CZ2011872A3 - Farmaceutická formulace prasugrelu hydrobromidu - Google Patents
Farmaceutická formulace prasugrelu hydrobromidu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2011872A3 CZ2011872A3 CZ20110872A CZ2011872A CZ2011872A3 CZ 2011872 A3 CZ2011872 A3 CZ 2011872A3 CZ 20110872 A CZ20110872 A CZ 20110872A CZ 2011872 A CZ2011872 A CZ 2011872A CZ 2011872 A3 CZ2011872 A3 CZ 2011872A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- weight
- amount
- pharmaceutical composition
- prasugrel
- prototype
- Prior art date
Links
- AOMDYJTUFSZDBZ-UHFFFAOYSA-N [5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl] acetate;hydrobromide Chemical compound Br.C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 AOMDYJTUFSZDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 54
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 27
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 26
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 25
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 25
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 34
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 19
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 19
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 17
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical group [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 14
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 14
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 13
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 7
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 7
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 7
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 7
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 6
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 6
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 claims 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 claims 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 21
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 15
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 229940101750 prasugrel 10 mg Drugs 0.000 description 5
- 101100457042 Dictyostelium discoideum mgst gene Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- -1 dark top Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229940101638 effient Drugs 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- JALHGCPDPSNJNY-UHFFFAOYSA-N [5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl] acetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 JALHGCPDPSNJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229960004947 prasugrel hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Resení se týká farmaceutické kompozice ve forme potahovaných tablet obsahující jako úcinnou látku prasugrel hydrogenbromid formy C, vyznacující se tím, ze pouzitý prasugrel hydrobromid formy C vykazuje v RTG záznamu charakteristické reflexe 8,0; 14,5; 22,0; 27,1 a 29,9.degree. 2? merené za pouzití zárení CuK.alfa.. Kompozice sestává z prasugrelu hydrobromidu formy C v mnozství 3 az 20 % hmotnostních, manitolu v mnozství 85 az 5 % hmotnostních, rozvolnovadla v mnozství 1 az 20 % hmotnostních, lubrikantu v mnozství 5 az 0 % hmotnostních, plniva v mnozství 5 az 50 % hmotnostních, a potahu v mnozství 1 az 5 % hmotnostních z celkové hmotnosti tablety.
Description
Farmaceutická formulace prasugrelu hydrobromidu
Oblast techniky:
Vynález se týká orální farmaceutické kompozice obsahující jako účinnou látku prasugrel hydrobromid formy C vzorce I.
Dosavadní stav techniky;
(I)
Prasugrel I vyvinutý firmou ELi-Lilly ve spolupráci s firmou Daiichi, byl poprvé uveden v patentu EP 0 542 411. Tento dokument popisuje také jeho využití jako antiagregační látky pro pacienty s nebezpečím ucpání cév krevní sraženinou. EP 1 298 132 a EP 1 728 794 uvádí základní typy formulace farmaceuticky přijatelných solí prasugrelu, kde mezi použitelnými excipienty uvádí mimo jiné laktosu a manitol. Tyto dokumentech je popsáno, že hydrochlorid a maleát prasugrelu poskují neočekávaná výhody z hlediska stabilitách profilů. Firmy Daiichi publikovala několik dokumentů, které se týkají složení a postupů přípravy orální formulace. EP 2 100 609 popisuje formulaci, která obsahuje specifickou velikost částic těchto pomocných látek. Tento výběr podle autorů poskytuje lékovou formu s vylepšenou hmotnostní stejnoměrností. Problém kvality manitolu ve formulaci je zmíněn i ve WO 2010137613 od stejné firmy, podle které je výhodnější použití alfa-manitolu ve formulaci. Dokument EP 2 100 610 popisuje využití nízko-substituované hyproxypropylcelulosy, které zlepšuje rozpustitelnost formulace. Přihláška EP 2 100 606 popisuje filmový potah skládající se z polyvinylalkoholu, sodné soli carboxymethylcelulózy a pullulanu, které podle autorů významně zvyšují stabilitu formulace, efekt zvýšení stability má podle EP 2 100 607 i přídavek vodorozpustných polymerů jako jsou polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylcelulóza. Další dokument se týká postupu přípravy lékové formy suchou granulací EP 2 100 608. Vystavení prasugrelu buď volného nebo ve formě solí vzdušné vlhkosti a vzdušnému kyslíku vede podle EP 1 896 019 k degradaci a tento problém je řešen
Přihláška WO 2010094471 popisuje formulaci, která neobsahuje laktózu a manitol, protože podle této přihlášky je obtížné v případě manitolu a/nebo laktózy dosáhnout stabilní formulace z důvodů možných interakcí s excipienty.
