinil pirolidon, polivinil alkohol, polivinil acetat, hidroksipropil celuloza, metilceluloza, etilceluloza, hidroksipropil metil celuloza, natrijeva karboksimetilceluloza i ostali, upotrebljeni sami ili u smjesama. Dodaci kao plastifikatori, bojila, pigmenti, punila, sredstva protiv sljepljivanja i antistatička sredstva, kao što su na primjer magnezijev stearat, titanov dioksid, milovka i ostali dodaci, mogu se uključiti u odijeljujući sloj(eve).
Kada je primjenjen odijeljujući sloj(evi) po izboru na temeljnu tvar, on može biti različite debljine. Maksimama debljina odijeljujućeg sloja(eva) po izboru je normalno ograničena samo s uvjetima postupka. Odijeljujući sloj(evi) može služiti kao zapreka difuziji može djelovati kao pH puferirano područje. Svojstva pH puferiranja odijeljućeg sloja(eva) se mogu pojaćati uvođenjem tvari u sloj(eve) odabrane između skupine spojeva uobičajeno upotrebljenih kod antacidnih pripravaka kao što su, na primjer, magnezijev oksid, hidroksid ili karbonat, aluminijev ili kalcijev hidroksid, karbonat ili silikat; smjesa aluminijevih/magnezijevih spojeva, kao što su, na primjer Al2O3.6MgO.CO2.12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3.4H2O), MgO.Al2O3.2SiO2.nH2O, aluminijev hidroksid/natrijev bikarbonat kotalog ili slični spojevi; ili farmaceutski prihvatljivi pH puferirajući spojevi kao što su, na primjer, natrijeve, kalijeve, kalcijeve, magnezijeve i aluminijske soli fosforne, ugljične, limunske ili druge pogodne, slabe, anorganske ili organske kiseline; ili pogodne organske lužine, uključujući lužnate aminokiseline ili njihove soli. Milovka ili ostali spojevi se mogu dodati radi povećanja debljine sloja(eva) i tako pojačati difuzijsku zapreku. Po izboru primjenjeni odijeljujući sloj(evi) nije bitan za izum. Međutim, odijeljujući sloj(evi) mogu poboljšati fizikalna i kemijska svojstva novih oblika višedjelnih tabletiranih doza.
Na drugi način, odijeljujući sloj se može načiniti in situ reakcijom između polimera za unutrašnje prevlačenje primjenjenog na temeljnu tvar i spoja u temeljnoj tvari koji reagira lužnato. Stoga, nastali odijeljujući sloj(evi) obuhvaća u vodi topivu sol nastalu između polimera unutrašnje prevučenog sloja i spoja koji reagira lužnato, a koji može načiniti sol.
Jedan ili više slojeva unutrašnjeg prevlačenja su primjenjeni na temeljnu tvar ili na temeljnu tvar prekrivenu s odijeljujućim slojem(vima) upotrebom pogodne tehnike prevlačenja. Tvar za unutrašnje prevučeni sloj može biti dispergirana ili otopljena bilo u vodi bilo u organskim otapalima. Kao jedan ili više polimera unutrašnje prevučenog sloja, odijeljeno ili u kombinaciji, mogu se upotrijebiti slijedeći; na primjer, otopine ili disperzije kopolimera metakrilne kiseline, celuloznog acetat ftalata, ftalata hidroksipropil metilceluloze, acetat sukcinata hidroksipropil metilceluloze, polivinil acetat ftalata, celuloznog acetat trimelitata, karboksimetiletilceluloze, šelaka ili drugih pogodnih polimera za nadslojavanje unutrašnjom prevlakom.
Slojevi za unutrašnje prevlačenje sadrže farmaceutski prihvatljive plastifikatore radi dobivanja željenih mehaničkih svojstava, kao što su fleksibilnost i tvrdoća slojeva za unutrašnje prevlačenje. Takvi plastifikatori su, na primjer, ali nisu ograničeni na, cetanol, triacetin, esteri limunske kiseline, esteri ftalne kiseline, dibutilni sebakati, polietilen glikol, polisorbati ili ostali plastifikatori.
Količina plastifikatora se podešava za svaki pripravak sloja unutrašnje prevlake, povezano s odabranim polimerom(ima) za nadslojavanje unutrašnjom prevlakom, s odabranim plastifikatorom(ima) i primjenjenom količinom navedenog polimera, na način da mehanička svojstva, to jest, fleksibilnost i tvrdoća sloja(eva) unutrašnje prevlake, na primjer, Vickersova tvrdoća je podešena tako da otpornost na kiselinu peleta koji su prekriveni sa slojem unutrašnje prevlake ne pada značajno tijekom tlačenja peleta u tablete. Količina plastifikatora je obično u rasponu od 1-50% težinski polimera sloja unutrašnje prevlake, poželjno 10-50% i poželjnije 15-50%. Dodaci kao što su dispergenti, bojila, pigmenti, polimeri, na primjer, poli(etilakrilat, metilmetakrilat), sredstva protiv sljepljivanja i sredstva protiv pjenjenja, također mogu biti uključena u sloj(eve) unutrašnje prevlake. Ostali spojevi se mogu dodati za povećanje debljine filma i smanjenje difuzije kiselih želučanih sokova u tvar osjetljivu na kiselo.
Radi zaštite inhibitora protonske crpke osjetljivog na kiselo i radi dobivanja prihvatljive otpornosti na kiselo oblika višedjelne tabletirane doze, sloj(evi) unutrašnje prevlake imaju, prema izumu, debljinu od približno barem 10 µm, poželjno više od 20 µm. Maksimalna debljina primjenjenog sloja(eva) unutrašnje prevlake je obično ograničena uvjetima postupka i željenog profila topivosti.
Sloj za nadprevlačenje
Peleti prekriveni sa slojem(vima) unutrašnje prevlake mogu biti prekriveni s jednim ili više slojeva za nadprevlačenje. Ovaj sloj(evi) trebaju biti topivi u vodi ili se moraju brzo raspadati u vodi. Sloj(evi) za nadprevlačenje se mogu primjeniti na temeljnu tvar postupkom provlačenja ili nadslojavanja u pogodnoj opremi kao što su tava za prevlačenje, granulator prevlačenja ili u napravi tekućeg sloja upotrebljavajući vodu i/ili organska otapala za postupak prevlačenja. Tvari za sloj(eve) nadprevlačenja su odabrane između farmaceutski prihvatljivih spojeva, kao što su, na primjer, šećer, polietilen glikol, polivinil pirolidon, polivinil alkohol, polivinil acetat, hidroksipropil celuloza, metilceluloza, etilceluloza, hidroksipropil metil celuloza, natrij eva karboksimetilceluloza i ostali, upotrebljeni sami ili u smjesama. Dodaci kao plastifikatori, bojila, pigmenti, punila, sredstva protiv sljepljivanja i antistatička sredstva, kao što su na primjer magnezijev stearat, titanov dioksid, milovka i ostali dodaci, mogu se uključiti u sloj(eve) za nadprevlačenje. Rečena nadprevlaka može dalje spriječiti moguću aglomeraciju prevučenih peleta, zaštititi unutrašnju prevlaku od lomljenja tijekom postupka zbijanja i povećati tlačivost tijekom tabletiranja. Maksimalna debljina primjenjenog sloja(eva) za nadprevlačenje je obično ograničena uvjetima postupka i željenim profilom topivosti. Gore opisani sloj za nadprevlačenje se također može upotrijebiti sloj za prevlačenje tableta radi dobivanja tableta dobrog izleda.
Pripravljanje pjenila
Sastojci za pjenjenje se mogu pomiješati suhi, vlažni granulirati, zbiti, granulirati taljenjem ili pripraviti prema bilo kojoj poznatoj tehnici granuliranja. Kada su vlažni granulirani, kiseli sastojak se može zasebno granulirati ili skupa s izvorom ugljičnog dioksida. Ukoliko se granulira skupa, prednost je upotrijebiti tekućinu za granulaciju koja sadrži stoje moguće manje vode, na primjer 99%-tni etanol.
Pjeneće tablete
Peleti, koji su nadslojeni unutrašnjom prevlakom i koji obuhvaćaju inhibitor protonske crpke osjetljiv na kiselinu, su pomiješani sa sastojcima za pjenjenje i po izboru sa sastojcima tablete, kao što su punila, veziva, sredstva za raspadanje, sredstva za podmazivanje i ostale farmaceutski prihvatljive dodatke i zbijeni u oblike višedjelne tabletirane pjeneće doze prema sadašnjem izumu. Inhibitor protonske crpke, kao i sastojci za pjenjenje su određeni gore.
