BRPI0719393B1

BRPI0719393B1 - composição farmacêutica

Info

Publication number: BRPI0719393B1
Application number: BRPI0719393-9A
Authority: BR
Inventors: Tomoyuki Watanabe; Kazuko Maeda
Original assignee: Daiichi Sankyo Company, Limited E Ube Industries, Ltd
Priority date: 2006-12-07
Filing date: 2007-12-06
Publication date: 2020-11-10
Also published as: BRPI0719393B8; EP2100610A4; JP5274261B2; JPWO2008072535A1; TW200833370A; CA2671979A1; US9034860B2; KR101506043B1; WO2008072535A1; CN101594865A; EP2100610A1; KR20090100339A; TWI482641B; US20100093786A1; BRPI0719393A2; CA2671979C

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. É revelada uma composição farmacêutica contendo um composto representado pela fórmula geral (I) abaixo ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, enquanto que tem dissolubilidade melhora Especificamente é revelada uma composição farmacêutica contendo (A) um composto representado pela fórmula geral (I) abaixo ou um sal farmacologicamente do mesmo, e (B) uma hidróxipropil-celulose pouco substituída.

Description

CAMPO TÉCNICO

[001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica contendo

[002] (A) um composto representado pela seguinte fórmula geral (I):

ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo; e (B) a hidróxi-propil-celulose pouco substituída.

TÉCNICA ANTERIOR

[003] O composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo é conhecido como um composto tendo atividade de inibição de agregação de plaquetas (Documento de Patente 1 ou 2).

[004] Documentos de Patente 2, 3, 4 e 5 exemplificam vários tipos de aditivos que podem ser usados em preparações contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e há uma linha que menciona hidróxi-propil-celulose pouco substituída como um tal aditivo.

[005] Contudo, em todos estes Documentos de Patente, a hidróxi-propil-celulose pouco substituída é meramente exemplificada como um exemplo de vários aditivos, e não é usada especificamente em um exemplo de preparação. Ademais, os Documentos de Patente anteriormente mencionados não descrevem bem ensinam que a dissolubilidade da composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser melhorada pela inclusão de uma hidróxi-propil-celulose pouco substituída. [Documento de Patente 1] Pedido de Patente Japonesa (Não-Examinado) No. Hei 6-41139 [Documento de Patente 2] Pedido de Patente Japonesa (Não-Examinado) No. 2002-145883 [Documento de Patente 3] Pedido de Patente Japonesa (Não-Examinado) No. Hei 10-310586 [Documento de Patente 4] Pedido de Patente Japonesa (Não-Examinado) No. 2003-246735 [Documento de Patente 5] Pedido de Patente Japonesa (Não-Examinado) No. 2004-51639

REVELAÇÃO DA INVENÇÃO PROBLEMAS A SEREM SOLUCIONADOS PELA INVENÇÃO

[006] Um objetivo da presente invenção é produzir uma composição farmacêutica tendo dissolubilidade melhorada que contém o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo.

MEIO PARA SOLUCIONAR OS PROBLEMAS

[007] Como um resultado da condição de estudos extensivos parasolucionar o problema anteriormente mencionados, os inventores da presente invenção verificaram que a dissolubilidade de uma composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo pode ser melhorada pela inclusão de uma hidróxi-propil-celulose pouco substituída, conduzindo deste modo à completitude da presente invenção.

[008] A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica contendo (A) o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e (B) uma hidróxi-propil-celulose pouco substituída (particularmente uma composição para profilaxia ou tratamento de trombose ou embolia), uso do composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo para a produção da composição farmacêutica (particularmente uma composição farmacêutica para profilaxia ou tratamento de trombose ou embolia), e uma estratégia de profilaxia ou tratamento para uma doença (particularmente trombose ou embolia) na qual a composição farmacêutica contendo uma quantidade efetiva do composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é administrada a um animal de sangue quente (particularmente um humano).