Podstata vynálezu;
Tento vynález poskytuje orální farmaceutickou kompozici prasugrelu hydrobromidu formy C, ve formě potahované tablety, která obsahuje manitol a je vysoce stabilní a zaručuje vhodný disoluční profil. Farmaceutická kompozice sestává z prasugrelu hydrobromidu formy C vykazující v RTG záznamu charakteristické reflexe 8,0; 14,5; 22,0; 27.1 a 29,9 ° 20 měřené za použití záření CuKa, manitolu, rozvolňovadla, lubrikantu, plniva a potahu.
Z poznatků známých dokumentů vyplývá, že formulace soli prasugrelu není triviální záležitost, protože prasugrel báze nebo jeho sole jsou sloučeniny citlivé k vlhkosti, vzdušnému kyslíku, mohou reagovat s různými excipienty. Tento problém může být řešen opatrnou kombinací excipientů a nebo výběrem nové formy prasugrelu, která sama o sobě zaručuje lepší chemickou stabilitu a tím i vyšší stabilitu lékové formy.
Tento vynález poskytuje formulaci vysoce stabilního prasugrelu hydrobromidu formy C, který jak je zřejmé z tabulky 1 je hydrobromid formy C během stabilitách studií chemicky stabilnější zvláště ve srovnání s hydrochloridem formy B, který je obsažen v originálním přípravku Effient.
Stabilita při uchování 4měsíce (dvojitá PE folie, vrchní tmavá, sušidlo, 25 °C):
| HBr forma C | HC1 forma B (orig.) | |
| Čistota 0 měsíců | 99,73 | 99,4 |
| Čistota po 4 měsících | 99,69 | 98,8 |
| Obsah vody 0 měsíců | 0,14% | 0,21 % |
| Obsah vody po 4 měsících | 0,14% | 0,29 % |
Při standardní testování byl nárůst vznikajících nečistot pouze 0,04 % v případě hydrobromidu oproti 0,6 % nečistot u hydrochloridu B.
Srovnání dissolučních profilů HBr C a HC1 B lze odvodit, že tato forma bude poskytovat srovnatelnou biodostupnost s již prodávanou formou. Ze srovnání obou forem je patrný pouze malý rozdíl v množství látky uvolněné do disolučního média. Rozdíl mezi prasugrel hydrobromidem forma C s hydrochloridem forma B je 0,005 mg/cm2/min. (Viz tabulka srovnání pravé disoluce jednotlivých forem prasugrelu, vč. volné báze).
Srovnání pravé dissoluce jednotlivých forem prasugrelu
| |mg/cm2/min] | |
| Prasugrel HBr, forma B | 1,550 |
| prasugrel HBr, forma C | 0,018 |
| prasugrel HC1, forma B | 0,023 |
| prasugrel báze | 0,007 |
| (měřeno v pH 4, po 30min) |
Polymorfní forma C hydrobromidu vykazuje tyto charakteristické píky v RTG práškovém difraktogramu 7,8; 8,0; 13,4; 14,5; 16,8; 22,0; 25,1; 27,1 a 29,9 ’ 20. Hlavní reflexe byly pozorovány při 8,0; 14,5; 22,0; 27,1 a 29,9 0 20. Difraktogram byl získán na práškovém difraktometru X'PERT PRO MPD PANalytical s grafitovým monochromátorem, použité záření CuKa (λ= 1,542 * 10'10 m (1,542 Á), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40° 20, velikost kroku: 0,01° 20 při setrvání na reflexi 50 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm.
Hydrobromid formy C lze formulovat s použitím standardně dodávaného manitolu bez specifických požadavků na tento excipient.
Farmaceutická kompozice podle tohoto vynálezu je potahovaná tabletu, která sestává z Prasugrelu hydrobromidu v množství 3-20 % hmotnostních, manitolu v množství 85-5 % hmotnostních, rozvolňovadla v množství 1 - 20 % hmotnostních, lubrikantu v množství 5 - 0% hmotnostních, plniva v množství 5-50 % hmotnostních a potahu v množství 1 - 5 % hmotnostních z celkové hmotnosti tablety
Jako rozvolňovadlo se použijí běžně užívané pomocné látky např. škrob, sodná sůl karboxymethylškrobu, sodná sůl karboxymethylcelulózy, vápenatá sůl karboxymethylcelulózy, výhodně sodná sůl kroskarmelosy.
