TWI405591B - 固形製劑之製造方法 - Google Patents

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Tomoyuki Watanabe
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Description

固形製劑之製造方法
本發明為於混合含有如下式(I)化合物
或其藥理容許鹽之組成物之工程中，包括於該組成物予以機械應力之工程之含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之固形製劑之製造方法，具體而言，包括有關用具有攪拌葉之容器固定型混合機，令攪拌葉以1.4m/s~40m/s之先端周速度回轉來混合含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之組成物之工程、含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之固形製劑之製造方法、及依上述方法製造之溶出性優異之含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之固形製劑。
已知上述式(I)化合物或其藥理容許鹽為具有血小板凝集抑制作用之化合物(專利文獻1或2)。
於專利文獻1記載令如上式(I)化合物或其藥理容許鹽「其本身或與適宜之藥理容許之載體、賦形劑、稀釋劑混合，．．．作為醫藥組成物可經口或非經口投與」。
於專利文獻2及3記載如上式(I)化合物之鹽酸鹽之製劑例，但於任何製劑例只記載上述化合物與添加劑「混合」而 製劑化。
於專利文獻4、5及6記載將如上式(I)化合物或其藥理容許鹽「其本身或與適宜之藥理容許之載體、賦形劑、稀釋劑混合，．．．作為醫藥組成物可經口或非經口投與。」，且雖記載如上式(I)化合物之鹽酸鹽之製劑例，但於任何製劑例只記載上述化合物與添加劑單單「混合」來製劑化。
故於任何專利文獻無記載也無暗示於混合如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之組成物之工程中，將該組成物予以機械應力，則最終所得固形製劑之溶出性優異。又於任何專利文獻無記載也無暗示將如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之組成物用具有攪拌葉之容器固定型混合機，將攪拌葉以特定之速度回轉，則最終所得固形製劑之溶出性優異。
【專利文獻1】特開平6－41139號公報 【專利文獻2】特開2002－145883號公報 【專利文獻3】國際公開2004/098713號小冊 【專利文獻4】特開2002－255814號公報 【專利文獻5】特開2003－246735號公報 【專利文獻6】特開2004－51639號公報
本發明之課題為提供於混合含有如下式(I)化合物或其藥理容許鹽之組成物工程中，包括於該組成物予以機械應力之工程之含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之固形製劑之製造方法，具體而言，包括用具有攪拌葉之容器固定型混合 機，令攪拌葉以1.4m/s~40m/s之先端周速度回轉來混合含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之組成物之工程、含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之固形製劑之製造方法、及依上述方法製造之溶出性優異之含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之固形製劑。
本發明者等為解決上述課題致力研究之結果，發現混合含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之組成物之工程中，將該組成物予以機械應力之含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之固形製劑之製造方法，具體而言，包括用具有攪拌葉之容器固定型混合機，令攪拌葉以1.4m/s~40m/s之先端周速度回轉來混合含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之組成物之工程、由含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之製造方法製造之固形製劑具有優異之溶出性，終於完成本發明。