[009] Isto é, a presente invenção é: (1) uma composição farmacêutica compreendendo: (A) um composto representado pela seguinte fórmula geral (I):

ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo; e (B) uma hidróxi-propil-celulose pouco substituída,preferivelmente, (2) a composição farmacêutica de acordo com (1), sendo que a quantidade de hidróxi-propil-celulose pouco substituída formulada é 2,5 a 40,0% em peso com respeito à quantidade total da composição farmacêutica, (3) a composição farmacêutica de acordo com (1), sendo que a quantidade de hidróxi-propil-celulose pouco substituída formulada é 5,0 a 40,0% em peso com respeito à quantidade total da composição farmacêutica, (4) a composição farmacêutica de acordo com (1), sendo que a quantidade de hidróxi-propil-celulose pouco substituída formulada é 10,0 a 30,0% em peso com respeito à quantidade total da composição farmacêutica, (5) a composição farmacêutica de acordo com qualquer um de(1) a (4), sendo que o composto representado pela fórmula geral (I) ou o sal farmacologicamente aceitável do mesmo é um composto representado pela seguinte fórmula (Ia):

(6) a composição farmacêutica de acordo qualquer um de (1) a (5), caracterizada pelo fato de ser formada por um método compreendendo uma etapa de formulação por um método de compressão direta, (7) a composição farmacêutica de acordo com qualquer um de(1) a (6), sendo que a composição farmacêutica está na forma de pós, grânulos finos, grânulos, cápsulas ou tabletes, ou (8) a composição farmacêutica de acordo com qualquer um de (1) a (6), sendo que a composição farmacêutica está na forma de tabletes.

EFEITO DA INVENÇÃO

[0010] De acordo com a presente invenção, pode ser produzida uma composição farmacêutica contendo o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo que tem dissolubilidade melhorada.

[0011] A composição farmacêutica da presente invenção é, por exemplo, útil para o tratamento e/ou a profilaxia de trombose ou embolia (preferivelmente trombose) e semelhante (preferivelmente é uma droga para o tratamento e/ou a profilaxia de trombose).

MELHOR MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO

[0012] O composto representado pela seguinte fórmula geral (I):

isto é, 2-acetóxi-5-(oc-ciclo-propil-carbonil-2-fluoro-benzil)- 4,5,6,7-tetra-hidro-tieno[3,2-c]piridina, ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que é o ingrediente ativo da composição farmacêutica da presente invenção, é revelado em Pedido de Patente Japonesa (Não- Examinado) No. Hei 6-41139 ou Pedido de Patente Japonesa (Não- Examinado) No. 2002-145883, e pode ser preparado adequadamente.

[0013] Como o "sal farmacologicamente aceitável do mesmo" da presente invenção, podem ser mencionados por exemplo, haloidratos tais como fluoridrato, cloridrato, bromidrato ou iodidrato; sais de ácido inorgânico tais como nitrato, sal de ácido perclórico, sulfato ou fosfato; sais de ácido alquil-inferior-sulfônico tais como metano-sulfonato, trifluoro-metano- sulfonato ou etano-sulfonato; sais de ácido aril-sulfônico tais como benzeno- sulfonato ou p-tolueno-sulfonato; sais de ácido orgânico tais como acetato, malato, fumarato, succinato, citrato, ascorbato, tartarato, oxalato ou maleato; ou sais de aminoácido tais como sal de glicina, sal de lisina, sal de arginina, sal de ornitina, sal de ácido glutâmico ou sal de ácido aspártico, preferivelmente haloidratos ou sais de ácido orgânico, mais preferivelmente cloridrato ou maleato, e muito mais preferivelmente cloridrato.

[0014] A composição farmacêutica da presente invenção contém uma hidróxi-propil-celulose pouco substituída, e pode adicionalmente conter aditivos tais como cargas, lubrificantes, aglutinantes, emulsificadores, estabilizadores, agentes corretivos e/ou diluentes farmacologicamente aceitáveis.