Použitý lubrikant je například mastek, stearan vápenatý, kyselina stearová, stearyl fumarát sodný, zvláště výhodný je stearan hořečnatý.
Jako plnivo se použijí běžně užívaná plniva jako jsou, laktóza, kukuřičný škrob, sacharóza, fosforečnan vápenatý, zvláště mikrokrystalická celulosa. Jako potah se používají běžně potahové směsi, které se skládají např. z z polyvinyl alkoholu, polyethylenglykolu 3350, laiku, oxidu titáni čitého a lecitinu jako je Opadry II® 85G.
Experimentální pokusy potvrdily, že je pro prasugrel hydrogenbromid formy C výhodné toto složení:
V naší předchozí práci se ukázalo, že je pro prasugrel hydrogenbromid formy C výhodné toto složení:
| Jádro: | % hmotnostní ve finální lékové formě |
| prasugrel hydrobromid | 2,75 až 10 % |
| mannitol 50C | 50 až 20 % |
| Sodná sůl kroskarmelózy (AcDiSol) | 10 až 20% |
| Mikrokrystalická celulóza MCC PH101 | 37 až 45 % |
| Stearan hořečnatý | 0,25 až 5 % |
| Potahová vrstva: | |
| Opadry II85G | 1 až 5 % |
Formulace podle tohoto vynálezu se vyrábí následujícím postupem: prasugrel hydrobromid se granuluje za sucha s manitolem a lubrikantem, k takto vzniklému granulátu se přidají další složky a směs se zhomogenizuje. Takto upravená směs se pak lisuje do jader, které se potáhnou. Lisování jader se provádí například na rotačním tabletovacím lisu. Výsledná jádra se pak potáhnou potahem.
V případě popisované kompozice (podrobně viz prototyp 5) bylo dosaženo vhodného disolučního profilu. K podstatnému zrychlení uvolňování účinné látky, došlo v tomto případě vlivem změny složení směsi pro kompaktaci. Zatímco v ostatních případech je kompaktována směs všech excipientů a odpovídající profily uvolňování jsou příliš pomalé, ve výše uvedeném složení je kompaktována účinná látka pouze s excipientem rozpustným ve vodě ···· ··· · ··· ··»· ·· · manitolem. Takové složení umožňuje rychlejší penetraci vody strukturou jednotlivých granulí, jejich rychlejší disintegraci a následné uvolnění účinné látky.
V případě dalších vývojových prototypů byl pro zrychlení uvolňování účinné látky zvolen jiný způsob. V jednom případě byla zvýšena koncentrace rozvolňovadla. Tento postup ale na rychlost uvolňování neměl signifikantní vliv a pro další použití ve formulaci léčivého přípravku tedy není vhodný. Dále byla testována účinná látka, která byla před použitím ve formulaci podrobena mikronizaci. Ani menší velikost spojená s větším specifickým povrchem částic však nevedla ke kýženému zrychlení disolučního profilu. Mikronizovaná látka je i z výrobního hlediska (horší sypnost. vyšší prašnost) méně vhodná.
Referenční přípravek
Složení přípravku Effient podle SPC:
| Jádro: |
| Prasugrel HCI |
| Mannitol |
| Hypromelóza |
| Sodná sůl kroskarmelózy |
| Mikrokrystalická celulóza |
| Stearan hořečnatý |
| Potah: |
| Hypromelóza |
| Laktóza monohydrát |
| Triacetin (El518) |
| Oxid titaničitý (El71) |
| Červený oxid železitý (El72) |
| Žlutý oxid železitý |
| talcum |
Inovátor (Eli Lilly) používá k výrobě svého přípravku Effient účinnou látku ve formě soli prasugrel hydrogenchlorid formu B.
Popis výroby je uveden v US 2010/01791184A1. Výroba zahrnuje smísení účinné látky, mannitolu, hydroxypropyl methylcelulózy, sodné soli croscarmelózy, mikrokrystalické celulózy a stearanu hořečnatého. Tato směs se kompaktuje válcovým kompaktorem. Ke vzniklému granulátu se přimíchá další množství sodné soli kroskarmelózy, mikrokrystalické celulózy a stearanu hořečnatého. Vzniklá tabletovina se lisuje do tablet. Tablety jsou potahování komerčně dostupnou směsí OPADRY AMB ®. Hotový přípravek je adjustován do Alu/Alu pod inertní atmosférou N2.