也即本發明為 (1)一種含有如下式(I)化合物或其藥理容許鹽之固形製劑之製造方法， 其係於混合含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之組成 物之工程中，包含將該組成物予以機械應力之工程，宜為 (2)一種含有如下式(I)化合物或其藥理容許鹽之固形製劑之製造方法， 其係於混合含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之組成物之工程中，包含用具有攪拌葉之容器固定型混合機，令攪拌葉以1.4m/s~40m/s之先端周速度回轉來混合含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之組成物之工程。
(3)攪拌葉之先端周速度為5.0m/s~20m/s之(2)記載之方法，(4)式(I)化合物或其藥理容許鹽為如下式(Ia)化合物 之(1)至(3)中任一項記載之固形製劑，或 (5)固形製劑為錠劑之(1)至(4)中任一項記載之方法。
又本發明為 (6)一種含有如下式(I)化合物或其藥理容許鹽之固形製劑
其係於混合含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之組成物之工程中，包含將該組成物予以機械應力之工程之方法製造之含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之固形製劑，宜為(7)一種含有如下式(I)化合物或其藥理容許鹽之固形製劑，其係於混合含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之組成物之工程中，包含用具有攪拌葉攪拌機，令攪拌葉以1.4m/s~40m/s之先端周速度回轉來混合含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之組成物之工程之方法製造。
(8)攪拌葉之先端周速度為5.0m/s~20m/s之(7)記載之固形製劑，(9)式(I)化合物或其藥理容許鹽為如下式(Ia)化合物
之(6)至(8)中任一項記載之固形製劑，或 (10)製劑為錠劑之(6)至(9)中任一項記載之固形製劑。
依本發明可提供於混合含有如下式(I)化合物或其藥理容許鹽之組成物工程中，包括於該組成物予以機械應力之工程之含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之溶出性優異之固形製劑，具體而言，包括用具有攪拌葉之容器固定型混合機，令攪拌葉以1.4m/s~40m/s之先端周速度回轉來混合含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之組成物之工程之製造方法製造之溶出性優異之含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之固形製劑。
本發明之固形製劑對例如血栓症或栓塞症(宜為血栓症)等之治療及/或預防(宜為血栓症之治療藥及/或預防藥)有效。
 (實施發明之最佳形態)
本發明之醫藥組成物之有效成分之如下式(I)化合物 ，也即2－乙醯氧基－5－(α－環丙羰基－2－氟苄基)－4,5,6,7－四氫噻吩并[3,2－c]吡啶，或其藥理容許鹽可依特開平6－41139號公報或特開2002－145883號公報製造。
本發明之「其藥理容許鹽」可為例如氫氟酸鹽、鹽酸鹽、 氫溴酸鹽或氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或乙磺酸鹽等低烷磺酸鹽；苯磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽等芳磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽或馬來酸鹽等有機酸鹽；或甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽或天冬胺酸鹽等胺基酸鹽等，宜為氫鹵酸鹽或有機酸鹽，更宜為鹽酸鹽或馬來酸鹽，最好為鹽酸鹽。
本發明之「於組成物予以機械應力之工程」只要對含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之組成物可由外部予以機械應力之工程，則予以應力之手段無限制。例如於組成物邊予以機械應力邊混合或攪拌之工程、於組成物之混合工程前將組成物壓縮而造粒之工程、將組成物予以機械應力或剪斷力來粉碎之粉碎工程、於組成物之混合工程前由打錠工程將錠劑予以壓縮成型之工程等。「於組成物予以機械應力之工程」宜為用具有攪拌葉之容器固定型混合機，攪拌葉以1.4m/s~40m/s之先端周速度回轉來混合含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之組成物之工程。