Odabirom malih unutrašnje prevučenih peleta u pripravi prema sadašnjem izumu, može biti zadržan visoki udio peleta u svakoj tableti i peleti mogu biti jednoliko raspoređeni kroz tabletu i lako dispergirani nakon pjenjenja.
Stoga, priprava temeljne tvari prema sadašnjem izumu sadrži aktivnu tvar, po izboru pomiješanu s lužnato reagirajućim spojem(vima) i sastojcima tablete. Dodatak lužnato reagirajuće tvari ne treba biti neophodan, ali takva tvar može dalje povećati stabilnost aktivne tvari. Temeljna tvar je po izboru prevučena s jednim ili više odijeljujućih slojeva koji po izboru sadrže pH puferirajuću(e) tvar(i). Peleti, po izboru prekriveni s odijeljujućim slojem(vima), su tada prekriveni s jednim ili više unutrašnjih prevlaka ostavljajući pelete netopivim u kiseloj sredini, ali raspadajuće/topive u blizu neutralnoj do lužnatoj sredini, kao što su, na primjer, tekućine nazočne u proksimalnom dijelu tankog crijeva gdje je poželjno otapanje. Peleti nadslojeni unutrašnjom prevlakom mogu dalje biti prekriveni s nadprevlakom prije pripravljanja skupa sa sastojcima za pjenjenje u tabletirane oblike višedjelnih doza, kako je spomenuto gore.
Postupak
Postupak za proizvodnju oblika doze predstavlja daljnji oblik izuma. Farmaceutski postupak može poželjno biti potpuno vodenoj sredini i različiti načini primjene izuma su opisani u pratećim primjerima ispod.
Upotreba pripravka
Pripravak prema izumu je osobito prednostan u smanjenju izlučivanja želučane kiseline. Daje se jedan do nekoliko puta na dan, poželjno jedanput ili dvaput dnevno. Tipična dnevna doza se razlikuje i ovisit će o različitim čimbenicima kao što su pojedinačni zahtjevi pacijenata, način davanja i oboljenje. Općenito će dnevna doza biti u rasponu od 1-1000 mg aktivne tvari. Poželjne doze su 10-100 mg inhibitora protonske crpke.
Sadašnji izum je opisan detaljnije sa slijedećim neograničavajućim primjerima.
Primjer 1.
Tablete za pjenjenje koje sadrže 20 mg omeprazola.
Proizvodnja peleta koji sadrže magnezijev omeprazol.
Temeljna tvar
Magnezijev omeprazol 12,00 kg
Neoguljene tvari 12,00 kg
Hidroksipropil metilcelulozA 1,8 kg
Pročišćena voda 35,4 kg
Odijeljujući sloj
Temeljna tvar (prema gore) 23,50 kg
Hidroksipropil celuloza 2,35 kg
Milovka 4,03 kg
Magnezijev stearat 0,34 kg
Pročišćena voda 48,00 kg
Sloj unutrašnjeg prevlačenja
Peleti s odijeljujućim slojem (prema gore) 29,00 kg
Kopolimer metakrilne kiseline (30%-tna suspenzija) 38,70 kg
Trietilni citrat 3,48 kg
Mono- i digliceridi (NF) 0,58 kg
Polisorbat 80 0,06 kg
Pročišćena voda 22,68 kg
Sloj nadprevlačenja
Unutrašnje prevučeni peleti (prema gore) 44,7 kg
Hidroksipropil metilceluloza 0,58 kg
Mg-stearat 0,02 kg
Pročišćena voda 11,6 kg
Nadslojavanje u suspenziji je provedeno u napravi tekućeg sloja. Magnezijev omeprazol je raspršen na inertnu šećernu jezgru (neoguljena tvar) iz vodene suspenzije koja sadrži otopljenu tvar za vezivanje.
Pripravljena temeljna tvar je prevučena nadslojavanjem s odijeljujućim slojem u napravi tekućeg sloja s otopinom hidroksipropil celuloze koja je sadržavala milovku i magnezijev stearat. Sloj unutrašnje prevlake koji se sastojao iz kopolimera metakrilne kiseline, mono- i diglicerida, trietilcitrata i polisorbata je našprican na pelete (nadslojene s odijeljujućim slojem) u napravi tekućeg sloja. U istoj vrsti naprave su peleti nadslojeni unutrašnjom prevlakom prevučeni sa suspenzijom hidroksipropil metilceluloza/Mg-stearat Peleti prekriveni sa slojem nadprevlake su odijeljeni prosijavanjem.
Dobiveni peleti nadslojeni unutrašnjom prevlakom su pomiješani s pripravljenim zrncima i ostalim sastojcima kako je niže opisano i iza toga su stlačeni u pjeneće tablete.
Granulacija (1 000 tableta);
Bezvodna limunska kiselina 605 g
Sušeni manitol 200 g
Riboflavin 0,1 g
Polivinilpirolidon K-25 (PVP K-25) 6,0 g
99%-tniEtOH 90 g
PVP K-25 je otopljen u etanolu da bi dao otopinu za granuliranje. U ovoj otopini je dispergiran riboflavin. Limunska kiselina i manitol su pomiješani i dodana je tekućina i smjesa je dalje miješana. Onda je smjesa stavljena na tacu i sušena u sušioniku kroz oko približno 2 sata kod 55 stupnjeva celzija. Granulat je smljeven tako da prođe sito od 1,0 mm.
Predsmjesa koja se sastojala iz slijedećeg je pripravljena suhim miješanjem u brzom mikseru;
Bezvodni natrijev karbonat 36 g
Natrijev dodecil sulfat 1 g
Natrijev stearilfumarat 14 g
Narančina esencija 2,0 g
Natrijev saharin 2,0 g
Polivinil pirolidon umrežen 70 g
Unutrašnje prevučeni peleti (vidi gore) 95,7 g
Konačno miješanje je provedeno u Kenwood mikseru gdje su slijedeći sastojci suho miješani;
Granulat (vidi gore) 811,1 g
Predsmjesa (vidi gore) 220,7 g
Natrijev bikarbonat 453 g
Vrijeme konačnog miksanja je bilo 4 minute.
Tlačenje u tablete je učinjeno na stroju za tabletiranje opremljenom s rupama koje daju plosnate tablete promjera 20 mm s kosih rubova.
Težina tablete je bila 1485 mg. Stlačene tablete su imale prosječnu visinu 3,6 mm (n=10). Vrijeme pjenjenja tableta je mjereno stavljanjem tablete u košaru od kovinske žice i tada uranjanjem košare u 300 mL vode kod 20 stupnjeva Celzija. Vrijeme pjenjenja se smatralo gotovim kada nije više bilo tvari u uronjenoj košari. Za ovaj sastav tablete je vrijeme bilo 30 sekundi.
Jedna tableta je stavljena u 100 mL pročišćene vode. pH dobivene disperzije je bio 4,8. Druga tableta je izložena 0,1 M HCl tijekom 2 sata. Oslobođeni unutrašnje prevučeni dijelovi su preneseni u otopinu fosfatnog pufera 6,8. Nakon 30 minuta 91% omeprazolske doze je nađen u otopini.
Primjer 2
Priprava peleta nadslojenih unutrašnjom prevlakom koje sadrže lanzoprazol.
Temeljna tvar
Neoguljene tvari 400 g
Lanzoprazol 400 g
Hidroksipropil metilceluloza 80 g
Natrijev laurilsulfat 3 g
Pročišćena voda 1360 g
Odijeljujući sloj
Temeljna tvar (prema gore) 100 g
Hidroksipropil metilceluloza 9 g
Polietilenglikol 6000 l g
Milovka 18 g
95%-tni etanol 250 g
Pročišćena voda 250 g
Unutrašnje prevučeni sloj
Podprevučeni peleti (prema gore) 100 g
Hidroksipropil metilcelulozni ftalat 40 g
Acetiltributil citrat 8 g
Cetanol 2 g
95%-tni etanol 162 g
Aceton 378 g
Nadslojavanje iz suspenzije je provedeno u Wurster opremljenoj napravi tekućeg sloja. Lanziprazol je raspršen na inertnu neoguljenu tvar iz vodene suspenzije koja sadrži lanzoprazol, otopljenu tvar za vezivanje i sredstvo za vlaženje.
Pripremljena temeljna tvar je nadslojena provlačenjem s odijeljujućim slojem u istoj opremi raspršivanjem suspenzije milovke u HPMC/PEG-otopini. PEG je dodan da djeluje kao plastifikator za HPMC.
Unutrašnje prevučeni sloj je primjenjen u istoj opremi raspršavanjem polimera unutrašnjeg provlačenja (uključujući dodatke prema gore) na pelete ( nadslojene s odijeljujućim slojem). Dobiveni unutrašnje prevučeni nadslojeni peleti su miješani s pripravljenim zrncima i ostalim sastojcima kako je opisano u primjeru l i stlačeni u pjeneće tablete.