Originální přípravek dosahuje disolučního profilu (měřeno v 500ml SGF, 50/150 rpm, v košíčkách):
| Efient 10 mg b.A743732 | Efient 10 mg b.A785447 | |
| (min) | % uvolněné účinné látky | % uvolněné účinné látky |
| 0 | 0 | 0 |
| 5 | 53,8 | 59,0 |
| 10 | 69,5 | 75,6 |
| 15 | 77,9 | 83,8 |
| 20 | 82,9 | 90,8 |
| 30 | 88,5 | 95,8 |
| 45 | 92,0 | 96,5 |
| 60 | 91,4 | 94,6 |
Prototyp 1
Na základě znalosti složení a postupu výroby originálního přípravku byl připraven prototyp 1 (šarže 010511) následujícího složení:
Jádro:
prasugrel hydrobromid mannitol 50C hypromelóza (methocel E5)
Sodná sůl kroskarmelózy(AcDiSol) Mikrokrystalická celulóza MCC PH101 Stearan hořečnatý • · · · ··· · ··· ♦ · * · ·· ·
Způsob výroby šarže (010511) spočívá v kompaktaci směsi účinné látky a všech uvedených excipientů. Stearan hořečnatý byl rozdělen na dvě části. 40% celkového množství MgSt bylo ke směsi přidáno před a 60% po kompaktaci. Hotová tableto vina byla lisována na bikonvexní jádra průměru 8mm a hmotnosti ca 183,3mg. Posledním krokem výroby bylo potahování potahovou směsí Opadry II® 85G white. Výsledná hmotnost potahované tablety s obsahem účinné látky prasugrel hydrobromidu formy B je 188,8 mg.
K výrobě uvedného prototypu (šarže 010511) byla použita účinná látka s následující charakteristikou velikosti částic: d(90) <35 pm (Malvem). Specifický povrch použité substance je 15,4 m2/g. Vyrobené tablety lze dále charakterizovat průměrným obsahem účinné látky 9,84mg; hodnotou AV = 14,5; sumou nečistot 0,68 % a obsahem vlhkosti 2,5 % (TGA). Prototyp I. (šarže 010511) dosahuje disolučního profilu (měřeno v 500ml SGF, 50/150 rpm, v košíčkách):
| Prasugrel 10 mg b.010511 | |
| (min) | % uvolněné účinné látky. |
| 0 | 0 |
| 5 | 39,6 |
| 10 | 53,0 |
| 15 | 61,1 |
| 20 | 66,6 |
| 30 | 76,0 |
| 45 | 83,6 |
| 60 | 92,8 |
• · • · • ·
Uvedený disoluční profil lze ve srovnání s referenčním přípravkem Efient popsat jako pomalejší, V porovnání množství účinné látky uvolněné v 15. minutě je mezi jednotlivými přípravky rozdíl průměrně 24,3 %.
Prototyp 2
Výrazného zlepšení disolučního profilu bylo dosaženo u prototypu 2 (šarže 020511), jehož složení je popsáno v následující tabulce:
| Jádro: |
| prasugrel hydrobromid |
| mannitol 50C |
| Sodná sůl kroskarmelózy (AcDiSol) |
| Mikrokrystalický celulóza MCC PH101 |
| Stearan hořečnatý |
| Potah: |
| Polyvinyl alkohol |
| Polyethylen glykol 3350 |
| Talek |
| Oxid titaničitý |
| Lecithin |
Způsob výroby šarže (020511) spočívá v kompaktaci směsi účinné látky a všech uvedených excipientů. Stearan hořečnatý byl rozdělen na dvě části. 40% celkového množství MgSt bylo ke směsi přidáno před a 60 % po kompaktaci. Hotová tabletovina byla lisována na bikonvexní jádra průměru 8mm a hmotnosti ca 210 mg. Posledním krokem výroby bylo potahování potahovou směsí Opadry II® 85G white. Výsledná hmotnost potahované tablety s obsahem účinné látky prasugrel hydrobromidu formy B je 216,3 mg.
