CZ280797A3 - Vícesložková efervescentní léková forma zahrnující inhibitor protonové pumpy - Google Patents
Vícesložková efervescentní léková forma zahrnující inhibitor protonové pumpy Download PDFInfo
- Publication number
- CZ280797A3 CZ280797A3 CZ972807A CZ280797A CZ280797A3 CZ 280797 A3 CZ280797 A3 CZ 280797A3 CZ 972807 A CZ972807 A CZ 972807A CZ 280797 A CZ280797 A CZ 280797A CZ 280797 A3 CZ280797 A3 CZ 280797A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- effervescent
- enteric coating
- pellets
- tablet
- proton pump
- Prior art date
Links
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 62
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 39
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 22
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 87
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 87
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 80
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 51
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 32
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims description 14
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims description 12
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 abstract description 33
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 30
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 19
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000470 constituent Substances 0.000 abstract 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 80
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 72
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 38
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 36
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 36
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 36
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 32
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 25
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 25
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 23
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 21
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 239000011162 core material Substances 0.000 description 20
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 20
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 20
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 19
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 18
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 18
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 17
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 17
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 17
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 16
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 16
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 16
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 16
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 14
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 14
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 13
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 13
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 13
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 13
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 10
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 9
- -1 alkali metal citrate Chemical class 0.000 description 9
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 9
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 8
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 8
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 8
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 6
- WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-2,5-dioxooxolan-3-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(O)CC(=O)OC1=O WQNHWIYLCRZRLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 5
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N Magnesium oxide Chemical compound [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 5
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 5
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 5
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 5
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 5
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 5
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013530 defoamer Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical class [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 3
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 3
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 2
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 2
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 2
- 230000001458 anti-acid effect Effects 0.000 description 2
- 239000002216 antistatic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 235000011116 calcium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Chemical class 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N magnesium;6-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]-1h-benzimidazole Chemical class [Mg].N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C MQEUGMWHWPYFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 2
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 2
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004950 trifluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-benzimidazol-2-ylsulfinylmethyl)-n-methyl-n-(2-methylpropyl)aniline Chemical compound CC(C)CN(C)C1=CC=CC=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 PSIREIZGKQBEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121819 ATPase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000248349 Citrus limon Species 0.000 description 1
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010210 aluminium Nutrition 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024548 aluminum oxide Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002518 antifoaming agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000008094 contradictory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000019262 disodium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002526 disodium citrate Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(carboxymethyl)-2-hydroxybutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(C(=O)O)CC([O-])=O CEYULKASIQJZGP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 229950007395 leminoprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 235000012254 magnesium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003760 magnetic stirring Methods 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N methylaminomethanetriol Chemical compound CNC(O)(O)O FYFFGSSZFBZTAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 125000002071 phenylalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0007—Effervescent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká nových farmaceutických přípravků ve formě tabletované vícesložkové efervescentní lékové formy a obsahující aktivní látku ve formě inhibitoru protonové pumpy | citlivého vůči kyselinám, tj. vůči kyselinám nestálé lí inhibitory H+K+ ATPázy. Nová tabletovaná léková forma je určena pro orální užití. Dále vynález popisuje způsoby výroby těchto prostředků a jejich použití v medicíně.
Dosavadní stav techniky
Vůči kyselinám nestálé inhibitory H+K+ ATPázy, rovněž nazývané inhibitory protonové pumpy, jsou například látky známé pod jejich generickými názvy omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, pariprazol, leminoprazol a další.
Tyto aktivní žaludeční kyseliny být použity pro látky jsou užitečné pro inhibici sekrece u savců a zvláště u lidí. Obecněji mohou prevenci a léčení nemocí spojených s žaludeční kyselinou u savců a zvláště u lidí, včetně refluxní oesofagitis, gastrítis, duodenitis, žaludečních vředů a dvanácterníkových vředů. Dále mohou být použity pro léčení dalších potíží zažívacích traktu, kde je žádoucí efekt inhibice žaludeční kyseliny, např. u pacientů s terapií prostředky NSAID (nesteriodní protizánětlivé prostředky), u pacientů s nevředovou dyspepsií, u pacientů se symptomatickým gastrooesofageálním refluxem, a u pacientů s gastrinomonas. Mohou být rovněž použity u pacientů s intenzivní péčí, s akutním krvácením v horním zažívacím • ·
4 •4?
v
I [
traktu, při před- a pooperačních stavech pro prevenci uvolňování žaludeční kyseliny a při prevenci a léčení vředových chorob ze stresu. Dále jsou vhodné pro léčení psoriázy, stejně jako při léčení infekcí Heliobacter a potíží s ni spojených.
Aktivní látky jsou však citlivé vůči rozkladu/přeměně v kysele reagujícím a neutrálním prostředí. Rozklad je ! katalyzován kysele reagujícími sloučeninami. Aktivní látky í
jsou stabilizovány alkalicky reagujícími látkami. Aktivní látky, což jsou inhibitory protonové pumpy, jsou tedy nejlépe chráněny enterickou povrchovou vrstvou. V dosavadním stavu techniky jsou popsány různé kompozice omeprazolu s enterickou povrchovou vrstvou, stejně jako jinými inhibitory protonové pumpy, viz např. US-A 4,786,505 (AB Hasle).
Existuje potřeba prostředku s rychlým rozpouštěním a rychlým nástupem účinku, dále prostředku, který je příjemný pacientům při užívání a rovněž vhodný pro pacienty s polykacími potížemi (dysfagie). Množství lékových forem slibuje dobré působení při podávání inhibitoru protonové pumpy. Je však těžké nalézt nosič, jež uspokojí množství mnohdy si odporujících požadavků na lékovou formu.
Jedním z možných způsobů pro podávání těchto aktivních látek je efervescentní tableta. Efervescentní provedení vykazuje určité maskování chuti. Před tím, než je podán pacientovi, je efervescentní prostředek rozpuštěn a/nebo dispergován například ve vodném prostředí, jako je pitná voda. Rozpuštění a/nebo dispergování probíhá rychle, přičemž efervescence zajišťuje přijatelné podávání léku, zvláště u pacientů, kteří nemají rádi tablety nebo shledávají obtížným jejich polykání.
• · * · · ·· · · · · » · 9 fc · · »·«· ··· · · ♦ · · ··♦ · * a ·«·» ··«
¢. Efervescentní kompozice obvykle obsahuje, kromě aktivní složky, zdroj oxidu uhličitého (jako je alkalický uhličitan .,.j nebo hydrogenuhliči tan) a kyselinu (jako je například kyselina citrónová). Užití kyseliny v efervescentní kompozici, v níž je aktivní složkou látka nestabilní vůči kyselině, jako je inhibitor protonové pumpy citlivý na * kyselinu, přináší problémy vzhledem k nestabilitě inhibitoru 1 protonové pumpy v přítomnosti kyseliny..
X
Nahrazení kyseliny citrónové citrátem sodným je neúspěšné při zajištění uspokojivé úrovně stability H2~antagonisty histaminu citlivého na kyselinu. Při nahrazení kyseliny citrónové citrátem dvoj sodným se projevuje nedostatečná efervescence a prodloužená doba rozpouštění. Pro řešení tohoto problému navrhuje EP 233853 směs citrátu sodného a dvoj sodného. GB 2. 219 940 A navrhuje nahrazeni kyseliny citrónové nebo směsi citrátů, doporučované v EP 233853, jednoduchým citrátem alkalického kovu (citrátem sodným),
Efervescentní tablety obsahující látky citlivé na kyselinu jsou vyráběny povlékáním- kyselých součástí v kyselo-zásadité dvojici s povlékáním zásadou, jež separuje farmaceuticky aktivní.látku, tj. činidlo citlivé na kyselinu, .od .kyseliny potřebné pro efervescenci, viz například VO 94
I’ 21,239. Požadovaný roztok vzniká tak, že aktivní látka se dostává při rozpuštění tablety do kontaktu s výsledným pufrem. Aktivní látka tedy musí být v tomto pufru stabilní při daném pH. Dále, pokud má aktivní látka nepříjemnou chuť, může být problém ji zamaskovat. (Například omeprazol je látkou se silnou hořkou chutí).
é » · « · · • * · « « · ··*·«* * · · · ·
9 9 9 99
efervescentní tablety jako je erythromycin.
& Jiný způsob, jak vyrobit s obsahem léků citlivých na kyselinu, je popsán v US 4,289,751. Aktivní látka je inkorporována do rJ efervescentní tablety a je v úzkém kontaktu s efervescentní kyselo-zásaditou dvojicí. Efervescentní tableta je potom pokryta enterickým povrchovým polymerem. Smyslem takové úpravy je, že tableta je chráněna před silně kyselým ř prostředím během průchodu žaludkem pomocí enterické povrchové vrstvy. V tenkém střevě se enterická povrchová vrstva
- rozpustí a uplatní se efervescentní účinek. Jednou z nevýhod takové lékové formy je, že pacient může pocítit problémy způsobené uvolňováním oxidu uhličitého v zažívacím traktu. Další nevýhodou je různá délka setrvání tablety v žaludku před tím, že dosáhne prostředí, kde se aktivní látka může rozpustit, absorbovat a zažít účinkovat.
Korejská patentová přihláška č. 93-17902 navrhuje jinou kompozici zahrnující tablety s enterickou povrchovou vrstvou s efervescentní směsí ve vrstvě uvnitř enterické vrstvy. Také korejská patentová přihláška č. 94-3190 popisuje prostředek s omeprazolem s efervescentní směsí uvnitř enterické povrchové vrstvy.
Problémy spojené s kompozici podle US 4,289,751, tj. s uvolňováním oxidu uhličitého uvnitř zažívacího traktu atd. a vyloučení přímého kontaktu mezi farmaceuticky aktivní látkou tj. v kyselině nestabilní sloučeninou, a kyselými sloučeninami zajišťujícími efervescenci, a dále zamezení » kontaktu aktivní látky s roztokem pufrovaným na nevhodné pH, lze obejít použitím aktivní látky ve formě malých enterickou povrchovou vrstvou pokrytých částic obsahujících farmaceuticky aktivní látku. Tyto částice jsou povlékány polymerní vrstvou, která se nerozpouští v roztoku vzniklém ♦ · · ι · · · * »·«« ·* 9 ···· « »·»·»· · 9 · 9 ♦ 9 9 f při efervescentním rozkladu tablety. Tyto malé povlékané g částice mají maskovanou chuť, neboť udrží svou enterickou vrstvu neporušenou během a po efervescentním rozpadu tablety a během průchodu žaludkem. Povrchová vrstva se začíná rozkládat až po příchodu na odpovídající místo v zažívacím traktu, tj. ve dvanácterníku. Předložený vynález popisuje takové částice s enterickou povrchovou vrstvou vhodnou pro efervescentní prostředek.
Při přípravě vícesložkových tabletovaných lékových forem vznikají specifické problémy, když pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyseliny, jsou lisovány do tablet. Pokud enterická povrchová vrstva neodolá slisování pelet do tablet, citlivá aktivní látka bude zničena při podání prostředku jak kyselým roztokem/disperzí, vytvořeným při efervescentním rozpadu tablety, tak kyselou žaludeční šťávou při podávání léku, tj. odolnost enterické povrchové vrstvy pelet vůči kyselinám po slisování nebude dostatečná.
Podstata vynálezu
Autor vynálezu tablety podle tohoto inhibitoru protonové enterickou povrchovou překvapivě zjistil, že efervescentní vynálezu zahrnující částice s obsahem pumpy citlivého na kyselinu, pokryté vrstvou, mohou být vyrobeny stlačením těchto částic do tablet bez znatelného vlivu na vlastnosti enterické vrstvy. Jak bylo vysvětleno dříve, pokud je povrchová vrstva zničena během stlačování částic, je odolnost vůči kyselině u této enterické vrstvy ve vyráběných tabletách nedostatečná a tablety pak nevyhovují standardním požadavkům na výrobky s enterickou povrchovou vrstvou, jak jsou ·
«**» · * · · · · · • v ··· · fc · · « »··· · «· · · * · · » · '& definovány v United State Pharmacopeia USP. Dále, pokud ϋ nejsou tyto požadavky splněny, může být aktivní látka zničena kyselým roztokem/disperzí, vytvořeným při efervescentním rozpadu tablety.