「於組成物予以機械應力之工程」中，組成物予以應力之大小，只要能將有效成分之溶出性提高之大小則無特限，用具有攪拌葉之容器固定型混合機使攪拌葉回轉時，宜為攪拌葉以1.4m/s~40m/s之先端周速度回轉所得應力，尤宜為以5.0m/s~40m/s之先端周速度回轉所得應力，最好為5.0m/s~20m/s之先端周速度回轉所得應力，於其他態樣宜為相當 於20 N/mm2 以上之應力，更宜為相當於40-600 N/mm2 之應力，最好為相當於60-400 N/mm2 之應力。
本發明之固形製劑必要時更含有適宜之藥理學容許之賦形劑、滑澤劑、結合劑、乳化劑、安定劑、矯味矯臭劑及/或稀釋劑等添加劑。
使用之「賦形劑」可為例如乳糖、白糖、葡萄糖、甘露糖醇或山梨糖醇等糖衍生物；玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、α-澱粉或糊精等澱粉衍生物；結晶纖維素等纖維素衍生物；阿拉伯膠；葡聚糖；或三聚葡糖等有機系賦形劑；或輕質矽酸酐、合成矽酸鋁、矽酸鈣或偏矽酸鋁酸鎂等矽酸鹽衍生物；磷酸氫鈣等磷酸鹽；碳酸鈣等碳酸鹽；或硫酸鈣等硫酸鹽等無機系賦形劑；宜為由糖衍生物及纖維素衍生物選擇之一以上之賦形劑，更宜為由乳糖、甘露糖醇及結晶纖維素選擇之一以上之賦形劑，最好為乳糖及/或結晶纖維素。
所用「滑澤劑」可為例如硬脂酸；硬脂酸鈣或硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽；滑石；膠狀矽石；蜂蠟或鯨蠟等蠟類；硼酸；己二酸；硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；富馬酸硬酯醯鈉；蔗糖脂肪酸酯；苯甲酸鈉；D,L-白胺酸；十二基硫酸鈉或十二基硫酸鎂等十二基硫酸鹽；矽酸酐或矽酸水合物等矽酸類；或上述澱粉衍生物等、宜為硬脂酸金屬鹽。
所用「結合劑」可為例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚乙二醇、或與前述賦形劑同樣之化合物等，宜為羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素。
所用「乳化劑」可為例如膨土或矽酸鎂鋁等膠性黏土；氫 氧化鎂或氫氧化鋁等金屬氫氧化物；十二基硫酸鈉或硬脂酸鈣等陰離子界面活性劑；苄烷氯化銨等陽離子界面活性劑；或聚氧乙烯烷醚、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯或蔗糖脂肪酸酯等非離子界面活性劑等。
所用「安定劑」可為例如對羥苯甲酸甲酯或對羥苯甲酸丙酯等對羥苯甲酸酯類；氯丁醇、苄醇或苯乙醇等醇類；苄烷氯化銨；苯酚或甲酚等酚類；硫柳汞；去氫乙酸；或山梨酸等。
所用「矯味矯臭劑」可為例如糖精鈉或亞斯巴甜等甘味料；檸檬酸、蘋果酸或酒石酸等酸味料；或樟腦油、檸檬、桔子等香料等。
固形製劑中之如上述式(I)化合物或其藥理容許鹽之配合量無特限，以例如對固形製劑全重量配合1.0~30.0重量%(宜為1.3~20.0重量%)較佳。
又固形製劑全量中之添加劑之配合量無特限，例如對固形製劑全重量，配合賦形劑10.0~93.5重量%(宜為44.0~90.0重量%)、滑澤劑0.5~5.0重量%(宜為0.5~3.0重量%)、結合劑0.0~15.0重量%(宜為2.5~10.0重量%)較佳。
次説明本發明中「具有攪拌葉之容器固定型混合機」。
將粒狀物體等混合之混合機可大別為混合容器被固定，待混合之粉粒體由葉和氣流而動之「容器固定型」、混合容器以回轉運動使粉粒體運動之「容器回轉型」。「容器固定型」有PX混合機、SV混合機、NAUTAMIKISA、紐混合機、REDIGE混合機、Pug混合機等(SEISHIN企業公司製、神鋼 Pantech公司製、細川Micron公司製、德壽工作所公司製、Matsubo公司製、不二製粉公司製等)等以紐或螺旋槳低速回轉之型、或NMG、高速混合機、垂直顆粒機、Diosna、新速捏合機、超混合機、HENSHERU混合機等(奈良機械製作所公司製、深江Powtec公司製、Powrex公司製、相互公司製、岡田精工公司製、川田製作所公司製、三井鑛山公司製等)等本發明之以高速回轉葉之「具有攪拌葉之容器固定型混合機」。本發明中，攪拌葉以1.4m/s~40m/s(宜為5.0m/s~40m/s，最好為5.0m/s~20m/s)之先端周速度回轉較佳。
本發明之固形製劑可為例如錠劑(包括舌下錠、口腔內崩壞劑)、膠囊劑(包括軟膠囊、微膠囊)、顆粒劑、細粒劑、散劑、丸劑、可咬劑或舌片劑等，宜為散劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑或錠劑，最好為錠劑。
本發明中製劑之製造方法可依Power Technology and Pharmaceutical Process(D.Chulia等,Elservier Science Pub Co(December 1,1993))等刊物記載之一般方法來製造，尤其以乾式製法(例如乾式造粒法或直接打錠法，宜為直接打錠法)較佳。
於直接打錠法將含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之組成物用具有攪拌葉之容器固定型混合機，攪拌葉以1.4m/s以上之先端周速度混合，必要時追加混合滑澤劑等而壓縮成形來製劑化。
「乾式造粒法」為用具有攪拌葉之容器固定型混合機將原料粉末混合後，將混合之原料粉體壓縮成形為料漿或片狀， 用適當方法破碎．分割而製造之顆粒來製劑化之方法。這些製法記載於The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Third Edition)(Leon Lachman等：LEA & FEBIGER 1986)或Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets volume 1(Second Edition)(Herbert A.Lieberman等：MARCEL DEKKER INC.1989)等刊物。
壓縮成形過程乃指於原料粉體以機械力加壓而使原料粉體作成塊狀物之過程，所用裝置可為例如回轉式錠劑機(菊水製作所公司製、畑鐵工所公司製、菅原精機公司製等)、輥輾機、輥顆粒機或冷却顆粒機等乾式造粒機(弗羅因德產業公司製、渦輪工業公司製、栗本鐵工所公司製、Matsubo公司製、日本顆粒機公司製、不二製粉公司製等)。
壓縮成形過程乃指於原料粉體以機械力加壓而使原料粉體作成塊狀物之過程，所用裝置可為例如回轉式錠劑機(菊水製作所公司製、畑鐵工所公司製、菅原精機公司製等)、輥輾機、輥顆粒機或冷却顆粒機等乾式造粒機(弗羅因德產業公司製、渦輪工業公司製、栗本鐵工所公司製、Matsubo公司製、日本顆粒機公司製、不二製粉公司製等)。
如此所得造粒物可整粒為所望之粒徑，作成散劑、細粒劑或顆粒劑之形態之製劑。這些製劑也可充填於膠囊而作成膠囊劑，或更必要時添加崩壞劑及/或滑澤劑等，而以打錠機等壓縮成形為錠劑形態之製劑。混合或造粒等操作皆為製劑技術領域中泛用，當業者可適宜實施。錠劑也可設至少1層膜衣。
包衣可用例如膜衣裝置施行，膜衣基劑可為例如糖衣基劑、水溶性膜衣基劑、腸溶性膜衣基劑或徐放性膜衣基劑等。
糖衣基劑可用白糖，更可將由滑石、沈降碳酸鈣、磷酸鈣、硫酸鈣、明膠、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯啶酮及三聚葡糖等選擇之1種或2種以上組合使用。
水溶性膜衣基劑可為例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素或羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物；聚乙烯縮醛二乙胺乙酸酯、甲基丙烯酸胺烷酯共聚物或聚乙烯吡咯啶酮等合成高分子；或三聚葡糖等多糖類等。
腸溶性膜衣基劑可為例如羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯、羧甲基乙基纖維素或乙酸酞酸纖維素等纖維素衍生物；甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD或甲基丙烯酸共聚物S等丙烯酸衍生物；或蟲膠等天然物等。
徐放性膜衣基劑可為例如乙基纖維素等纖維素衍生物；或甲基丙烯酸胺烷酯共聚物RS或丙烯酸乙酯．甲基丙烯酸甲酯．共聚物乳濁液等丙烯酸衍生物等。
上述包衣基劑可將其2種以上以適宜之比例混合使用。更必要時，可含有適宜之藥理容許之可塑劑、賦形劑、滑澤劑、隱蔽劑、著色劑及/或防腐劑等添加劑。
本發明使用之可塑劑之種類無特限，當業者可適宜選擇。如此可塑劑可為例如丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、甘油及山梨糖醇、三乙酸甘油酯、酞酸二乙酯及檸檬酸三乙酯、十 二基酸、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、三乙酸甘油酯、檸檬酸乙醯三乙酯、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯或檸檬酸乙醯三丁酯等。
本發明使用之隱蔽劑可為例如氧化鈦等。
本發明使用之著色劑可為例如氧化鈦、氧化鐵、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵或黃色5號鋁色澱滑石等。
本發明使用之防腐劑可為例如對羥苯甲酸酯等。
本發明醫藥組成物之有效成分之上述式(I)化合物或其藥理容許鹽之投與量可依藥劑之活性、患者之症狀、年齡或體重等種種條件而變化。其投與量於經口投與時，各通常對成人每日投與下限0.01mg(宜為1mg)，上限200mg(宜為100mg)。
(實施例)
以下舉實施例及試驗例更詳細説明本發明，但本發明不受此限定。
實施例中使用之「化合物A」具有下述構造式(Ia) ，可仿特開2002－145883號公報記載之方法製造。
(實施例1)
將化合物A(85.8g)、羥丙基纖維素(125.0g)、交聯羧甲基 纖維素鈉(125.0g)及乳糖(2139.0g)於HENSHERU混合機FM－20B(三井三池製作所公司製)以攪拌葉之先端速度14.1m/s混合3分後，添加硬脂酸鎂(25.0g)，再於HENSHERU混合機FM－20B(三井三池製作所公司製)以攪拌葉之先端速度14.1m/s混合15秒而得混合末。
所得混合末以回轉式打錠機以打錠壓5.9kN打錠成錠劑質量為約80mg。於所得素錠，將由羥丙基甲基纖維素、乳糖、氧化鈦、三乙酸甘油酯及水而成之包衣液，於泛包衣機中噴霧而施行膜包衣，得含有試驗化合物之錠劑。就所得錠劑施行安定性試驗。試驗結果如表1。
(比較例1)
將化合物A(68.6g)、羥丙基纖維素(100.0g)、交聯羧甲基纖維素鈉(100.0g)及乳糖(1711.0g)於容器回轉型混合機V型混合機10L(德壽工作所公司製)混合30分後，添加硬脂酸鎂(20.0g)，再以V型混合機10L(德壽工作所公司製)混合而得混合末。
所得混合末以回轉式打錠機以打錠壓5.9kN打錠成錠劑質量為約80mg。於所得素錠，將由羥丙基甲基纖維素、乳糖、氧化鈦、三乙酸甘油酯及水而成之包衣液，於泛包衣機中噴霧而施行膜包衣，得含有試驗化合物之錠劑。就所得錠劑施行安定性試驗。試驗結果如表1。
(試驗例1)
(1)溶出試驗法 依日本藥典第14改正之項記載之溶出試驗法(第2法)， 以每分50回轉，試驗液使用McIlvaine緩衝液(pH4.4)900mL來試驗。採集試驗開始起5分、10分、15分及30分後之試驗液，依吸光度測定法測定化合物A之溶出率。〔富山產業公司製：溶出試驗器、島津製作所公司製：分光光度計〕。試驗以6錠施行，算出其溶出率之平均值。結果如表1。
由表1得知，用容器固定型混合機而以攪拌葉之先端速度為14.1m/s混合之所得實施例1之製劑，與用容器回轉型混合機混合之所得之比較例1之製劑相較，溶出性優異。
(產業上之利用可能性)
依本發明，混合含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之組成物之工程中，將該組成物予以機械應力之含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之固形製劑，具體而言，包括用具有攪拌葉之容器固定型混合機，令攪拌葉以1.4m/s~40m/s之先端周速度回轉來混合含有如上式(I)化合物或其藥 理容許鹽之組成物之工程，由含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之製造方法製造之固形製劑具有優異之溶出性。

Claims (4)

  1. 一種含有如下式(I)化合物或其藥理容許鹽之固形製劑之製造方法， 其係包含藉由使用具有攪拌葉之容器固定型混合機，令攪拌葉以1.4m/s~40m/s之先端周速度回轉來混合含有如上式(I)化合物或其藥理容許鹽之組成物之工程。
  2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中攪拌葉之先端周速度為5.0m/s~20m/s。
  3. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中式(I)化合物或其藥理容許鹽為如下式(Ia)化合物
  4. 如申請專利範圍第1或2項之方法，其中固形製劑為錠劑。
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