Na rozdíl od prototypu 1 (šarže 010511), neobsahuje prototyp 2 (šarže 020511) hypromelózu, která má v kompozici funkci pojivá. Pro způsob suché granulace není tento excipient nezbytný, a je proto možné ho bez náhrady vynechat. Dále prototyp 2 (šarže 020511) obsahuje o ca 24 % více mikrokrystalické celulózy a o 6 % více manitolu než prototyp 1. Obě pomocné látky plní ve formulaci funkci plniva.
• · · · ··· · • · · ···· ·· ·
K výrobě prototypu 2 (Šarže 020511) byla použita účinná látka s následující charakteristikou velikosti částic: d(90) < 35 pm (Malvern). Specifický povrch použté substance je 15,4 m /g. Vyrobené tablety lze dále charakterizovat: průměrným obsahem účinné látky na úrovni 9,99mg; hodnotou AV = 4,22; sumou nečistot 0,74 % a obsahem vlhkosti 2,7 %.
Prototyp 2 (šarže 020511) dosahuje disolučního profilu (měřeno v 500ml SGF, 50/150 rpm, v košíčkách):
| Prasugrel 10 mg b.020511 | |
| (min) | % uvolněné účinné ltky. |
| 0 | 0 |
| 5 | 42,7 |
| 10 | 58,3 |
| 15 | 67,7 |
| 20 | 74,3 |
| 30 | 84,9 |
| 45 | 93,4 |
| 60 | 92,9 |
Přestože je uvedený disoluční profil v 15. Minutě o 14,4% rychlejší než profil prototypu 1, stále je o více než 10% pomalejší než referenční přípravek.
Prototyp 3
Dalším pokusem, jehož cílem bylo vylepšení disolučního profilu, bylo zvýšení obsahu rozvolňovadla ve formulaci. Tato změna byla zkoušena na prototypu 3. Ve složení byla oproti prototypu 2 zvýšena koncentrace rozvolňovadla (sodná sůl kroskarmelózy) z cca 10 % (m/m) na cca 15 % (m/m).
Kvalitativní složení prototypu 3 je stejné jako u prototypu 2.
Jádro:
prasugrel hydrobromid mannitol 50C
Sodná sůl kroskarmelózy (AcDiSol)
Mikrokrystalický celulóza MCC PH 101
Stearan hořečnatý
Potah:
Polyvinyl alkohol
Polyethylen glykol 3350
Talek
Oxid titaničitý
Lecithin
Způsob výroby šarže (040611) spočívá v kompaktaci směsi účinné látky a všech uvedených excipientů. Stearan hořečnatý byl rozdělen na dvě části. 40 % celkového množství MgSt bylo ke směsi přidáno před a 60 % po kompaktaci. Hotová tabletovina byla lisována na bikonvexní jádra průměru 8 mm a hmotnosti ca 210 mg. Posledním krokem výroby bylo potahování potahovou směsí Opadry II® 85G white. Výsledná hmotnost potahované tablety s obsahem účinné látky prasugrel hydrobromidu formy B je 216,3 mg.
K výrobě prototypu 3 (šarže 040611) byla použita účinná látka s následující charakteristikou velikosti částic: d(90) < 35pm (Malvern). Specifický povrch použité substance je 15,4 m /g. Vyrobené tablety lze dále charakterizovat: průměrným obsahem účinné látky na úrovni 10,2 mg.
Prototyp 3 (šarže 040611) dosahuje disolučního profilu (měřeno v 500ml SGF, 50/150 rpm, v košíčkách):
| Prasugrel 10 mg b.040611 | |
| (min) | % uvolněné účinné látky |
| 0 | 0 |
| 5 | 24,7 |
| 10 | 40,1 |
| 15 | 49,8 |
| 20 | 60,5 |
| 30 | 76,3 |
| 45 | 90,7 |
| 60 | 97,1 |
Uvedená změna v obsahu rozvolňovadla neměla na disoluci kýžený vliv. Profil prototypu 4 je v 15. minutě o téměř 18 % pomalejší než profil prototypu 2. V porovnání s profilem prototypu 1 je pomalejší o více než 11 %. Porovnání s referenčním přípravkem znamená rozdíl v 15 minutě až 34 %.