Cílem vynálezu je výroba vícesložkové tabletované efervescentní lékové formy obsahující inhibitor protonové i pumpy citlivý na kyselinu, nebo jeho alkalické soli nebo jednoho z jeho jednoduchých enantiomerů nebo alkalické soli i těchto enantiomerů, v nichž je aktivní látka ve formě částic s enterickou povrchovou vrstvou slisovaných společně s excipienty efervescentních tablet do efervescentní tablety. Enterická povrchová vrstva (vrstvy) pokrývající jednotlivé částice s aktivní látkou má takové vlastnosti, že stlačení částic do tablety nemá znatelný vliv na odolnost těchto částic vůči kyselině. Aktivní látka je chráněna před degradací nebo rozpuštěním v kyselém prostředí a léková forma má dobrou stabilitu během dlouhodobého skladování. Enterická vrstva pokrývající jednotlivé částice se rychle rozpadá/rozpouští v téměř neutrálním nebo zásaditém prostředí.
Tabletovaná vícesložková efervescentní léková forma je zvláště vhodná pro pacienty s polykacími potížemi a v pediatrii.
Podrobný popis vynálezu
Nová tabletovaná vícesložková efervescentní léková forma obsahující aktivní látku ve formě inhibitoru protonové pumpy citlivého na kyselinu, nebo jeho alkalické soli nebo jednoho z jeho jednoduchých enantiomerů nebo alkalické soli «Φ ·· 99 » ” ” » · « Φ Φ · Φ· Φ · · · • * · · Φ * · · · · • J ····* Φ * · · Φ · » Φ ϊ 9 Φ Φ V · ·««
Φ· 1β * ··· ·· ·· & těchto enantiomerů je charakterizována následujícím způsobem.
£5
Efervescentní tableta je lisována ze směsi pelet ,,, s enterickou povrchovou vrstvou obsahujících aktivní látku a složek zajišťujících efervescenci tablety a případně dalších tabletových excipientů. Rozpuštění tablety ve vodě dává takové pH, že pelety s enterickou povrchovou vrstvou se * nerozpustí, tj. hodnota pH je běžně nižší než 5,5, záleží však na konkrétním materiálu použitém v enterické povrchové vrstvě. Dále se prostředek vyznačuje tím, že tableta se na vhodném místě rychle rozpadá, že že může obsahovat činidla zlepšující chuť, technické přísady, jako jsou lubrikační činidla, činidla pro rozpadovost, zvlhčovači činidla, a další tabletové excipienty.
Částice pokryté enterickou povrchovou vrstvou, které obsahují aktivní látku a případně alkalicky reagující látky, se smíchají složkami zajišťujícími efervescenci tablety a případně další excipienty. Směs se slisuje do tabletované vícesložkové efervescentní lékové formy. Názvem částice jsou míněna malá zrnka, částečky, granule nebo pelety, v dalším textu je používán termín pelety. Všechny nebo část efervescentních složek mohou být granulovány před slisováním nebo slisovány přímo s částicemi s enterickou povrchovou vrstvou.
* - Lisovací proces (slisování) pro vytvoření vícesložkové tabletované efervescentní lékové formy nesmi významně * ovlivnit odolnost pelet s enterickou povrchovou vrstvou vůči kyselině. Jinými slovy mechanické vlastnosti, jako je pružnost a pevnost, stejně jako tloušťka enterické povrchové vrstvy (vrstev) musí zajistit, že budou vyhovovat požadavkům na výrobky s enterickou povrchovou vrstvou, jak jsou ť>
«*« * ta definovány v United State Pharmacopeia USP, a že odolnost vůči kyselině se nesníží více než o 10 % během slisování pelet do tablety.
Odolnost aktivní látky žaludeční šťávě, USP, vůči kyselině se definuje jako množství v tabletách po jejich vystavení simulované (vodné) v porovnání nebo 0,1 14 HC1 s tabletami nebo peletami nevystavenými působení. Zkouška je provedena následujícím způsobem. Tablety nebo pelety jsou vystaveny působení simulované žaludeční šťávy při teplotě 37®C. Tablety se rozpadnou a uvolní pelety s enterickou povrchovou vrstvou do média. Po dvou hodinách se pelety s enterickou povrchovou vrstvou odstraní a obsah aktivní látky se analyzuje pomocí chromatografie (HPLC).
vysokotlaké kapalinové
Aktivní látky
Inhibitory protonové pumpy jsou například sloučeniny obecného vzorce I
II
I
Het—X-S-Hetj
44 « · · ·
4 4 4
4 4 4 4
4 4
4 4 4
4
4
4
4 *4 4»
4 4 • 44
444 4 4
4 ·
A* kde
Het-£ je
Het2 j®
kde
N v části benzimidazolu znamená, že atom uhlíku substituovaný Rg-Rg případně může být zaměněn dusíkovým atomem bez jakýchkoliv substituentů,
9 ·* » 9 9 4 » 9 9 1 «I»
99 k 9 · «
V 9 9*·
999 9 4 • 9 « • · A ·
R-, z vodíku, R2 a R3 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány alkylskupiny, alkoxylskupiny případně fluorem, substituovaných alkoxyalkoxyskupínou, piperidinoskupinou, morfolinoskupinou, fenylskupinou a fenylalkoxyskupinou, alkylthioskupinou, dialkylaminoskupinou, halogenovou skupinou.
R,
Rg jsou stejné nebo rozdílné a vybrány z vodíku, alkylskupiny a aralkylskupiny,
Rg je vodík, halogen, trifluoromethylskupina, alkylskupina nebo alkoxyskupina, r6-R9 jsou stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z vodíku, alkylskupiny, alkoxyskupiny, halogenu, halogenalkoxyskupiny, alkylkarbonylskupiny, alkoxykarbonylskupiny, oxazolylskupiny, trifluoroalkylskupiny, nebo sousední skupiny R^-R^ tvoří kruhové struktury a mohou být dále substituovány, R10 je v°bik nebo tvoří alkylenový řetěz společně s Rg a R11 a R12 3SOU stejné nebo rozdílné a jsou vybrány z vodíku, halogenu nebo alkylskupiny, alkylových skupin, alkoxyskupin a jejich částí, mohou být ve větvených nebo rovných C^-Cgřetězcích nebo zahrnují cyklické alkylové skupiny, jako jsou skupiny cykloalkyl-alkyl.
Příkladem inhibitoru protonové pumpy podle obecného vzorce I jsou
Omeprazol
| * 4 4 | 4 | ' 4 | «4 | ’Λ « ρ 4 4<S' |
| * 4 4 | 4 | 4 | * | 4 4 · - 4 · |
| 4 444 | 4 4 | 4 | 4 | ·'' 44 4 · ··/ |
| • ♦ | » | 4 | 4 | *5 · · Λ |
Pantoprazol
Η
'ϊ £t
| 4' | W - — · · • 4‘ 4 4 H | 4 | *4 44 *4 4 4 4 |
| 4 r | 4 4 · 4 ’ | • | * 4 4·* |
| 4 _ ϊ | • 44444. | 4 | * 4 44·· |
I
Η
N(CH3)2
4 · ♦ • · · * « 4 4·· * «4 4 • 4 a ® »4 : i
4
4 4 4
4 4· • «·4 4 . 4
4 * • 4 «4
Inhibitory protonové pumpy citlivé na kyselinu v lékových formách podle vynálezu mohou být použity ve své neutrální formě nebo ve formě alkalické soli, jako jsou na přiklad Mg2+, Ca2+, Na+, K+, Li+ soli, výhodně Mg2+ soli. Dále mohou být látky uvedené nahoře použity v racemické formě nebo ve formě v podstatě svého čistého enantiomerů, nebo alkalických solí jednotlivých enatiomerů.
Vhodné inhibitory protonové pumpy jsou například popsány v EP-A-0005129, EP-A1-174 726. EP-A1-166 287, GB 2 163 747 a V090/06925, VO91/19711, VO91/19712 a dále jsou vhodné látky popsány v V095/01977 a V094./27988.
Složky efervescentních tablet použité v lékové formě podle vynálezu nesmějí nepříznivě ovlivňovat aktivní látku tablety. Proto musí pufrující látky v efervescentním systému po rozpuštění ve vodě dát vznik roztoku s hodnotou pH, která je pod hodnotou pKa polymeru enterické vrstvy, použitého u samostatných částic s enterickou povrchovou vrstvou obsahujících inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu. Ve většině případů by mělo být pH roztoku/disperze vzniklého při efervescentním rozpadu tablety pod hodnotou 5,5, záleží to však na použití specifických polymerů enterické vrstvy. Hodnota pH je důležitá pro jistotu, že enterická povrchová vrstva částic zůstane neporušená během podávání a bude ..chránit inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu během průchodu žaludkem, a později se rozpustí/rozpadne v tenkém střevě, kde je rozpuštění aktivní látky žádoucí.
Pufrující komponenty efervescentních složek tablety mohou být obecně rozděleny do dvou kategorií: zdroj oxidu uhličitého a kyselá složka. Ta reaguje se zdroje oxidu uhličitého za vzniku plynného oxidu uhličitého. Efervescentní
II ·· • * · · » « · * » » 999
9 9
9 9
999
9 9 * • « ·· ·*· · · • · · ¢9 9-fl složky mohou rovněž zahrnovat jiné tabletové excipieňty jako jsou například pojivá, diluenty, lubrikanty, činidla zajišťující rozpadavost, povrchově aktivní činidla, činidla zlepšující chuť, barviva a další.
Jako zdroj oxidu uhličitého mohou být použity například uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů, uhličitany a hydrogenuhličitany kovů alkalických zemin, nebo další anorganické soli obsahující uhličitanové a hydrogenuhličitanové ionty.
Kyselé složky vhodné pro inkorporování do efervescentní tablety jsou výhodně pevné kyselé sloučeniny a zahrnují například hydrogenfosfát sodný, nebo kyselinu vinnou, kyselinu citrónová nebo jiné slabé organické kyseliny.
Další konkrétní složky, které mohou být použity v pevné lékové formě podle vynálezu jsou popsány dále.
Vnitřní materiál - pro pelety/jednotky pokryté enterickou povrchovou vrstvou
Vnitřní materiál pro samostatné pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou muší být vytvořen na základě rozdílných zásad. V dalších procesech může být použito jako vnitřního materiálu zrn pokrytých inhibitorem protonové pumpy, případně smíšených s alkalickou látkou.
Zrna, jež mají být pokryta inhibitorem protonové pumpy, mohou být ve vodě nerozpustné látky zahrnující různé oxidy, celulózu, organické polymery a další materiály, samotné nebo ve směsích nebo jsou to ve vodě rozpustná zrna obsahující »· * 4 4 4 * ·
4·· 4 4 * * 4*4 > 4' 4 4
4* 4 4 4
4« 4« »* »« 44
4 4 4 4
4 4 44 ·' 444 4 4
4 4 4 • 4 4 4 4 44 různé anorganické soli, cukry, neupravené částice a další materiály, samotné nebo ve směsích. Dále mohou zrna zahrnovat inhibitor protonové pumpy ve formě krystalu, aglomerátu, kompaktní atd. Velikost zrn není pro tento vynález podstatná, ale může se pohybovat mezi 0,1 a 2 mm. Zrna pokrytá inhibitorem protonové pumpy mohou být vyrobena také tvorbou vrstvy prostřednictvím prášku nebo systému roztok/suspenze za použití například granulace nebo zařízení pro sprejovou tvorbu povrchové vrstvy.
Předtím, než jsou zrna pokryta, může být inhibitor protonové pumpy fixován dalšími složkami. Těmito složkami mohou být pojivá, povrchová činidla, činidla pro dezintegraci, alkalická aditiva nebo další farmaceuticky přijatelné složky samotné nebo ve směsích. Pojivá jsou například polymery jako je hydroxypropylmethylceluloza (HPMC), hydroxypropylceluloza (HPC), karboxymethylcelulosa sodná, polyvinylpyrrolidon (PVP), nebo cukry, škroby a další farmaceuticky přijatelné látky s kohezními vlastnostmi. Vhodná povrchová činidla nacházíme ve skupině farmaceutickay přijatelných neionogenních a ionogenních tenzidů, jako je například laurylsulfát sodný.