Primjer 3
Pjeneće tablete 20 koje sadrže 20 mg omeprazola
Proizvodnja peleta.
Temeljna tvar
Suspenzija za nadslojavanje
Magnezijev omeprazol 5,0 kg
Hidroksipropil metilceluloza 0,8 kg
Pročišćena voda 14,3 kg
Jezgre za nadslojavanie
Neoguljene tvari 10,0 kg
Aktivna tvar je suspendirana u otopini pripravljenoj iz hidroksipropil metilceluloze u vodi i potom homogenizirana u kugličnom mlinu.
Suspenzija je raspršena po jezgrama u Wurster opremljenoj napravi tekućeg sloja.
Odijeljujući sloj
Temeljna tvar (prema gore) 14,6 kg
Hidroksipropil celuloza 1,5 kg
Milovka 2,5 kg
Magnezijev stearat 0,2 kg
Pročišćena voda 29,2 kg
Milovka i magnezijev stearat su suspendirani u otopini pripravljenoj otapanjem hidroksipropil celuloze u vodi. Suspenzija je raspršena na temeljnu tvar u istoj opremi kao gore.
Unutrašnje prevučeni sloj
Pripravljeni peleti (prema gore) 250 g
Kopolimer metakrilne kiseline (30%-tna suspenzija) 458 g
Trietil citrat 41 g
Titanov dioksid 19 g
Mono- i digliceridi (NF) 7 g
Polisorbat 80 0,7 g
Pročišćena voda 329 g
pH kopolimera metakrilne kiseline, suspenzije za prevlačenje, je najprije podešen na 4,0 dodajući 14 mL 0,5 M otopine natrijevog hidroksida. Nakon toga je dodan cijeli trietilcitrat.(=Suspenzija A)
Polisorbat 80 je pomiješan s 120 g vode, nakon čega su dodani mono- i digliceridi i ta smjesa je grijana na preko 70°C kroz 10 minuta i ohlađena tijekom treskanja na sobnu temperaturu. (=Emulzija B)
Titanov dioksid je suspendiran u 120 g vode. pH suspenzije je bio 4,4.(=Suspenzija C)
Emulzija B, suspenzija C i 89 g vode su dodani suspenziji A pH smjese je provjeren i nađeno je da je 4,2.
(kod pH ispod 4,5 ova suspenzija za unutrašnje prevlačenje ne pokazuje znakove taloženja).
Suspenzija (tijekom miješanja s magnetskim mješačem) je raspršena na temeljnu tvar u Wurster opremljenoj napravi tekućeg sloja.
Dobiveni unutrašnje prevučeni peleti su pomiješani s prascima i pjenećim zrncima i potom stlačeni u pjeneće tablete.
Pjeneća zrnca;
Bezvodna limunska kiselina 11,4 kg
Natrijev bikarbonat 8,4 kg
Polivinilpirolidon K-25 (PVP K-25) 0,3 kg
99%-tni EtoH 0,8 kg
pročišćena voda 0,3 kg
PVP K-25 je otopljen u etanolu + voda da bi dao otopinu za granuliranje. Ova otopina je upotrebljena za granulaciju smjese limunska kiselina i natrijev bikarbonat. Vlažna masa je sušena kod 55°C i nakon hlađenja na sobnu temperaturu, granulat je smljeven tako da prolazi sito od 1,1 mm.
Predsmjesa (za 400 tableta) je pripravljena suhim miješanjem u Kenwood mikseru kako slijedi;
Bezvodni natrijev karbonat 38 g
Sorbitol 160 g
Antifoam M (protiv pjenjenja) 5,8 g
Predsmjesa je propuštena kroz sito od 0,5 mm.
Konačna smjesa (za 400 tableta) je načinjena u istom Kenwood mikseru gdje su slijedeći sastojci suho miksani:
Pjeneće zrnca odozgor 909 g
Predsmjesa odozgor 204 g
Natrijev stearilfumarat (koji je prošao sito 0,5 mm) 7 g
Unutrašnje prevučeni peleti odozgor 70 g
Tlačenje u tablete je provedeno u stroju za tabletiranje opremljenom s rupama koje daju plosnate tablete promjera 25 mm.
Težina tableta je bila 2970 mg. Stlačene tablete su imale prosječnu visinu 4,3 mm (n=4) i prosječnu tvrdoću 77 N (n=10). Vrijeme pjenjenja tableta je mjereno tako da se tableta stavila u košaru načinjenu iz kovinske žice i tada uranjajući košaru u 150 mL vode (20 stupnjeva Celzija). Vrijeme pjenjenja se smatralo gotovim kada više nije ostalo tvari u košari za uranjanje. Za ovaj sastav tablete je vrijeme pjenjenja bilo 55 sekundi.
pH dobivene disperzije kako je ispitano u tableti u 150 mL pročišćene vode je bio 5,0.
Otpornost na želučanu kiselinu (određena kao % doze omeprazola koji ostaje nakon izlaganja u 0,1 M HCl tijekom 2 sata) je bila 91%.
Primjer 4
Pjeneće tablete koje sadrže 40 mg omeprazola
Proizvodnja peleta.
Temeljna tvar
Suspenzija za nadslojavanje
Magnezijev omeprazol 5,5 kg
Hidroksipropil metilceluloza 0,8 kg
Pročišćena voda 15,7 kg
Jezgre za nadslojavanje
Neoguljene tvari 11,0 kg
Aktivna tvar je suspendirana u otopini pripravljenoj iz hidroksipropil metilceluloze u vodi i potoni homogenizirana u kugličnom mlinu.
Suspenzija je raspršena po jezgrama u Wurster opremljenoj napravi tekućeg sloja.
Odijeljujući sloj
Temeljna tvar (prema gore) 16,0 kg
Hidroksipropil celuloza 1,6 kg
Milovka 2,7 kg
Magnezijev stearat 0,2 kg
Pročišćena voda 32 kg
Milovka i magnezijev stearat su suspendirani u otopini pripravljenoj otapanjem hidroksipropil celuloze u vodi. Suspenzija je raspršena na temeljnu tvar u istoj opremi kao gore.
Unutrašnje prevučeni sloj
Pripravljeni peleti (prema gore) 20 kg
Kopolimer metakrilne kiseline (30%-tna suspenzija) 33 kg
Trietil citrat 3 kg
Mono- i digliceridi (NF) 0,5 kg
Polisorbat 80 0,05 kg
Pročišćena voda 20,5 kg
Disperzija kopolimera metakrilne kiseline je pomiješana s 1,0 kg vode i trietil citratom uz miješanje.(=Suspenzija A)
Polisorbat 80 je pomiješan s 19,5 kg vode, nakon čega su dodani mono- i digliceridi i ta smjesa je grijana na preko 70°C kroz 10 minuta i ohlađena uz miješanje na sobnu temperaturu. (=Emulzija B)
Emulzija B je dodana suspenziji A i miješano je do homogenosti.
Suspenzija (tijekom miješanja s magnetskim mješačem) je raspršena na temeljnu tvar u Wurster opremljenoj napravi tekućeg sloja.
Izravno nakon stoje primjenjena disperzija za unutrašnje prevlačenje, peleti u tekućem sloju su pošpricani s otopinom hidroksipropil metilceluloze koja sadrži magnezijev stearat koji je tamo dispergiran da bi dovršili sloj za nadprevlačenje.
Sastav disperzije je bio;
Pročišćena voda 8,0 kg
Hidroksipropil metilceluloza 0,4 kg
Magnezijev stearat 0,01 kg
Dobiveni unutrašnje prevučeni peleti su pomiješani s prascima i pjenećim zrncima i potom stlačeni u pjeneće tablete.
Pjeneća zrnca;
Bezvodna limunska kiselina 11,4 kg
Natrijev bikarbonat 8,4 kg
Polivinilpirolidon K-25 (PVP K-25) 0,3 kg
99%-tni EtoH 0,8 kg
pročišćena voda 0,3 kg
PVP K-25 je otopljen u etanolu + voda da bi dao otopinu za granuliranje. Ova otopina je upotrebljena za granulaciju smjese limunska kiselina i natrijev bikarbonat. Vlažna masa je sušena kod 55°C i nakon hlađenja na sobnu temperaturu, granulat je smljeven tako da prolazi sito od 1,1 mm.
Predsmjesa (za 400 tableta) je pripravljena suhim miješanjem u Kenvvood mikseru kako slijedi;
Bezvodni natrijev karbonat 38 g
Sorbitol 160 g
Antifoam M (protiv pjenjenja) 5,8 g
Predsmjesa je propuštena kroz sito od 0,5 mm.
