CN104370934B - 一种普拉格雷盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种普拉格雷帕莫酸盐及其制备方法，该盐具有式Ⅱ的结构，该普拉格雷帕莫酸盐化合物具有良好的稳定性、吸湿性极低，安全性较高，且其制备方法操作简单，重现性好，可作为抗血小板药。
Description
技术领域
本发明涉及血小板抑制剂普拉格雷（Prasugrel）帕莫酸盐及其制备方法。
背景技术
式I所示结构的化合物为血小板抑制剂普拉格雷的母体结构，化学名称为：2-[2-(乙酰氧基)-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基]-1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，由第一三共和礼来两公司共同开发，2009年2月，由欧盟委员会批准用于预防已接受急诊和将进行延迟经皮冠脉干预术的急性冠脉综合征患者的动脉粥样硬化性血栓形成(atherothrombosis)事件。
通常，使用药用化合物的药学上可接受的盐，对血小板抑制剂普拉格雷例如式I化合物而言也是如此，这使得制备此类化合物的药学上可接受的盐尤为重要。
美国专利US6693115B2保护了式I化合物的盐酸盐和马来酸盐及其的制备方法。专利WO2009066326A2公开了式I化合物的氢溴酸、苯磺酸、草酸、富马酸、苹果酸、琥珀酸盐等。专利WO2009062044A2公开了式I化合物的酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、氢碘酸、乙酸、丙酸、己酸、庚酸、甲酸、丙二酸盐等。中国专利CN101177430A中公开了式I化合物的硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、草酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。中国专利CN101255169中公开了式I化合物的富马酸、丁二酸、酒石酸、水杨酸、乙酰水杨酸、磷酸等药用盐形式。中国专利CN101985450公开了式I化合物包括胱氨酸、天冬酰胺酸、苯丙氨酸、苏氨酸、酪氨酸等一系列氨基酸盐及其制备方法。
对药用盐形式，具有良好的稳定性与低的吸湿性非常关键。而目前公开的普拉格雷的各种盐形式，基本未给出较为详细的评测。因此，继续筛选新类型的药学上可接受的盐，尤其是具有良好稳定性及低吸湿性的盐仍然相当重要。
发明内容
为了弥补现有技术不足，得到药学上可接受的且具有良好稳定性及低吸湿性的普拉格雷盐，我们对酸根进行了筛选，发现普拉格雷帕莫酸具有高熔点、良好稳定性和较低吸湿性，可作为抗血小板新药。因此，本发明提供了一种新的普拉格雷帕莫酸盐及其制备方法。
本发明的普拉格雷帕莫酸盐化合物，具有式Ⅱ所示的结构：
本发明还公开了普拉格雷帕莫酸盐化合物的制备方法，包括以下步骤：将普拉格雷与帕莫酸按1:0.9～1.1的摩尔比在有机溶剂中反应，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24小时，然后从反应液中收集普拉格雷帕莫酸盐。
所述的有机溶剂包括醇、酮、腈类及呋喃类溶剂一种或其任意混合溶剂。
所述的醇可选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇、三氟乙醇等，优选甲醇、乙醇、正丙醇、正丁醇；酮可选自丙酮、4-甲基-2-戊酮、2-丁酮、3-甲基-2-丁酮等酮，优选丙酮、4-甲基-2-戊酮、2-丁酮；腈可选自乙腈、丙腈等，优选乙腈；醚类可选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚等，优选四氢呋喃。
有机溶剂的用量以能溶解普拉格雷游离碱为宜。
优选的，上述制备方法中，先将普拉格雷游离碱溶解于上述有机溶剂中，再将帕莫酸溶解于同样的有机溶剂中，并滴加到普拉格雷游离碱溶液中进行反应。
所述的普拉格雷游离碱和帕莫酸的摩尔比为1:0.9～1.1，优选1:1.05。
所述的反应温度为0～100℃，优选25～50℃。
本发明的普拉格雷帕莫酸盐化合物，在使用Cu-Kα辐射检测的X-射线粉末衍射图谱中（图1），衍射角2θ值（度）在3.25,6.45,9.72,10.39,10.93,12.33,13.06,13.55,16.26,17.09,17.39,19.31,19.77,21.10,22.22,22.96,23.65,25.06,25.95±0.2处有衍射峰。
该XRPD检测设备及方法为：
X-射线衍射仪：X′Pert Pro MPD(Multi-Purpose Diffractometer)
光管类型：Empyrean XRD tube Cu LFF HR
电压电流：45kV，40mA
测角仪：PW3050/60立式测角仪，半径240mm
狭缝：DS＝2°，SS＝1/2°，mask＝15mm，RS＝5.0mm
探测器：X′Celerator超能探测器
扫描范围(2θ)：3.0-40.0°
步长(2θ)：0.0167°
每步计数时间：20s
扫描总时间：6min
本发明的普拉格雷帕莫酸盐化合物，TGA谱图显示无失重，表明该化合物无水、无溶剂。
DSC谱图显示在194.9℃-201.8℃处有吸热峰（图2），该化合物的熔点为194.98℃。
DSC检测设备及方法：
设备型号：SDT Q600（TA，USA）
升温程序：20～320℃，10℃/min
本发明的普拉格雷帕莫酸盐化合物,采用动态水分吸附分析（DVS）实验表征其吸湿性（图3）。