Prototyp 4
Prototyp 4 vychází ze stejného složení jako prototyp 3:
| Jádro: |
| prasugrel hydrobromid |
| mannitol 50C |
| Sodná sůl kroskaermelózy (AcDiSol) |
| Mikrokrystalická celulóza MCC PH101 |
| Stearan hořečnatý |
| Potah: |
| Polyvinyl alkohol |
| Polyethylen glykol 3350 |
| Talek |
| Oxid titaničitý |
| Lecithin |
Rozdíl proti prototypu 3 je ve výrobním postupu. Kvalitativní i kvantitativní složení zůstává stejné jako u prototypu 3. U prototypu 4 je kompaktována jen směs účinné látky s mannitolem. K výslednému kompaktátu se později přimíchávají ostatní excipienty (sodná sůl kroskarmelózy, mikrokrystalická celulóza a stearan hořečnatý). Vzniklá tabletovina se lisuje na bikonvexní jádra průměru 8mm a hmotnosti ca 210 mg. Posledním krokem je, jako u ostatních prototypů, potahování potahovou směsí Opadry II® 85G white. Hmotnost potahované tablety s obsahem účinné látky prasugrel hydrobromidu formy B je 216,3 mg.
K výrobě prototypu 4 (šarže 040611) byla použita účinná látka s následující charakteristikou velikosti částic: d(90) < 35 pm (Malvern). Specifický povrch použté substance je 15,4 m /g. Vyrobené tablety lze dále charakterizovat: průměrným obsahem účinné látky na úrovni 10,0 mg a hodnotou AV 6,84.
Prototyp 4 (šarže 050611) dosahuje disolučního profilu (měřeno v 500 ml SGF, 50/150 rpm, v košíčkách):
| Prasugrel 10 mg b.050611 | |
| (min) | % uvolněné účinné látky |
| 0 | 0 |
| 5 | 47,8 |
| 10 | 66,5 |
| 15 | 77,1 |
| 20 | 84,9 |
| 30 | 94,7 |
| 45 | 96,6 |
| 60 | 95,5 |
Popsaná změna ve způsobu výroby předmětné farmaceutické kompozice vedla k výraznému zlepšení disolučního profilu. Zrychlení disolučního profilu jej způsobeno granulací nerozpustné účinné látky spolu s rozpustným excipientem (mannitol). Funkce rozpustného excipientu spočívá v rychlejší penetraci vody jednotlivými granulemi a jejich rychlejší dezintegraci. Rozdíl v porovnání profilů prototypu 4 a šarže referenčního přípravku číslo: A743732 jen na úrovní 0,08 %.
Pokud by do srovnání byl uvažován prototyp 2 (nejrychlejší ze všech vývojových prototypů), jde v 15. minutě o rozdíl 10 %. Profil prototypu 4 je v 15. minutě o 27,3 % rychlejší než profil prototypu 3.
Prototyp 5
Složení prototypu 5 je popsáno v následující tabulce.
Jádro:
prasugrel hydrobromid mannitol 50C
Sodná sůl kroskarmelózy (AcDiSol)
Mikrokrystalický celulóza MCC PH101
Stearan hořečnatý
Potah:
Polyvinyl alkohol
Polyethylen glykol 3350
Talek
Oxid titaničitý
Lecithin
Způsob výroby prototypu 5 šarže (060611) je stejný jako u prototypu 2. Spočívá v kompaktaci směsi účinné látky a všech uvedených excipientů. Stearan hořečnatý byl rozdělen na dvě části. 40 % celkového množství MgSt bylo ke směsi přidáno před a 60 % po kompaktaci. Hotová tabletovina byla lisována na bikonvexní jádra průměru 8 mm a hmotnosti ca 210 mg. Posledním krokem výroby bylo potahování potahovou směsí Opadry II® 85G white. Výsledná hmotnost potahované tablety s obsahem účinné látky prasugrel hydrobromidu formy B je 216,3 mg.
K výrobě prototypu 5 (šarže 060611) byla použita účinná látka s následující charakteristikou velikosti částic: d(90) < 2,4 pm (Malvern). Velikost, resp. distribuce částic je hlavní změnou oproti prototypu 2. Specifický povrch použté substance je 23,1 m2/g. Vyrobené tablety lze dále charakterizovat: průměrným obsahem účinné látky na úrovni 9,9 mg; hodnotou AV = 6,56; sumou nečistot 0,79 % a obsahem vlhkosti 2,6 %.