[0015] Como as "cargas" usadas, podem ser mencionadas por exemplo, cargas orgânicas incluindo derivados de açúcar tais como lactose, sacarose, glicose, manitol ou sorbitol; derivados de amido tais como amido de milho, amido de batata, oc-amido ou dextrina; derivados de celulose tais como celulose cristalina; goma arábica; dextrano; ou pululana: ou cargas inorgânicas incluindo derivados de silicato tais como ácido silícico anidro leve, silicato de alumínio sintético, silicato de cálcio ou aluminato metassilicato de magnésio; fosfatos tal como hidrogeno-fosfato de cálcio; carbonatos tal como carbonato de cálcio; ou sulfatos tal como sulfato de cálcio. Destes, uma ou mais cargas selecionadas de derivados de açúcar e derivados de celulose são preferivelmente usadas, uma ou mais cargas selecionadas de lactose, manitol e celulose cristalina são mais preferivelmente usadas, e lactose e/ou celulose cristalina são muito mais preferivelmente usadas.

[0016] Como os "lubrificantes" usados, podem ser mencionados por exemplo, ácido esteárico; sais de metal de ácido esteárico tais como estearato de cálcio ou estearato de magnésio; talco; sílica coloidal; ceras tais como cera de abelha e espermacete; ácido bórico; ácido adípico; sulfatos tal como sulfato de sódio; glicol; ácido fumárico; estearil-fumarato de sódio; ésteres de sacarose - ácido graxo; benzoato de sódio; D,L-leucina; lauril-sulfatos tal como lauril-sulfato de sódio ou lauril-sulfato de magnésio; silicatos tal como anidrido silícico ou hidrato de silicato; ou os derivados de amido anteriormente mencionados. Destes, sais de metal de ácido esteárico são preferivelmente usados.

[0017] Como os "aglutinantes"usados, podem ser mencionados por exemplo, hidróxi-propil-celulose, hidróxi-propil-metil-celulose, poli(vinil- pirrolidona), poli(etileno-glicol), ou os mesmos compostos como as cargas anteriormente mencionadas. Destes, hidróxi-propil-celulose ou hidróxi-propil- metil-celulose é preferivelmente usada.

[0018] Como os "emulsificadores" usados, podem ser mencionados por exemplo, argilas coloidais tal como bentonita ou goma de abelha; hidróxidos de metal tal como hidróxido de magnésio ou hidróxido de alumínio; tensoativos aniônicos tal como lauril-sulfato de sódio ou estearato de cálcio; tensoativos catiônicos tal como cloreto de benzalcônio; ou tensoativos não-iônicos tal como polioxietileno-alquil-éter, éster de polioxietileno-sorbitana-ácido graxo ou éster de sacarose-ácido graxo.

[0019] Como os "estabilizadores" usados, podem ser mencionados por exemplo, ésteres de ácido para-óxi-benzóico tal como metil-parabeno ou propil-parabeno; alcoóis tal como cloro-butanol, benzil-álcool ou fenil-etil- álcool; cloreto de benzalcônio; fenóis tal como fenol ou cresol; timerosal; ácido desidroacético; ou ácido sórbico.

[0020] Como os "agentes corretivos" usados, podem ser mencionados por exemplo, edulcorantes tal como sacarina sódica ou aspartame; acidulantes tal como ácido cítrico, ácido málico ou ácido tartárico; ou aromatizantes tal como mentol, limão ou laranja.

[0021] Embora não haja limitação particular em relação à quantidade do composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo formulada na totalidade da composição farmacêutica, é preferível formular 1,0 a 30,0% em peso (preferivelmente 1,3 a 20,0% em peso) com respeito ao peso total dacomposição farmacêutica.

[0022] Embora não haja limitação particular com relação à quantidade de aditivos formulados na totalidade da composição farmacêutica, é preferível formular 2,5 a 40,0% em peso (preferivelmente 5,0 a 40,0% em peso, e mais preferivelmente 10,0 a 30,0% em peso) de hidróxi-propil-celulose pouco substituída, 10,0 a 93,5% em peso (preferivelmente 44,0 a 90,0% em peso) de cargas, 0,5 a 5,0% em peso (preferivelmente 0,5 a 3,0% em peso) de lubrificantes, e 0,0 a 15,0% em peso (preferivelmente 2,5 a 10,0% em peso) de aglutinantes, com respeito ao peso total da composição farmacêutica.