Konačna smjesa (za 400 tableta) je načinjena u istom Kenwood mikseru gdje su slijedeći sastojci suho miksani:
Pjeneća zrnca (vidi gore) 910 g
Predsmjesa (vidi gore) 204 g
Natrijev stearilfurnarat (koji je prošao sito 0,5 mm) 7 g
Unutrašnje prevučeni peleti (vidi gore) 128 g
Tlačenje u tablete je provedeno u stroju za tabletiranje opremljenom s rupama koje daju plosnate tablete promjera 25 mm.
Težina tableta je bila 3120 mg. Stlačene tablete su imale prosječnu visinu 4,6 mm (n=4) i prosječnu tvrdoću 67 N (n=10). Vrijeme pjenjenja tableta je mjereno tako da se tableta stavila u košaru načinjenu iz kovinske žice i tada uranjajući košaru u 150 mL vode (20 stupnjeva Celzija). Vrijeme pjenjenja se smatralo gotovim kada više nije ostalo tvari u košari za uranjanje. Za ovaj sastav tablete je vrijeme pjenjenja bilo 55 sekundi.
pH dobivene disperzije kako je ispitano u tableti u 150 mL pročišćene vode je bio 5,0.
Otpornost na želučanu kiselinu (određen kao % doze omeprazola koji ostaje nakon izlaganja u 0,1 M HCl tijekom 2 sata) je bio 94%.
Primjer 5
Pjeneće tablete koje sadrže 60 mg omeprazola
Proizvodnja peleta.
Temeljna tvar
Suspenzija za nadslojavanje
Magnezijev omeprazol 5,5 kg
Hidroksipropil metilceluloza 0,8 kg
Pročišćena voda 15,7 kg
Jezgre za nadslojavanje
Neoguljene tvari 11,0 kg
Aktivna tvar je suspendirana u otopini pripravljenoj iz hidroksipropil metilceluloze u vodi i potom homogenizirana u kugličnom mlinu.
Suspenzija je raspršena po jezgrama u Wurster opremljenoj napravi tekućeg sloja.
Odijeljujući sloj
Temeljna tvar (prema gore) 16 kg
Hidroksipropil celuloza 1,6 kg
Milovka 2,7 kg
Magnezijev stearat 0,2 kg
Pročišćena voda 32 kg
Milovka i magnezijev stearat su suspendirani u otopini pripravljenoj otapanjem hidroksipropil celuloze u vodi. Suspenzija je raspršena na temeljnu tvar u istoj opremi kao gore.
Unutrašnje prevučeni sloj
Pripravljeni peleti (prema gore) 20 kg
Kopolimer metakrilne kiseline (30%-tna suspenzija) 33 kg
Trietil citrat 3 kg
Mono- i digliceridi (NF) 0,5 kg
Polisorbat 80 0,05 kg
Pročišćena voda 20,5 kg
Disperzija kopolimera metakrilne kiseline je pomiješana s 1,0 kg vode i trietil citratom uz miješanje.(-Suspenzija A)
Polisorbat 80 je pomiješan s 19,5 kg vode, nakon čega su dodani mono- i digliceridi i ta smjesa je grijana na preko 70°C kroz 10 minuta i ohlađena uz miješanje na sobnu temperaturu. (=Emulzija B)
Emulzija Bje dodana suspenziji A i miješano je do homogenosti.
Suspenzija (tijekom miješanja s magnetskim mješačem) je raspršena na temeljnu tvar u Wurster opremljenoj napravi tekućeg sloja.
Izravno nakon što je primjenjena disperzija za unutrašnje provlačenje, peleti u tekućem sloju su pošpricani s otopinom hidroksipropil metilceluloze koja sadrži magnezijev stearat koji je tamo dispergiran da bi dovršili sloj za nadprevlačenje.
Sastav disperzije je bio;
Pročišćena voda 8,0 kg
Hidroksipropil metilceluloza 0,4 kg
Magnezijev stearat 0,01 kg
Dobiveni unutrašnje prevučeni peleti su pomiješani s prascima i pjenećim zrncima i potom stlačeni u pjeneće tablete.
Pjeneća zrnca;
Bezvodna limunska kiselina 11,4 kg
Natrijev bikarbonat 8,4 kg
Polivinilpirolidon K-25 (PVP K-25) 0,3 kg
99%-tni EtoH 0,8 kg
pročišćena voda 0,3 kg
PVP K-25 je otopljen u etanolu + voda da bi dao otopinu za granuliranje. Ova otopina je upotrebljena za granulaciju smjese limunska kiselina i natrij ev bikarbonat. Vlažna masa je sušena kod 55°C i nakon hlađenja na sobnu temperaturu, granulat je smljeven tako da prolazi sito od 1,1 mm.
Predsmjesa (za 400 tableta) je pripravljena suhim miješanjem u Kenwood mikseru kako slijedi;
Bezvodni natrij ev karbonat 38 g
Sorbitol 160 g
Antifoam M (protiv pjenjenja) 5,8 g
Predsmjesa je propuštena kroz sito od 0,5 mm.
Konačna smjesa (za 400 tableta) je načinjena u istom Kenwood mikseru gdje su slijedeći sastojci suho miksani:
Pjeneće zrnca odozgor 910 g
Predsmjesa odozgor 204 g
Natrijev stearilfumarat (koji je prošao sito 0,5 mm) 7 g
Unutrašnje prevučeni peleti odozgor 191 g
Tlačenje u tablete je provedeno u stroju za tabletiranje opremljenom s rupama koje daju plosnate tablete promjera 25 mm.
Težina tableta je bila 3230 mg. Stlačene tablete su imale prosječnu visinu 4,9 mm (n=4) i prosječnu tvrdoću 51 N (n=10). Vrijeme pjenjenja tableta je mjereno tako da se tableta stavila u košaru načinjenu iz kovinske žice i tada uranjajući košaru u 150 mL vode (20 stupnjeva Celzija). Vrijeme pjenjenja se smatralo gotovim kada više nije ostalo tvari u košari za uranjanje. Za ovaj sastav tablete je vrijeme pjenjenja bilo 58 sekundi.
pH dobivene disperzije ispitane tablete u 150 mL pročišćene vode je bio 5,0.
Otpornost na želučanu kiselinu (određena kao % doze omeprazola koji ostaje nakon izlaganja u 0,1 M HCl tijekom 2 sata) je bila 94%.
Primjer 6
Pjeneće tablete koje sadrže 20 mg magnezijeve soli S-omeprazola
Proizvodnja peleta.
Temeljna tvar
Suspenzija za nadslojavanje
Magnezijev S-omeprazol mikroniziran 300 g
Hidroksipropil metilceluloza 75 g
Pročišćena voda 1425 g
Jezgre za nadslojavanje
Neoguljene tvari 300 g
Aktivna tvar je suspendirana u otopini pripravljenoj iz hidroksipropil metilceluloze u vodi.Suspenzija je raspršena po jezgrama u Wurster opremljenoj napravi tekućeg sloja.
Odijeljujući sloj
Temeljna tvar (prema gore) 294 g
Hidroksipropil celuloza 29 g
Milovka 50 g
Magnezijev stearat 4 g
Pročišćena voda 588 g
Milovka i magnezijev stearat su suspendirani u otopini pripravljenoj otapanjem hidroksipropil celuloze u vodi. Suspenzija je raspršena na temeljnu tvar u istoj opremi kao gore.
Unutrašnje prevučeni sloj
Pripravljeni peleti (prema gore) 300 g
Kopolimer metakrilne kiseline (30%-tna suspenzija) 400 g
Trietil citrat 36 g
Mono- i digliceridi (NF) 6 g
Polisorbat 80 0,6 g
Pročišćena voda 235 g
Disperzija kopolimera metakrilne kiseline je pomiješana s trietil citratom uz miješanje.(=Suspenzija A)
Polisorbat 80 je pomiješan s mono- i digliceridima i nakon toga smjesa je grijana na preko 70°C kroz 10 minuta i ohlađena uz miješanje na sobnu temperaturu. (=Emulzija B)
Emulzija B je dodana disperziji A i miješano je do homogenosti.
Dobivena suspenzija je raspršena na temeljnu tvar u Wurster opremljenoj napravi tekućeg sloja.
Izravno nakon stoje primjenjena disperzija za unutrašnje provlačenje, peleti u tekućem sloju su pošpricani s otopinom hidroksipropil metilceluloze koja sadrži magnezijev stearat koji je tamo dispergiran da bi dovršili sloj za nadprevlačenje.
Sastav disperzije je bio;
Pročišćena voda 120 g
Hidroksipropil metilceluloza 6 g
Magnezijev stearat 0,3 g
Priprava pjenećih tableta
Dobiveni unutrašnje prevučeni peleti su pomiješani s prascima i pjenećim zrncima i potom stlačeni u pjeneće tablete.
