KR20090090322A - 고형 제제의 제조 방법 - Google Patents

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다이이찌 산쿄 가부시키가이샤
우베 고산 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은, 하기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 용출성이 개선된 고형 제제를 제조하는 방법을 제공하는 것에 있다. 하기 일반식 (I)
[화학식 1]
Figure 112009032871925-PCT00016
을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 혼합하는 공정에 있어서, 그 조성물에 기계적으로 응력을 가하는 공정을 포함하는, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제를 제조하는 방법.

Description

고형 제제의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING SOLID PREPARATION}
본 발명은, 하기 일반식 (I)
[화학식 1]
Figure 112009032871925-PCT00001
을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 혼합하는 공정에 있어서, 그 조성물에 기계적으로 응력을 가하는 공정을 포함하는, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제를 제조하는 방법, 구체적으로는 교반 날개를 가진 용기 고정형 혼합기를 이용하여, 교반 날개를 1.4m/s ∼ 40m/s 의 선단 주속도로 회전시킴으로써, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 혼합하는 공정을 포함하는, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제를 제조하는 방법, 및 상기 방법에 의해 제조된, 용출성이 우수한 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제에 관한 것이다.
상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염은, 혈소판 응집 억제 작용을 갖는 화합물로서 알려져 있다 (특허문헌 1 또는 2).
특허문헌 1 에는, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을「그 자체 혹은 적절한 약리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제와 혼합하고, … 의약 조성물로서 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.」라고 기재되어 있다.
특허문헌 2 및 3 에는 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물의 염산염의 제제예가 기재되어 있는데, 어느 제제예에도 상기 화합물과 첨가제를 단순히 「혼합하여」제제화하는 것이 기재되어 있다.
특허문헌 4, 5 및 6 에는, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 「그 자체 혹은 적절한 약리학적으로 허용되는 담체, 부형제, 희석제와 혼합하고, … 의약 조성물로서 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.」취지의 기재가 있고, 또한 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물의 염산염의 제제예가 기재되어 있는데, 어느 제제예에도 상기 화합물과 첨가제를 단순히 「혼합하여」제제화하는 것이 기재되어 있을 뿐이다.
따라서, 어느 특허문헌에도 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 조성물을 혼합하는 공정에 있어서, 그 조성물에 기계적으로 응력을 가함으로써, 최종적으로 얻어지는 고형 제제의 용출성이 우수한 것은 기재도 시사 도 되어 있지 않다. 또, 어느 특허문헌에도 상기 일반식 (I) 를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 조성물을, 교반 날개를 가진 용기 고정형 혼합기를 이용하고, 교반 날개를 특정 속도로 회전시킴으로써, 최종적으로 얻어지는 고형 제제의 용출성이 우수한 것은 기재도 시사도 되어 있지 않다.
특허문헌 1 : 일본 공개특허공보 평6-41139호
특허문헌 2 : 일본 공개특허공보 2002-145883호
특허문헌 3 : 국제 공개 2004/098713호 팜플렛
특허문헌 4 : 일본 공개특허공보 2002-255814호
특허문헌 5 : 일본 공개특허공보 2003-246735호
특허문헌 6 : 일본 공개특허공보 2004-51639호
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명의 과제는, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 혼합하는 공정에 있어서, 그 조성물에 기계적으로 응력을 가하는 공정을 포함하는, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제를 제조하는 방법, 구체적으로는, 교반 날개를 가진 용기 고정형 혼합기를 이용하여, 교반 날개를 1.4m/s ∼ 40m/s 의 선단 주속도로 회전시킴으로써, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 혼합하는 공정을 포함하는, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제를 제조하는 방법, 및 상기 방법에 의해 제조된, 용출성이 우수한 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제를 제공하는 것에 있다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은, 상기의 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 실시한 결과, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 혼합하는 공정에 있어서, 그 조성물에 기계적으로 응력을 가하는 공정을 포함하는, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제, 구체적으로는 교반 날개를 가진 용기 고정형 혼합기를 이용하여, 교반 날개를 1.4m/s ∼ 40m/s 의 선단 주속도로 회전시킴으로써, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 혼합하는 공정을 포함하는, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제는, 우수한 용출성을 갖는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은,
(1) 하기 일반식 (I)
[화학식 2]
Figure 112009032871925-PCT00002
을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 혼합하는 공정에 있어서, 그 조성물에 기계적으로 응력을 가하는 공정을 포함하는, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제를 제조하는 방법이고, 바람직하게는,
(2) 교반 날개를 가진 용기 고정형 혼합기를 이용하여, 교반 날개를 1.4m/s ∼ 40m/s 의 선단 주속도로 회전시킴으로써, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 혼합하는 공정을 포함하는, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제를 제조하는 방법,
(3) 교반 날개의 선단 주속도가 5.0m/s ∼ 20m/s 인 (2) 에 기재된 방법,
(4) 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이, 하기 식 (Ia)
[화학식 3]
Figure 112009032871925-PCT00003
를 갖는 화합물인 (1) 내지 (3) 중 어느 1 항에 기재된 고형 제제, 혹은
(5) 고형 제제가 정제인 (1) 내지 (4) 중 어느 1 항에 기재된 방법이다.