[0023] A composição farmacêutica da presente invenção está preferivelmente na forma de uma preparação sólida, e podem ser mencionados por exemplo, tabletes (incluindo tabletes sublinguais e tabletes que se desintegram dentro da boca), cápsulas (incluindo cápsulas e microcápsulas moles), grânulos, grânulos finos, pós, pílulas, mastigáveis ou comprimidos. Preferivelmente, it está na forma de pós, grânulos finos, grânulos, cápsulas ou tabletes, e muito mais preferivelmente tabletes.

[0024] Em relação aos métodos de produção para a preparação da presente invenção, pode ser usado um método geral descrito em publicações tal como “Powder Technology and Pharmaceutical Process (D. Chulia et al., Elservier Science Pub Co (December 1, 1993))”. Em particular, um método a seco é preferível.

[0025] O método a seco da presente invenção inclui um método de compressão direta e um método de granulação a seco, e um método de compressão direta é preferível.

[0026] O "método de compressão direta" é um método no qual pós de matéria-prima são diretamente submetidos à moldagem por compressão para produzir uma preparação.

[0027] O "método de granulação a seco" é um método no qual uma preparação é produzida usando grânulos preparados por trituração e divisão por um método apropriado de um pedaço moldado por compressão ou folha de pós de matéria-prima. Estes métodos são descritos em publicações tais como “The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (Third Edition) (Leon Lachman et al.: LEA & FEBIGER 1986)” e “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets volume 1 (Second Edition) (Herbert A. Lieberman et al.: MARCEL DEKKER INC. 1989)”.

[0028] Granulação aqui usada significa uma operação de formar grânulos tendo uma forma quase uniforme e tamanho de uma matéria-prima na forma de pós, massa, solução, ou líquido fundido, e exemplos incluem granulação para formar um produto final tal como grânulos, pós ou grânulos finos, e granulação pra formar um produto intermediário para a produção de um tablete ou uma cápsula.

[0029] O processo de moldagem por compressão é um processo no qual um produto de massa de pó de matéria-prima é formado pela aplicação de pressão no pó de matéria-prima usando força mecânica, e exemplos de aparelhos usados incluem máquinas rotativas de formação de tablete (fabricado por Kikusui Seisakusho Ltd., Hata Iron Works Co., Ltd., Sugawara Seiki Co., Ltd. e semelhante), e granuladores a seco tais como um compactador de rolo, um granulador de rolo e um Chilsonator (fabricado por Freund Corporation, Turbo Kogyo Co., Ltd., Kurimoto, Ltd., Matsubo Corporation, Nippon Granulator Co., Ltd., Fuji Paudal Co., Ltd. e semelhante).

[0030] O processo de trituração e divisão é um processo no qual o produto de massa formado no processo de moldagem por compressão é triturado por meio de uma faca ou um cortador em um tamanho apropriado, e exemplos de aparelhos usados incluem moinhos e seletores de tamanho de partícula tais como moinho de pó, Fitzmill, Fiore, e Co-mill (fabricado por Fuji Paudal Co., Ltd., Tokuju Corporation, Powrex Corporation e semelhante).

[0031] O produto granulado assim obtido é submetido à regulação de tamanho de partícula de modo a ter um diâmetro de partícula desejado, e então uma preparação na forma de pós, grânulos finos ou grânulos é produzida. Estas preparações também podem ser produzidas como cápsulas por embalagem delas em uma cápsula, ou podem ser produzidas como tabletes por adição posterior de desintegrantes e/ou lubrificantes se necessários e submetendo-as à moldagem por compressão por uma máquina de formação de tabletes ou semelhante. A operação de misturação e granulação é amplamente usada no campo de técnicas de formulação, e aquelas pessoas experientes na técnica podem realizá-las apropriadamente. Em adição, tabletes podem ser produzidos com pelo menos uma camada de um revestimento de filme.

[0032] Revestimento é conduzido pelo uso de uma máquina de revestimento de filme por exemplo, e como o agente base de revestimento de filme, pode ser mencionado por exemplo, agentes base de revestimento de açúcar, agentes base de revestimento de filme solúvel em água, agentes base de revestimento de filme entérico ou agentes base de revestimento de filme de liberação prolongada.

[0033] Como os agentes base de revestimento de açúcar, sacarose é usada, e um ou mais selecionados de talco, carbonato de cálcio precipitado, fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, gelatina, goma arábica, poli(vinil- pirrolidona) e pululana podem ser usados em combinação.

