BRPI0719529B1 - Método para produzir uma preparação sólida - Google Patents

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acceptable salt
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Inventor
Tomoyuki Watanabe
Original Assignee
Daiichi Sankyo Company, Limited E Ube Industries, Ltd
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Abstract

método para produzir uma preparação sólida, e, preparação sólida. é revelado um método para produzir uma preparação sólida contendo um composto representado pela fórmula geral (i) abaixo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo e tendo dissolubilidade melhorada. é especificamente revelado um método para produzir uma preparação sólida contendo um composto representado pela fórmula geral (i) abaixo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que compreende uma etapa na qual uma composição contendo um composto representado pela fórmula geral (i) abaixo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é misturada, enquanto se aplica uma tensão mecânica na composição.

Description

[CAMPO TÉCNICO]
A presente invenção refere-se a um método para produzir uma preparação sólida contendo um composto representado pela seguinte fórmula geral (I):
Figure img0001
ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que inclui uma etapa na qual uma composição contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é misturada, enquanto se aplica uma tensão mecânica na composição, e especificamente ao método sendo um método para produzir uma preparação sólida contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que inclui uma etapa na qual uma composição contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é misturada pelo uso de um misturador de convecção equipado com uma lâmina de agitação e pelo giro da lâmina de agitação de tal modo que a velocidade circunferencial na extremidade da lâmina de agitação seja 1,4 m/s a 40 m/s. Em adição, a presente invenção refere-se a uma preparação sólida contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que é produzida pelo método anteriormente mencionado e tem excelente dissolubilidade.
[TÉCNICA ANTERIOR]
O composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é conhecido como um composto tendo atividade de inibição de agregação de plaquetas (Documento de Patente 1 ou 2).
Documento de Patente 1 revela que o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo “pode ser administrado como tal, ou pode ser misturado com veículos, cargas, diluentes e semelhantes adequados que são farmacologicamente aceitáveis, administrado oral ou parenteralmente como uma composição farmacêutica”.
Embora Documentos de Patente 2 e 3 revelem um exemplo de preparação do cloridrato do composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada, ambos os exemplos de preparação revelam que a preparação é feita meramente por "misturação" do composto anteriormente mencionado e um aditivo.
Documentos de Patente 4, 5 e 6 revelam que o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo “pode ser administrado como tal, ou pode ser misturado com veículos, cargas, diluentes e semelhantes adequados que são farmacologicamente aceitáveis, administrado oral ou parenteralmente como uma composição farmacêutica”, e um exemplo de preparação do cloridrato do composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada. Contudo, ambos os exemplos de preparação revelam que a preparação é feita meramente por "misturação" dos composto e aditivos anteriormente mencionados. Portanto, nenhum dos Documentos de Patente revela ou ensina que pela aplicação de tensão mecânica em uma composição do composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo em uma etapa na qual a composição é misturada, a preparação sólida finalmente obtida pode ter excelente dissolubilidade. Em adição, nenhum dos Documentos de Patente revela ou ensina com respeito a uma composição do composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo que pelo uso de um misturador de convecção equipado com uma lâmina de misturação e pelo giro da lâmina de agitação em uma velocidade particular, a preparação sólida finalmente obtida pode ter dissolubilidade excelente.
[Documento de Patente 1] Pedido de Patente Japonesa (Não- Examinado) No. Hei 6-41139
[Documento de Patente 2] Pedido de Patente Japonesa (Não- Examinado) No. 2002-145883
[Documento de Patente 3] panfleto de Publicação Internacional WO 2004/098713
[Documento de Patente 4] Pedido de Patente Japonesa (Não- Examinado) No. 2002-255814
[Documento de Patente 5] Pedido de Patente Japonesa (Não- Examinado) No. 2003-246735
[Documento de Patente 6] Pedido de Patente Japonesa (Não- Examinado) No. 2004-51639
[REVELAÇÃO DA INVENÇÃO] [PROBLEMAS A SEREM SOLUCIONADOS PELA INVENÇÃO]
Um objetivo da presente invenção é proporcionar um método para produzir uma preparação sólida contendo a composto representado pela fórmula geral (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que inclui uma etapa na qual uma composição contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é misturada, enquanto se aplica uma tensão mecânica na composição, e especificamente o método sendo um método para produzir uma preparação sólida contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que inclui uma etapa na qual uma composição contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é misturada pelo uso de um misturador de convecção equipado com uma lâmina de agitação e pelo giro da lâmina de agitação de tal modo que a velocidade circunferencial na extremidade da lâmina de agitação seja 1,4 m/s a 40 m/s. Em adição, também é um objetivo da presente invenção proporcionar uma preparação sólida contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que é produzida pelo método anteriormente mencionado e tem excelente dissolubilidade.