Pjeneća zrnca;
Bezvodna limunska kiselina 11,4 kg
Natrijev bikarbonat 8,4 kg
Polivimlpirolidon K-25 (PVP K-25) 0,3 kg
99%-tni EtoH 0,8 kg
pročišćena voda 0,3 kg
PVP K-25 je otopljen u etanolu + voda da bi dao otopinu za granuliranje. Ova otopina je upotrebljena za granulaciju smjese limunska kiselina i natrijev bikarbonat. Vlažna masa je sušena kod 55°C i nakon hlađenja na sobnu temperaturu, granulat je smljeven tako da prolazi sito od 1,1 mm.
Predsmjesa (za 50 tableta) je pripravljena suhim miješanjem u Kenwood mikseru kako slijedi;
Bezvodni natrijev karbonat 4,8 g
Sorbitol 20 g
Antifoam M (protiv pjenjenja) 0,7 g
Predsmjesa je propuštena kroz sito od 0,5 mm.
Konačna smjesa (za 50 tableta) je načinjena u istom Kenwood mikseru gdje su slijedeći sastojci suho miksani:
Pjeneće zrnca odozgor 114 g
Predsmjesa odozgor 25,5 g
Natrijev stearilfumarat (koji je prošao sito 0,5 mm) 0,9 g
Unutrašnje prevučeni peleti odozgor 4,7 g
Tlačenje u tablete je provedeno u stroju za tabletiranje opremljenom s rupama koje daju plosnate tablete promjera 25 mm.
Težina tableta je bila 2890 mg. Stlačene tablete su imale prosječnu visinu 4,2 mm (n=4) i prosječnu tvrdoću 100 N (n=10). Vrijeme pjenjenja tableta je mjereno tako da se tableta stavila u košaru načinjenu iz kovinske žice i tada uranjajući košaru u 150 mL vode (20 stupnjeva Celzija). Vrijeme pjenjenja se smatralo gotovim kada više nije ostalo tvari u košari za uranjanje. Za ovaj sastav tablete je vrijeme pjenjenja bilo 55 sekundi.
pH dobivene disperzije ispitane tablete u 150 mL pročišćene vode je bio 5,0.
Otpornost na želučanu kiselinu (određena kao % doze omeprazola koji ostaje nakon izlaganja u 0,1 M HCl tijekom 2 sata) je bila 94%.
Peleti s unutrašnje prevučenim slojem koji obuhvaćaju inhibitor protonske crpke se također mogu pripraviti kako je opisano u slijedećim primjerima.
Primjer 7
Priprava peleta s unutrašnje prevučenim slojem s ekstrudiranjem/sferonizacijom
Temeljna tvar
Magnezijev omeprazol 600 g
Manitol 1000 g
Mikrokristalinična celuloza 300 g
Hidroksipropilna celuloza 100 g
Natrijev lauril sulfat 6 g
Pročišćena voda 802 g
Odijeljujući sloj
Temeljna tvar (prema gore) 400 g
Hidroksipropil metilceluloza 48 g
Pročišćena voda 960 g
Unutrašnje prevučeni sloj
Peleti prekriveni s odijeljujućim slojem (prema gore) 200 g
Kopolimer metakrilne kiseline 100 g
Trietil citrat 30 g
Mono- i digliceridi (NF) 5 g
Polisorbat 80 0,5 g
Pročišćena voda 309 g
Natrijev lauril sulfat je otopljen u pročišćenoj vodi kako bi načinio tekućinu za granuliranje. Magnezijev omeprazol, manitol, mikrokristalinična celuloza i hidroksipropil celuloza su suho pomiješane. Tekućina za granuliranje je dodana smjesi u prahu i masa je mokro pomiješana.
Mokra masa je propuštena kroz ekstruder opremljen s otvorima veličine 0,5 mm. Ekstrudat je sferoniziran na trenici u napravi za sferonizaciju. Temeljna tvar je sušena u sušilu tekućeg sloja i razvrstana. Pripravljena temeljna tvar je prekrivena s odijeljujućim slojem u napravi tekućeg sloja s otopinom hidroksipropil celuloza/voda.
Unutrašnje prevučeni sloj je primjenjen na pelete prekrivene s odijeljujućim slojem iz vodene disperzije kopolimera metakrilne kiseline plastificirane s trietil citratom kojem je dodana disperzija mono- i diglicerida/polisorbata. Peleti su sušeni u napravi tekućinskog sloja.
Primjer 8
Priprava unutrašnje prevučenih nadslojenih peleta s nadslojavanjem prahom šećernih okruglih jezgara
Temeljna tvar
Magnezij ev omeprazol 1 500 g
Šećerne okrugle jezgre 1 500 g
Hidroksipropil metilceluloza 420 g
Aerosil® 8 g
Pročišćena voda 4 230 g
Odijeljujući sloj
Temeljna tvar (prema gore) 500 g
Hidroksipropil celuloza 40 g
Milovka 67 g
Magnezijev stearat 6 g
Pročišćena voda 800 g
Unutrašnje prevučeni sloj
Peleti prekriveni s odijeljujućim slojem (prema gore) 500 g
Kopolimer metakrilne kiseline 200 g
Trietil citrat 60 g
Pročišćena voda 392 g
Magnezijev omeprazol, dio hidroksipropil metilceluloze i Aerosil® su suho pomiješani u prah. Šećerne okrugle jezgre (0,25-0,40 mm) su nadslojene s prahom u centrifugalnom granulatoru za tekuće prevlačenje uz raspršivanje s otopinom hidroksipropil metil celuloze (6%-tna težinski).
Pripravljena temeljna tvar je sušena i prekrivena s odijeljujućim slojem u centrifugalnom granulatoru za tekuće prevlačenje. Naprava tekućeg sloja je primjenjena za unutrašnje prevučeno nadslojavanje.
Primjer 9
Priprava unutrašnje prevučenih nadslojenih peleta s jezgrama silicijevog dioksida.
Temeljna tvar
Magnezijev omeprazol 8,0 kg
Silicijev dioksid 8,0 kg
Hidroksipropil metilceluloza 1,4 kg
Natrijev lauril sulfat 0,1 kg
Pročišćena voda 28,0 kg
Odijeljujući sloj
Temeljna tvar (prema gore) 10,0 kg
Hidroksipropil metilceluloza 0,8 kg
Pročišćena voda 10,0 kg
Unutrašnje prevučeni sloj
Peleti prekriveni s odijeljujućim slojem (prema gore) 300 g
Kopolimer metakrilne kiseline 124 g
Polietilen glikol 400 25 g
Mono- i digliceridi (NF) 3 g
Polisorbat 80 1 g
Pročišćena voda 463 g
Nadslojavanje suspenzijom je provedeno u napravi tekućeg sloja. Magnezijev omeprazol je raspršen na jezgre silicijevog dioksida iz vodene suspenzije koja sadrži otopljeno sredstvo za vezivanje i površinski aktivan sastojak.
Pripravljena temeljna tvar je prekrivena s odijeljujućim slojem u napravi tekućeg sloja s otopinom hidroksipropil metilceluloze. Unutrašnje prevučeni sloj koji se sastoji iz kopolimera metakrilne kiseline, mono- i diglicerida, polietilen glikola 400 i polisorbata je raspršen po peletima prekrivenima odijeljujućim slojem u napravi sa tekućim slojem.
Primjer 10
Priprava unutrašnje prevučenih nadslojenih peleta.
Unutrašnje prevučeni sloj
Peleti prekriveni s odijeljujućim slojem
(proizvodnja i sastav kao u primjeru 2) 500 g
Kopolimer metakrilne kiseline 250 g
Polietilen glikol 6000 75 g
Mono- i digliceridi (NP) 12,5 g
Polisorbat 80 1,2 g
Pročišćena voda 490 g
Primjer 11
Priprava unutrašnje prevučenih nadslojenih peleta.
Unutrašnja prevlaka
Peleti prekriveni s odijeljujućim slojem
(proizvodnja i sastav kao u primjeru 1) 500 g
Hidroksipropil metilceluloza ftalat 250 g
Cetanol 50 g
Etanol (95%-tni) 1000 g
Aceton 2500 g
Primjer 12
Priprava unutrašnje prevučenih nadslojenih peleta.