[0034] Como os agentes base de revestimento de filme solúvel em água, podem ser mencionados por exemplo, derivados de celulose tais como hidróxi-propil-celulose, hidróxi-propil-metil-celulose, hidróxi-etil-celulose, metil-hidróxi-etil-celulose e sódio-carbóxi-metil-celulose; polímeros sintéticos tais como poli(vinil-acetal-dietil-amino-acetato), copolímero de metacrilato de amino-alquila e poli(vinil-pirrolidona); e polissacarídeos tal como pululana.

[0035] Como os agentes base de revestimento de filme entérico, podem ser mencionados por exemplo, derivados de celulose tais como ftalato de hidróxi-propil-metil-celulose, succinato acetato de hidróxi-propil-metil- celulose, carbóxi-metil-etil-celulose ou ftalato acetato de celulose; derivados de ácido acrílico tais como copolímero L de ácido (met)acrílico, copolímero LD de ácido (met)acrílico ou (copolímero S de ácido (met)acrílico; ou substâncias naturais tal como shellac.

[0036] Como os agentes base de revestimento de filme de liberação prolongada, podem ser mencionados por exemplo, derivados de celulose tais como etil-celulose; ou derivados de ácido acrílico tais como copolímero RS de metacrilato de amino-alquila ou emulsão de copolímero de acrilato de etila - metacrilato de metila.

[0037] Os agentes base de revestimento anteriormente mencionados podem ser usados por combinação de dois ou mais deles em uma razão apropriada. Em adição, os agentes base de revestimento podem, se necessários, incluir adicionalmente aditivos tais como plastificantes, cargas, lubrificantes, agentes mascaradores, colorantes e/ou antissépticos farmacologicamente aceitáveis apropriados.

[0038] Os plastificantes que podem ser usados na presente invenção não são particularmente limitados, e uma pessoa experiente na técnica pode selecioná-los apropriadamente. Em relação a tais plastificantes, podem ser mencionados por exemplo, propileno-glicol, poli(etileno-glicol), poli(propileno-glicol), glicerina e sorbitol, triacetato de glicerina, ftalato de dietila e citrato de trietila, ácido láurico, sacarose, dextrose, sorbitol, triacetina, acetil-citrato de trietila, citrato de trietila, citrato de tributila ou acetil-citrato de tributila.

[0039] Como os agentes mascaradores que podem ser usados na presente invenção, pode ser mencionado por exemplo, óxido de titânio.

[0040] Como os colorantes que podem ser usados na presente invenção, podem ser mencionados por exemplo, óxido de titânio, óxido de ferro, óxido férrico vermelho, óxido férrico amarelo ou talco de laca de alumínio amarelo No. 5.

[0041] Como os antissépticos que podem ser usados na presente invenção, pode ser mencionado por exemplo, parabeno.

[0042] A quantidade de dosagem do composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou de um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, que é um ingrediente ativo da composição farmacêutica da presente invenção, pode variar dependendo de várias condições tais como a atividade da droga, os sintomas, a idade ou o peso corporal de um paciente. A quantidade de dosagem diária para um humano adulto tem um limite inferior de 0,01 mg (preferivelmente 1 mg) e um limite superior de 200 mg (preferivelmente 100 mg) no caso de administração oral.

Exemplos

[0043] A presente invenção será descrita com mais detalhe com referência aos Exemplos e Exemplos de Teste; contudo, a presente invenção não deve ser limitada a estes.

[0044] Aqui, "Composto A" usado nos Exemplos é o composto representado pela seguinte fórmula (Ia):

e pode ser preparado de acordo com o método revelado em Pedido de Patente Japonesa (Não-Examinado) No. 2002-145883.

Exemplo 1

[0045] Composto A (32,9 g), hidróxi-propil-celulose pouco substituída (24,0 g), hidróxi-propil-celulose (12,0 g) e lactose (168,7 g) foram misturados usando um misturador de intensidade alta por 3 minutos, seguido pela adição de estearato de magnésio (2,4 g), e a mistura foi misturada de novo usando o misturador de intensidade alta para dar um pó misturado.

[0046] O pó misturado foi comprimido usando uma máquina de formação de tablete do tipo rotativo com uma pressão de formação de tablete de 5,9 kN de modo que a massa de tablete se tornasse aproximadamente 80 mg. Teste de dissolução e teste de desintegração foram conduzidos no tablete obtido. Resultados de teste são mostrados em Tabelas 1 e 2 respectivamente.

Exemplo 2

[0047] Composto A (32,9 g), hidróxi-propil-celulose pouco substituída (48,0 g), hidróxi-propil-celulose (12,0 g) e lactose (144,7 g) foram misturados usando um misturador de intensidade alta por 3 minutos, seguido pela adição de estearato de magnésio (2,4 g), e a mistura foi misturada de novo usando o misturador de intensidade alta para dar um pó misturado.

[0048] O pó misturado foi comprimido usando uma máquina de formação de tablete do tipo rotativo com uma pressão de formação de tablete de 5,9 kN de modo que a massa de tablete se tornasse aproximadamente 80 mg. Teste de dissolução e teste de desintegração foram conduzidos no tablete obtido. Resultados de teste são mostrados em Tabelas 1 e 2 respectivamente..

Exemplo Comparativo 1

[0049] Composto A (32,9 g), cálcio-carbóxi-metil-celulose (24,0 g), hidróxi-propil-celulose (12,0 g) e lactose (144,7 g) foram misturados usando um misturador de intensidade alta por 3 minutos, seguido pela adição de estearato de magnésio (2,4 g), e a mistura foi misturada de novo usando o misturador de intensidade alta para dar um pó misturado.

[0050] O pó misturado foi comprimido usando uma máquina de formação de tablete do tipo rotativo com uma pressão de formação de tablete de 5,9 kN de modo que a massa do tablete se tornasse aproximadamente 80 mg. Teste de dissolução e teste de desintegração foram conduzidos no tablete obtido. Resultados de teste são mostrados em Tabelas 1 e 2 respectivamente..

Exemplo Comparativo 2

[0051] Composto A (32,9 g), hidróxi-propil-celulose (12,0 g) e lactose (192,7 g) foram misturados usando um misturador de intensidade alta por 3 minutos, seguido pela adição de estearato de magnésio (2,4 g), e a mistura foi misturada de novo usando o misturador de intensidade alta para dar um pó misturado.

[0052] O pó misturado foi comprimido usando uma máquina de formação de tablete do tipo rotativo com uma pressão de formação de tablete de 5,9 kN de modo que a massa de tablete se tornasse aproximadamente 80 mg. Teste de dissolução e teste de desintegração foram conduzidos no tablete obtido. Os resultados são mostrados em Tabelas 1 e 2 respectivamente.

Exemplo de Teste 1 1) Teste de Dissolução

[0053] O teste foi conduzido de acordo com o Teste de Dissolução (Método 2) descrito na 14th Revised Edition of the Japanese Pharmacopoeia, usando 900 mL de tampão de Mcllvaine (pH 4,0) como o líquido de teste em 50 revoluções por minuto. Uma amostra foi individualmente retirada do líquido de teste após 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, e 30 minutos do início do teste, e a taxa de dissolução de Composto A foi medida por espectrometria de absorção. (Testador de Dissolução fabricado por Toyama Sangyo Co., Ltd.; espectrofotômetro fabricado por Shimadzu Corporation.) O teste foi conduzido em 6 tabletes, e o valor médio da taxa de dissolução foi calculado. Resultados de teste são mostrados em Tabela 1.

(2) Teste de Desintegração

[0054] Teste foi conduzido de acordo com o Teste de Desintegração na 14th Revised Edition of the Japanese Pharmacopoeia, usando água como um líquido de teste. O teste foi conduzido em 6 tabletes, e o valor médio do tempo de desintegração foi calculado. Resultados de teste são mostrados em Tabela 2.Tabela 1

Tabela 2

[0055] Da Tabela 1 e Tabela 2, é óbvio que as preparações contendo a hidróxi-propil-celulose pouco substituída (Exemplos 1 e 2) são superiores em tempo de desintegração e dissolubilidade, comparadas com a preparação que não contém a hidróxi-propil-celulose pouco substituída (Exemplo Comparativo 2).