设备型号：IGAsorp（Hiden Isochema,UK)
湿度范围：0%至95%
梯度设置：每个梯度的湿度增量为5%，测量时间为400min，系统采集数据的时间间隔1min
数据显示普拉格雷帕莫酸盐在50%湿度下吸水量为0.5，在95%湿度下吸水量为1.1%，表明该盐具有极低的吸湿性。
稳定性实验表明，普拉格雷帕莫酸盐具有良好的稳定性：
供试样品于25℃、60%湿度下放置，检测其不同时间段纯度：
| 0d | 7d | 21d | 42d | 60d | |
| 普拉格雷帕莫酸盐 | 99.7% | 99.7% | 99.7% | 99.6% | 99.6% |
| 普拉格雷盐酸盐 | 99.8% | 99.8% | 99.7% | 99.6% | 99.5% |
其中参考现有技术CN1214031C实施例6制备得到普拉格雷盐酸盐样品。
本发明所述的普拉格雷帕莫酸盐，其红外吸收光谱（图4），在3435.5，3058.2，2964.1，2514.0，1662.2，1291.5处有吸收峰。其中，3435.5处所示叔胺C-N键发生明显位移，表明普拉格雷游离碱与帕莫酸盐发生了反应。
因此，本发明提供的普拉格雷帕莫酸盐化合物具有良好的稳定性，极低的吸湿性，安全性高，且其制备方法操作简单，重现性好。
附图说明
图1是普拉格雷帕莫酸盐X射线粉末衍射（XRPD）谱图
图2是普拉格雷帕莫酸盐差示扫描量热法-热重分析（DSC-TGA）谱图
图3是普拉格雷帕莫酸盐动态水分吸附分析（DVS）谱图
图4是普拉格雷帕莫酸盐红外光谱分析（IR）谱图
具体实施方式
为了更详细的说明本发明，给出以下制备实例。但本发明的范围不局限于此。
实施例1：
将普拉格雷游离碱1.0g溶于20ml甲醇中，滴加含1.04g帕莫酸的甲醇溶液100ml。滴毕，室温搅拌1h使之反应完全。将反应液于5℃静置24小时，抽滤，50℃真空干燥2h后得淡黄色固体1.60g，熔点为194.98℃。
所得固体进行X-射线粉末衍射（XRPD）分析（见图1）、DSC-TGA热分析（见图2）及DVS动态水分吸附分析（见图3），红外光谱分析（见图4）。
实施例2：
将普拉格雷游离碱5.0g溶于50ml丙酮中，滴加含5.20g帕莫酸的丙酮溶液600ml。滴毕，室温搅拌1h使之反应完全。将反应液于5℃静置24小时，抽滤，50℃真空干燥2h后得淡黄色固体7.85g。
实施例3：
将普拉格雷游离碱1.0g溶于15ml THF中，滴加含1.04g帕莫酸的THF溶液100ml。滴毕，室温搅拌1h使之反应完全。将反应液于5℃静置24小时，抽滤，50℃真空干燥2h后得淡黄色固体1.20g。
实施例4：
将普拉格雷游离碱1.0g溶于15ml甲醇与丙酮的混合溶液中，滴加含1.04g帕莫酸的甲醇/丙酮溶液100ml。滴毕，室温搅拌1h使之反应完全。将反应液于5℃静置24小时，抽滤，50℃真空干燥2h后得淡黄色固体1.55g。
实施例5：
将普拉格雷游离碱1.0g溶于20ml甲醇与THF的混合溶液中，滴加含1.04g帕莫酸的甲醇/THF溶液100ml。滴毕，室温搅拌1h使之反应完全。将反应液于5℃静置24小时，抽滤，50℃真空干燥2h后得淡黄色固体1.72g。
Claims (12)
1.一种普拉格雷帕莫酸盐化合物，所述化合物具有式II所示的结构:
式II所示化合物为晶体，用Cu-Kα辐射测定以衍射角2θ表达的X-射线粉末衍射光谱中，在3.25,6.45,9.72,10.39,10.93,12.33,13.06,13.55,16.26,17.09,17.39,19.31,19.77,21.10,22.22,22.96,23.65,25.06,25.95±0.2度处有衍射峰。
2.根据权利要求1所述化合物，式II所示化合物的晶体，其特征在于，DSC图谱显示在194.9℃-201.8℃处有吸热峰。
3.根据权利要求1所述化合物，式II所示化合物的晶体，其特征在于，红外吸收光谱显示在3435.5，3058.2，2964.1，2514.0，1662.2，1291.5处有吸收峰。
4.一种权利要求1所述的普拉格雷帕莫酸盐化合物的制备方法，包括以下步骤：将普拉格雷与帕莫酸按1:0.9～1.1的摩尔比例在有机溶剂中反应，反应温度为0～100℃，反应时间为1～24小时，然后从反应液中收集普拉格雷帕莫酸盐。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于普拉格雷与帕莫酸按1:1.05的摩尔量反应，反应温度为25-50℃。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自醇、酮及醚类溶剂一种或其任意混合溶剂。
7.根据权利要求6所述，其特征在于，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、异丁醇或三氟乙醇。
8.根据权利要求6所述，其特征在于，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或正丙醇。
9.根据权利要求6所述，其特征在于，所述的酮类溶剂选自丙酮、4-甲基-2-戊酮、2-丁酮或3-甲基-2-丁酮。
10.根据权利要求6所述，其特征在于，所述的酮类溶剂选自丙酮、4-甲基-2-戊酮或2-丁酮。
11.根据权利要求6所述，其特征在于，所述的醚类溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚。
12.根据权利要求6所述，其特征在于，所述的醚类溶剂选自四氢呋喃。
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