CN101594864A - 生产固体制剂的方法 - Google Patents

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Abstract

所公开的是生产含有由右述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的固体制剂的方法，该固体制剂具有改进的溶解性。具体地说公开的是生产含有由以上通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的固体制剂的方法，该方法包括其中含有由以下通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的组合物被混合，同时对组合物施加机械应力的一个步骤。

Description

生产固体制剂的方法
[技术领域]
本发明涉及生产固体制剂的方法，该制剂含有由以下通式(I)表示的化合物：
Figure A20078004496200051
或它的可药用盐，该方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的组合物被混合，同时对组合物施加机械应力的一个步骤，和具体地说该方法是生产含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的固体制剂的方法，该方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的组合物通过使用装有搅拌桨叶的对流混合器且让搅拌桨叶旋转使得搅拌桨叶的末端的圆周速度是1.4m/s至40m/s来进行混合的一个步骤。另外，本发明涉及含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的固体制剂，它是由上述方法生产的并且具有优异的溶解性。
[背景技术]
由上述通式(I)表示的化合物或它的药理学上可接受的盐已知是具有血小板凝聚抑制活性的化合物(专利文件1或2)。
专利文件1公开了由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐“能够本身施用，或能够与可药用的合适载体、填料、稀释剂和类似物混合，...作为药物组合物口服或胃肠外给药”。
虽然专利文件2和3公开了由上述通式(I)表示的化合物的盐酸盐的制备实施例，但是两个制备实施例都公开了该制备是通过仅仅“混合”上述化合物和添加剂来进行的。
专利文件4，5和6公开了由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐“能够本身施用，或能够与可药用的合适载体、填料、稀释剂和类似物混合，...作为药物组合物口服或胃肠外给药”，和公开了由上述通式(I)表示的化合物的盐酸盐的制备实施例。然而，两个制备实施例都公开了该制备是通过仅仅“混合”上述化合物和添加剂来进行的。
因此，没有专利文件公开或教导，通过在组合物混合的步骤中对由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的组合物施加机械应力，最终获得的固体制剂能够具有优异的溶解性。另外，没有专利文件公开或教导，相对于由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的组合物，通过使用装有搅拌桨叶的对流混合器并在特殊的速度下旋转该搅拌桨叶，最终获得的固体制剂能够具有优异的溶解性。
[专利文件1]日本专利申请(Kokai)No.Hei 6-41139
[专利文件2]日本专利申请(Kokai)No.2002-145883
[专利文件3]国际公布WO 2004/098713的文本。
[专利文件4]日本专利申请(Kokai)No.2002-255814
[专利文件5]日本专利申请(Kokai)No.2003-246735
[专利文件6]日本专利申请(Kokai)No.2004-51639
[本发明的公开]
[本发明所要解决的技术问题]
本发明的目的是提供生产含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的固体制剂的方法，该方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的组合物被混合，同时对组合物施加机械应力的一个步骤，和具体地说该方法是生产含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的固体制剂的方法，该方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的组合物通过使用装有搅拌桨叶的对流混合器并让搅拌桨叶旋转使得搅拌桨叶的末端的圆周速度是1.4m/s至40m/s来混合的一个步骤。另外，本发明的另一个目的是提供含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的固体制剂，它是由上述方法生产的并且具有优异的溶解性。
[解决技术问题的手段]