Prototyp 5 (šarže 060611) dosahuje disolučního profilu (měřeno v 500 ml SGF, 50/150 rpm, v košíčkách):
| Prasugrel 10 mg b.060611 | |
| (min) | % uvolněné účinné látky |
| 0 | 0 |
| 5 | 41,7 |
| 10 | 58,2 |
| 15 | 67,2 |
| 20 | 74,2 |
| 30 | 83,5 |
| 45 | 92,9 |
| 60 | 96,6 |
Disoluční profil prototypu 5 se od profilu prototypu 2 prakticky neliší (rozdíl v 15. minutě 0,5 %). Při srovnání s referenčním přípravkem tedy jde o více než 10 % rozdíl.
Lze konstatovat, že mikronizace účinné látky nemá na disoluční chování tohoto přípravku signifikantní vliv.
Claims (11)
- Patentové nároky1. Farmaceutická kompozice ve formě potahovaných tablet obsahující jako účinnou látku prasugrel hydrogenbromid fromy C, vyznačující se tím, že použitý prasugrel hydrobromid formy C vykazuje v RTG záznamu charakteristické reflexe 8,0; 14,5; 22,0; 27,1 a 29,9° 20 měřené za použití záření CuKa.
- 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 vyznačující se tím, že sestává z prasugrelu hydrobromidu formy C v množství 3 až 20 % hmotnostních, manitolu v množství 85 až 5 % hmotnostních, rozvolňovadla v množství 1 až 20 % hmotnostních, lubrikantu v množství 5 až 0 % hmotnostních, plniva v množství 5 až 50 % hmotnostních, a potahu v množství 1 až 5 % hmotnostních z celkové hmotnosti tablety.
- 3. Farmaceutické kompozice podle nároku 2 vyznačující se tím, že rozvolňovadlo je sodná sůl kroskarmelosy.
- 4. Farmaceutická kompozice podle nároku 2 vyznačující se tím, že lubrikant je stearan hořečnatý.
- 5. Farmaceutická kompozice podle nároku 2 vyznačující se tím, že plnivo je mikrokrystalická celulosa.
- 6. Farmaceutická kompozice podle nároku 2 vyznačující se tím, že jako potah se použije směs která se skládá z polyvinyl alkoholu, polyethylenglykolu 3350, talku, oxidu titaničitého a lecitinu.
- 7. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 6 vyznačující se tím, že sestává z prasugrelu hydrobromidu v množství 2,75 až 10 % hmotnostních.manitolu v množství 50 až 20 % hmotnostních, sodné soli kroskarmelosy v množství 10 až 20 %hmotnostních, stearanu horečnatého v množsví 0,25 až 5 % hmotnostních a potahu množství 1 až 5 % hmotnostních z celkové hmotnosti tablety.
- 8. Způsob výroby farmaceutické kompozice podle nároků 1 až 7 vyznačující se tím, že prasugrel hydrobromid granuluje za sucha s manitolem a lubrikantem, k takto vzniklému granulátu se přidají další složky a směs se zhomogenizuje, takto upravená směs se pak lisuje do jader, které se potáhnou.
- 9. Způsob výroby podle nároku 8 vyznačující se tím, že suchá granulace je kompaktace.
- 10. Farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 6 vyznačující se rychlostí uvolňování účinné látky
Čas [min] Uvolněná účinná látka % hmotn. 5 40 až 95 10 50 až 100 15 65 až 100 20 70 až 100 30 80 až 100 45 90 až 100 60 90 až 100 - 11. Farmaceutická kompozice připravená podle nároků 8 a 9.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110872A CZ2011872A3 (cs) | 2011-12-22 | 2011-12-22 | Farmaceutická formulace prasugrelu hydrobromidu |
| PCT/CZ2012/000139 WO2013091595A1 (en) | 2011-12-22 | 2012-12-19 | Pharmaceutical formulation of prasugrel hydrobromide |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20110872A CZ2011872A3 (cs) | 2011-12-22 | 2011-12-22 | Farmaceutická formulace prasugrelu hydrobromidu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2011872A3 true CZ2011872A3 (cs) | 2013-07-03 |
Family
ID=47665757
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20110872A CZ2011872A3 (cs) | 2011-12-22 | 2011-12-22 | Farmaceutická formulace prasugrelu hydrobromidu |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ2011872A3 (cs) |
| WO (1) | WO2013091595A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104370934B (zh) * | 2013-08-13 | 2018-04-06 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种普拉格雷盐及其制备方法 |
| EP3106151A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-21 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical compositions of prasugrel hydrobromide |