또, 본 발명은,
(6) 하기 일반식 (I)
[화학식 4]
Figure 112009032871925-PCT00004
을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 혼합하는 공정에 있어서, 그 조성물에 기계적으로 응력을 가하는 공정을 포함하는 방법으로 제조된, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제이고, 바람직하게는,
(7) 교반 날개를 가진 교반기를 이용하여, 교반 날개를 1.4m/s ∼ 40m/s 의 선단 주속도로 회전시킴으로써, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 혼합하는 공정을 포함하는 방법으로 제조된, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제,
(8) 교반 날개의 선단 주속도가 5.0m/s ∼ 20m/s 인 (7) 에 기재된 고형 제제,
(9) 일반식 (I) 를 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이, 하기 식 (Ia)
[화학식 5]
Figure 112009032871925-PCT00005
를 갖는 화합물인 (6) 내지 (8) 중 어느 1 항에 기재된 고형 제제, 혹은
(10) 제제가 정제인 (6) 내지 (9) 중 어느 1 항에 기재된 고형 제제이다.
발명의 효과
본 발명에 의하면, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 혼합하는 공정에 있어서, 그 조성물에 기계적으로 응력을 가하는 공정을 포함하는 방법으로 제조된, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는, 용출성이 우수한 고형 제제, 구체적으로는 교반 날개를 가진 용기 고정형 혼합기를 이용하여 교반 날개를 1.4m/s ∼ 40m/s 의 선단 주속도로 회전시킴으로써, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 혼합하는 공정을 포함하는 방법으로 제조된, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는, 용출성이 우수한 고형 제제를 제공할 수 있게 된다.
본 발명의 고형 제제는, 예를 들어, 혈전증 또는 색전증 (바람직하게는, 혈전증) 등의 치료 및/또는 예방 (바람직하게는, 혈전증의 치료약 및/또는 예방약이다) 에 유효하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 고형 제제의 유효 성분인, 상기 일반식 (I)
[화학식 6]
Figure 112009032871925-PCT00006
을 갖는 화합물, 즉 2-아세톡시-5-(
Figure 112009032871925-PCT00007
-시클로프로필카르보닐-2-플루오로벤질)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘, 또는 그 약리상 허용되는 염은, 일본 공개특허공보 평6-41139호 또는 일본 공개특허공보 2002-145883호에 기재되어 있어 제조할 수 있다.
본 발명의 「그 약리상 허용되는 염」으로서는, 예를 들어, 불화 수소산염, 염산염, 브롬화 수소산염 혹은 요오드화 수소산염과 같은 할로겐화 수소산염 ; 질산염, 과염소산염, 황산염 혹은 인산염과 같은 무기산염 ; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염 혹은 에탄술폰산염과 같은 저급 알킬술폰산염 ; 벤젠술폰산염 혹은 p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염 ; 아세트산염, 말산염, 푸마르산염, 숙신산염, 시트르산염, 아스코르브산염, 타르타르산염, 옥살산염 혹은 말레산염과 같은 유기산염 ; 또는, 글리신염, 리신염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루타민산염 혹은 아스파르트산염과 같은 아미노산염 등을 들 수 있고, 바람직하게는 할로겐화수소산염 또는 유기산염이고, 더욱 바람직하게는 염산염 또는 말레산염이고, 가장 바람직하게는 염산염이다.