[MEIO PARA SOLUCIONAR OS PROBLEMAS]
Como um resultado da condição de estudos extensivos para solucionar o problema anteriormente mencionados, os inventores da presente invenção verificaram que uma preparação sólida contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que é produzida por um método incluindo uma etapa na qual uma composição contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é misturada enquanto se aplica uma tensão mecânica na composição, pode ter dissolubilidade excelente; e em particular é verificado que uma preparação sólida contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que é produzida por um método incluindo uma etapa na qual uma composição contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é misturada pelo uso de um misturador de convecção equipado com uma lâmina de agitação e pelo giro da lâmina de agitação de tal modo que a velocidade circunferencial na extremidade da lâmina de agitação seja 1,4 m/s a 40 m/s, pode ter dissolubilidade excelente, conduzindo deste modo à completitude da presente invenção.
Isto é, a presente invenção é: (1) um método para produzir uma preparação sólida contendo um composto representado pela seguinte fórmula geral (I):
Figure img0002
ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, compreendendo uma etapa na qual uma composição contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é misturada, enquanto se aplica uma tensão mecânica na composição, preferivelmente, (2) um método para produzir uma preparação sólida contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, compreendendo uma etapa na qual uma composição contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é misturada pelo uso de um misturador de convecção equipado com uma lâmina de agitação e pelo giro da lâmina de agitação de tal modo que a velocidade circunferencial na extremidade da lâmina de agitação seja 1,4 m/s 5 a 40 m/s, (3) o método de acordo com (2), sendo que a velocidade circunferencial na extremidade da lâmina de agitação é 5,0 m/s a 20 m/s, (4) a preparação sólida de acordo com qualquer um de (1) a (3), sendo que o composto representado pela fórmula geral (I) ou um sal 10 farmacologicamente aceitável do mesmo é um composto representado pela seguinte fórmula (Ia):
Figure img0003
(5) o método de acordo com qualquer um de (1) a (4), sendo que a preparação sólida está na forma de tabletes.
Em adição, a presente invenção é: 15 (6) uma preparação sólida contendo um composto representado pela seguinte fórmula geral (I):
Figure img0004
ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que é produzida por um método compreendendo uma etapa na qual uma composição contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é misturada, enquanto se aplica uma tensão mecânica na composição, preferivelmente, (7) uma preparação sólida contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que é produzida por um método compreendendo uma etapa na qual uma composição contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é misturada pelo uso de um misturador de convecção equipado com uma lâmina de agitação e pelo giro da lâmina de agitação de tal modo que a velocidade circunferencial na extremidade da lâmina de agitação seja 1,4 m/s a 40 m/s, (8) a preparação sólida de acordo com (7), sendo que a velocidade circunferencial na extremidade da lâmina de agitação é 5,0 m/s a 20 m/s, (9) a preparação sólida de acordo com qualquer um de (6) a (8), sendo que o composto representado pela fórmula geral (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é um composto representado pela seguinte fórmula (Ia):
Figure img0005
(10) a preparação sólida de acordo com qualquer um de (6) a (9), sendo que a preparação está na forma de tabletes.
[EFEITO DA INVENÇÃO]
De acordo com a presente invenção, uma preparação sólida contendo a composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo e tendo dissolubilidade excelente pode ser produzida, que é produzida por um método incluindo uma etapa na qual uma composição contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é misturada enquanto se aplica uma tensão mecânica na composição; em particular uma preparação sólida contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo e tendo dissolubilidade excelente pode ser produzida, que é produzida por um método incluindo uma etapa na qual uma composição contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é misturada pelo uso de um misturador de convecção equipado com uma lâmina de agitação e pelo giro da lâmina de agitação de tal modo que a velocidade circunferencial na extremidade da lâmina de agitação seja 1,4 m/s a 40 m/s.
A preparação sólida da presente invenção é, por exemplo, útil para o tratamento e/ou a profilaxia de trombose ou embolia (preferivelmente trombose) e semelhante (preferivelmente é uma droga para o tratamento e/ou a profilaxia de trombose).
[MELHOR MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO]
O composto representado pela seguinte fórmula geral (I):
Figure img0006
isto é, 2-acetóxi-5-(oc-ciclo-propil-carbonil-2-fluoro-benzil)-4,5,6,7-tetra- hidro-tieno[3,2-c]piridina, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que é o ingrediente ativo da preparação sólida da presente invenção, é revelado em Pedido de Patente Japonesa (Não-Examinado) No. Hei 6-41139 ou Pedido de Patente Japonesa (Não-Examinado) No. 2002-145883, e pode ser preparado adequadamente.
Como o "sal farmacologicamente aceitável do mesmo" da presente invenção, podem ser mencionados por exemplo, haloidratos tais como fluoridrato, cloridrato, bromidrato ou iodidrato; sais de ácido inorgânico tais como nitrato, sal de ácido perclórico, sulfato ou fosfato; sais de ácido alquil-inferior-sulfônico tais como metano-sulfonato, trifluoro-metano- sulfonato ou etano-sulfonato; sais de ácido aril-sulfônico tais como benzeno- sulfonato ou p-tolueno-sulfonato; sais de ácido orgânico tais como acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, ascorbato, tartarato, oxalato ou maleato; ou sais de aminoácido tais como sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de omitina, sal de ácido glutâmico ou sal de ácido aspártico. Os sais preferidos são haloidratos ou sais de ácido orgânico, mais preferivelmente cloridrato ou maleato, e muito mais preferivelmente cloridrato.
Na "etapa na qual uma composição é aplicada com tensão mecânica" da presente invenção, o mecanismo para aplicar tensão não é limitado desde que a etapa possa aplicar tensão mecânica a partir do exterior à composição contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo. Por exemplo, uma etapa na qual uma composição é misturada ou agitada enquanto se aplica uma tensão mecânica na composição, uma etapa na qual a composição é granulada por compressão da composição antes de uma etapa na qual a composição é misturada, uma etapa de pulverização na qual a composição é pulverizada por tensão mecânica ou força cisalhante, uma etapa na qual um tablete é moldado por compressão por uma etapa de formação de tablete antes da etapa de misturação da composição, e semelhante pode ser mencionada. A "etapa na qual tensão mecânica é aplicada na composição” é preferivelmente uma etapa na qual a composição contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é misturada pelo uso de um misturador de convecção equipado com uma lâmina de agitação e pelo giro da lâmina de agitação de tal modo que a velocidade circunferencial na extremidade da lâmina de agitação seja 1,4 m/s a 40 m/s.
Na "etapa na qual tensão mecânica é aplicada na composição”, a quantidade de tensão aplicada na composição não é limitada desde que possa melhorar a dissolubilidade do ingrediente ativo. Aqui, no caso onde um misturador de convecção equipado com uma lâmina de misturação é usado e a lâmina de agitação é girada, a tensão é preferivelmente obtida pelo giro da lâmina de agitação de tal modo que a velocidade circunferencial na extremidade da lâmina de agitação seja 1,4 m/s a 40 m/s, mais preferivelmente tensão é obtida pelo giro da lâmina de agitação de tal modo que a velocidade circunferencial na extremidade da lâmina de agitação seja 5,0 m/s a 40 m/s, e muito mais preferivelmente tensão é obtida pelo giro da lâmina de agitação de tal modo que a velocidade circunferencial na extremidade da lâmina de agitação seja 5,0 m/s a 20 m/s. Em outras modalidades, é preferível tensão que corresponde a 20 N/mm2 ou maior, mais preferivelmente tensão que corresponde a 40 a 600 N/mm2, e muito mais preferivelmente tensão que corresponde a 60 a 400 N/mm2.
A preparação sólida pode adicionalmente conter aditivos tais como cargas, lubrificantes, aglutinantes, emulsificadores, estabilizadores, agentes corretivos e/ou diluentes farmacologicamente aceitáveis.
Como as "cargas" usadas, podem ser mencionadas por exemplo, cargas orgânicas incluindo derivados de açúcar tais como lactose, sacarose, glicose, manitol ou sorbitol; derivados de amido tais como amido de milho, amido de batata, a-amido ou dextrina; derivados de celulose tais como celulose cristalina; goma arábica; dextrano; ou pululana: ou cargas inorgânicas incluindo derivados de silicato tais como ácido silícico anidro leve, silicato de alumínio sintético, silicato de cálcio ou aluminato metassilicato de magnésio; fosfatos tal como hidrogeno-fosfato de cálcio; carbonatos tal como carbonato de cálcio; ou sulfatos tal como sulfato de cálcio. Destas, uma ou mais cargas selecionadas de derivados de celulose e derivados de açúcar são preferivelmente usadas, uma ou mais cargas selecionadas de lactose, manitol e celulose cristalina são mais preferivelmente usadas, e uma ou mais cargas selecionadas de lactose e/ou celulose cristalina são muito mais preferivelmente usadas.
Como os "lubrificantes" usados, podem ser mencionados por exemplo, ácido esteárico; sais de metal de ácido esteárico tais como estearato de cálcio ou estearato de magnésio; talco; sílica coloidal; ceras tais como cera de abelha e espermacete; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos tal como sulfato de sódio; glicol; ácido fumárico; estearil-fumarato de sódio; ésteres de sacarose - ácido graxo; benzoato de sódio; D,L-leucina; lauril-sulfatos tal como lauril-sulfato de sódio ou lauril-sulfato de magnésio; silicatos tal como anidrido silícico ou hidrato de silicato; ou os derivados de amido anteriormente mencionados. Destes, sais de metal de ácido esteárico são preferivelmente usados.
Como os "aglutinantes" usados, podem ser mencionados por exemplo, hidróxi-propil-celulose, hidróxi-propil-metil-celulose, poli(vinil- pirrolidona), poli(etileno-glicol), ou os compostos mencionados para as cargas. Destes, hidróxi-propil-celulose ou hidróxi-propil-metil-celulose é preferivelmente usada.
Como os "emulsificadores" usados, podem ser mencionados por exemplo, argilas coloidais tal como bentonita ou goma de abelha; hidróxidos de metal tal como hidróxido de magnésio ou hidróxido de alumínio; tensoativos aniônicos tal como lauril-sulfato de sódio ou estearato de cálcio; tensoativos catiônicos tal como cloreto de benzalcônio; ou tensoativos não-iônicos tal como polioxietileno-alquil-éter, éster de polioxietileno-sorbitana-ácido graxo ou éster de sacarose-ácido graxo.
Como os "estabilizadores" usados, podem ser mencionados por exemplo, ésteres de ácido para-óxi-benzóico tal como metil-parabeno ou propil-parabeno; alcoóis tal como cloro-butanol, benzil-álcool ou fenil-etil- álcool; cloreto de benzalcônio; fenóis tal como fenol ou cresol; timerosal; ácido desidroacético; ou ácido sórbico.
Como os "agentes corretivos" usados, podem ser mencionados por exemplo, edulcorantes tal como sacarina sódica ou aspartame; acidulantes tal como ácido cítrico, ácido málico ou ácido tartárico; ou aromatizantes tal como mentol, limão ou laranja.
Embora não haja limitação particular em relação à quantidade do composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo formulado na totalidade da preparação sólida, é preferível formular 1,0 a 30,0% em peso (preferivelmente 1,3 a 20,0% em peso) com respeito ao peso total da preparação sólida.
Embora não haja limitação particular com relação à quantidade de aditivos formulados na totalidade da preparação sólida, é preferível formular 10,0 a 93,5% em peso (preferivelmente 44,0 a 90,0% em peso) de cargas, 0,5 a 5,0% em peso (preferivelmente 0,5 a 3,0% em peso) de lubrificantes, e 0,0 a 15,0% em peso (preferivelmente 2,5 a 10,0% em peso) de aglutinantes com respeito ao peso total da preparação sólida.
O "misturador de convecção equipado com uma lâmina de agitação" da presente invenção será explicado daqui em diante.
Misturadores para misturar um material granular e semelhante podem ser aproximadamente classificados em “do tipo convecção” no qual o vaso de misturação está fixado e as partículas a serem misturadas são movidas pelas lâminas e correntes de ar, e “do tipo difusão” no qual, o vaso de misturação desempenha um movimento rotativo para mover as partículas. O "do tipo convecção" inclui tipos nos quais uma fita ou um fuso rosqueado é girada(o) em velocidade lenta tal como Misturador PX, Misturador SV, Misturador Nauta, Misturador de Fita, Misturador Loedige, Misturador Pug e semelhante (fabricados por Seishin Enterprise Co., Ltd., Shinko Pantec Co., Ltd., Hosokawa Micron Corporation, Tokuju Corporation, Matsubo Corporation, Fuji Paudal Co., Ltd, e semelhante), e “misturador de convecção equipado com uma lâmina de agitação” da presente invenção no qual uma lâmina é girada em velocidade alta tais como NMG, Misturador de Velocidade Alta, Granulador Vertical, Diosna, Amassador de Velocidade Nova, Super Misturador, Misturador Henschel e semelhante (fabricado por Nara Machinery Co, Ltd., Fukae Powtec Co., Ltd., Powrex Corporation, Mutual Corporation, Okada Seiko Co., Ltd., Kawata Corporation, Mitsui Mining Co., Ltd., e semelhante). Na presente invenção, é preferível girar a lâmina de agitação de tal modo que a velocidade circunferencial na extremidade da lâmina de agitação seja 1,4 m/s a 40 m/s (preferivelmente 5,0 m/s a 40 m/s, e muito mais preferivelmente 5,0 m/s a 20 m/s).
Com relação às preparações sólidas da presente invenção, podem ser mencionados por exemplo, tabletes (incluindo tabletes sublinguais e tabletes que se desintegram dentro da boca), cápsulas (incluindo cápsulas e microcápsulas moles), grânulos, grânulos finos, pós, pílulas, mastigáveis ou comprimidos, preferivelmente pós, grânulos finos, grânulos, cápsulas ou tabletes, e muito mais preferivelmente tabletes.
Em relação aos métodos de produção para a preparação sólida da presente invenção, pode ser usado um método geral descrito em publicações tal como “Powder Technology and Pharmaceutical Process (D. Chulia et al., Elservier Science Pub Co (December 1, 1993))”. Em particular, um método seco (por exemplo, um método de granulação a seco ou um método de compressão direta, preferivelmente um método de compressão direta) é preferível.
No método de compressão direta, a composição contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é misturada pelo uso de um misturador de convecção equipado com uma lâmina de agitação e pelo giro da lâmina de agitação de tal modo que a velocidade circunferencial na extremidade da lâmina de agitação seja 1,4 m/s ou maior, seguido pela adição e misturação de lubrificantes e semelhante se necessários, e então a mistura é moldada por compressão para produzir uma preparação.
O "método de granulação a seco" é um método no qual uma preparação é produzida usando grânulos preparados por misturação de pó de matéria-prima pelo uso do misturador de convecção equipado com uma lâmina de agitação, e então por trituração e divisão por um método apropriado de um pedaço moldado por compressão ou uma folha dos pós de matérias- primas misturadas. Estes métodos são descritos em publicações tais como
“The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Third Edition) (Leon Lachman et al.: LEA & FEBIGER 1986)” e “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets volume 1 (Second Edition) (Herbert A. Lieberman et al.: MARCEL DEKKER INC. 1989)”.
O processo de moldagem por compressão é um processo no qual um produto de massa de pó de matéria-prima é formado pela aplicação de pressão no pó de matéria-prima usando força mecânica, e exemplos incluem máquinas rotativas de formação de tabletes (fabricadas por Kikusui Seisakusho Ltd., Hata Iron Works Co., Ltd., Sugawara Seiki Co., Ltd. e semelhante), e granuladores a seco tais como um compactador de rolo, um granulador de rolo e um Chilsonator (fabricado por Freund Corporation, Turbo Kogyo Co., Ltd., Kurimoto, Ltd., Matsubo Corporation, Nippon Granulator Co., Ltd., Fuji Paudal Co., Ltd. e semelhante).
O processo de trituração e divisão é um processo no qual a massa comprimida formada no processo de moldagem por compressão é triturada por meio de uma faca ou um cortador em um tamanho apropriado, e exemplos de aparelhos usados incluem moinhos e seletores de tamanho de partícula tais como moinho de pó, Fitzmill, Fiore, e Co-mill (fabricado por Fuji Paudal Co., Ltd., Tokuju Corporation, Powrex Corporation e semelhante).
O produto granulado assim obtido é submetido à regulação de tamanho de partícula de modo a ter um diâmetro de partícula desejado, e então uma preparação na forma de pós, grânulos finos ou grânulos é produzida. Estas preparações também podem ser produzidas como cápsulas por embalagem delas em uma cápsula, ou podem ser produzidas como tabletes por adição posterior de desintegrantes e/ou lubrificantes se necessários e submetendo-as à moldagem por compressão por uma máquina de formação de tabletes ou semelhante. As operações de misturação e granulação são ambas amplamente usadas no campo de técnicas de formulação, e aquelas pessoas experientes na técnica podem realizá-las apropriadamente. Em adição, tabletes podem ser produzidos com pelo menos uma camada de um revestimento de filme.
Revestimento é conduzido pelo uso de uma máquina de revestimento de filme por exemplo, e como o agente base de revestimento de filme, pode ser mencionado por exemplo, agentes base de revestimento de açúcar, agentes base de revestimento de filme solúvel em água, agentes base de revestimento de filme entérico ou agentes base de revestimento de filme de liberação prolongada.
Como os agentes base de revestimento de açúcar, sacarose é usada, e pode ser usada em combinação com um ou mais selecionados de talco, carbonato de cálcio precipitado, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, gelatina, goma arábica, poli(vinil-pirrolidona) e pululana.
Como os agentes base de revestimento de filme solúvel em água, podem ser mencionados por exemplo, derivados de celulose tais como hidróxi-propil-celulose, hidróxi-propil-metil-celulose, hidróxi-etil-celulose, metil-hidróxi-etil-celulose e sódio-carbóxi-metil-celulose; polímeros sintéticos tais como poli(vinil-acetal-dietil-amino-acetato), copolímero de metacrilato de amino-alquila e poli(vinil-pirrolidona); e polissacarídeos tal como pululana.
Como os agentes base de revestimento de filme entérico, podem ser mencionados por exemplo, derivados de celulose tais como ftalato de hidróxi-propil-metil-celulose, succinato acetato de hidróxi-propil-metil- celulose, carbóxi-metil-etil-celulose ou ftalato acetato de celulose; derivados de ácido acrílico tais como copolímero L de ácido (met)acrílico, copolímero LD de ácido (met)acrílico ou (copolímero S de ácido (met)acrílico; ou substâncias naturais tal como shellac.
Como os agentes base de revestimento de filme de liberação prolongada, podem ser mencionados por exemplo, derivados de celulose tais como etil-celulose; ou derivados de ácido acrílico tais como copolímero RS de metacrilato de amino-alquila ou emulsão de copolímero de acrilato de etila - metacrilato de metila.
Os agentes base de revestimento anteriormente mencionados podem ser usados por combinação de dois ou mais deles em uma razão apropriada. Em adição, os agentes base de revestimento podem, se necessários, adicionalmente conter aditivos tais como plastificantes, cargas, lubrificantes, agentes mascaradores, colorantes e/ou antissépticos farmacologicamente aceitáveis.
Os plastificantes que podem ser usados na presente invenção não são particularmente limitados, e uma pessoa experiente na técnica pode selecioná-los apropriadamente. Em relação a tais plastificantes, podem ser mencionados por exemplo, propileno-glicol, poli(etileno-glicol), poli(propileno-glicol), glicerina e sorbitol, triacetato de glicerina, ftalato de dietila e citrato de trietila, ácido láurico, sacarose, dextrose, sorbitol, triacetina, acetil-citrato de trietila, citrato de trietila, citrato de tributila ou acetil-citrato de tributila.
Como os agentes mascaradores que podem ser usados na presente invenção, pode ser mencionado por exemplo, óxido de titânio.
Como os colorantes que podem ser usados na presente invenção, podem ser mencionados por exemplo, óxido de titânio, óxido de ferro, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo ou talco de laca de alumínio amarelo No. 5.
Como os antissépticos que podem ser usados na presente invenção, pode ser mencionado por exemplo, parabeno.
A quantidade de dosagem do composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que é um ingrediente ativo da composição farmacêutica da presente invenção, pode variar dependendo de várias condições tais como a atividade da droga, os sintomas, a idade ou o peso corporal de um paciente. A quantidade de dosagem diária para um humano adulto tem um limite inferior de 0,01 mg (preferivelmente 1 mg) e um limite superior de 200 mg (preferivelmente 100 mg) no caso de administração oral.
[Exemplos]
A presente invenção será descrita com mais detalhe com referência aos Exemplos e Exemplo de Teste; contudo, a presente invenção não deve ser limitada a estes.
Aqui, "Composto A" usado nos Exemplos é o composto representado pela seguinte fórmula (Ia):
Figure img0007
e pode ser preparado de acordo com o método revelado em Pedido de Patente Japonesa (Não-Examinado) No. 2002-145883.
(Exemplo 1)
Composto A (85,8 g), hidróxi-propil-celulose (125,0 g), croscarmelose sódica (125,0 g) e lactose (2139,0 g) foram misturados por 3 minutos usando um Misturador Henschel FM-20B (fabricado por Mitsui Miike Machinery CO., Ltd.) com a velocidade circunferencial na extremidade da lâmina de agitação sendo 14,1 m/s, seguido pela adição de estearato de magnésio (25,0 g), e a mistura foi misturada de novo por 15 segundo usando o Misturador Henschel FM-20B (fabricado por Mitsui Miike Machinery CO., Ltd.) com a velocidade circunferencial na extremidade da lâmina de agitação sendo 14,1 m/s para dar um pó misturado.
O pó misturado foi comprimido usando uma máquina de formação de tablete do tipo rotativo com uma pressão de formação de tablete de 5,9 kN de modo que a massa de tablete se tomasse aproximadamente 80 mg. O tablete não revestido foi submetido ao revestimento de filme em uma máquina de revestimento em recipiente, por pulverização de uma solução de revestimento consistindo de hidróxi-propil-metil-celulose, lactose, óxido de titânio, triacetina e água, para dar um tablete contendo o composto de teste. Teste de dissolução foi conduzido no tablete obtido. Resultados de teste são mostrados em Tabela 1.
(Exemplo Comparativo 1)
Composto A (68,6 g), hidróxi-propil-celulose (100,0 g), croscarmelose sódica (100,0 g) e lactose (1711,0 g) foram misturador por 30 minutos usando um Misturador do Tipo-V de 10L (fabricado por Tokuju Corporation) que é um misturador de difusão, seguido pelo uso da adição de estearato de magnésio (20,0 g), e a mistura foi misturada de novo usando o Misturador do Tipo-V de 10L (fabricado por Tokuju Corporation) para dar um pó misturado.
O pó misturado foi comprimido usando uma máquina de formação de tablete do tipo rotativo com uma pressão de formação de tablete de 5,9 kN de modo que a massa de tablete se tomasse aproximadamente 80 mg. O tablete não revestido foi submetido ao revestimento de filme em uma máquina de revestimento em recipiente, por pulverização de uma solução de revestimento consistindo de hidróxi-propil-metil-celulose, lactose, óxido de titânio, triacetina e água, para dar um tablete contendo o composto de teste. Teste de dissolução foi conduzido no tablete obtido. Resultados de teste são mostrados em Tabela 1.
(Exemplo de Teste 1) Teste de Dissolução
O teste foi conduzido de acordo com o Teste de Dissolução (Método 2) descrito na 14thEdição Revisada da Farmacopéia Japonesa, usando 900 mL de tampão de Mcllvaine (pH 4,4) como o líquido de teste em 50 revoluções por minuto. Uma amostra foi individualmente retirada do líquido de teste após 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, e 30 minutos do início do teste, e a taxa de dissolução de Composto A foi medida por espectrometria de absorção. (Testador de Dissolução, fabricado por Toyama Sangyo Co., Ltd., espectrofotômetro, fabricado por Shimadzu Corporation.) O teste foi conduzido em 6 tabletes, e o valor médio da taxa de dissolução foi calculado.(Tabela 1)
Figure img0008
Da Tabela 1, é óbvio que a preparação de Exemplo 1 que é obtida através de misturação pelo uso de um misturador de convecção com a velocidade circunferencial na extremidade da lâmina de agitação sendo 14,1 m/s, tem dissolubilidade excelente comparada com a preparação de Exemplo Comparativo 1 que é obtido através de misturação pelo uso de um misturador de difusão.
[APLICABILIDADE INDUSTRIAL]
De acordo com a presente invenção, uma preparação sólida contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que é produzida por um método incluindo uma etapa na qual uma composição contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é misturada enquanto se aplica uma tensão mecânica na composição, tem dissolubilidade excelente; em particular uma preparação sólida contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que é produzida por um método incluindo uma etapa na qual a composição contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é misturada pelo uso de um misturador de convecção equipado com uma lâmina de 5 agitação e pelo giro da lâmina de agitação de tal modo que a velocidade circunferencial na extremidade da lâmina de agitação seja 1,4 m/s a 40 m/s, tem dissolubilidade excelente.

Claims (15)

1. Método para produzir uma preparação sólida contendo um composto representado pela seguinte fórmula geral (I):
Figure img0009
ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender uma etapa na qual uma composição contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é misturada usando um Misturador Henschel FM-20B equipado com uma lâmina de agitação e pelo giro da lâmina de agitação de tal modo que a velocidade circunferencial na extremidade da lâmina de agitação seja 14,1 m/s.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto representado pela fórmula geral (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é um composto representado pela seguinte fórmula (Ia):
Figure img0010
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a preparação sólida está na forma de tabletes.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a preparação sólida compreende 1,0 a 30,0% em peso do composto representado pela fórmula geral (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a preparação sólida compreende 1,3 a 20,0% em peso do composto representado pela fórmula geral (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.
6. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a preparação sólida compreende 10,0 a 93,5% em peso de cargas.
7. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a preparação sólida compreende 44,0 a 90,0% em peso de cargas.
8. Método de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo fato de que a carga é lactose.
9. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a preparação sólida compreende 0,5 a 5,0% em peso de um lubrificante.
10. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a preparação sólida compreende 0,5 a 3,0% em peso de um lubrificante.
11. Método de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o lubrificante é estearato de magnésio.
12. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 all, caracterizado pelo fato de que a preparação sólida compreende 0,0 a 15,0% em peso de um aglutinante.
13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 all, caracterizadopelo fato de que a preparação sólida compreende 2,5 a 10,0% em peso de um ligante.
14. Método de acordo com a reivindicação 12 ou 13, 5 caracterizadopelo fato de que o aglutinante é hidróxi-propil-celulose ou hidróxi-propil-metil-celulose, ou uma combinação dos mesmos.
15. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizadopelo fato de que a preparação sólida compreende ainda croscarmelose sódica como um desintegrante.
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