Vnitřní materiál může homogenní jádro obsahující samostatných enantiomerů nebo být vyroben jako v podstatě omeprazol a jeden z jeho alkalické soli omeprazolu nebo jednoho z jeho samostatných enantiomerů, smíchaný s vhodnými složkami, případně smíchaný s alkalicky reagující sloučeninou. Tento extruzí/sferonizací, běžných procesních vnitřní materiál může být vyroben zkulatěním nebo lisováním za použití zařízení. Velikost částic vnitřního materiálu se pohybuje přibližně mezi 0,1 až 4 mm a výhodně mezi 0,1 až 2 mm. Vyrobený vnitřní materiál může být dále *1 *
• « » • · · • ··· • · «· • ···' « * · · t · · ♦ · ·· · * · ··· · · ♦ · · · · · «·' ··· »» »« pokryt dalšími příměsemi obsahujícími inhibitor protonové pumpy a/nebo může být použit pro další výrobu.
Aktivní látka se smíchá s farmaceutickými složkami tak, aby byly získány výhodné manipulační a výrobní vlastnosti a vhodná koncentrace aktivní látky v konečné směsi. Mohou být použity farmaceutické složky jako jsou plnidla, pojivá, lubrikanty, činidla pro rozpadavost, povrchová činidla a další farmaceuticky akceptovaná aditiva.
Aktivní látka může být dále smísena s alkalicky reagující farmaceuticky přijatelnou sloučeninou (nebo sloučeninami). Tyto látky mohou být vybrány (nejsou však na tento výběr striktně omezeny) mezi solemi sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku a hliníku a kyselinami fosforečnou, uhličitou, citrónovou a dalšími slabými anorganickými nebo organickými kyselinami. Dále lze použít sraženiny hydroxidu hlinitého a uhličitanu sodného, sloučeniny běžně používané v antacidových prostředcích, jako jsou hydroxidy hliníku, vápníku a hořčíku, dále oxidy Mg (hořčíku) a kompozitní sloučeniny, jako jsou . 6MgO. CO2 121^0, (Mg^A^tOH) igCO-j. 41^0) , MgO.Al2O2.2SiO2.nH2O nebo podobné sloučeniny, organické látky charakteru pufru pH jako je trihydroxymethylaminometan, základní aminokyseliny a jejich soli nebo jiné podobné, farmaceuticky přijímané pH udržující sloučeniny.
Dříve zmíněný vnitřní materiál může být také připraven sprejovým sušením nebo užitím sprejové vymrazovací techniky.
Aktivní látka je ve formě vůči kyselině labilního inhibitoru H+K+ ATPázy podle obecného vzorce I nebo jeho alkalické soli nebo jednoho z jeho samostatných enantiomerů.
«V * · ·
9 · ·♦· • · « *
·· •
999 * 9 9 · 9· *9*9 9 • 9 9
99
Tyto sloučeniny mají asymetrický střed v atomu síry, t j , \ existují ve dvou optických isomerech (enantiomerech). Oba tyto čisté enantiomery, racemická směs (50 % každého enantiomerů) a směs s nestejným zastoupením obou emamtiomerů jsou vhodné pro farmaceutické přípravky podle tohoto vynálezu.
Enterická povrchová vrstva (vrstvy) - pokrývající vnitřní materiál s inhibitorem protonové pumpy
Před aplikací enterické povrchové vrstvy na vnitřní materiál ve formě samostatných pelet, mohou být pelety výhodně pokryty jednou nebo více separačními vrstvami obsahujícími farmaceutické alkalických sloučenin jako separační vrstva (vrstvy) excipienty případně včetně jsou pufry udržující pH. Tato oddělují vnitřní materiál do vnějších vrstev, které jsou enterickými povrchovými vrstvami. Tato separační vrstva (vrstvy) chrání vnitřní materiál obsahující inhibitor protonové pumpy, aby se nerozpouštěl ve vodě nebo se v ní rychle nerozpadal.
Separační vrstva (vrstvy) může být aplikována na vnitřní materiál povlékacími nebo vrstvícími postupy ve vhodném zařízení, jako je povlékací pánev, povlékací granulátor nebo přistroj s fluidním ložem využívající pro povlékací proces vodní nebo organická rozpouštědla. Alternativně může být separační vrstva aplikována na vnitřní materiál pomoci techniky pro práškové povlékání. Látkami pro vytvoření separační vrstvy jsou farmaceuticky přijatelné sloučeniny, jako jsou například cukr, polyethyleglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, hydroxypropylceluloza, methylceluloza, polyvinylacetát, ethylceluloza.
*4 • · 4' «. 4; 4 • »4 44 4j< · 4
4 «44
44 44 4 • 4 44
4 4 4
4 44
4' 44*4 4 « «
44 44 hydroxypropylmethylceluloza, sodní sůl karboxymethylcelolozy, ve vodě rozpustné soli polymerů enterické povrchové vrstvy a jiné látky, použité samostatně nebo ve směsi. Do separační vrstvy mohou být přidány další aditiva, jako jsou plastifikační činidla, barviva, pigmenty, plnidla, protishlukovací a antistatická činidla, jako jsou například stearát hořečnatý, oxid titaničitý, mastek a další aditiva.
Separační vrstva, případně aplikovaná na vnitřní materiál, vytváří vrstvu různé tloušťky. Maximální tloušťka separační vrstvy (vrstev) je běžně určována jen podmínkami procesu. Separační vrstva také může sloužit jako difuzní bariéra a jako - zóna pufrující pH. Pufrovací vlastnosti separační vrstvy (vrstev) mohou být dále zesíleny zavedením látek, vybraných ze skupiny látek, obvykle používaných v antacidových prostředcích, jako jsou například oxid, hydroxid nebo uhličitan hořečnatý, hydroxid, uhličitan nebo křemičitan hlinitý nebo vápenatý, kompozitní sloučeniny hliníku a hořčíku, jako jsou například . óMgO.Ct^. 12^0, (MggA^ÍOH). 41^0) , MgO.Al2O2.2SiO2.nH2O, společná sraženina hydroxidu hlinitého a hydrogenuhličitanu sodného nebo podobných sloučenin. Rovněž je možno použít jiné farmaceuticky přijatelné sloučeniny s vlastnosti pufru, jako jsou například sodné, draselné, vápenaté, horečnaté á hlinité soli kyseliny fosforečné, uhličité, citrónové nebo jiných vhodných slabých, organických nebo anorganických kyselin, nebo vhodných organických zásad, včetně bazických aminokyselin a jejich solí. Pro zvětšení tloušťky vrstvy (vrstev) a tedy zesílení difuzní bariéry je možno přidat mastek nebo jiné látky. Případně aplikovaná separační vrstva (vrstvy) není pro vynález podstatná. Může ovšem zvýšit chemickou stabilitu aktivní látky a/nebo fyzikální vlastnosti nové vícesložkové tabletované lékové formy.
* φ·1'·) φ φφ φ φ φ · φ' φ φ φ φφ φ» «φ « Φ 4 Φ ΦΦ
ΦΦ«· 4 Φ Φ 4 • Φ ΦΦ
Separační vrstva může být případně vytvořena in sítu reakcí mezi enterickým povrchových polymerem aplikovaným na vnitřní materiál a alkalicky reagující látkou ve vnitřním materiálu. Takto vytvořená separační vrstva zahrnuje ve vodě rozpustnou sůl vytvořenou mezi polymerem (polymery) enterické povrchové vrstvy a alkalicky reagující látky, která je schopny vytvořit sůl.
Na vnitřní materiály nebo na vnitřní materiál pokrytý separační vrstvou jsou aplikovány jedna nebo více enterických povrchových vrstev prostřednictvím vhodné povlékací techniky. Materiál pro tvorbu enterické povrchové vrstvy může být dispergován nebo rozpuštěn buď ve vodě nebo . ve vhodném organickém rozpouštědle. Je možno použít jeden nebo více polymerů pro tvorbu enterické povrchové vrstvy, samostatně nebo v kombinaci. Mohou být použity například roztoky nebo disperze kopolymerů kyseliny metakrylové, acetátftalátcelulozy, ftalár hydroxypropylmethylcelulozy, acetátsukcinát hydroxypropylmethylcelulozy, polyvinylacetátftalát, acetáttrimelitát celulózy, karboxymethylethylceluloza, šelak a jiné vhodné polymery enterické povrchové vrstvy.
Enterické. povrchové vrstvy obsahují farmaceuticky přijatelná plastifikační činidla pro zajištění žádoucích mechanických vlastností, jako jsou pružnost a pevnost enterické povrchové vrstvy. Těmito činidly jsou například (ale ne pouze) cetanol, triacetin, estery kyseliny citonové, estery kyseliny fialové, dibutylsebakát, polyethylglykol, polysorbáty a jiná plastifikační činidla.
Množství je optimálně určováno pro každé složení
9· ·« • «9 * • 9 9 · • 9 ·»*
9
9» 99
9 9 9
9 99 '9 «9 9 9 9
9 9 ♦ 9 ·· enterické povrchové vrstvy ve vztahu k daným polymerům enterické povrchové vrstvy, daným plastifikačním činidlům a použitému množství daného polymeru tak, aby mechanické vlastnosti, jako jsou pružnost a pevnost enterické povrchové vrstvy (vrstev), například vyjádřená jako pevnost podle Vickerse, byla taková, aby odolnost pelet, pokrytých enterickou povrchovou vrstvou, vůči kyselině se význačně nesnížila během lisování do tablet. Množství plastifikačního činidla se pohybuje obvykle v rozsahu 1 - 50 % hmotnostních polymeru enterické povrchové vrstvy, výhodně 10 - 50 % a ještě výhodněji 15-50 %. Do enterické povrchové vrstvy mohou být přidána další aditiva, jako jsou dispergující činidla, barviva, pigmenty, polymery např. póly(ethylakrylát, methylmethakrylát), protishlukovací činidla a činidla proti pěnění. Další činidla mohou být přidána pro zvýšení tloušťky filmu a snížení difúze kyselé žaludeční šťávy do materiálu citlivého na kyselinu.
Aby byl inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ochráněn a bylo dosaženo přijatelné odolnosti vícesložkové lékové formy vůči kyselině, má podle vynálezu enterická povrchová vrstva tloušťku přibližně alespoň lOgm, výhodně více než 20 gm. Maximální tloušťka aplikované enterické povrchové vrstvy je obvykle limitována podmínkami výroby a žádoucím průběhem rozpouštění.
Překryvná vrstva
Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou nebo vrstvami mohou být dále pokryty jednou nebo více překryvnými vrstvami. Tato vrstva (vrstvy) by měly být ve vodě rozpustné nebo se ve vodě rychle rozpadat. Překryvná vrstva (vrstvy) může být aplikována na enterickou povrchovou vrstvu
0 9
Μ 44 » V ♦ * 4 » 4 9 * · « 9 ·»*·' 9 »9 · ·
9· 4· I
9* * 9* * ·99
4 9 · 9 4 • 4 4
9 9 o vrstvícími nebo povlékacími postupy ve vhodném zařízení, jako je povlékací pánev, povlékací granulátor nebo přístroj s fluidním ložem využívající pro povlékací proces vodní nebo organická rozpouštědla. Látkami pro vytvoření překryvné vrstvy jsou vybrány mezi farmaceuticky přijatelnými sloučeninami, jako jsou například cukr, polyethyleglykol, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, polyvinylacetát, hydroxypropylceluloza, methylceluloza, ethylceluloza, hydroxypropylmethylceluloza, sodná sůl karboxymethylcelolozy a jiné látky, použité samostatně nebo ve směsi. Do překryvné vrstvy mohou být přidána další aditiva, jako jsou plastifikační činidla, barviva, pigmenty, plnidla, protishlukovací a antistatická činidla, jako jsou například stearát horečnatý, oxid titaničitý, mastek a další aditiva. Uvedená překryvná vrstva může dále bránit, aby se pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou neaglomerovaly. Dále je chrání před praskáním během lisovacího procesu a zlepšuje proces vytváření tablet. Maximální tloušťka aplikované je obvykle určována výrobními postupem rozpuštění. Překryvná vrstva může být rovněž použita jako povlaková, pro získání tablet s hezkým vzhledem.
překryvné vrstvy (vrstev) podmínkami a požadovaným
Zajištění efervescentních vlastností
Efervescentní složky se za sucha smísí, granulují za vlhka, kompaktuji a mletím granulují nebo se připraví podle jakékoliv známé granulační techniky. Při granulaci za vlhka se kyselá složka granuluje samostatně nebo v kombinaci se zdrojem oxidu uhlíku. Pokud se granuluje v kombinaci, je výhodné použít granulační tekutinu, která obsahuje co nejméně vody, například ethanol 99 %.