| CN107961221B (zh) * | 2016-10-20 | 2020-06-05 | 长春海悦药业股份有限公司 | 一种含有盐酸普拉格雷的药物组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI101150B (fi) | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
| RU2238275C1 (ru) | 2000-07-06 | 2004-10-20 | Санкио Компани, Лимитед | Кислотные аддитивные соли производных гидропиридина |
| TWI318571B (en) | 2005-06-10 | 2009-12-21 | Lilly Co Eli | Formulation of a thienopyridine platelet aggregation inhibitor |
| CA2671979C (en) | 2006-12-07 | 2014-02-04 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical composition containing low-substituted hydroxypropyl cellulose |
| EP2101767A2 (en) | 2006-12-07 | 2009-09-23 | Eli Lilly & Company | An article comprising prasugrel |
| EP2100609A4 (en) | 2006-12-07 | 2010-01-06 | Daiichi Sankyo Co Ltd | MANNITOL- OR LACTOSE-FIXED MEDICAL PREPARATION |
| TWI442947B (zh) | 2006-12-07 | 2014-07-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 安定性經改善之薄膜塗覆製劑 |
| US20100280064A1 (en) | 2006-12-07 | 2010-11-04 | Tomoyuki Watanabe | Pharmaceutical composition having improved storage stability |
| TWI405591B (zh) | 2006-12-07 | 2013-08-21 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 固形製劑之製造方法 |
| SI2398468T1 (sl) | 2009-02-17 | 2017-03-31 | Krka, D.D., Novo Mesto | Farmacevtske sestave, ki obsegajo prasugrel ali njegove farmacevtsko sprejemljive kislinske adicijske soli in postopek za njihovo pripravo |
| JP2012180280A (ja) | 2009-05-28 | 2012-09-20 | Daiichi Sankyo Co Ltd | 貯蔵安定性が改善された固形製剤 |
| WO2011004392A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Glenmark Generics Limited | Crystalline form of prasugrel hydrobromide, preparation and application thereof |
-
2011
- 2011-12-22 CZ CZ20110872A patent/CZ2011872A3/cs unknown
-
2012
- 2012-12-19 WO PCT/CZ2012/000139 patent/WO2013091595A1/en active Application Filing
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2013091595A1 (en) | 2013-06-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3606511B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising lenvatinib mesylate | |
| EP2988733B1 (en) | Pharmaceutical composition containing crystalline macitentan | |
| JP4773456B2 (ja) | 生体利用率を向上させた経口用製剤 | |
| MX2009002336A (es) | Composiciones de imatinib. | |
| EP3860606B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising lenvatinib esylate or tosylate | |
| CZ2011872A3 (cs) | Farmaceutická formulace prasugrelu hydrobromidu | |
| US20070293479A1 (en) | Olanzapine pharmaceutical composition | |
| US7959948B2 (en) | Pharmaceutical composition of quetiapine fumarate | |
| WO2010120963A1 (en) | Tablet formulation for p38 inhibitor and method | |
| EP2744484A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising 4-[4[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-n-methylpyridine-2-carboxamide | |
| AU2016268477A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| WO2017144109A1 (en) | Dasatinib formulation | |
| US20200276129A1 (en) | Tablet containing valsartan and sacubitril | |
| EP2065035A1 (en) | Pharmaceutical formulations containing irbesartan | |
| JP2024525954A (ja) | 二置換１，２，４－トリアジン化合物の塩を含む可溶性薬学的組成物 | |
| KR101809886B1 (ko) | 소형화된 클래리트로마이신 경구투여 제제 | |
| WO2014040577A1 (en) | A stable pharmaceutical formulation containing vardenafil hydrochloride | |
| WO2012153347A2 (en) | Oral pharmaceutical composition of olanzapine form 1 | |
| EP2561864B1 (en) | Coated tablet comprising tianeptine and process for preparation thereof | |
| JP2018030810A (ja) | ゲフィチニブを有効成分とする医薬錠剤の製造方法 | |
| JP6298435B2 (ja) | アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬を含有する口腔内崩壊錠 | |
| WO2024115680A1 (en) | Ribociclib salts and formulations thereof | |
| KR20150078215A (ko) | 에프로사탄 및 암로디핀을 포함하는 복합제제 및 이의 제조방법 | |
| JP2018090617A (ja) | アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗薬を含有する口腔内崩壊錠 | |
| HK40007684A (en) | Preparation containing benzimidazole derivative |