본 발명의 「조성물에 기계적으로 응력을 가하는 공정」은, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리학상 허용되는 염을 함유하는 조성물에 대해, 외부에서 기계적으로 응력을 가할 수 있는 공정이면 되고, 응력을 가하는 수단에 제한은 없다. 예를 들어, 조성물에 기계적으로 응력을 가하면서 혼합 또는 교반하는 공정, 조성물의 혼합 공정 전에 조성물을 압축하여 조립하는 공정, 조성물을 기계적으로 응력 또는 전단력에 의해 분쇄하는 분쇄 공정, 조성물의 혼합 공정 전에 타정 공정에 의해 정제를 압축 성형하는 공정 등을 들 수 있다. 「조성물에 기계적으로 응력을 가하는 공정」은, 바람직하게는 교반 날개를 가진 용기 고정형 혼합기를 이용하고, 교반 날개를 1.4m/s ∼ 40m/s 의 선단 주속도로 회전시킴으로써, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 혼합하는 공정이다.
「조성물에 기계적으로 응력을 가하는 공정」에 있어서 조성물에 부여되는 응력의 크기는, 유효 성분의 용출성을 향상시킬 수 있는 크기이면 특별히 제한은 없는데, 교반 날개를 가진 용기 고정형 혼합기를 이용하여 교반 날개를 회전시키는 경우에는, 바람직하게는 교반 날개를 1.4m/s ∼ 40m/s 의 선단 주속도로 회전시킴으로써 얻어지는 응력이고, 보다 바람직하게는 5.0m/s ∼ 40m/s 의 선단 주속도로 회전시킴으로써 얻어지는 응력이고, 가장 바람직하게는 5.0m/s ∼ 20m/s 의 선단 주속도로 회전시킴으로써 얻어지는 응력이고, 그 밖의 양태에서는 바람직하게는 20N/㎟ 이상에 상당하는 응력이고, 더욱 바람직하게는 40-600N/㎟ 에 상당하는 응력이고, 가장 바람직하게는 60-400N/㎟ 에 상당하는 응력이다.
본 발명의 고형 제제는, 추가로 필요에 따라, 적절한 약리학적으로 허용되는 부형제, 활택제, 결합제, 유화제, 안정제, 교미교취제 및/또는 희석제 등의 첨가제를 포함할 수 있다.
사용되는 「부형제」로서는, 예를 들어, 유당, 백당, 포도당, 만니톨 혹은 소르비톨과 같은 당 유도체 ; 옥수수 전분, 감자 전분,
Figure 112009032871925-PCT00008
-전분 혹은 덱스트린과 같은 전분 유도체 ; 결정 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아고무 ; 덱스트란 ; 또는, 풀루란 등의 유기계 부형제 ; 혹은, 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 규산 칼슘 혹은 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체 ; 인산수소칼슘과 같은 인산염 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 ; 또는, 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있고, 바람직하게는 셀룰로오스 유도체 및 당 유도체에서 선택되는 1 개 이상의 부형제이고, 더욱 바람직하게는 유당, 만니톨 및 결정 셀룰로오스에서 선택되는 1 개 이상의 부형제이고, 가장 바람직하게는 유당 및/또는 결정 셀룰로오스이다.
사용되는 「활택제」로서는, 예를 들어, 스테아르산 ; 스테아르산칼슘 혹은 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염 ; 탤크 ; 콜로이드 실리카 ; 비즈 왁스 혹은 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 아디프산 ; 황산나트륨과 같은 황산염 ; 글리콜 ; 푸마르산 ; 푸마르산스테아릴나트륨 ; 자당지방산에스테르 ; 벤조산나트륨 ; D,L-류신 ; 라우릴황산나트륨 혹은 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수 규산 혹은 규산 수화물과 같은 규산류 ; 또는, 상기 전분 유도체 등을 들 수 있고, 바람직하게는 스테아르산 금속염이다.
사용되는 「결합제」로서는, 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 또는, 상기 부형제와 동일한 화합물 등을 들 수 있고, 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스이다.