[0056] Em adição, cálcio-carbóxi-metil-celulose, que é adicionada no lugar da hidróxi-propil-celulose pouco substituída in Exemplo Comparativo 1, é um ingrediente aditivo mencionado em uma linha do Pedido de Patente Japonesa (Não-Examinado) No. Hei 10-310586, Pedido de Patente Japonesa (Não-Examinado) No. 2002-145883 e Pedido de Patente Japonesa (Não- Examinado) No. 2003-246735 as sendo um dos derivados de celulose que podem ser usados como um ingrediente aditivo em maneira similar à de hidróxi-propil-celulose pouco substituída. Quando comparados com o Exemplo Comparativo 1, é óbvio que Exemplos 1 e 2 têm dissolubilidade significativa.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

[0057] De acordo com a presente invenção, pode ser obtida uma composição farmacêutica tendo dissolubilidade melhorada, que contém o composto representado pela fórmula (I) anteriormente mencionada ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e uma hidróxi-propil-celulose pouco substituída.

Claims

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender: um composto representado pela seguinte fórmula geral (I):

ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo; e uma hidróxi-propil-celulose pouco substituída; hidróxi-propil-celulose; lactose;e estearato de magnésio, em que a quantidade de hidróxi-propil-celulose pouco substituída está presente em uma quantidade de 10,0 a 30,0% em peso, a hidróxi-propil-celulose está presente em uma quantidade de 2,5 a 10,0% em peso e o estearato de magnésio está presente em uma quantidade de 0,5 a 3,0% em peso em relação a uma quantidade total da composição farmacêutica.

2. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o composto representado pela fórmula geral (I) ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo é um composto representado pela seguinte fórmula (Ia):

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizadapelo fato de que a composição é formada por um método compreendendo uma etapa de formulação por um método de compressão direta.

4. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a composição é formada por um método compreendendo uma etapa de formulação por um método de compressão direta.]

5. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a hidróxi-propil-celulose está presente em uma quantidade de 5,0 a 10,0% em peso com respeito à quantidade total da composição farmacêutica.

6. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizadapelo fato de que a hidróxi-propil-celulose está presente em uma quantidade de 5,0 a 10,0% em peso com respeito à quantidade total da composição farmacêutica.

7. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizadapelo fato de que o estearato de magnésio está presente em uma quantidade de 1,0 a 3,0% em peso com respeito à quantidade total da composição farmacêutica.

8. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, caracterizadapelo fato de que o estearato de magnésio está presente em uma quantidade de 1,0 a 3,0% em peso com respeito à quantidade total da composição farmacêutica.

9. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizadapelo fato de que a lactose está presente em uma quantidade de 44,0 a 87,0% em peso com respeito à quantidade total da composição farmacêutica.

10. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizadapelo fato de que a hidróxi-propil-celulose pouco substituída está presente em uma quantidade de 10,0 a 20,0% em peso com respeito à quantidade total da composição farmacêutica.

11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 10, caracterizadapelo fato de que o estearato de magnésio está presente em uma quantidade de 1,0 a 3,0% em peso com respeito à quantidade total da composição farmacêutica.

12. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizadapelo fato de que a hidróxi-propil-celulose está presente em uma quantidade de 5,0 a 10,0% em peso com respeito à quantidade total da composição farmacêutica.

13. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12, caracterizadapelo fato de que a lactose está presente em uma quantidade de 44,0 a 84,0% em peso com respeito à quantidade total da composição farmacêutica.

14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizadapelo fato de que a hidróxi-propil-celulose pouco substituída está presente em uma quantidade de 10,0% em peso, estearato de magnésio está presente em uma quantidade de 1,0% em peso e hidróxi-propil-celulose está presente em uma quantidade de 5,0% em peso, com respeito à quantidade total da composição farmacêutica.

15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a hidróxi-propil-celulose pouco substituída está presente em uma quantidade de 20,0% em peso, estearato de magnésio está presente em uma quantidade de 1,0% em peso e hidróxi-propil-celulose está presente em uma quantidade de 5,0% em peso, com respeito à quantidade total da composição farmacêutica.