Bl* I · • · ·
9i 44 ♦
Efervescentní tablety
Pelety s enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu se smísí s efervescentními složkami a případně s tabletovými exčipienty, jako jsou plnidla, pojivá, činidla pro rozpadavost, lubrikanty nebo jiné farmaceuticky přijatelné přísady a stlačí se do vícesložkové tabletované lékové formy podle tohoto vynálezu. Inhibitor protonové pumpy, stejně jako efervescentní složky byly popsány dříve.
Tím, že jsou do formulace podle vynálezu vybrány malé pelety s enterickou povrchovou vrstvou, je možné udržet množství pelet v každé tabletě na vysoké úrovni, jejich rozložení uvnitř tablety je stejnoměrné a po efervescenci se snadno dispergují.
Prostředek podle vynálezu tedy obsahuje vnitřní materiál s aktivní látkou, případně smíšenou alkalicky reagující sloučeninou (sloučeninami), a tabletovými exčipienty. Přidání alkalicky reagujícího materiálu nemusí být nutné, ale tato látka může dále zvýšit stabilitu aktivní látky. Vnitřní materiál je případně pokryt jednou nebo více separačními vrstvami, případně obsahujícími látkami upravujícími pH. Pelety, případně pokryté separačni vrstvou (vrstvami), jsou potom pokryty jednou nebo více enterickými povrchovými vrstvami, které zaj išťuj i, že pelety j sou nerozpustné v kyselém prostředí, ale rozpouštějí se/rozpadají se v prostředí téměř neutrálním nebo zásaditém, jako je například v tekutinách přítomných v proximální části tenkého střeva, kde je jejich rozpuštění žádoucí. Pelety s enterickou povrchovou vrstvou mohou před tím, než jsou
• ♦·· 9 · • · · ao 99 ·· »9 • 9 ♦ · • · 9* s efervescentními složkami slisovány do vícesložkové tabletované efervescentní lékové formy, pokryty překryvnou vrstvou, jak bylo zmíněno dříve.
Postup
Postup výroby lékové formy je dalším z cílů vynálezu. Farmaceutické procesy jsou výhodně prováděny ve vodném prostředí a různé postupy provedení vynálezu jsou popsány v příkladech provedení uvedených dále.
Užití prostředku
Přípravek podle vynálezu je zvláště vhodný pro snížení vylučování žaludeční šfávy. Je podáván jednou i vícekrát denně, výhodně jednou až dvakrát denně. Obvyklá denní dávka aktivní látky je různá a závisí na různých faktorech, jako jsou individuální požadavky pacienta, způsob podávání a choroba. Obvykle se denní dávka pohybuje v rozmezí 1 - 1000 mg aktivní látky. Přednost se dává dávce 10 - 100 mg inhibitoru protonové pumpy.
Vynález je dále detailněji popsán, ne však omezen, v příkladech provedení.
Příklad 1
Rychle se rozpadající vícesložková tableta obsahující 20 mg omeprazolu.
Vyrobené pelety obsahují horečnatou sůl omeprazolu.
• 4 ·· ·· • 4 · · · · · · · · • 4 4·· 4 4 4
4 4 4 4
4« 44 «4 *4 4·
4 4 ·
4 4« ·Μ 4 4 * 4 4 β » 99
Vnitřní materiál
| Hořečnatá sůl omeprazolu | 12,00 | kg |
| Neupravené částice | 12,00 | kg |
| Hydroxypropylmethylceluloza | 1,8 | kg |
| Destilovaná voda | 35,4 | kg |
| Separační vrstva | ||
| Vnitřní materiál (viz nahoře) | 23,50 | kg |
| Hydroxypropylceluloza | 2,35 | kg |
| Mastek | 4,03 | kg |
| Stearát horečnatý | 0,34 | kg |
| Destilovaná voda | 48,00 | kg |
| Enterická povrchová vrstva | ||
| Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) | 29,00 | kg |
| Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze) | 38,70 | kg |
| Triethylcitrát | 3,48 | kg |
| Mono- a diglyceridy (NF) | 0,58 | kg |
| Polysorbát 80 | 0,06 | kg |
| Destilovaná voda | 22,68 | kg |
| Překryvná vrstva | ||
| Pelety s enterickou. povrch, vrstvou (viz nahoře) | 44,7 | kg |
| Hydroxypropylmethylceluloza | 0,58 | kg |
Stearát horečnatý 0,02 kg
Destilovaná voda 11,6 kg
Suspenzní povlékání bylo provedeno v aparátu s fluidním ložem. Horečnatá sůl omeprazolu byla sprejována na inertní cukrová zrna (neupravené částice) z vodní suspenze obsahující rozpuštěné pojivo.
Připravený vnitřní materiál byl povlečen vrstvou v zařízení s fluidním ložem s separační roztokem ·· ·· ·· • · · · · · • · · · · · • · ··· · · · • · · « · »0 90 • ·· 99 • 4 4 4 4 4
4 O 44 • · 444· 4 • 9 4 4 • 4 4 4 4 4 4 hydroxypropylcelulozy obsahujícím mastek a stearát horečnatý. Enterická povrchová vrstva obsahuj ící kopolymer kyseliny methakrylové, triethylcítrát, mono- a diglyceridy a polysorbát byla na pelety (pokryté separační vrstvou) sprejována v zařízení s fluidním ložem. Ve stejném typu zařízení byly pelety pokryty suspenzi hydroxypropylmethylcelulozy a stearátu horečnatého. Získané pelety byl rozděleny proséváním.
Získané pelety s enterickou povrchovou vrstvou byly smíchány s připravenými granulemi a dalšími složkami, jako je popsáno a poté slisovány do efervescentních tablet.
| Granulace | |||
| Kyselina citrónová anhydrid | 605 | g | |
| Mannitol vysušený | 200 | g | |
| Riboflavin | 0,1 | g | |
| Polyvinylpyrrolidon K-25 (PVP K-25) 6,0 | g | ||
| EtOh 99 % (g/100 ml) | 90 | g | |
| PVP K-25 byl rozpuštěn | v ethanolu, | čímž vznikla | |
| tekutina pro granulaci tablet | V tomto | roztoku | byl |
| dispergován riboflavin. Kyselina | citrónová a | mannitol | byly |
| smíseny, byla přidána tekutina a směs byla dále | míchána. | Poté | |
| byla hmota převedena na misku a | sušena po dobu cca 2 | hodin | |
| při teplotě 55 ®C. Granule byly | rozemlety, aby prošly | sítem |
s oky 1,0 mm.
Pre-mix obsahující dále uvedené složky byl připraven smíšením za sucha v turbulentním směšovači.
• « «· · * · · • · · · · ♦ · ·♦·« · • e 9 ·
Η» * ft
Uhličitan sodný bezvodý 36 g Dodecylsulfát sodný 1 g Stearylfumarát sodný 14 g Pomerančová esence 2,0 g Sodná sůl sacharozy 2,0 g Polyvinylpyrrolidon zesilovaný 70 g
Pelety s enterickou povrch.vrstvou (viz nahoře) 95,7 g
Výsledná směs byla připravena v Kenwoodově směšovači, kde byly za sucha smíchány následující přísady:
Granule (viz nahoře) 811,1 g
Premix (viz nahoře) 220,7 g
Bikarbonát sodný 453 g
Konečné míchání trvalo 4 minuty.
Lisování do tablet bylo provedeno v tabletovacím zařízení vybaveném formami o průměru 20 mm se skosenými hranami.
Hmotnost tablet byla 1485 mg. Slisované tablety měly průměrnou výšku 3,6 mm (n=10). Doba efervescentního rozpadu tablety byla měřena umístěním tablety do nádobky z kovového drátu a ponořením nádobky do 300 ml při 20^C. Doba efervescentního rozpadu byla považována za ukončenou, když v ponořené nádobce nezbyl žádný materiál. Pro zkoušené tablety byla tato doba 30 vteřin.
Jedna tableta byla ponořena do 100 ml destilované vody. pH získaného roztoku bylo 4,8. Jiná tableta byla vystavena po dobu 2 hodin působení 0,1 M HC1. Uvolněné částice s enterickou povrchovou vrstvou byly převedeny do fosfátového
| • a | aa a | a | • | a a | • a |
| • · | a a * | a | a a | a a | a |
| * · | a a a | á | a | a a | • a |
| • a | a a a a · | a | a | a ··♦ | a |
| i a | « a | 9 | a | a | a |
pufrovacího roztoku o pH 6,8. Po 30 minutách bylo v roztoku nalezeno 91 % dávky omeprazolu.
Příklad 2
Výroba pelet s enterickou povrchovou vrstvou obsahující lansoprazol.
Vnitřní materiál
Neupravené částice 400 g Lansoprazol 400 g Hydroxypropylmethylceluloza 80 g Laurylsulfát sodný 3 g Destilovaná voda 1360 g
Separační vrstva
Vnitřní materiál (viz nahoře) 100 g Hydroxypropylceluloza 9 g Polyethylenglykol 6000 1 g Mastek 18 g Ethanol 95 % 250 g Destilovaná voda 250 g
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) 100 g Ftalát hydroxypropylmethylcelulozy 40 g Acetyltrlbutyl citrát 8 g Cetanol 2 g Ethanol 95 % 162 g Aceton 378 g
Suspenzní povlékání bylo provedeno v Vursterově aparátu • · · φ
* s« • · «
ΦΦ 41 s fluidním ložem. Lansoprazol byl sprej ován na inertní neupravené částice z vodní suspenze obsahující lansoprazol, rozpuštěné pojivo a zvlhčovači činidlo.
Připravený vnitřní materiál byl pokryt separační vrstvou ve stejném zařízení sprej ováním suspenze mastku v roztoku HPMC/PEG. PEG byl přidán, aby fungoval jako plastifikační činidlo pro HPMC.
nanesena ve stejném enterické povrchové na pelety (pokryté
Enterická povrchová vrstva byla zařízení sprej ováním roztoku polymeru vrstvy (včetně aditiv popsaných dříve) separační vrstvou). Získané pelety s enterickou povrchovou vrstvou byly smíchány s připravenými granulemi a dalšími složkami, jak bylo popsáno v příkladu 1 a slisovány do efervescentních tablet.
Příklad 3
Efervescentní tableta obsahující 20 mg omeprazolu.
Příprava pelet
Vnitřní materiál Suspenze pro povlékání
| Horečnatá sůl omeprazolu | 5,0 | kg |
| Hydroxypropylmethylceluloza | 0,8 | kg |
| Destilovaná voda | 14,3 | kg |
| Zrna pro povlékání | ||
| Neupravené částice | 10,0 | kg |
Aktivní látka byla suspendována v roztoku připraveném φφ «Φ φφ φ φφ «φ φ φ Φ Φ φ · ·· ΦΦΦ· φ φ φ φ φ · · φ φ φ φ φ φ ΦΦΦ ΦΦΦ φ · ΦΦΦ » φ • Φ φ φ φ φ φ · φ z hydroxypropylmethylcelulozy ve vodě, a poté homogenizována v kulicím mlýně.
Suspenze byla sprej ována na zrna ve Vursterově aparátu s fluidním ložem.
| Separační vrstva | ||
| Vnitřní materiál (viz nahoře) | 14,6 | kg |
| Hydroxypropylceluloza | 1,5 | kg |
| Mastek | 2,5 | kg |
| Stearát hořečnatý | 0,2 | kg |
| Destilovaná voda | 29,2 | kg |
Mastek a stearát horečnatý byly suspendovány v roztoku připraveném rozpuštěním hydroxypropylmethylcelulozy ve vodě. Suspenze byla sprejována na vnitřní materiál ve stejném zařízení, jaké bylo popsáno dříve.