사용되는 「유화제」로서는, 예를 들어, 벤토나이트 혹은 비검과 같은 콜로이드성 점토 ; 수산화마그네슘 혹은 수산화알루미늄과 같은 금속 수산화물 ; 라우릴황산나트륨 혹은 스테아르산칼슘과 같은 음이온 계면활성제 ; 염화벤잘코늄과 같은 양이온 계면활성제 ; 또는, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르 혹은 자당지방산에스테르와 같은 비이온 계면활성제 등을 들 수 있다.
사용되는 「안정제」로서는, 예를 들어, 메틸파라벤 혹은 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류 ; 클로로부타놀, 벤질알코올 혹은 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀 혹은 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 데히드로아세트산 ; 또는, 소르브산 등을 들 수 있다.
사용되는 「교미교취제」로서는, 예를 들어, 사카린나트륨 혹은 아스파탐과 같은 감미료 ; 시트르산, 말산 혹은 타르타르산과 같은 산미료 ; 또는, 멘톨, 레몬 혹은 오렌지와 같은 향료 등을 들 수 있다.
고형 제제 중의 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 배합량에는 특별히 제한은 없는데, 예를 들어, 고형 제제 전체 중량에 대해 1.0 ∼ 30.0 중량% (바람직하게는 1.3 ∼ 20.0 중량%) 배합하는 것이 바람직하다.
또한, 고형 제제 전체량 중 첨가제의 배합량에는 특별히 제한은 없는데, 예를 들어, 고형 제제 전체 중량에 대해, 부형제를 10.0 ∼ 93.5 중량% (바람직하게는 44.0 ∼ 90.0 중량%), 활택제를 0.5 ∼ 5.0 중량% (바람직하게는 0.5 ∼ 3.0 중량%), 결합제를 0.0 ∼ 15.0 중량% (바람직하게는 2.5 ∼ 10.0 중량%) 배합하는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서의 「교반 날개를 가진 용기 고정형 혼합기」에 대해 이하에 설명한다.
입상의 물체 등을 혼합하는 혼합기는, 혼합 용기가 고정되어 있고, 혼합되는 분립체가 날개나 기류에 의해 움직이는「용기 고정형」과, 혼합 용기가 회전 운동하여 분립체를 운동시키는 「용기 회전형」으로 크게 나뉜다. 「용기 고정형」으로는, PX 믹서, SV 믹서, 나우타 믹서, 리본 혼합기, 레디게 믹서, 퍼그 믹서 등 (세이신 기업사 제조, 신코 팬텍사 제조, 호소카와 미크론사 제조, 토쿠주 공작소사 제조, 마츠보사 제조, 후지 파우달사 제조 등) 과 같은 리본이나 스크루를 저속으로 회전시키는 타입이나, NMG, 하이스피드 믹서, 바티칼 그래뉼레이터, 디오스나, 뉴스피드니더, 슈퍼 믹서, 헨셀 믹서 등 (나라 기계 제작소사 제조, 후카에 파우텍크사 제조, 파우렉사 제조, 뮤츄얼사 제조, 오카다 정공사 제조, 카와다 제작소사 제조, 미츠이 광산사 제조 등) 과 같은 본 발명의 고속으로 날개를 회전시키는 「교반 날개를 가진 용기 고정형 혼합기」가 있다. 본 발명에 있어서는, 교반 날개를 1.4m/s ∼ 40m/s (바람직하게는 5.0m/s ∼ 40m/s, 가장 바람직하게는 5.0m/s ∼ 20m/s) 의 선단 주속도로 회전시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 고형 제제로서는, 예를 들어, 정제 (설하정, 구강 내 붕괴제를 포함한다), 캡슐제 (소프트 캡슐, 마이크로 캡슐을 포함한다), 과립제, 세립제, 산제, 환제, 츄어블제 또는 트로키제 등을 들 수 있고, 바람직하게는 환제, 세립제, 과립제, 캡슐제 또는 정제이고, 가장 바람직하게는 정제이다.
본 발명에 있어서의 고형 제제의 제조 방법으로서는, Power Technology and Pharmaceutical Process (D.Chulia 외, Elservier Science Pub Co (December 1, 1993)) 과 같은 간행물에 기재되어 있는 일반적인 방법을 이용하여 제조하면 되고, 특히, 건식 제법 (예를 들어, 건식 조립법 또는 직접 타정법이고, 바람직하게는 직접 타정법) 이 바람직하다.