Temeljna tvar
Omeprazol 225 g
Manitol 1425 g
Hidroksipropil celuloza 60 g
Mikrokristalinična celuloza 40 g
Bezvodna laktoza 80 g
Natrijev lauril sulfat 5 g
Dinatrijev hidrogen fosfat dihidrat 8 g
Pročišćena voda 350 g
Odijeljujući sloj
Temeljna tvar (prema gore) 300 g
Hidroksipropil celuloza 30 g
Milovka 51 g
Magnezij ev stearat 4 g
Unutrašnje prevučeni sloj
Peleti prekriveni s odijeljujućim slojem (prema gore) 300 g
Kopolimer metakrilne kiseline 140 g
Trietil citrat 42 g
Mono- i digliceridi (NF) 7 g
Polisorbat 80 0,7 g
Suhi sastojci za proizvodnju temeljne tvari su dobro pomiješani u mikseru. Dodana je tekućina za granuliranje i smjesa je gnječena i granulirana u odgovarajuću konzistenciju. Mokra masa je protisnuta kroz otvore ekstrudera i zrnca su pretvorena u oblik kuglica u sferonizatoru. Temeljna tvar je sušena u napravi tekućeg sloja i razdijeljena u pogodne veličine čestica u rasponu, na primjer, 0,5 - 1,0 mm. Pripravljena temeljna tvar je prekrivena s odijeljujućim slojem i unutrašnje prevučena nadslojavanjem kako je opisano u ranijim primjerima.
Priprava aktivne tvari.
Magnezij omeprazol koji je upotrebljen u nekim primjerima je načinjen prema postupku opisanom u WO95/01977, pojedini enantiomeri omeprazolskih soli su pripravljeni kako je opisano u WO94/27988 i omeprazol je načinjen prema postupku otkrivenom u EP-A1 0005129. Ovi doumenti su ovdje uključeni u cjelosti navođenjem.
Claims (23)
1. Tabletirani oblik višedjelne pjeneće doze koji obuhvaća sastojke pjeneće tablete i dijelove unutrašnje prevučene slojem temeljne tvari koja obuhvaća inhibitor protonske crpke osjetljiv na kiselo u obliku racemata, njegovu lužnatu sol ili jedan od njegovih pojedinačnih enantiomera ili njegovu lužnatu sol, po izboru pomiješan sa spojevima koji reagiraju lužnato, temeljna tvar je nadslojena prevlačenjem s jednim ili više slojeva za prevlačenje, barem s jednim koji je unutrašnji prevučeni sloj, naznačen time, što unutrašnje prevučeni sloj(evi) ima takva mehanička svojstva da tlačenje dijelova unutrašnje prevučenih nadslojavanjem sa sastojcima pjeneće tablete u oblik višedjelne tabletirane doze ne utječe značajno na otpornost prema kiselinama dijelova unutrašnje prevučenih nadslojavanjem.
2. Tabletirani oblik pjeneće doze prema zahtjevu 1, naznačen time, što je inhibitor protonske crpke spoj općenite formule 1 u obliku racemata, lužnate soli ili jednog pojedinačnog enantiomera ili njegove lužnate soli
[image]
N u benzimidazolskom ostatku znači da jedan od ugljikovih atoma supstituiran s R6-R9 po izboru može biti zamijenjen za dušikov atom bez ikojeg supstituenta;
R1, R2 i R3 su isti ili različiti i odabrani između vodika, alkila, alkoksi po izboru supstituiran s fluorom, alkiltio, alkoksialkoksi, dialkilamino, piperidino, morfolino, halogen, fenil ili fenilalkoksi;
R4 i R5 su isti ili različiti i odabrani između vodika, alkila i aralkila;
R’6 je vodik, halogen, trifluorometil, alkil ili alkoksi;
R6- R9 su isti ili različiti i odabrani između vodika, alkila, alkoksi, halogen, haloalkoksi, alkilkarbonila, alkoksikarbonila, oksazolila, trifluoroalkila, ili susjedne skupine R6- R9 tvore prstenaste strukture koje mogu biti dalje supstituirane;
R10 je vodik ili tvori neki alkilenski lanca skupa s R3 i
R11 i R12 su isti ili različiti i odabrani između vodika, halogena ili alkila i alkilnih skupina, alkoksi skupina i te skupine mogu biti razgranati ili ravni C1-C9 lanci ili obuhvaćaju cikličke alki Ine skupine, na primjer cikloalkilalkil.
3. Tabletirani oblik pjeneće doze prema zahtjevu 1, naznačen time, stoje inhibitor protonske crpke jedan od slijedećih spojeva
[image]
[image]
[image]
4. Tabletirani oblik pjeneće doze prema zahtjevu 1, naznačen time, što je protonska crpka omeprazol, njegova lužnata sol, ili S-omeprazol ili njegova lužnata sol.
5. Tabletirani oblik pjeneće doze prema zahtjevu 1, naznačen time, što je otpornost na kiselinu dijelova unutrašnje prevučenih nadslojavanjem u skladu s traženjima za čestice unutrašnje prevučene nadslojavanjem u Farmakopeji Sjedinjenih država USP.
6. Tabletirani oblik pjeneće doze prema zahtjevu 1, naznačen time, što otpornost na kiselinu dijelova unutrašnje prevučenih nadslojavanjem ne pada više od 10% tijekom tlačenja dijelova unutrašnje prekrivenih nadslojavanjem u oblik tabletirane višedjelne pjeneće doze.
7. Tabletirani oblik pjeneće doze prema zahtjevu 1, naznačen time, što unutrašnje prevučeni sloj pojedinačnih dijelova obuhvaća plastificiranu unutrašnje prevučenu tvar.
8. Tabletirani oblik pjeneće doze prema zahtjevu 7, naznačen time, što je unutrašnje prevučeni sloj pojedinačnih dijelova pripravljen vodenoj otopini polimera.
9. Tabletirani oblik pjeneće doze prema zahtjevu 1, naznačen time, što unutrašnje prevučeni sloj pojedinačnih dijelova ima debljinu od najmanje 10 µm.
10. Tabletirani oblik pjeneće doze prema zahtjevu 1, naznačen time, što je svaki pojedinačni dio dijelova unutrašnje prevučenih nadslojavanjem dalje prevučen s nadprevlakom koja obuhvaća sredstva koja stvaraju film i po izboru farmaceutski prihvatljive sastojke.
11. Tabletirani oblik pjeneće doze prema zahtjevu 1, naznačen time, što su sastojci pjeneće tablete izvor ugljičnog dioksida i kruti kiseli spoj i po izboru ostali sastojci tablete.
12. Tabletirani oblik pjeneće doze prema zahtjevu 1, naznačen time, što su sastojci pjeneće tablete natrijev karbonat i bikarbonat, limunska kiselina i po izboru drugi sastojci tablete.
13. Tabletirani oblik pjeneće doze prema zahtjevu 1, gdje je odijeljujući sloj po izboru primjenjen između temeljne tvari i unutrašnje prevučenog sloja, naznačen time, što odijeljujući sloj(evi) obuhvaćaju polimerne spojeve koji prave film ili sastojke tableta koji su topivi, ili netopivi, ali se raspadaju, u vodi i po izboru pH-puferirajuće, luznate spojeve.
14. Tabletirani oblik pjeneće doze prema zahtjevu 1, naznačen time, što je inhibitor protonske crpke po izboru pomiješan sa sastojcima i tvari koja reagira lužnato i nadslojen raspršivanjem na inertne jezgre.
15. Tabletirani oblik pjeneće doze prema zahtjevu 14, naznačen time, što inertna jezgra ima veličinu od 0,1 - 2 mm.
16. Tabletirani oblik pjeneće doze prema zahtjevu 14, naznačen time, što su inertne jezgre topive šećerne jezgre.
17. Tabletirani oblik pjeneće doze prema zahtjevu 1, naznačen time, što je inhibitor protonske crpke pomiješan sa sastojcima i po izboru s tvari koja djeluje lužnato i ekstrudiran u homogenu tvar.
18. Postupak proizvodnje tabletiranih oblika višedjelne pjeneće doze, naznačen time, što obuhvaća miješanje sastojaka pjeneće tablete i unutrašnje prevučenih čestica temeljne tvari koja obuhvaća inhibitor protonske crpke osjetljiv na kiselinu po izboru pomiješan sa spojevima koji djeluju lužnato, i rečena temeljna tvar je po izboru prekrivena s jednim ili više odijeljujućih slojeva i dalje prekrivena s jednim ili više unutrašnje prevučenih slojeva, nakon čega su dijelovi unutrašnje prevučeni nadslojavanjem tlačeni skupa sa sastojcima pjeneće tablete u tabletu, kod čega unutrašnje prevučeni sloj(evi) ima takva mehanička svojstva da tlačenje unutrašnje prevučenih dijelova sa sastojcima pjeneće tablete ne utječe značajno na otpornost prema kiselinama dijelova unutrašnje prevučenih nadslojavanjem.
19. Postupak prema zahtjevu 18, naznačen time, što su dijelovi unutrašnje prevučeni nadslojavanjem dalje prevučeni s nadprevlakom prije tlačenja dijelova skupa sa sastojcima pjeneće tablete u oblik tabletirane doze.
20. Metoda za inhibiciju izlučivanja želučane kiseline kod sisavaca i čovjeka, naznačena time, što se daje domaćinu kojem je potrebno terapijski djelotvorna doza tabletiranog oblika višedjelne pjeneće doze, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 17.
21. Metoda za tretiranje gastrointestinalnih upalnih oboljenja kod sisavaca i čovjeka, naznačena time, što se daje domaćinu kojem je potrebno terapijski djelotvorna doza tabletiranog oblika višedjelne pjeneće doze, prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 17.
22. Tabletirani oblik pjeneće doze prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 17, naznačen time, što se upotrebljava za proizvodnju lijeka koji inhibira izlučivanje želučane kiseline.
23. Tabletirani oblik pjeneće doze prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 17, naznačen time, što se upotrebljava za proizvodnju lijeka za tretiranje gastrointestinalnih upalnih oboljenja.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9600073A SE512835C2 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP970005A2 true HRP970005A2 (en) | 1998-04-30 |
Family
ID=20400971
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR9600073-2A HRP970005A2 (en) | 1996-01-08 | 1997-01-03 | Multiple unit effervescent dosage forms |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6132770A (hr) |
| EP (1) | EP0814783B1 (hr) |
| JP (1) | JP4638561B2 (hr) |
| KR (1) | KR100459363B1 (hr) |
| CN (1) | CN100335043C (hr) |
| AR (1) | AR005280A1 (hr) |
| AT (1) | ATE251451T1 (hr) |
| AU (1) | AU712325B2 (hr) |
| BR (1) | BR9607367A (hr) |
| CA (1) | CA2214027C (hr) |
| CZ (1) | CZ280797A3 (hr) |
| DE (1) | DE69630286T2 (hr) |
| DK (1) | DK0814783T3 (hr) |
| EE (1) | EE9700189A (hr) |
| ES (1) | ES2208775T3 (hr) |
| HR (1) | HRP970005A2 (hr) |
| HU (1) | HUP0000976A3 (hr) |
| ID (1) | ID15819A (hr) |
| IL (1) | IL121653A (hr) |
| IS (1) | IS4551A (hr) |
| MX (1) | MX9706768A (hr) |
| NO (1) | NO319999B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ325978A (hr) |
| PL (1) | PL322161A1 (hr) |
| PT (1) | PT814783E (hr) |
| SE (1) | SE512835C2 (hr) |
| SI (1) | SI0814783T1 (hr) |
| SK (1) | SK117197A3 (hr) |
| TN (1) | TNSN97002A1 (hr) |
| TR (1) | TR199700918T1 (hr) |
| WO (1) | WO1997025030A1 (hr) |
| YU (1) | YU70196A (hr) |
| ZA (1) | ZA9610939B (hr) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6558952B1 (en) * | 1992-12-14 | 2003-05-06 | Waratah Pharmaceuticals, Inc. | Treatment for diabetes |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6489346B1 (en) * | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US20050054682A1 (en) * | 1996-01-04 | 2005-03-10 | Phillips Jeffrey O. | Pharmaceutical compositions comprising substituted benzimidazoles and methods of using same |
| SE512835C2 (sv) * | 1996-01-08 | 2000-05-22 | Astrazeneca Ab | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
| SE9702533D0 (sv) | 1997-07-01 | 1997-07-01 | Astra Ab | New oral formulation |
| JP4546643B2 (ja) * | 1997-12-08 | 2010-09-15 | ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 酸不安定な活性化合物を含有する新規の坐剤形 |
| EP1056456A4 (en) * | 1998-01-30 | 2006-10-25 | Sepracor Inc | R-LANSOPRAZOL COMPOSITIONS AND TREATMENTS THEREFOR |
| US6328994B1 (en) * | 1998-05-18 | 2001-12-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Orally disintegrable tablets |
| TWI257311B (en) * | 1998-07-28 | 2006-07-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Rapidly disintegrable solid preparation |
| AU4040800A (en) * | 1999-03-29 | 2000-10-16 | American Home Products Corporation | Coating system |
| US6174902B1 (en) | 1999-04-28 | 2001-01-16 | Sepracor Inc. | R-rabeprazole compositions and methods |
| AU775995B2 (en) | 1999-06-07 | 2004-08-19 | Nycomed Gmbh | Novel preparation and administration form comprising an acid-labile active compound |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| US20020064555A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-05-30 | Dan Cullen | Proton pump inhibitor formulation |
| ATE541564T1 (de) | 2000-12-07 | 2012-02-15 | Nycomed Gmbh | Schnell zerfallende tablette mit einem säurelabilen wirkstoff |
| UA80393C2 (uk) | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
| US20020192299A1 (en) * | 2000-12-28 | 2002-12-19 | Rajneesh Taneja | Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination |
| MXPA04007169A (es) * | 2002-01-25 | 2004-10-29 | Santarus Inc | Suministro transmucosal de inhibidores de bomba de protones. |
| MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| PL372409A1 (en) | 2002-03-27 | 2005-07-25 | Altana Pharma Ag | Novel alkoxypyridine-derivatives |
| FR2838647B1 (fr) * | 2002-04-23 | 2006-02-17 | Particules enrobees a liberation prolongee, leur procede de preparation et comprimes les contenant | |
| US20030228363A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-11 | Patel Mahendra R. | Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds |
| US20040005362A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-08 | Rajneesh Taneja | Liquid dosage forms of acid labile drugs |
| US20040082618A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-04-29 | Rajneesh Taneja | Liquid dosage forms of acid labile drugs |
| US20040121004A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Rajneesh Taneja | Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer |
| US20070243251A1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-18 | Rajneesh Taneja | Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer |
| US20040166162A1 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-26 | Robert Niecestro | Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid |
| ME00524B (me) | 2003-03-10 | 2011-10-10 | Astrazeneca Ab | Novi postupak za dobijanje roflumilasta |
| EP1607092A4 (en) * | 2003-03-17 | 2010-12-15 | Takeda Pharmaceutical | CONTROLLED RELEASE COMPOSITIONS |
| ES2234393B2 (es) * | 2003-04-29 | 2006-09-01 | Laboratorios Belmac, S.A. | "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido". |
| PE20050150A1 (es) * | 2003-05-08 | 2005-03-22 | Altana Pharma Ag | Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo |
| CL2004000983A1 (es) * | 2003-05-08 | 2005-03-04 | Altana Pharma Ag | Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y |
| WO2005007115A2 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-27 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical composition for inhibiting acid secretion |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| NZ546394A (en) | 2003-10-01 | 2009-08-28 | Altana Pharma Ag | Aminopyridine derivatives as inductible NO-synthase inhibitors |
| EA010261B1 (ru) | 2003-10-01 | 2008-06-30 | Алтана Фарма Аг | Производные имидазопиридина как ингибиторы индуцируемой no - синтазы |
| KR20060092221A (ko) | 2003-10-01 | 2006-08-22 | 알타나 파마 아게 | 유도성 ｎｏ-신타제 억제제로서의이미다조（4,5-ｂ）피리딘 유도체 |
| ATE399168T1 (de) | 2003-10-01 | 2008-07-15 | Nycomed Gmbh | Imidazopyridin-derivate und ihre verwendung als induzierbare no-synthase inhibitoren |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| CA2601250C (en) | 2005-03-16 | 2014-10-28 | Nycomed Gmbh | Taste masked dosage form containing roflumilast |
| US7981908B2 (en) | 2005-05-11 | 2011-07-19 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| US7803817B2 (en) | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| SI1931316T2 (sl) * | 2005-08-15 | 2017-05-31 | Abbott Laboratories Gmbh | Farmacevtski sestavki z nadzorovanim sproščanjem za kislinsko labilna zdravila |
| EP1785135A1 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | New stabilized galenic formulations comprising lansoprazole and their preparation |
| US20070141151A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-21 | Silver David I | Lansoprazole orally disintegrating tablets |
| WO2007090113A2 (en) | 2006-02-01 | 2007-08-09 | Weg Stuart L | Use of antifungal compositions to treat upper gastrointestinal conditions |
| EP1837016A3 (en) * | 2006-03-08 | 2008-01-02 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical multiple-unit composition |
| EP1834634A3 (en) * | 2006-03-08 | 2007-10-03 | Rentschler Pharma GmbH | Pharmaceutical multiple-unit composition |
| EP2012756A4 (en) * | 2006-04-20 | 2013-01-23 | Inventia Healthcare Private Ltd | MULTI-UNIT COMPOSITIONS |
| AU2007266574A1 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| RU2467747C2 (ru) * | 2006-07-25 | 2012-11-27 | Векта Лтд. | Композиции и способы для ингибирования секреции желудочной кислоты с использованием производных малых дикарбоновых кислот в сочетании с ppi |
| EP2044929A1 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-08 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Oral fast distintegrating tablets |
| EP2044932A1 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-08 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Mechanical protective layer for solid dosage forms |
| AU2015316552C1 (en) | 2014-09-17 | 2018-08-23 | Steerlife India Private Limited | Effervescent composition and method of making it |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US11219594B2 (en) | 2015-12-12 | 2022-01-11 | Steerlife India Private Limited | Effervescent compositions of metformin and processes for preparation thereof |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| CN112574835A (zh) * | 2019-09-30 | 2021-03-30 | 埃科莱布美国股份有限公司 | 泡腾片清洁剂及其用途 |
Family Cites Families (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5535031A (en) * | 1978-09-04 | 1980-03-11 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Enteric coating composition |
| JPS5598120A (en) * | 1979-01-16 | 1980-07-25 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Preparation of drug having enteric coating |
| US4289751A (en) * | 1979-06-29 | 1981-09-15 | Merck & Co., Inc. | Effervescent enteric-coated formulation of soluble form of erythromycin and therapeutic use thereof |
| FR2471186A1 (fr) * | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
| US4340582A (en) * | 1981-01-15 | 1982-07-20 | Abbott Laboratories | Erythromycin base tablets |
| US4377568A (en) * | 1981-08-12 | 1983-03-22 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same |
| DK150008C (da) * | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
| JPS5973529A (ja) * | 1982-10-12 | 1984-04-25 | Sankyo Co Ltd | 被覆固形製剤の製造法 |
| US4525339A (en) * | 1982-10-15 | 1985-06-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Enteric coated oral dosage form |
| US4518433A (en) * | 1982-11-08 | 1985-05-21 | Fmc Corporation | Enteric coating for pharmaceutical dosage forms |
| GB2132887A (en) * | 1982-11-15 | 1984-07-18 | Procter & Gamble | Enteric-coated anti-inflammatory compositions |
| US4503031A (en) * | 1982-12-17 | 1985-03-05 | Glassman Jacob A | Super-fast-starting-sustained release tablet |
| US4556552A (en) * | 1983-09-19 | 1985-12-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| IE59287B1 (en) * | 1984-02-10 | 1994-02-09 | Benzon Pharma As | Diffusion coated multiple-units dosage form |
| US4568560A (en) * | 1984-03-16 | 1986-02-04 | Warner-Lambert Company | Encapsulated fragrances and flavors and process therefor |
| EP0223853A1 (en) * | 1985-06-03 | 1987-06-03 | Hughes Aircraft Company | Method for introducing dopants in optical fiber preforms |
| SE450087B (sv) * | 1985-10-11 | 1987-06-09 | Haessle Ab | Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial |
| FR2593065B1 (fr) * | 1986-01-22 | 1988-09-09 | Smith Kline French Lab | Couples effervescents, compositions effervescentes d'antagonistes h2 de l'histamine les contenant et leur preparation. |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| GB8724763D0 (en) * | 1987-10-22 | 1987-11-25 | Aps Research Ltd | Sustained-release formulations |
| JPH0768125B2 (ja) * | 1988-05-18 | 1995-07-26 | エーザイ株式会社 | 酸不安定化合物の内服用製剤 |
| FR2633181B1 (fr) * | 1988-06-24 | 1992-01-10 | Glaxo Lab Sa | Composition pharmaceutique a base de ranitidine et son procede de preparation |
| US5026559A (en) * | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
| JP3142919B2 (ja) * | 1991-11-06 | 2001-03-07 | 旭化成株式会社 | セルロース誘導体ラテックス及びその製法 |
| US5160742A (en) * | 1991-12-31 | 1992-11-03 | Abbott Laboratories | System for delivering an active substance for sustained release |
| KR930017902A (ko) * | 1992-02-14 | 1993-09-20 | 알베르투스 빌헬무스 요아네스 째스트라텐 | 살충제 화합물 및 그의 제조 방법 |
| JPH0733659A (ja) * | 1992-07-17 | 1995-02-03 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 抗潰瘍剤含有製剤 |
| KR970011587B1 (ko) * | 1992-07-31 | 1997-07-12 | 삼성전자 주식회사 | Mac 시스템의 프레임 싱크 검출회로 |
| SG42869A1 (en) * | 1992-08-05 | 1997-10-17 | Faulding F H & Co Ltd | Pelletised pharmaceutical composition |
| US5330759A (en) * | 1992-08-26 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof |
| US5503846A (en) * | 1993-03-17 | 1996-04-02 | Cima Labs, Inc. | Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| JP3017906B2 (ja) * | 1993-10-08 | 2000-03-13 | 信越化学工業株式会社 | 腸溶性コーティング剤分散液 |
| JP3710473B2 (ja) * | 1993-10-12 | 2005-10-26 | 三菱ウェルファーマ株式会社 | 腸溶性顆粒含有錠剤 |
| GB2285989A (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-02 | Merck Frosst Canada Inc | Aqueous formulations for enteric coatings |
| EP0723436B1 (en) * | 1994-07-08 | 2001-09-26 | AstraZeneca AB | Multiple unit tableted dosage form i |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| US5824339A (en) * | 1995-09-08 | 1998-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd | Effervescent composition and its production |
| US5840737A (en) * | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| SE9600070D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
| SE512835C2 (sv) * | 1996-01-08 | 2000-05-22 | Astrazeneca Ab | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
-
1996
- 1996-01-08 SE SE9600073A patent/SE512835C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 ES ES96944727T patent/ES2208775T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 EE EE9700189A patent/EE9700189A/xx unknown
- 1996-12-20 HU HU0000976A patent/HUP0000976A3/hu unknown
- 1996-12-20 PT PT96944727T patent/PT814783E/pt unknown
- 1996-12-20 SI SI9630657T patent/SI0814783T1/xx unknown
- 1996-12-20 PL PL96322161A patent/PL322161A1/xx unknown
- 1996-12-20 NZ NZ325978A patent/NZ325978A/xx unknown
- 1996-12-20 IL IL12165396A patent/IL121653A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 JP JP52513297A patent/JP4638561B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 CN CNB961937637A patent/CN100335043C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 AU AU13242/97A patent/AU712325B2/en not_active Ceased
- 1996-12-20 MX MX9706768A patent/MX9706768A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 CZ CZ972807A patent/CZ280797A3/cs unknown
- 1996-12-20 DK DK96944727T patent/DK0814783T3/da active
- 1996-12-20 CA CA002214027A patent/CA2214027C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 DE DE69630286T patent/DE69630286T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 US US08/793,077 patent/US6132770A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 KR KR1019970706237A patent/KR100459363B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 AT AT96944727T patent/ATE251451T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 TR TR97/00918T patent/TR199700918T1/xx unknown
- 1996-12-20 BR BR9607367A patent/BR9607367A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 WO PCT/SE1996/001738 patent/WO1997025030A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-20 EP EP96944727A patent/EP0814783B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 SK SK1171-97A patent/SK117197A3/sk unknown
- 1996-12-26 AR ARP960105897A patent/AR005280A1/es unknown
- 1996-12-26 YU YU70196A patent/YU70196A/sh unknown
- 1996-12-30 ZA ZA9610939A patent/ZA9610939B/xx unknown
-
1997
- 1997-01-03 HR HR9600073-2A patent/HRP970005A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-01-06 TN TNTNSN97002A patent/TNSN97002A1/fr unknown
- 1997-01-08 ID IDP970023A patent/ID15819A/id unknown
- 1997-08-25 IS IS4551A patent/IS4551A/is unknown
- 1997-09-03 NO NO19974051A patent/NO319999B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HRP970005A2 (en) | Multiple unit effervescent dosage forms | |
| CA2170644C (en) | Multiple unit pharmaceutical preparation containing proton pump inhibitor | |
| RU2160094C2 (ru) | Таблетированная многоединичная лекарственная форма, способ ее получения, упаковка и способ ингибирования секреции желудочной кислоты и/или лечения желудочно-кишечных воспалительных заболеваний | |
| EP1185254B1 (en) | Orally administered pharmaceutical formulations of benzimidazole derivatives and the method of preparing the same | |
| US6132771A (en) | Oral pharmaceutical dosage forms comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent | |
| EP1341528B1 (en) | Rapidly disintegrating tablet comprising an acid-labile active ingredient | |
| HRP20000380A2 (en) | Oral pharmaceutical extended release dosage form | |
| HRP20000381A2 (en) | Oral pharmaceutical pulsed release dosage form | |
| SK286625B6 (sk) | Farmaceutický prípravok na báze omeprazolu | |
| EP2319504A1 (en) | Pharmaceutical solid dosage form |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBC | Application rejected |