Enterická povrchová vrstva
Připravené pelety (viz nahoře) 100 g Kopolymer kyseliny methakrylové (30% suspenze) 458 g Triethylcitrát 41 g Mono- a diglyceridy (NF) 7 g Polysorbát 80 0,7 g Destilovaná voda 329 g
Ph povlékací suspenze kopolymeru kyseliny methakrylové bylo nejdříve upraveno na 4,0 přidáním 14 ml 0,5 M roztoku hydroxidu sodného. Poté byl přidáno celé množství triethylcitrátu. (= Suspenze A)
Polysorbát 80 byl smíchán se 120 ml vody, potom byly přidány mono- a diglyceridy a tato směs byla zahřívána při »« »» ·· · ·· ·· • · · · · a·* « aa a • a * · · · · · a a a • * aa· * a a a a aa· a · a o · a · · aaa aa ·β *· «9· aa a·
70®C po dobu 10 minut a ochlazena za stálého míchání na teplotu místnosti (=Emulze B)
Ve 120 ml vody byl suspendován oxid titaničitý. Ph suspenze bylo 4,4 (=Suspenze C)
Emulze B, suspenze C a 89 g vody bylo přidáno do suspenze A. pH směsi bylo změřeno a upraveno na 4,2.
(Při pH pod 4,5 nevykazuje tato suspenze pro enterické povlékání žádné známky srážení).
Suspenze (během míchání magnetickým míchadlem) byla sprej ována na vnitřní materiál ve Vursterově aparátu s fluidním ložem.
Získané pelety s enterickou povrchovou vrstvou byly smíchány s práškovými a efervescentními granulemi a poté slisovány do efervescentních tablet.
Efervescentní granule:
| Kyselina citrónová anhydrid | 11,4 | kg |
| Bikarbonát sodný | 8,4 | kg |
| Polyvinylpyrrolidon K-25 (PVP K- | 25) 0,3 | kg |
| EtOh 99 % (g/100 ml) | 0,8 | kg |
| Destilovaná voda | 0,3 | kg |
| PVP K-25 byl rozpuštěn v | ethanolu a vodě, | čímž vznikla |
tekutina pro granulaci tablet. Tento roztok byl použit pro granulaci směsi kyseliny citrónové a bikarbonátu sodného. Vlhká směs byla sušena při teplotě 55 a po ochlazení na teplotu místnosti byly granule rozemlety, aby prošly sítem s oky 1,1 mm.
B · *·»
B · *» ·*
Pre-mix (pro 400 tablet) byl připraven smíšením za sucha v Kenwoodově směšovací následujícím způsobem:
Uhličitan sodný bezvodý
Sorbitol
Odpěňovač M g 160 g 5,8 g
Pre-mix byl prosit sítem s oky 0,5 mm.
Konečné míšení (pro 400 tablet) bylo provedeno ve stejném Kenwoodově směšovací, kde byly za sucha smíseny následující přísady:
Efervescentní granule (víz nahoře) 909 g
Premix (viz nahoře) 204 g
Stearylfumarát sodný (prošel sítem 0,5 mm) 7 g
Pelety s ent. povrch, vrstvou (viz nahoře) 70 g
Slisování tablet bylo provedeno v tabletovacím zařízení vybaveném formami o průměru 25 mm, vznikly ploché tablety.
Hmotnost tablet byla 2970 mg. Slisované tablety měly průměrnou výšku 4,3 mm (n=4) a průměrnou pevnost 77 N (n=10). Doba efervescentního rozpadu tablety byla měřena umístěním tablety do nádobky z kovového drátu ponořením nádobky do 150 ml při 20θΟ. Doba efervescentního rozpadu byla považována za ukončenou, když v ponořené nádobce nezbyl žádný materiál. Pro zkoušené tablety byla tato doba 55 vteřin.
pH d ispěrze získané rozpadem tablety ve 150 ml vody, bylo 5,0.
Odolnost vůči žaludeční šťávě (určená jako % dávky omeprazolu, přetrvávající po expozici 0,1 M HC1 po dobu 2 hodin) byla 91 %.
μ ·· ·· * o 44 • · · 4 · 4 · · · · 4 4
4·44 44 4 44>· • 4 444 444 *4 444 · « • 4 4444 440
44 40 444 04 00
Příklad 4
Efervescentní tableta obsahující 40 mg omeprazolu. Výroba pelet
Vnitřní materiál Suspenze pro povlékání
| Hořečnatá sůl omeprazolu | 5,5 | kg |
| Hydroxypropylmethylceluloza | 0,8 | kg |
| Destilovaná voda | 15,7 | kg |
| Zrna pro povlékání | ||
| Neupravené částice | 11,00 | kg |
Aktivní látka byla suspendována v roztoku připraveném z hydroxypropylmethylcelulozy ve vodě, a potom homogenizována v kulicím mlýně.
Separačni vrstva
| Vnitřní materiál (viz nahoře) | 16,0 | kg |
| Hydroxypropylceluloza | 1,6 | kg |
| Mastek | 2,7 | kg |
| Stearát hořečnatý | 0,2 | kg |
| Destilovaná voda | 32 | kg |
| Mastek a stearát hořečnatý byly | suspendovány v | roztoku |
připraveném rozpuštěním hydroxypropylmethylcelulozy ve vodě. Suspenze byla sprej ována na vnitřní materiál ve stejném zařízení, jaké bylo popsáno dříve.
• *·· «9 · · · »· 9 · • 9
Enterická povrchová vrstva
Připravené pelety (viz nahoře) 20 kg Kopolymer kyseliny methakrylové (30% disperze) 33 kg Triethylcitrát 3 kg Mono- a diglyceridy (NF) 0,5 kg Polysorbát 80 0,05 kg Destilovaná voda 20,5 kg
Disperze kopolyme.ru kyseliny methakrylové byla smíchána s 1,0 kg vody a triethylcitrátem za stálého míchání (=disperze A)
Polysorbát 80 byl smíchán s 19,5 kg vody, potom s monoa diglyceridy a tato směs byla zahřívána na více než 70θ0 po dobu 10 minut a za stálého míchání ochlazena na teplotu místnosti (=emulze B)
Emulze B byla přidána do suspenze A a směs byla míchána, až byla homogenní.
Suspenze (během míchání magnetickým míchadlem) byla sprej ována na vnitřní materiál ve Vursterově zařízení s fluidním ložem.
Okamžitě poté, co byla nanesena enterická vrstva, byly pelety ve fluidním loži sprej ovány roztokem hydroxypropylmethylcelulozy obsahujícím dispergovaný stearyl hořečnatý, čímž byla vytvořena překryvná vrstva.
Složení disperze bylo:
Destilovaná voda 8,0 kg Hydroxypropylmethylceluloza 0,4 kg Stearát hořečnatý 0,01 kg
99 99 · 9« 9«
9 9 » ««·· 99«· «··· *· · 9999
9 ·« · · 9 « 9 «9« 9 9
9« 9999 999
Získané pelety s enterickou povrchovou vrstvou (a překryvnou vrstvou) byly smíchány s prásky a efervescentními granulemi a poté slisovány do efervescentních tablet.
Efervescentní granule
| Kyselina citrónová anhydrid | 11,4 | kg |
| Bikarbonát sodný | 8,4 | kg |
| Polyvinylpyrrolidon K-25 (PVP K-25) | 0,3 | kg |
| EtOh 99 % (g/100 ml) | 0,8 | kg |
| Destilovaná voda | 0,3 | kg |
PVP K-25 byl rozpuštěn v ethanolu + vodě, čímž vznikla tekutina pro granulaci tablet. Tento roztoku byl použit pro granulaci směsi kyseliny citrónové a bikarbonátu sodného. Vlhká směs byla vysušena při teplotě 55 θθ a po ochlazení na teplotu místnosti byla prošita sítem s oky 1,1 mm.
Pre-mix (pro 400 tablet) byl připraven smíšením za sucha v Kenwoodově směšovací.
Uhličitan sodný bezvodý 38 g
Sorbitol 160 g
Odpěňovač M 5,8 g
Pre-mix byl proset sítem s oky 0,5 mm.
Konečné smíchání bylo provedeno ve stejném Kenwoodově směšovací jako předtím, kde byly za sucha smíchány následující přísady:
Efervescentní granule viz nahoře
910 g ·· • 4 4 • · ·
44« • 4
4« ·4
• 4
4
44 4« •4 4 44 4
4 · 4 4 « «·4 4 4
4 4 «
444 44 44
Premix viz nahoře
Stearylfumarát sodný (prošel sítem Pelety s ent. povrch, vrstvou viz
0,5 mm) nahoře
204 g 7 S 128 g
Lisování do tablet zařízení vybaveném formami ploché.
bylo provedeno v o průměru 25 mm, tabletovacím tablety byly
Hmotnost tablet byla průměrnou výšku 4,6 mm N (n=10) .
umístěním
3120 mg. Slisované tablety měly (n=10) a průměrnou pevnost 67 Doba efervescentního rozpadu tablety byla měřena tablety do nádobky z kovového drátu ponořením nádobky do 150 ml při 20θ0. Doba efervescentního rozpadu byla považována za ukončenou, když v ponořené nádobce nezbyl žádný materiál. Pro zkoušené tablety byla tato doba 55 vteřin.
pH roztoku získaného disperzí testované tablety bylo ve 150 ml vody bylo 5,0. Odolnost vůči žaludeční šťávě (určeno jako % dávky omeprazolu přetrvávající po vystavení 0,1 M HC1 po dobu 2 hodin) byla 94 %.
Příklad 5
Efervescentní tableta obsahující 60 mg omeprazolu.
Výroba pelet
Vnitřní materiál
Suspenze pro povlékání:
Horečnatá sůl omeprazolu 5,5 kg
Hydroxypropylmethylceluloza 0,8 kg
Destilovaná voda 15,7 kg
4« · • · * ·
4 4 4 • 4 444 «4 4
44 • 4 4 44 44
4 44 «4φ4
4 4 4 4 4 4
4 4 4 · 4 · 4 4
4 4 4 4 4 «4» »4 44
Zrna pro povlékání Λ Neupravené částice 11,00 kg i Aktivní látka byla suspendována v roztoku připraveném z hydroxypropylmethylcelulozy ve vodě, a potom homogenizována v kulicím . mlýně. Suspenze byla sprejována na zrna ve Vursterově zařízení s fluidním ložem.
Separačni vrstva
| Vnitřní materiál (viz nahoře) | 16,0 | kg |
| Hydroxypropylceluloza | 1,6 | kg |
| Mastek | 2,7 | kg |
| Stearát hořečnatý | 0,2 | kg |
| Destilovaná voda | 32 | kg |
| Mastek a stearát hořečnatý | byly suspendovány v | roztoku |
připraveném rozpuštěním hydroxypropylmethylcelulozy ve vodě. Suspenze byla sprejována na vnitřní materiál ve stejném zařízení, jaké bylo popsáno dříve.
Enterická povrchová vrstva
Připravené pelety (viz nahoře) 20 kg
Kopolymer kyseliny methakrylové (30% disperze) 33 kg
Triethylcitrát 3 kg
Mono- a diglyceridy (NF) 0,5 kg
Polysorbát 80 0,05 kg
Destilovaná voda 20,5 kg
Disperze kopolymeru kyseliny methakrylové byla smíchána s 1,0 kg vody a triethylcitrátem za stálého míchání (=disperze A)
9 *9 · · · 9 9
9··· 9 9·· 9 · 9 ·
9*99 *9 9 99 *9
9 9*9 999 99 99*9 · • 9 9999 999 • 9 99 99 999 99 99
Polysorbát 80 byl smíchán s 19,5 kg vody, potom s monoa diglyceridy a tato směs byla zahřívána na více než 70®C po dobu 10 minut a za stálého míchání ochlazena na teplotu místnosti (=emulze B)
Emulze B byla přidána do suspenze A a směs byla míchána, až byla homogenní.
Suspenze (během míchání magnetickým míchadlem) byla sprejována na vnitřní materiál ve Vursterově zařízení s fluidním ložem.