作为解决上述技术问题进行广泛研究的结果，本发明的发明人发现，含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的固体制剂能够具有优异的溶解性，该制剂是通过一种方法生产的，该方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的组合物被混合，同时对组合物施加机械应力的一个步骤。和尤其发现，含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的固体制剂能够具有优异的溶解性，该制剂是由一种方法生产的，该方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的组合物通过使用装有搅拌桨叶的对流混合器且让搅拌桨叶旋转使得搅拌桨叶的末端的圆周速度是1.4m/s至40m/s来进行混合的一个步骤，因此导致本发明的完成。
也就是说，本发明是：
(1)生产含有由以下通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的固体制剂的方法：
Figure A20078004496200071
该方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的组合物被混合，同时对组合物施加机械应力的步骤，
优选地，
(2)生产含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的固体制剂的方法，该方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的组合物通过使用装有搅拌桨叶的对流混合器且让搅拌桨叶旋转使得搅拌桨叶的末端的圆周速度是1.4m/s至40m/s来进行混合的一个步骤，
(3)根据(2)的方法，其中搅拌桨叶的末端的圆周速度是5.0m/s至20m/s，
(4)根据1-3中任何一项的固体制剂，其中由通式(I)表示的化合物或它的可药用盐是由以下通式(Ia)表示的化合物：
Figure A20078004496200081
(5)根据(1)-(4)中任何一项的方法，其中固体制剂是片剂形式。
另外，本发明是：
(6)含有由以下通式(I)表示的化合物的固体制剂：
Figure A20078004496200082
或它的可药用盐，该固体制剂是由一种方法生产的，该方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的组合物被混合，同时对组合物施加机械应力的步骤，
优选地，
(7)含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的固体制剂，该制剂是由一种方法生产的，该方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的组合物通过使用装有搅拌桨叶的对流混合器且让搅拌桨叶旋转使得搅拌桨叶的末端的圆周速度是1.4m/s至40m/s来进行混合的步骤，
(8)根据(7)的固体制剂，其中搅拌桨叶的末端的圆周速度是5.0m/s至20m/s。
(9)根据(6)-(8)中任何一项的固体制剂，其中由通式(I)表示的化合物或它的可药用盐是由以下通式(Ia)表示的化合物：
Figure A20078004496200091
(10)根据(6)-(9)中任何一项的固体制剂，其中制剂是片剂形式。
[本发明的有益效果]
根据本发明，能够提供含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐并具有优异的溶解性的固体制剂，该制剂是由一种方法生产的，该方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的组合物被混合，同时对组合物施加机械应力的一个步骤；尤其，能够提供含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐并具有优异的溶解性的固体制剂，该制剂是由一种方法生产的，该方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的组合物通过使用装有搅拌桨叶的对流混合器并让搅拌桨叶旋转使得搅拌桨叶的末端的圆周速度是1.4m/s至40m/s来混合的一个步骤。
本发明的固体制剂例如可用于血栓形成或栓塞(优选血栓形成)等等的治疗和/或预防(优选是血栓形成的治疗和/或预防的药物)。
[实施本发明的最佳模式]
属于本发明的固体制剂的活性成分的由下列通式(I)表示的化合物：
Figure A20078004496200101
即2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，或它的可药用盐，已公开在日本专利申请(Kokai)No.Hei 6-41139和日本专利申请(Kokai)No.2002-145883中，并且能够因此制备。
作为本发明的“它的可药用盐”，可提到例如氢卤化物盐，如氢氟化物，盐酸盐，氢溴化物或氢碘化物；无机酸盐，如硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐或磷酸盐；低级烷基磺酸盐，如甲磺酸盐，三氟甲烷磺酸盐或乙烷磺酸盐；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐或对-甲苯磺酸盐；有机酸盐，如乙酸盐，苹果酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，抗坏血酸盐，酒石酸盐，草酸盐或马来酸盐；或氨基酸盐，如甘氨酸盐，赖氨酸盐，精氨酸盐，鸟氨酸盐，谷氨酸盐或天冬氨酸盐。优选的盐是氢卤化物或有机酸盐，更优选盐酸盐或马来酸盐，和最优选盐酸盐。
在本发明的“组合物被施加机械应力的步骤”中，施加应力的机构没有限制，只要该步骤能够在含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的组合物外部施加机械应力就行。例如，其中组合物被混合或搅拌且同时对组合物施加机械应力的一个步骤，其中在组合物被混合的步骤之前通过压缩该组合物使组合物粒化的步骤，其中组合物被机械应力或剪切力粉碎的粉碎步骤，其中由在组合物的混合步骤之前的压片步骤来压缩模塑片剂的步骤等等都能够提到。“其中机械应力施加于组合物的步骤”优选是其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的组合物通过使用装有搅拌桨叶的对流混合器且让搅拌桨叶旋转使得搅拌桨叶的末端的圆周速度是1.4m/s至40m/s来进行混合的一个步骤。
在“机械应力施加于组合物的步骤”中，施加于组合物的应力的量没有限制，只要它能够改进活性成分的溶解性就行。这里，对于使用装有搅拌桨叶的对流混合器和搅拌桨叶旋转的情况，优选的是通过旋转搅拌桨叶使得搅拌桨叶的末端的圆周速度是1.4m/s至40m/s所获得的应力，更优选的是通过旋转搅拌桨叶使得搅拌桨叶的末端的圆周速度是5.0m/s至40m/s所获得的应力，和最优选的是通过旋转搅拌桨叶使得搅拌桨叶的末端的圆周速度是5.0m/s至20m/s所获得的应力。在其它实施方案中，优选的是对应于20N/mm2或更大的应力，更优选对应于40-600N/mm2的应力，和最优选对应于60-400N/mm2的应力。
固体制剂可进一步含有添加剂，如合适的可药用的填料，润滑剂，粘结剂，乳化剂，稳定剂，矫正药和/或稀释剂。
作为所使用的“填料”，可以提及例如：有机填料类，其中包括糖衍生物，如乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇或山梨糖醇；淀粉衍生物类，如玉米淀粉，马铃薯淀粉，α-淀粉或糊精；纤维素衍生物类，如结晶纤维素；阿拉伯树胶；葡聚糖；或支链淀粉；或无机填料类，其中包括硅酸盐衍生物，如轻质无水硅酸，合成硅酸铝，硅酸钙或硅酸铝酸镁；磷酸盐，如磷酸氢钙；碳酸盐，如碳酸钙；或硫酸盐，如硫酸钙。这些当中，选自纤维素衍生物和糖衍生物中的一种或多种填料是优选使用的，选自乳糖、甘露糖醇和结晶纤维素中的一种或多种填料是更优选使用的，和选自乳糖和/或结晶纤维素中的一种或多种填料是最优选使用的。
作为所使用的“润滑剂”，可提到例如：硬脂酸；硬脂酸金属盐，如硬脂酸钙或硬脂酸镁；滑石；胶态二氧化硅；蜡，如蜂蜡或鲸脑油；硼酸；己二酸；硫酸盐，如硫酸钠；二醇；富马酸；硬脂基富马酸钠；脂肪酸糖酯；苯甲酸钠；D，L-亮氨酸；月桂基硫酸盐，如月桂基硫酸钠或月桂基硫酸镁；硅酸盐，如硅酸酐或水合硅酸盐；或上述淀粉衍生物。这些当中，硬脂酸金属盐是优选使用的。
作为所使用的“粘结剂”，可提到例如：羟基丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，或与对于填料所提及的化合物。这些当中，羟基丙基纤维素或羟丙基甲基纤维素是优选使用的。
作为所使用的“乳化剂”，可提到例如：胶态粘土，如膨润土或蜂胶；金属氢氧化物，如氢氧化镁或氢氧化铝；阴离子表面活性剂，如月桂基硫酸钠或硬脂酸钙；阳离子表面活性剂，如苯扎氯铵；或非离子型表面活性剂，如聚氧化乙烯烷基醚，聚氧化乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯或脂肪酸糖酯。
作为所使用的“稳定剂”，可提到例如：对-羟基苯甲酸，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯；醇类，如氯丁醇，苄醇或苯乙醇；苯扎氯铵；酚类，如苯酚或甲酚；硫汞撒；脱氢乙酸；或山梨酸。
作为所使用的“矫正药”，可提到例如：增甜剂，如糖精钠或阿斯巴特；酸化剂，如柠檬酸，苹果酸或酒石酸；或调味剂，如薄荷醇，柠檬或桔子香精(orange)。
虽然对于在全部的固体制剂中配制的由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的量没有特别限制，但是优选的是相对于固体制剂的总重量而言配制1.0-30.0wt％(优选1.3-20.0wt％)。
虽然对于在全部的固体制剂中配制的添加剂的量没有特别限制，但优选的是相对于固体制剂的总重量而言配制10.0-93.5wt％(优选44.0-90.0wt％)的填料，0.5-5.0wt％(优选0.5-3.0wt％)的润滑剂，和0.0-15.0wt％(优选2.5-10.0wt％)的粘结剂。
以下解释本发明的“装有搅拌桨叶的对流混合器”。
用于混合粒状材料和类似物的混合器能够粗略地分为：“对流型”，其中混合容器被固定和需要混合的颗粒被桨叶和气流驱动，和“扩散型”，其中混合容器进行旋转运动来移动该颗粒。“对流型”包括其中螺条或螺杆在低速下旋转的类型，如PX Mixer，SV Mixer，诺塔混合器(NautaMixer)，螺条混合器，勒迪格混合器(Loedige Mixer)，捏拌机(Pug Mixer)等等(由Seishin Enterprise Co.，Ltd.，Shinko Pantec Co.，Ltd.，HosokawaMicron Corporation，Tokuju Corporation，Matsubo Corporation，Fuji PaudalCo.，Ltd等等制造)，和其中桨叶在高速下旋转的本发明的“装有搅拌桨叶的对流混合器”，如NMG，高速混合机，立式造粒机，Diosna，New SpeedKneader，Super Mixer，Henschel Mixer等等(由Nara Machinery Co，Ltd.，Fukae Powtec Co.，Ltd.，Powrex Corporation，Mutual Corporation，OkadaSeiko Co.，Ltd.，Kawata Corporation，Mitsui Mining Co.，Ltd.等等制造)。在本发明中，优选的是旋转搅拌桨叶，使得搅拌桨叶的末端的圆周速度是1.4m/s至40m/s(优选5.0m/s至40m/s，和最优选5.0m/s至20m/s)。
至于本发明的固体制剂，可提到例如：片剂(包括舌下片剂和在嘴中崩解的片剂)，胶囊剂(包括软胶囊剂和微胶囊剂)，微粒剂，细粒剂，粉末剂，药丸，咀嚼剂或锭剂，优选粉末剂，细粒剂，微粒剂，胶囊剂或片剂，和最优选片剂。
至于本发明的固体制剂的生产方法，可使用在出版物如“PowderTechnology and Pharmaceutical Process(D.Chulia等人，Elservier SciencePub Co(1993年12月1日))”中描述的一般方法。尤其，干法(例如干造粒法或直接压缩法，优选直接压缩法)是优选的。
在直接压缩方法中，含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的组合物通过使用装有搅拌桨叶的对流混合器并旋转该搅拌桨叶使得搅拌桨叶的末端的圆周速度是1.4m/s或更高来进行混合，如果需要的话随后添加和混合润滑剂和类似物，然后该混合物被压缩模塑来生产制剂。
“干造粒法”是其中制剂通过使用微粒来生产的一种方法，该微粒是通过使用装有搅拌桨叶的对流混合器混合原材料粉末，随后由合适的方法将该混合的原材料粉末的压缩模塑成形的块或片加以破碎和分散而最终制得的。这些方法已描述在出版物中，如“The Theory and Practiceof Industrial Pharmacy(Third Edition)(Leon Lachman et al.：LEA &FEBIGER 1986)”和“Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets volume 1(Second Edition)(Herbert A.Lieberman et al.：MARCEL DEKKER INC.1989)”。
压缩模塑方法是其中原材料粉末的团块产品是通过使用机械力对原材料粉末施加压力所形成的一种方法，并且(所使用的装置的)例子包括旋转压片机(由Kikusui Seisakusho Ltd.，Hata Iron Works Co.，Ltd.，Sugawara Seiki Co.，Ltd.等等制造)，和干造粒机，如辊压实机，辊造粒机，和Chilsonator(由Freund Corporation，Turbo Kogyo Co.，Ltd.，Kurimoto，Ltd.，Matsubo Corporation，Nippon Granulator Co.，Ltd.，FujiPaudal Co.，Ltd.等等制造)。
破碎和分散方法是其中在压缩模塑方法中形成的压缩团块利用刀或切刀破碎成合适尺寸的一种方法，并且所使用的装置的例子包括磨机和粒度筛选器如大功率磨机(power mill)，Fitzmill，Fiore和Co-mill(由Fuji Paudal Co.，Ltd.，Tokuju Corporation，Powrex Corporation等等制造)。
如此所获得的粒化产品进行粒度调节以便具有所希望的粒径，然后生产粉末，细粒剂或微粒剂形式的制剂。这些制剂也能够通过将制剂包封在胶囊中以胶囊剂形式生产，或能够通过进一步添加崩解剂和/或润滑剂(如果需要)和然后让它们利用压片机或类似机器进行压缩模塑来以片剂形式生产。混合和造粒的操作都已广泛用于配制技术领域中，本领域中的那些技术人员能够适当地实施它们。另外，片剂可以提供有至少一层的涂膜。
涂覆通过使用例如涂膜机来进行，并且作为涂膜基础试剂，可提及例如，糖涂层基础试剂，水溶性涂膜基础试剂，肠溶涂膜基础试剂或持续释放涂膜基础试剂。
作为糖涂层基础试剂，可使用蔗糖，并且它能够与选自滑石，沉淀碳酸钙，磷酸钙，硫酸钙，明胶，阿拉伯树胶，聚乙烯吡咯烷酮和支链淀粉中的一种或多种相结合使用。
作为水溶性涂膜基础试剂，可提到例如：纤维素衍生物，如羟基丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，甲基羟乙基纤维素和羧甲基纤维素钠；合成聚合物类，如聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯，甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物和聚乙烯吡咯烷酮；和多糖类如支链淀粉。
作为肠溶涂膜基础试剂，可提到例如：纤维素衍生物，如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯，羧基甲基乙基纤维素或乙酸邻苯二甲酸纤维素；丙烯酸衍生物，如(甲基)丙烯酸共聚物L，(甲基)丙烯酸共聚物LD或(甲基)丙烯酸共聚物S；或天然物质，如虫胶。
作为持续释放的涂膜基础试剂，可提到例如：纤维素衍生物，如乙基纤维素；或丙烯酸衍生物，如甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物RS或丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物乳液。
上述涂膜基础试剂可以通过将它们中的两种或多种按合适的比率掺混来使用。另外，如果需要，该涂膜基础试剂可进一步含有添加剂，如合适的可药用的增塑剂，填料，润滑剂，掩蔽剂，着色剂和/或防腐剂。
可用于本发明中的增塑剂没有特别限制，所属技术领域的专业人员能够适当地选择它们。至于此类增塑剂，可提到例如：丙二醇，聚乙二醇，聚丙二醇，甘油和山梨糖醇，甘油三乙酸酯，邻苯二甲酸二乙酯和柠檬酸三乙酯，月桂酸，蔗糖，右旋糖，山梨糖醇，甘油三乙酸酯，乙酰柠檬酸三乙酯，柠檬酸三乙酯，柠檬酸三丁酯或乙酰柠檬酸三丁酯。
作为可以用于本发明中的掩蔽剂，可提到例如氧化钛。
作为可用于本发明中的着色剂，可提到例如：氧化钛，氧化铁，红色氧化铁，黄色氧化铁或黄色No.5铝色淀滑石。
作为可以用于本发明中的防腐剂，可提到例如对羟基苯甲酸酯类。
属于本发明的药物组合物的活性成分的由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的剂量能够根据各种条件，如药物的活性，症状，患者的年龄或体重，来改变。一个成年人的每日剂量对于口服的情况而言具有0.01mg(优选1mg)的下限和200mg(优选100mg)的上限。
[实施例]
本发明现参考实施例和试验实施例更详细地进行描述；然而，本发明不应该限于这些。
这里，用于实施例中的“化合物A”是由以下通式(Ia)表示的化合物：
Figure A20078004496200151
并且能够根据在日本专利申请(Kokai)No.2002-145883中公开的方法来制备。
(实施例1)
化合物A(85.8g)，羟基丙基纤维素(125.0g)，交联羧甲基纤维素钠(125.0g)和乳糖(2139.0g)通过使用Henschel Mixer FM-20B(由MitsuiMiike Machinery CO.，Ltd.制造)且搅拌桨叶的末端的圆周速度是14.1m/s来混合3分钟，随后添加硬脂酸镁(25.0g)，该混合物再次通过使用Henschel Mixer FM-20B(由Mitsui Miike Machinery CO.，Ltd.制造)且搅拌桨叶的末端的圆周速度是14.1m/s来混合15秒，得到混合粉末。
所获得的混合粉末通过使用回转型压片机在5.9kN的制药片压力下进行压缩，以使药片质量变成约80mg。所获得的无涂层的药片通过喷雾一种由羟丙基甲基纤维素，乳糖，氧化钛，甘油三乙酸酯和水组成的涂料溶液，在盘式涂覆机中进行涂膜，得到含有试验化合物的药片。对所获得的药片进行溶解试验。试验结果示于表1中。
(对比实施例1)
化合物A(68.6g)，羟基丙基纤维素(100.0g)，交联羧甲基纤维素钠(100.0g)和乳糖(1711.0g)通过使用属于扩散混合器的V型混合器10L(由Tokuju Corporation制造)来混合30分钟，随后添加硬脂酸镁(20.0g)，然后通过使用V型混合器10L(由Tokuju Corporation制造)再次混合，得到混合粉末。
所获得的混合粉末通过使用回转型压片机在5.9kN的制药片压力下进行压缩，以使药片质量变成约80mg。所获得的无涂层的药片通过喷雾一种由羟丙基甲基纤维素，乳糖，氧化钛，甘油三乙酸酯和水组成的涂料溶液，在盘式涂覆机中进行涂膜，得到含有试验化合物的药片。对所获得的药片进行溶解试验。试验结果示于表1中。
(试验实施例1)溶解试验
根据描述在日本药典的第14修订版中描述的溶解试验(方法2)进行试验，其中使用900mL的麦基尔文(McIlvaine)缓冲剂(pH 4.4)作为试验液体，转速为50转/分。在试验开始后的5分钟，10分钟，15分钟和30分钟从试验液体中各个地取得样品，由吸收光谱测定法测量化合物A的溶解速率。(溶解试验器，由Toyama Sangyo Co.，Ltd.制造，分光光度计，由Shimadzu Corporation制造)对于6个药片进行试验，然后计算溶解速率的平均值。
(表1)
从表1中可以清楚地看出，与使用扩散混合器进行混合所获得的对比实施例1的制剂相比，通过使用对流混合器且其搅拌桨叶的末端的圆周速度为14.1m/s时进行混合所获得的实施例1的制剂具有优异的溶解性。
[工业实用性]
根据本发明，含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的固体制剂具有优异的溶解性，该制剂是由一种方法生产的，该方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的组合物被混合，同时对组合物施加机械应力的一个步骤；尤其，含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的固体制剂具有优异的溶解性，该制剂是由一种方法生产的，该方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的组合物通过使用装有搅拌桨叶的对流混合器并让搅拌桨叶旋转使得搅拌桨叶的末端的圆周速度为1.4m/s至40m/s来混合的一个步骤。

Claims (10)

1.生产含有由以下通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的固体制剂的方法：
该方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的组合物被混合，同时对组合物施加机械应力的步骤。
2.生产含有由以下通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的固体制剂的方法：
Figure A2007800449620002C2
该方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的组合物通过使用装有搅拌桨叶的对流混合器且让搅拌桨叶旋转使得搅拌桨叶的末端的圆周速度是1.4m/s至40m/s来进行混合的一个步骤。
3.根据权利要求2的方法，其中搅拌桨叶的末端的圆周速度是5.0m/s至20m/s。
4.根据权利要求1-3中任何一项的固体制剂，其中由通式(I)表示的化合物或它的可药用盐是由以下通式(Ia)表示的化合物：
5.根据权利要求1-4中任何一项的方法，其中固体制剂是片剂形式。
6.含有由以下通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的固体制剂：
Figure A2007800449620003C2
该固体制剂是由一种方法生产的，该方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的组合物被混合，同时对组合物施加机械应力的步骤。
7.含有由以下通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的固体制剂：
Figure A2007800449620004C1
该制剂是由一种方法生产的，该方法包括其中含有由上述通式(I)表示的化合物或它的可药用盐的组合物通过使用装有搅拌桨叶的对流混合器且让搅拌桨叶旋转使得搅拌桨叶的末端的圆周速度是1.4m/s至40m/s来进行混合的步骤。
8.根据权利要求7的固体制剂，其中搅拌桨叶的末端的圆周速度是5.0m/s至20m/s。
9.根据权利要求6-8中任何一项的固体制剂，其中由通式(I)表示的化合物或它的可药用盐是由以下通式(Ia)表示的化合物：
Figure A2007800449620004C2
10.根据权利要求6-9中任何一项的固体制剂，其中制剂是片剂形式。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102268012A (zh) * 2011-08-24 2011-12-07 天津药物研究院 噻唑衍生物、其制备方法和用途

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2100610A4 (en) 2006-12-07 2009-12-02 Daiichi Sankyo Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH LOW SUBSTITUTED HYDROXYPROPYL CELLULOSE
DE102009036646A1 (de) * 2009-08-07 2011-02-10 Ratiopharm Gmbh Prasugrel in nicht-kristalliner Form und pharmazeutische Zusammensetzung davon
EP2360159A1 (de) 2010-02-11 2011-08-24 Ratiopharm GmbH Prasugrel in mikronisierter, kristalliner Form und pharmazeutische Zusammensetzung davon
CZ2011872A3 (cs) 2011-12-22 2013-07-03 Zentiva, K.S. Farmaceutická formulace prasugrelu hydrobromidu
US8603537B2 (en) 2012-04-02 2013-12-10 Egis Pharmaceuticals Plc Prasugrel containing quickly released stable oral pharmaceutical compositions
EP3528790A1 (en) 2016-10-21 2019-08-28 Laboratorios Lesvi S.L. Pharmaceutical formulations of prasugrel and processes for the preparation thereof

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5211958A (en) * 1987-11-30 1993-05-18 Gist-Brocades, N.V. Pharmaceutical composition and process for its preparation
FI101150B (fi) * 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
GB9414045D0 (en) * 1994-07-12 1994-08-31 Berwind Pharma Service Moisture barrier film coating composition, method, and coated form
JPH09208458A (ja) * 1996-02-02 1997-08-12 Ss Pharmaceut Co Ltd 不快な味がマスキングされた製剤
EP0890359B1 (en) * 1996-02-29 2002-05-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Tablets containing beta-lactam antibiotic and process for producing the same