직접 타정법에서는, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 조성물을, 교반 날개를 가진 용기 고정형 혼합기를 이용하여, 교반 날개를 1.4m/s 이상의 선단 주속도로 혼합하고, 필요에 따라 활택제 등을 추가 혼합한 것을 압축 성형하는 것으로 제제화한다.
「건식 조립법」이란, 교반 날개를 가진 용기 고정형 혼합기를 이용하여 원료 분말을 혼합한 후, 혼합된 원료 분체를 슬랙 또는 시트상으로 압축 성형하고, 적당한 방법으로 파쇄·분할하여 제조한 과립을 이용하여 제제화한다. 이들 제법은 The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Third Edition)(Leon Lachman 외 : LEA & FEBIGER 1986) 또는, Pharmaceutical Dosage Forms : Tablets volume 1 (Second Edition) (Herbert A.Lieberman 외 : MARCEL DEKKER INC. 1989) 와 같은 간행물에 기재되어 있다.
압축 성형 과정이란, 원료 분체에 기계적인 힘으로 압력을 가하여 원료 분체를 괴상물로 하는 과정이고, 사용되는 장치로서는, 예를 들어, 회전식 정제기 (키쿠스이 제작소사 제조, 하타 철공소사 제조, 스가와라 정기사 제조 등), 롤러 콤팩터, 롤 그래뉼레이터 또는 칠소네이터(chilsonator) 등의 건식 조립기 (플로인토 산업사 제조, 터보 공업사 제조, 쿠리모토 철공소사 제조, 마츠보사 제조, 닛폰 그래뉼레이터사 제조, 후지 파우달사 제조 등) 를 들 수 있다.
파쇄·분할 과정이란, 압축 성형 과정에서 성형한 괴상물을 나이프·커터 등으로 적당한 크기로 파쇄하는 과정이며, 사용되는 장치로서는, 예를 들어, 파워밀, 프리츠밀, 피오레 혹은 코밀 등의 해쇄기 또는 제립(製粒)기 (후지 파우달사 제조, 토쿠주 공작소사 제조, 파우렉사 제조 등) 를 들 수 있다.
이와 같이 얻어진 조립물은 원하는 입자경으로 정립하여, 산제, 세립제 또는 과립제 형태의 제제로 할 수 있다. 이들 제제는 캡슐에 충전하여 캡슐제로 할 수도 있거나 혹은, 추가로 붕괴제 및/또는 활택제 등을 필요에 따라 첨가하여, 타정기 등에 의해 압축 성형함으로써 정제 형태의 제제로 할 수도 있다. 혼합 또는 조립 등의 조작은, 모두 제제 기술 분야에 있어서 범용되고 있어, 당업자는 적절히 실시할 수 있다. 또, 정제에는 적어도 1 층의 필름 코팅을 형성해도 된다.
코팅은, 예를 들어, 필름 코팅 장치를 이용하여 실시되고, 필름 코팅 기제로서는, 예를 들어, 당의(糖衣) 기제, 수용성 필름 코팅 기제, 장용성(腸溶性) 필름 코팅 기제 또는 서방성 필름 코팅 기제 등을 들 수 있다.
당의 기제로서는, 백당이 이용되고, 또한, 탤크, 침강 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 젤라틴, 아라비아고무, 폴리비닐피롤리돈 및 풀루란 등에서 선택되는 1 종 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수도 있다.
수용성 필름 코팅 기제로서는, 예를 들어, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 혹은 카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 혹은 폴리비닐피롤리돈과 같은 합성 고분자 ; 또는, 풀루란과 같은 다당류 등을 들 수 있다.
장용성 필름 코팅 기제로서는, 예를 들어, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 혹은 아세트산프탈산셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 ; (메트)아크릴산 코폴리머 L, (메트)아크릴산 코폴리머 LD 혹은 (메트)아크릴산 코폴리머 S 와 같은 아크릴산 유도체 ; 또는, 세락과 같은 천연물 등을 들 수 있다.