Okamžitě poté, co byla nanesena enterická vrstva, byly pelety ve fluidním loži sprej ovány roztokem hydroxypropylmethylcelulozy obsahujícím dispergovaný stearyl hořečnatý, čímž byla vytvořena překryvná vrstva.
Složení disperze bylo:
Destilovaná voda 8,0 kg Hydroxypropylmethylceluloza 0,4 kg Stearát hořečnatý 0,01 kg
Získané pelety s enterickou povrchovou vrstvou (a překryvnou vrstvou) byly smíchány s prášky a efervescěntními granulemi a poté slisovány do efervescentních tablet.
Efervescentní granule
| Kyselina citrónová anhydrid | 11,4 | kg |
| Bikarbonát sodný | 8,4 | kg |
| Polyvinylpyrrolidon K-25 (PVP K-25) | 0,3 | kg |
| EtOh 99 % (g/100 ml) | 0,8 | kg |
| Destilovaná voda | 0,3 | kg |
φφ ·· *· · νν ” φ « · « · · ·· · · φ · φφφφφ·* φφφφ φ φ φφφ φφφ φ φ ·φφ φ · φφ φφφ* φφ* ♦· ··· ·· ·*
PVP Κ-25 byl rozpuštěn v ethanolu + vodě, čímž vznikla tekutina pro granulaci tablet. Tento roztoku byl použit pro granulaci směsi kyseliny citrónová a bikarbonátu sodného. Vlhká směs byla vysušena při teplotě 55 a po ochlazení na teplotu místnosti byla prošita sítem s oky 1,1 mm.
Pre-mix (pro 400 tablet) byl připraven smíšením za sucha v Kenwoodově směšovací.
Uhličitan sodný bežvodý 38 g
Sorbitol , 160 g
Odpěňovač M 5,8 g
Pre-mix byl proset sítem s oky 0,5 mm.
Konečné smíchání (pro 400 tablet) bylo provedeno ve stejném Kenwoodově směšovací jako předtím, kde byly za sucha smíchány následující přísady:
Efervescentní granule viz nahoře 910 g Premix viz nahoře 204 g Stearylfumarát sodný (prošel sítem 0,5 mm) 7 g Pelety s ent. povrch, vrstvou viz nahoře 191 g
Lisování do tablet zařízení vybaveném formami o bylo provedeno průměru 25 mm.
tabletovacím
Hmotnost tablet byla 3230 mg. Slisované tablety měly průměrnou výšku 4,9 mm (n=10) a průměrnou pevnost 51 N (n=10). Doba efervescentního rozpadu tablety byla měřena umístěním tablety do nádobky z kovového drátu ponořením nádobky do 150 ml při 20θΟ. Doba efervescentního rozpadu byla φφ ·· φφ· φ φ φ · >
φ φ φφ · φ
• φφφ < >
φ φ φ považována za ukončenou., když v ponořené nádobce nezbyl žádný materiál. Pro zkoušené tablety byla tato doba 58 vteřin.
i pH roztoku získaného disperzí testované tablety ve 150 ml vody bylo 5,0. Odolnost vůči žaludeční šťávě (určeno jako % dávky omeprazolu přetrvávající po vystavení 0,1 M HC1 po dobu 2 hodin) byla 94
Příklad 6
Efervescentní tableta obsahující 20 mg hořečnaté soli S-omeprazolu.
Výroba pelet
Vnitřní materiál
Suspenze pro povlékání
Hořečnatá sůl S-omeprazolu 300 kg
Hydroxypropylmethylceluloza, mikronizovaná 75 kg
Destilovaná voda 1425 kg
Zrna pro povlékání
Neupravené částice 300 kg
Aktivní látka byla suspendována v roztoku připraveném z hydroxypropylmethylcelulozy ve vodě. Suspenze byla sprej ována na zrna ve Vursterově zařízení s fluidním ložem.
Separační vrstva
Vnitřní materiál (viz nahoře) 294 g
Hydroxypropylceluloza 29 g
Mastek 50 g
Stearát horečnatý 4 g
*)
Destilovaná voda • a · ·· • · · a a a a a a a a * a a ··♦'· a a a a a a a
588 g aa a a • • a* a a a aa aa aa • a
Mastek a stearát horečnatý byly suspendovány v roztoku připraveném rozpuštěním hydroxypropylmethylcelulozy ve vodě. Suspenze byla sprejována na vnitřní materiál ve stejném zařízení, jaké bylo popsáno dříve.
Enterická povrchová vrstva
Připravené pelety (viz nahoře) 300 g Kopolymer kyseliny methakrylové (3096 disperze) 400 g Triethylcitrát 36 g Mono- a diglyceridy (NF) 6 g Polysorbát 80 0,6 g Destilovaná voda 235 g
Disperze kopolymeru kyseliny methakrylové byla smíchána s triethylcitrátem za stálého míchání (^disperze A)
Polysorbát 80 byl smíchán s mono- a diglyceridy ve vodě a tato směs byla zahřívána na více než 70^C po dobu 10 minut a emulgována v mísiči. Poté byla za stálého míchání ochlazena na teplotu místnosti (=emulze B)
Emulze B byla přidána do disperze A a směs byla míchána, až byla homogenní,
Získaní disperze byla byla sprej ována na vnitřní materiál ve Vursterově zařízení s fluidním ložem.
Okamžitě poté, co byla nanesena enterická vrstva, byly pelety ve fluidním loži sprej ovány roztokem hydroxypropylmethylcelulozy obsahujícím dispergovaný stearyl hořečnatý, čímž byla vytvořena překryvná vrstva.
·· * * • · ··· «« ·· • · • # • ·· ·· • · · · « · • · ♦ ·· • ♦ ··· · · • · · » ·» »»
Složení disperze bylo:
Destilovaná voda 120 g
Hydroxypropylmethylceluloza 6 g
Stearát hořečnatý 0,3 g
Výroba efervescentních tablet
Získané pelety s enterickou povrchovou vrstvou (a překryvnou vrstvou) byly smíchány s prášky a efervescentními granulemi a poté slisovány do efervescentních tablet.
Efervescentní granule
| Kyselina citrónová anhydrid | 11,4 | kg |
| Bikarbonát sodný | 8,4 | kg |
| Polyvinylpyrrolidon K-25 (PVP K-25) | 0,3 | kg |
| EtOh 99 % (g/100 ml) | 0,8 | kg |
| Destilovaná voda . | 0,3 | kg |
PVP K-25 byl rozpuštěn v ethanolu + vodě, čímž vznikla tekutina pro granulaci tablet. Tento roztok byl použit pro granulaci směsi kyseliny citrónové a bikarbonátu sodného. Vlhká směs byla vysušena při teplotě 55 θθ a po ochlazení na teplotu místnosti byla prošita sítem s oky 1,1 mm.
Pre-mix (pro 50 tablet) byl připraven smíšením za sucha v Kenwoodově směšovači.
| Uhličitan | sodný bezvodý | 4,8 g |
| Sorbitol | 20 g | |
| Odpěňovač | M | 0,7 g |
• 9
9' « • 4
4» 9
9
9
49 44
4 9 4 9
4 4 94
9 449 9 4
4 9 9
944 44 44
| Pre-mix | byl proset | sítem | s oky 0,5 mm. | |
| Konečné | smíchání | (pro | 50 tablet) bylo | provedeno ve |
| stejném zařízení, kde | byly | za sucha smíchány | následuj ící |
přísady:
Efervescentní granule viz nahoře Premix viz nahoře
Stearylfumarát sodný (prošel sítem Pelety s ent. povrch, vrstvou viz
0,5 mm) nahoře
114 g 25,5 g
0,9 g 4,7 g
Lisování do tablet zařízení vybaveném formami o bylo provedeno průměru 25 mm.
tabletovacim
Hmotnost tablet byla 2890 mg. Slisované tablety měly průměrnou výšku 4,2 mm (n=10) a průměrnou pevnost 100 N (n=5). Doba efervescentního rozpadu tablety byla měřena umístěním tablety do nádobky z kovového drátu ponořením nádobky do 150 ml při 20^C. Doba efervescentního rozpadu byla považována za ukončenou , když v ponořené nádobce nezbyl žádný materiál. Pro zkoušené tablety byla tato doba 55 vteřin.
PH roztoku získaného disperzí testované tablety bylo ve 150 ml vody bylo 5,0. Odolnost vůči žaludeční šťávě (určeno jako % dávky S-omeprazolu přetrvávající po vystaveni 0,1 M HC1 po dobu 2 hodin) byla 94 %.
Pelety pokryté enterickou povrchovou vrstvou obsahující inhibitor protonové pumpy mohou být vyrobeny také postupy, popsanými v následujících příkladech.
444 ·· • · * ♦ • · ♦ ·
4 444
4 4
44
4
4
4
4
44
4 4 · · 44
444 4 4
0 4 «4 «4
Příklad 7
Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou extrudací/sferonizací
Vnitřní materiál
Hořečnatá sůl omeprazolu Mannitol
Mikrokrystalická celulóza Hydroxypropylmethylceluloza Laurylsulfát sodný
Destilovaná voda
Separační vrstva
Vnitřní materiál(viz nahoře) Hydroxypropylceluloza Destilovaná voda
Enterická povrchová vrstva Pelety se separační vrstvou Kopolymer kyseliny methakrylové Triethylcitrát
Mono- a diglyceridy (NF) Polysorbát 80 Destilovaná voda
600 g 1000 g
300 g
100 g 6 S 802 g
200 g g 960 g
200 g (30% suspenze) 100 g 30 g g 0,5 g 309 g
Laurylsulfát sodný byl rozpuštěn v destilované vodě, čímž vznikla granulační tekutina. Hořečnatá sůl omeprazolu, mannitol, mikrokrystalická celulóza a hydroxypropylmethylceluloza byly za sucha smíchány. Do práškové směsi byla přidána granulační tekutina a směs byla promíchána za vlhka.
• 9 9 • 9 ·
9 *
9
94
4 • 4 ·
4 4« • 9 9
9 4
4*4
4· 444
4 4 4 «4 9
4 49
4 9 9
4 4
4» 49
Vlhká směs byla protlačena extrudérem vybaveném sítem s oky o velikosti 0,5 mm. Extrudát byl sferonizován na frikční misce ve sferonizačním zařízení. Připravený vnitřní materiál byl pokryt separační vrstvou v zařízeni s fluidním ložem s roztokem hydroxypropylmethylcelulozy ve vodě.
Enterická povrchová vrstva byla nanesena na pelety pokryté separační vrstvou z vodného roztoku kopolymeru kyseliny methakrylové plastifikované triethylcitrátem, do níž byly přidány mono-a diglyceridy. Pelety byly vysušeny v zařízení s fluidním ložem.
Příklad 8
Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou pomocí práškového povlékání kulovitých cukrových zrn.
Vnitřní materiál
Hořečnatá sůl omeprazolu 1500 g
Zrna cukru kulovitá 1500 g
Hydroxypropylmethylceluloza 420 g n
Aerosil 8 g
Destilovaná voda 4 230 g
Separační vrstva
Vnitřní materiál (viz nahoře) 500 g Hydroxypropylceluloza 40 g Mastek 67 g Stearát hořečnatý 6 g Destilovaná voda 800 g
Enterická povrchová vrstva ·· ·· · «· « · · • «I • · · · • « «« ♦ «
«·« • · · • ·· ··· · · β · β ·» ·· i’
Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) 500 g Kopolymer kyseliny methakrylové 200 g Triethylcitrát 60 g Destilovaná voda 392 g
Hořečnatá sůl omeprazolu, část R hydroxypropylmethylcelulozy a Aerosil byly za sucha smíseny za vzniku prášku. Kulovitá zrna cukru (0,25 - 0,40 mm) byla pokryta práškem v centrifugálním fluidním povlékacím granulátoru za současného sprejování roztokem hydroxypropylmethylcelulozy (6 %, g/100 ml).
Připravený vnitřní materiál byl vysušen a pokryt separační vrstvou v centrífugálním fluidním povlékacím granulátoru. Pro povlečení enterickou vrstvou bylo použito fluidního zařízení.
Příklad 9
Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou s vnitřním materiálem ze zrn oxidu křemičitého.