JPH10310586A (ja) * 1996-06-26 1998-11-24 Sankyo Co Ltd ヒドロピリジン類の新規医薬用途
EP1586314B1 (en) * 1996-11-15 2011-03-30 Ajinomoto Co., Inc. Nateglinide tablet composition
US6627117B2 (en) * 1998-06-09 2003-09-30 Geotech Chemical Company, Llc Method for applying a coating that acts as an electrolytic barrier and a cathodic corrosion prevention system
DE60110666T2 (de) * 2000-03-17 2006-02-02 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Feste Zubereitung enthaltend niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose und Herstellungsverfahren
CA2342121C (fr) * 2000-03-29 2010-05-25 Roquette Freres Mannitol pulverulent et son procede de preparation
JP4001199B2 (ja) 2000-07-06 2007-10-31 第一三共株式会社 ヒドロピリジン誘導体酸付加塩
DE60134508D1 (de) * 2000-07-06 2008-07-31 Daiichi Sankyo Co Ltd Säure-Additionssalze von Hydropyridinderivaten
CZ297570B6 (cs) * 2000-12-25 2007-02-07 Sankyo Company, Limited Farmaceutický prípravek obsahující 2-acetoxypyridinový derivát a aspirin, které spolu pusobí v synergickém úcinku, kit jej obsahující a pouzití
JP4874482B2 (ja) 2000-12-25 2012-02-15 第一三共株式会社 アスピリンを含有する医薬組成物
JP3939601B2 (ja) * 2001-06-20 2007-07-04 株式会社アクティバスファーマ キノリノン誘導体医薬組成物及びその製造方法
KR100908418B1 (ko) * 2001-06-20 2009-07-21 액티버스 파마 컴퍼니 리미티드 퀴놀리논 유도체 의약 조성물 및 그의 제조 방법
JP4029974B2 (ja) * 2001-12-21 2008-01-09 第一三共株式会社 ヒドロピリジン誘導体酸付加塩を含有する医薬
US20050192245A1 (en) * 2002-07-18 2005-09-01 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for treating arteriosclerosis
PL373383A1 (en) * 2002-07-18 2005-08-22 Sankyo Company, Limited Medicinal composition for treating arteriosclerosis
JP2004051639A (ja) 2002-07-18 2004-02-19 Sankyo Co Ltd 動脈硬化症治療のための医薬組成物
CA2522112A1 (en) * 2003-04-16 2004-10-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Solid preparation for oral use
JP2006525328A (ja) * 2003-05-05 2006-11-09 イーライ リリー アンド カンパニー 心疾患の治療方法
EP1642593A1 (en) * 2003-06-06 2006-04-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid pharmaceutical preparation
WO2005013964A1 (ja) * 2003-08-08 2005-02-17 Ajinomoto Co., Inc. ナテグリニド含有製剤
TWI318571B (en) * 2005-06-10 2009-12-21 Lilly Co Eli Formulation of a thienopyridine platelet aggregation inhibitor

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102268012A (zh) * 2011-08-24 2011-12-07 天津药物研究院 噻唑衍生物、其制备方法和用途
CN102268012B (zh) * 2011-08-24 2014-04-09 天津药物研究院 噻唑衍生物、其制备方法和用途

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