서방성 필름 코팅 기제로서는, 예를 들어, 에틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 유도체 ; 또는, 아미노알킬메타크릴레이트 코폴리머 RS 혹은 아크릴산에틸·메타크릴산메틸·공중합체 유탁액과 같은 아크릴산 유도체 등을 들 수 있다.
상기 코팅 기제는, 그 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 이용해도 된다. 또, 추가로 필요에 따라, 적절한 약리학적으로 허용되는 가소제, 부형제, 활택제, 은폐제, 착색제 및/또는 방부제 등의 첨가제를 포함할 수 있다.
본 발명에 사용할 수 있는 가소제의 종류는 특별히 한정되지 않아, 당업자가 적절히 선택할 수 있다. 그러한 가소제로서는, 예를 들어, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 글리세린 및 소르비톨, 글리세린트리아세테이트, 프탈산디에틸 및 시트르산트리에틸, 라우르산, 자당, 덱스트로오스, 소르비톨, 트리아세틴, 아세틸트리에틸티트레이트, 트리에틸티트레이트, 트리부틸티트레이트 또는 아세틸트리부틸티트레이트 등을 들 수 있다.
본 발명에 사용할 수 있는 은폐제로서는, 예를 들어, 산화티탄 등을 들 수 있다.
본 발명에 사용할 수 있는 착색제로서는, 예를 들어, 산화티탄, 산화철, 삼이산화철, 황색 삼이산화철 또는 황색 5 호 알루미늄레이크 탤크 등을 들 수 있다.
본 발명에 사용할 수 있는 방부제로서는, 예를 들어, 파라벤 등을 들 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 유효 성분인 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염의 투여량은, 약제의 활성, 환자의 증상, 연령 또는 체중 등 여러 가지 조건에 따라 변화할 수 있다. 그 투여량은, 경구 투여의 경우에는, 각각, 통상적으로는 성인에 대해 1 일, 하한으로서 0.01㎎ (바람직하게는 1㎎) 이고, 상한으로서 200㎎ (바람직하게는 100㎎) 을 투여할 수 있다.
이하, 실시예 및 시험예에 의해 본 발명을 더욱 상세하게 설명하는데, 본 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다.
또한, 실시예에 있어서 사용되고 있는 「화합물 A」는, 하기 구조식 (Ia)
[화학식 7]
Figure 112009032871925-PCT00009
를 갖고, 일본 공개특허공보 2002-145883호에 기재된 방법에 준하여 제조할 수 있다.
(실시예 1)
화합물 A (85.8g), 히드록시프로필셀룰로오스 (125.0g), 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (125.0g) 및 유당 (2139.0g) 을 헨셀 믹서 FM-20B (미츠이 미이케 제작소사 제조) 로 교반 날개의 선단 속도가 14.1m/s 로 3 분간 혼합시킨 후, 스테아르산마그네슘 (25.0g) 을 첨가하고, 다시 헨셀 믹서 FM-20B (미츠이 미이케 제작소사 제조) 로 교반 날개의 선단 속도가 14.1m/s 로 15 초간 혼합함으로써 혼합말(末)을 얻었다.
얻어진 혼합말을 로터리식 타정기로, 정제 질량이 약 80㎎ 이 되도록, 타정 압 5.9kN 으로 타정하였다. 얻어진 소정(素錠)에 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 유당, 산화티탄, 트리아세틴 및 물로 이루어지는 코팅액을 팬 코팅기 중에서 분무함으로써 필름 코팅을 실시하여 시험 화합물을 함유하는 정제를 얻었다. 얻어진 정제에 대해 용출성 시험을 실시하였다. 시험 결과를 표 1 에 나타낸다.
(비교예 1)
화합물 A (68.6g), 히드록시프로필셀룰로오스 (100.0g), 가교 카르복시메틸셀룰로오스나트륨 (100.0g) 및 유당 (1711.0g) 을 용기 회전형 혼합기인 V 형 혼합기 10ℓ (도쿠주 공작소사 제조) 로 30 분간 혼합한 후, 스테아르산마그네슘 (20.0g) 을 첨가하고, 다시 V 형 혼합기 10ℓ (도쿠주 공작소사 제조) 로 혼합함으로써 혼합말을 얻었다.
얻어진 혼합말을 로터리식 타정기로, 정제 질량이 약 80㎎ 이 되도록, 타정압 5.9kN 으로 타정하였다. 얻어진 소정에 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 유 당, 산화티탄, 트리아세틴 및 물로 이루어지는 코팅액을 팬 코팅기 중에서 분무함으로써 필름 코팅을 실시하여 시험 화합물을 함유하는 정제를 얻었다. 얻어진 정제에 대해 용출성 시험을 실시하였다. 시험 결과를 표 1 에 나타낸다.
(시험예 1) 용출 시험법
일본 약국방 제 14 개정의 항에 기재되어 있는 용출 시험법 (제 2 법) 에 따라, 매분 50 회전, 시험액으로서 McIlvaine 완충액 (pH 4.4) 900㎖ 를 이용하여 시험을 실시하였다. 시험 개시부터 5 분, 10 분, 15 분 및 30 분 후의 시험액을 채취하고, 흡광도 측정법에 의해 화합물 A 의 용출률을 측정하였다. [토야마 산업 (주) 사 제조 : 용출 시험기, (주) 시마즈 제작소사 제조 : 분광 광도계]. 시험은 6 정에 대해 실시하고, 그 용출률의 평균값을 산출하였다.
용출 시간 (분) 실시예 1 용출률 (%) 비교예 1 용출률 (%)
5 58 57
10 83 66
15 92 70
30 98 77
표 1 로부터, 용기 고정형 혼합기를 이용하여 교반 날개의 선단 속도를 14.1m/s 로 하여 혼합함으로써 얻어진 실시예 1 의 제제는, 용기 회전형 혼합기로 혼합함으로써 얻어진 비교예 1 의 제제에 비해 우수한 용출성을 갖는 것이 명백하다.
본 발명에 의하면, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 혼합하는 공정에 있어서, 그 조성물에 기계적으로 응력 을 가하는 공정을 포함하는 방법으로 제조된, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제, 구체적으로는 교반 날개를 가진 용기 고정형 혼합기를 이용하여, 교반 날개를 1.4m/s ∼ 40m/s 의 선단 주속도로 회전시킴으로써, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 혼합하는 공정을 포함하는, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제는 우수한 용출성을 갖는다.

Claims (10)

  1. 하기 일반식 (I)
    [화학식 1]
    Figure 112009032871925-PCT00010
    을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 혼합하는 공정에 있어서, 그 조성물에 기계적으로 응력을 가하는 공정을 포함하는, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제를 제조하는 방법.
  2. 교반 날개를 가진 용기 고정형 혼합기를 이용하여, 교반 날개를 1.4m/s ∼ 40m/s 의 선단 주속도로 회전시킴으로써, 상기 일반식 (I)
    [화학식 2]
    Figure 112009032871925-PCT00011
    을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 혼합하는 공정을 포함하는, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제를 제조하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    교반 날개의 선단 주속도가 5.0m/s ∼ 20m/s 인 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이, 하기 식 (Ia)
    [화학식 3]
    Figure 112009032871925-PCT00012
    를 갖는 화합물인 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    고형 제제가 정제인 방법.
  6. 하기 일반식 (I)
    [화학식 4]
    Figure 112009032871925-PCT00013
    을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 혼합하는 공정에 있어서, 그 조성물에 기계적으로 응력을 가하는 공정을 포함하는 방법으로 제조된, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제.
  7. 교반 날개를 가진 교반기를 이용하여, 교반 날개를 1.4m/s ∼ 40m/s 의 선단 주속도로 회전시킴으로써, 하기 일반식 (I)
    [화학식 5]
    Figure 112009032871925-PCT00014
    을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 조성물을 혼합하는 공정을 포함하는 방법으로 제조된, 상기 일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염을 함유하는 고형 제제.
  8. 제 7 항에 있어서,
    교반 날개의 선단 주속도가 5.0m/s ∼ 20m/s 인 고형 제제.
  9. 제 6 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    일반식 (I) 을 갖는 화합물 또는 그 약리상 허용되는 염이 하기 식 (Ia)
    [화학식 4]
    Figure 112009032871925-PCT00015
    를 갖는 화합물인 고형 제제.
  10. 제 6 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제제가 정제인 고형 제제.
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