Vnitřní materiál
| Hořečnatá sůl omeprazolu | 8,00 | kg |
| Oxid křemičitý | 8,00 | kg |
| Hydroxypropylmethylceluloza | 1,41 | kg |
| Laurylsulfát sodíku | 0,08 | kg |
| Destilovaná voda | 28,00 | kg |
Separační vrstva
| Vnitřní materiál (viz nahoře) | 10,00 | kg |
| Hydroxypropylceluloza | 0,80 | kg |
| Destilovaná voda | 10,00 | kg |
• 4 ·4 » 4 4 <
I 4 4 · » 4 444 « 44 44 • 4 44 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4
9 · 4' 4 4 · 4 4
4 4 4 4 9
444 4» 94
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (viz nahoře) 300 g
Kopolymer kyseliny methakrylové 124 g
Polyethylenglykol 400 25 g
Mono- a diglyceridy (NF) 3 g
Polysorbát 80 1 g
Destilovaná voda 463 g
Suspenzní povlékání bylo provedeno v zařízení s fluidním ložem. Horečnatá sůl omeprazolu byla přejována na zrna oxidu křemičitého z vodní suspenze obsahující rozpuštěné pojivo a povrchově aktivní přísadu.
Připravený vnitřní materiál byl pokryt separační vrstvou v zařízení s fluidním ložem s roztokem hydroxypropylmethylcelulozy. Enterická povrchová vrstva obsahující kopolymer kyseliny methakrylové, polyethylenglykol 400, mono- a diglyceridy a polysorbát byla na pelety se separační vrstvou sprej ována v zařízení s fluidním ložem.
Příklad 10
Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (výroba a složení jako v příkladu
2) 500 g Kopolymer kyseliny methakrylové 250 g Polyethylenglykol 6000 75 g Mono- a diglyceridy (NF) 12,5 g Polysorbát 80 1,2 g
| 99 | 99 | 9 | • 9 | 99 | |
| 9 | * · | • · | 99 | 9 · | 9 |
| • 9 9 | • 9 • 9· 9 | 9 · 9 9 9 9 9 | 9 9 9 | 9 9 9 999 0 | 9 9 9 9 |
Destilovaná voda 490 g
Příklad 11
Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou.
Enterická povrchová vrstva
Pelety se separační vrstvou (výroba a složení jako v příkladu
1) 500 g Ftalát hydroxypropylmethylcelulozy 250 g Cetanol 50 g Ethanol (95 %) 1000 g Aceton 2500 g
Příklad 12
Výroba pelet pokrytých enterickou povrchovou vrstvou
Vnitřní materiál
Omeprazol
Manitol
Hydroxypropylceluloza
Mikrokrystalická celulóza Laktoza anhydrid Laurylsulfát sodíku Hydrogenfosfát sodný, dihydrát Destilovaná voda
Separační vrstva
Vnitřní materiál (viz nahoře) Hydroxypropylceluloza
225 g 1425 g 60 g 40 g g
g 8 g
350 g
300 g 30 g *9
9 • 9 · · · · • 9 ·9· 9 9 9
9 9 9 9
99 99 βββ
99
9 9 9
9 99
999 9 9
9 9
99
Mastek 51 g
Stearát horečnatý 4 g
| Enterická povrchová vrstva | ||
| Pelety se separačňí | vrstvou (viz nahoře) | 300 |
| Kopolymer kyseliny methakrylové | 140 | |
| Triethylcitrát | 42 | |
| Mono- a diglyceridy | (NF) | 7 |
| Polysorbát 80 | 0,7 |
Suché složky pro výrobu vnitřního materiálu byly dobře promíchány v mixeru. Po přídavku granulační tekutiny byla směs míchána a granulována až do dosažení správné konzistence. Vlhká hmota byla protlačena extruderem a granule byly upraveny do kulovité formy ve sferonizeru. Vnitřní materiál byl vysušen v zařízení s fluidním ložem a roztříděny na částice vhodných rozměrů, např. 0,5 - 1,0 mm. Připravený vnitřní materiál byl pokryt separačňí vrstvou a enterickou povrchovou vrstvou, jak bylo popsáno v předchozích příkladech.
Výroba aktivní látky.
Hořečnatá sůl omeprazolu použitá v některách příkladech je připravována postupem popsaným v VO/95/01977, samostatné enantiomery solí omeprazolu jsou připravovány postupem podle VO/94/27988, a omeprazol je připravován podle postupu popsaného v EP-A1 0005129. Tyto dokumenty jsou proto připojeny vcelku jako odkazy.
Claims (2)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Tabletová vícesložková efervescentní léková forma obsahující efervescentní složky tablet a částice vnitřního materiálu, pokryté enterickou povrchovou vrstvou, obsahující inhibitor protonové pumpy citlivý na kyselinu ve formě racemátu, jeho alkalických solí nebo jednoho z jeho samostatných enantiomerů nebo jeho alkalické soli, případně smíchaný s alkalicky reagujícími sloučeninami, přičemž vnitřní materiál je pokryt jednou nebo více povrchovými vrstvami, z nichž alespoň jedna je enterickou povrchovou vrstvou vyznačující se tím, že enterická povrchová vrstva (vrstvy) má mechanické vlastnosti takové, že slisování částic s enterickou povrchovou vrstvou s efervescentními složkami tablet do vícesložkové tabletové lékové formy neovlivní znatelně odolnost částic s enterickou povrchovou vrstvou vůči kyselině.
- 2. Tabletová efervescentní léková forma podle nároku 1 vyznačující se tím, že inhibitor protonové pumpy je sloučenina obecného vzorce I ve formě racemátu, alkalické soli nebo jeho samostatných enantiomerů nebo jejich alkalických solí.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9600073A SE512835C2 (sv) | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ280797A3 true CZ280797A3 (cs) | 1998-03-18 |
Family
ID=20400971
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ972807A CZ280797A3 (cs) | 1996-01-08 | 1996-12-20 | Vícesložková efervescentní léková forma zahrnující inhibitor protonové pumpy |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6132770A (cs) |
| EP (1) | EP0814783B1 (cs) |
| JP (1) | JP4638561B2 (cs) |
| KR (1) | KR100459363B1 (cs) |
| CN (1) | CN100335043C (cs) |
| AR (1) | AR005280A1 (cs) |
| AT (1) | ATE251451T1 (cs) |
| AU (1) | AU712325B2 (cs) |
| BR (1) | BR9607367A (cs) |
| CA (1) | CA2214027C (cs) |
| CZ (1) | CZ280797A3 (cs) |
| DE (1) | DE69630286T2 (cs) |
| DK (1) | DK0814783T3 (cs) |
| EE (1) | EE9700189A (cs) |
| ES (1) | ES2208775T3 (cs) |
| HR (1) | HRP970005A2 (cs) |
| HU (1) | HUP0000976A3 (cs) |
| ID (1) | ID15819A (cs) |
| IL (1) | IL121653A (cs) |
| IS (1) | IS4551A (cs) |
| MX (1) | MX9706768A (cs) |
| NO (1) | NO319999B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ325978A (cs) |
| PL (1) | PL322161A1 (cs) |
| PT (1) | PT814783E (cs) |
| SE (1) | SE512835C2 (cs) |
| SI (1) | SI0814783T1 (cs) |
| SK (1) | SK117197A3 (cs) |
| TN (1) | TNSN97002A1 (cs) |
| TR (1) | TR199700918T1 (cs) |
| WO (1) | WO1997025030A1 (cs) |
| YU (1) | YU70196A (cs) |
| ZA (1) | ZA9610939B (cs) |
Families Citing this family (62)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6558952B1 (en) * | 1992-12-14 | 2003-05-06 | Waratah Pharmaceuticals, Inc. | Treatment for diabetes |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US20050054682A1 (en) * | 1996-01-04 | 2005-03-10 | Phillips Jeffrey O. | Pharmaceutical compositions comprising substituted benzimidazoles and methods of using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| SE512835C2 (sv) * | 1996-01-08 | 2000-05-22 | Astrazeneca Ab | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
| SE9702533D0 (sv) | 1997-07-01 | 1997-07-01 | Astra Ab | New oral formulation |
| AU751066B2 (en) * | 1997-12-08 | 2002-08-08 | Nycomed Gmbh | Novel administration form comprising an acid-labile active compound |
| EP1056456A4 (en) * | 1998-01-30 | 2006-10-25 | Sepracor Inc | R-LANSOPRAZOL COMPOSITIONS AND TREATMENTS THEREFOR |
| CA2323680C (en) * | 1998-05-18 | 2007-05-22 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Orally disintegrable tablets |
| US7399485B1 (en) * | 1998-07-28 | 2008-07-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Rapidly Disintegrable solid preparation |
| IL145688A0 (en) * | 1999-03-29 | 2002-06-30 | American Home Prod | Coating system |
| US6174902B1 (en) | 1999-04-28 | 2001-01-16 | Sepracor Inc. | R-rabeprazole compositions and methods |
| DE60021570T2 (de) | 1999-06-07 | 2006-05-24 | Altana Pharma Ag | Neue zubereitung und darreichungsform enthaltend einen säurelabilen protonenpumpeninhibitor |
| US6316020B1 (en) | 1999-08-26 | 2001-11-13 | Robert R. Whittle | Pharmaceutical formulations |
| WO2002026210A2 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Geneva Pharmaceuticals Inc. | Proton pump inhibitor formulation |
| UA80393C2 (uk) | 2000-12-07 | 2007-09-25 | Алтана Фарма Аг | Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці |
| DK1341528T3 (da) | 2000-12-07 | 2012-03-26 | Nycomed Gmbh | Hurtigtopløsende tablet omfattende en syrelabil aktiv bestanddel |
| US20020192299A1 (en) * | 2000-12-28 | 2002-12-19 | Rajneesh Taneja | Pharmaceutical compositions of a non-enteric coated proton pump inhibitor with a carbonate salt and bicarbonate salt combination |
| US20040006111A1 (en) * | 2002-01-25 | 2004-01-08 | Kenneth Widder | Transmucosal delivery of proton pump inhibitors |
| MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
| US7138399B2 (en) * | 2002-03-27 | 2006-11-21 | Altana Pharma Ag | Alkoxypyridine-derivatives |
| FR2838647B1 (fr) * | 2002-04-23 | 2006-02-17 | Particules enrobees a liberation prolongee, leur procede de preparation et comprimes les contenant | |
| US20030228363A1 (en) * | 2002-06-07 | 2003-12-11 | Patel Mahendra R. | Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds |
| US20040005362A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-01-08 | Rajneesh Taneja | Liquid dosage forms of acid labile drugs |
| US20040082618A1 (en) * | 2002-07-03 | 2004-04-29 | Rajneesh Taneja | Liquid dosage forms of acid labile drugs |
| US20040121004A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-06-24 | Rajneesh Taneja | Dosage forms containing a PPI, NSAID, and buffer |
| US20070243251A1 (en) * | 2002-12-20 | 2007-10-18 | Rajneesh Taneja | Dosage Forms Containing A PPI, NSAID, and Buffer |
| WO2004066924A2 (en) * | 2003-01-24 | 2004-08-12 | Andrx Labs Llc | Novel pharmaceutical formulation containing a proton pump inhibitor and an antacid |
| MXPA04008070A (es) | 2003-03-10 | 2004-11-26 | Altana Pharma Ag | Novedoso proceso para la preparacion de roflumilasto. |
| US20060177506A1 (en) * | 2003-03-17 | 2006-08-10 | Shigeo Yanai | Release control compositions |
| ES2234393B2 (es) * | 2003-04-29 | 2006-09-01 | Laboratorios Belmac, S.A. | "formulaciones de pelets de compuestos bencimidazolicos antiulcerosos y labiles al acido". |
| CL2004000983A1 (es) * | 2003-05-08 | 2005-03-04 | Altana Pharma Ag | Composicion farmaceutica oral en forma de tableta que comprende a pantoprazol magnetico dihidratado, en donde la forma de tableta esta compuesto por un nucleo, una capa intermedia y una capa exterior; y uso de la composicion farmaceutica en ulceras y |
| PE20050150A1 (es) * | 2003-05-08 | 2005-03-22 | Altana Pharma Ag | Una forma de dosificacion que contiene (s)-pantoprazol como ingrediente activo |
| AR045062A1 (es) * | 2003-07-18 | 2005-10-12 | Santarus Inc | Formulaciones farmaceuticas para inhibir la secrecion de acido y metodos para preparar y utilizarlas |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| KR20060092220A (ko) | 2003-10-01 | 2006-08-22 | 알타나 파마 아게 | 유도성 ｎｏ-신타아제 저해제로서의 이미다조피리딘 유도체 |
| ES2308260T3 (es) | 2003-10-01 | 2008-12-01 | Nycomed Gmbh | Derivados de imidazopiridinas como inhibidores de no-sintasa inducible. |
| CA2540239A1 (en) | 2003-10-01 | 2005-04-07 | Altana Pharma Ag | Imidazo(4,5-b)pyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors |
| RS20060206A (en) | 2003-10-01 | 2008-08-07 | Altana Pharma Ag., | Aminopyridine-derivatives as inducible no-synthase inhibitors |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| JP5383183B2 (ja) | 2005-03-16 | 2014-01-08 | タケダ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ロフルミラストを含有する矯味された剤形 |
| US7803817B2 (en) | 2005-05-11 | 2010-09-28 | Vecta, Ltd. | Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| US7981908B2 (en) | 2005-05-11 | 2011-07-19 | Vecta, Ltd. | Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion |
| ATE457719T2 (de) * | 2005-08-15 | 2010-03-15 | Solvay Pharm Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzungen mit kontrollierter freisetzung für säurelabile arzneimittel |
| EP1785135A1 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-16 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | New stabilized galenic formulations comprising lansoprazole and their preparation |
| US20070141151A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-06-21 | Silver David I | Lansoprazole orally disintegrating tablets |
| WO2007090113A2 (en) | 2006-02-01 | 2007-08-09 | Weg Stuart L | Use of antifungal compositions to treat upper gastrointestinal conditions |
| EP1837016A3 (en) * | 2006-03-08 | 2008-01-02 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical multiple-unit composition |
| EP1834634A3 (en) * | 2006-03-08 | 2007-10-03 | Rentschler Pharma GmbH | Pharmaceutical multiple-unit composition |
| WO2007122478A2 (en) * | 2006-04-20 | 2007-11-01 | Themis Laboratories Private Limited | Multiple unit compositions |
| WO2007138606A2 (en) * | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Multiple unit pharmaceutical formulation |
| JP5474541B2 (ja) * | 2006-07-25 | 2014-04-16 | ベクタ・リミテッド | 小さいジカルボン酸の誘導体と組み合わせてｐｐｉを用いる胃酸分泌を阻害する組成物および方法 |
| EP2044932A1 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-08 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Mechanical protective layer for solid dosage forms |
| EP2044929A1 (en) * | 2007-10-04 | 2009-04-08 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Oral fast distintegrating tablets |
| US20170252295A1 (en) | 2014-09-17 | 2017-09-07 | Steerlife India Private Limited | Effervescent composition and method of making it |
| EP3288556A4 (en) | 2015-04-29 | 2018-09-19 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Orally disintegrating compositions |
| US11219594B2 (en) | 2015-12-12 | 2022-01-11 | Steerlife India Private Limited | Effervescent compositions of metformin and processes for preparation thereof |
| US10076494B2 (en) | 2016-06-16 | 2018-09-18 | Dexcel Pharma Technologies Ltd. | Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions |
| CN112574835A (zh) * | 2019-09-30 | 2021-03-30 | 埃科莱布美国股份有限公司 | 泡腾片清洁剂及其用途 |
Family Cites Families (42)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5535031A (en) * | 1978-09-04 | 1980-03-11 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Enteric coating composition |
| JPS5598120A (en) * | 1979-01-16 | 1980-07-25 | Shin Etsu Chem Co Ltd | Preparation of drug having enteric coating |
| US4289751A (en) * | 1979-06-29 | 1981-09-15 | Merck & Co., Inc. | Effervescent enteric-coated formulation of soluble form of erythromycin and therapeutic use thereof |
| FR2471186A1 (fr) * | 1979-12-10 | 1981-06-19 | Roussel Uclaf | Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation |
| US4340582A (en) * | 1981-01-15 | 1982-07-20 | Abbott Laboratories | Erythromycin base tablets |
| US4377568A (en) * | 1981-08-12 | 1983-03-22 | Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. | Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same |
| DK150008C (da) * | 1981-11-20 | 1987-05-25 | Benzon As Alfred | Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat |
| JPS5973529A (ja) * | 1982-10-12 | 1984-04-25 | Sankyo Co Ltd | 被覆固形製剤の製造法 |
| US4525339A (en) * | 1982-10-15 | 1985-06-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Enteric coated oral dosage form |
| US4518433A (en) * | 1982-11-08 | 1985-05-21 | Fmc Corporation | Enteric coating for pharmaceutical dosage forms |
| GB2132887A (en) * | 1982-11-15 | 1984-07-18 | Procter & Gamble | Enteric-coated anti-inflammatory compositions |
| US4503031A (en) * | 1982-12-17 | 1985-03-05 | Glassman Jacob A | Super-fast-starting-sustained release tablet |
| US4556552A (en) * | 1983-09-19 | 1985-12-03 | Colorcon, Inc. | Enteric film-coating compositions |
| DE3586600T2 (de) * | 1984-02-10 | 1993-02-18 | Benzon Pharma As | Dosierungsform eine vielzahl mit einer diffusionshuelle ueberzogener einheiten enthaltend. |
| US4568560A (en) * | 1984-03-16 | 1986-02-04 | Warner-Lambert Company | Encapsulated fragrances and flavors and process therefor |
| JPS62502748A (ja) * | 1985-06-03 | 1987-10-22 | ヒユ−ズ・エアクラフト・カンパニ− | 光フアイバプレフオ−ムにド−バントを導入する方法 |
| SE450087B (sv) * | 1985-10-11 | 1987-06-09 | Haessle Ab | Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial |
| FR2593065B1 (fr) * | 1986-01-22 | 1988-09-09 | Smith Kline French Lab | Couples effervescents, compositions effervescentes d'antagonistes h2 de l'histamine les contenant et leur preparation. |
| GB2189699A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated acid-labile medicaments |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| GB8724763D0 (en) * | 1987-10-22 | 1987-11-25 | Aps Research Ltd | Sustained-release formulations |
| JPH0768125B2 (ja) * | 1988-05-18 | 1995-07-26 | エーザイ株式会社 | 酸不安定化合物の内服用製剤 |
| FR2633181B1 (fr) * | 1988-06-24 | 1992-01-10 | Glaxo Lab Sa | Composition pharmaceutique a base de ranitidine et son procede de preparation |
| US5026559A (en) * | 1989-04-03 | 1991-06-25 | Kinaform Technology, Inc. | Sustained-release pharmaceutical preparation |
| JP3142919B2 (ja) * | 1991-11-06 | 2001-03-07 | 旭化成株式会社 | セルロース誘導体ラテックス及びその製法 |
| US5160742A (en) * | 1991-12-31 | 1992-11-03 | Abbott Laboratories | System for delivering an active substance for sustained release |
| EP0555931A1 (en) * | 1992-02-14 | 1993-08-18 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Isoxazole derivatives and their use as pesticides |
| JPH0733659A (ja) * | 1992-07-17 | 1995-02-03 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 抗潰瘍剤含有製剤 |
| KR970011587B1 (ko) * | 1992-07-31 | 1997-07-12 | 삼성전자 주식회사 | Mac 시스템의 프레임 싱크 검출회로 |
| EP0653935B1 (en) * | 1992-08-05 | 2002-05-08 | F.H. FAULDING & CO. LIMITED | Pelletised pharmaceutical composition |
| US5330759A (en) * | 1992-08-26 | 1994-07-19 | Sterling Winthrop Inc. | Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof |
| US5503846A (en) * | 1993-03-17 | 1996-04-02 | Cima Labs, Inc. | Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same |
| SE9302395D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | New pharmaceutical formulation |
| JP3017906B2 (ja) * | 1993-10-08 | 2000-03-13 | 信越化学工業株式会社 | 腸溶性コーティング剤分散液 |
| ES2179079T3 (es) * | 1993-10-12 | 2003-01-16 | Mitsubishi Pharma Corp | Comprimidos que contienen granulos entericos. |
| GB2285989A (en) * | 1994-01-28 | 1995-08-02 | Merck Frosst Canada Inc | Aqueous formulations for enteric coatings |
| SE9402431D0 (sv) * | 1994-07-08 | 1994-07-08 | Astra Ab | New tablet formulation |
| CZ289804B6 (cs) * | 1994-07-08 | 2002-04-17 | Astrazeneca Ab | Multijednotková tabletovaná dávková forma I |
| US5824339A (en) * | 1995-09-08 | 1998-10-20 | Takeda Chemical Industries, Ltd | Effervescent composition and its production |
| US5840737A (en) * | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| SE512835C2 (sv) * | 1996-01-08 | 2000-05-22 | Astrazeneca Ab | Doseringsform innehållande en mångfald enheter alla inneslutande syralabil H+K+ATPas-hämmare |
| SE9600070D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
-
1996
- 1996-01-08 SE SE9600073A patent/SE512835C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 CA CA002214027A patent/CA2214027C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 NZ NZ325978A patent/NZ325978A/xx unknown
- 1996-12-20 PT PT96944727T patent/PT814783E/pt unknown
- 1996-12-20 WO PCT/SE1996/001738 patent/WO1997025030A1/en active IP Right Grant
- 1996-12-20 ES ES96944727T patent/ES2208775T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 IL IL12165396A patent/IL121653A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 MX MX9706768A patent/MX9706768A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 AT AT96944727T patent/ATE251451T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 SI SI9630657T patent/SI0814783T1/xx unknown
- 1996-12-20 DE DE69630286T patent/DE69630286T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 CN CNB961937637A patent/CN100335043C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 JP JP52513297A patent/JP4638561B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 SK SK1171-97A patent/SK117197A3/sk unknown
- 1996-12-20 EP EP96944727A patent/EP0814783B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 TR TR97/00918T patent/TR199700918T1/xx unknown
- 1996-12-20 CZ CZ972807A patent/CZ280797A3/cs unknown
- 1996-12-20 KR KR1019970706237A patent/KR100459363B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 HU HU0000976A patent/HUP0000976A3/hu unknown
- 1996-12-20 DK DK96944727T patent/DK0814783T3/da active
- 1996-12-20 BR BR9607367A patent/BR9607367A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 PL PL96322161A patent/PL322161A1/xx unknown
- 1996-12-20 AU AU13242/97A patent/AU712325B2/en not_active Ceased
- 1996-12-20 US US08/793,077 patent/US6132770A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 EE EE9700189A patent/EE9700189A/xx unknown
- 1996-12-26 AR ARP960105897A patent/AR005280A1/es unknown
- 1996-12-26 YU YU70196A patent/YU70196A/sh unknown
- 1996-12-30 ZA ZA9610939A patent/ZA9610939B/xx unknown
-
1997
- 1997-01-03 HR HR9600073-2A patent/HRP970005A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1997-01-06 TN TNTNSN97002A patent/TNSN97002A1/fr unknown
- 1997-01-08 ID IDP970023A patent/ID15819A/id unknown
- 1997-08-25 IS IS4551A patent/IS4551A/is unknown
- 1997-09-03 NO NO19974051A patent/NO319999B1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ280797A3 (cs) | Vícesložková efervescentní léková forma zahrnující inhibitor protonové pumpy | |
| RU2166935C2 (ru) | Таблетированная многоединичная лекарственная форма, способ ее получения, способ ингибирования секреции желудочной кислоты или лечения желудочно-кишечных заболеваний у млекопитающих и человека | |
| CA2290531C (en) | Pharmaceutical formulation of omeprazole | |
| RU2214232C2 (ru) | Пероральная фармацевтическая лекарственная форма с продолжительным высвобождением | |
| EP0723436B1 (en) | Multiple unit tableted dosage form i | |
| EP1124539B1 (en) | Pharmaceutical formulation comprising omeprazole | |
| US20140322312A1 (en) | Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient | |
| CZ280897A3 (cs) | Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a prokinetické činidlo | |
| CZ274797A3 (cs) | Orální farmaceutické lékové formy obsahující inhibitor protonové pumpy a antacidové činidlo nebo alginát | |
| WO2011140446A2 (en) | Pharmaceutical formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |