KR102248445B1 - 불용성 착물 또는 이의 용매화물, 약제학적 조성물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 착물 또는 이의 용매화물(하기 화학식(I) 중, n은 1 내지 4임), 약제학적 조성물, 및 수술 통증, 수술 중 통증 및 수술 후 통증의 예방 또는 치료에서의 상기 약제학적 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명에 따른 기술적 해결 방안은 간단한 제조 공정으로 제조될 수 있고 장기간에 걸쳐 신체에 국소 마취제를 안정적으로 방출할 수 있는 약제를 제공한다. 이러한 약제는 적어도 3일 이상 방출될 수 있어, 수술 후 통증에 대한 진통 효과를 연장시킬 수 있고, 의사와 환자가 편리하게 사용할 수 있으며, 우수한 치료 순응성을 갖는다.
[화학식(I)]
Figure 112019066772934-pct00036

Description

불용성 착물 또는 이의 용매화물, 약제학적 조성물 및 이의 용도
본 발명은 의료 화학 분야, 특히 불용성 착물 또는 이의 용매화물, 약제학적 조성물(즉, 장시간 작용하는(long-acting) 고체 미세입자 현탁 주사액), 및 상기 약제학적 조성물의 의약 용도에 관한 것이다.
1-부틸-N-(2,6-디메틸페닐)-2-피페리딘카르복시아미드 하이드로클로라이드(부피바카인 하이드로클로라이드라고도 함)는 전 세계적으로 수술의 국소 마취 및 수술 후 진통제로 널리 사용되는 국소 마취제이다. 이는 국소 침윤 마취(local infiltration anesthesia), 말초 신경 차단(peripheral nerve block) 및 지주막하 차단(intrathecal block)에서 주사 투여 형태로 사용된다.
수술 후 통증은 수술 후 즉각적인 급성 통증이며(보통 7일 이상 지속됨), 사실상 급성 통각 통증이며, 또한 가장 흔한 급성 통증이며, 임상에서 가장 시급한 치료를 필요로 한다. 급성 통증이 초기 단계에서 충분히 제어되지 않으면, 쉽게 수술 후 만성 통증이된다. 임상적으로, 오피오이드(opioid)는 수술 후 통증을 치료하기 위해 일반적으로 사용되지만, 호흡 저하, 중독 등의 부작용이 있다. 국소 마취제는 프로카인(procaine), 리도카인(lidocaine), 테트라카인(tetracaine), 부피바카인(bupivacaine) 및 로피바카인(ropivacaine)을 포함하여 가장 중요한 진통제이다. 그러나, 기존의 국소 마취제의 유효 시간은 비교적 짧다(보통 7시간 이상 지속되지 않음). 따라서, 일정한 절개 무통(analgesia) 장치는 임상적으로 특정 치료 농도를 유지하기 위해 상처에 아미드계 마취제를 주입시키는데 사용된다. 그러나, 이 장치에는 여전히 단점이 있다. 예를 들어, 약제 저장 백을 가지고 다녀야 하는데, 이는 환자에게 불편하고; 신체 내 삼투 카테터(osmotic catheter)의 배치는 국소 자극을 증가시키고, 일부 합병증이 발생할 수 있으며; 치료 후 삼투 카테터를 꺼내기가 어려운 것 등이다. 따라서, 현재는 장시간 작용하는 국소 마취제를 개발하는 것이 연구의 핫 스팟이 되고 있다.
부피바카인 하이드로클로라이드와 같은 가용성 약제의 지속적인 작용 시간을 연장시키기 위한 목적을 달성하기 위해, 여러 나라의 연구자들이 다양한 기술을 사용하려고 시도했다. J . Pharm . Pharmacol . 1979, 31: 622 -626에 부피바카인 3-하이드록실-2-나프토에이트가 보고되었으며, 이 연구는 이러한 불용성염은 생리적인 환경(37 ℃, pH 7.4, 0.5 M 인산 완충액)에서 산성 라디칼과 염기성기 용해도 사이에서 "분리" 현상을 보였으며, 이 용액에서 산성 라디칼과 염기성기 사이의 비율은 시간이 지남에 따라 변경되었다. European Journal of Pharmaceutical Sciences 26 (2005) 280-287에 일련의 부피바카인 하이드록시 아릴 카르복실레이트가 보고되었다. 성공적인 실시예는 다양한 유형의 수술 후 통증 완화에 널리 사용되는 담체 물질(상표명: Exparel®)로서 다중층 리포솜을 사용함으로써 개발된 주사용 부피바카인 리포좀 현탁액이다. 수술 부위로 단일 용량의 주사는 현저한 진통 효과가 72시간까지 지속될 수 있다. 그러나, Exparel®은 착물 리포솜 제형 기술을 사용하며, 착물 생산 공정은 매우 불리하다.
따라서, 간단한 제조 공정으로 제조할 수 있고, 장기간에 걸쳐 국소 마취제를 안정적으로 방출할 수 있는 약제에 대한 시급한 필요성이 있다. 이러한 약제는 적어도 3일 이상 동안 방출될 수 있어, 수술 후 통증에 대한 진통 효과를 연장시킬 수 있고, 의사와 환자가 편리하게 사용할 수 있고, 양호한 치료 순응성(compliance)을 갖는다.
본 발명은 불용성 착물 또는 이의 용매화물을 개시한다. 본 발명은 상기 착물 또는 이의 용매화물을 포함하는 약제학적 조성물, 즉 장기간 작용하는 고체 미세입자 현탁액 주사액을 개시한다.
불용성 착물 또는 이의 용매화물의 제형은 약물을 체내에서 지속적으로 방출시킬 수 있고, 약물 농도를 24시간 이상 유지할 수 있으며, 24시간 이상 지속되는 수술 후 통증에 진통 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따라서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 착물 또는 이의 용매화물을 제공한다:
[화학식(I)]
Figure 112019066772934-pct00001
상기 화학식(I) 중, n은 1 내지 4이다.
바람직하게는, n은 2이다.
바람직하게는, 용매화물은 메탄올 용매화물, 에탄올 용매화물, 또는 수화물이다.
바람직하게는, 상기 착물 또는 이의 용매화물은 결정다형(polymorph) A를 갖는 에탄올 용매화물이고, Cu-Kα 선으로 측정한 경우의 X-선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타낸 회절 피크를 약 4.9±0.2, 9.8±0.2, 및 12.0±0.2에서 갖는다.
바람직하게는, 상기 착물 또는 이의 용매화물은 결정다형(polymorph) A를 가지며, Cu-Kα 선으로 측정한 경우의 X-선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타낸 회절 피크를 약 4.9±0.2, 9.8±0.2, 10.9±0.2, 12.0±0.2, 12.9±0.2, 13.7±0.2, 14.7±0.2, 15.6±0.2, 16.3±0.2, 17.6±0.2, 18.9±0.2, 19.7±0.2, 20.2±0.2, 24.7±0.2, 및 26.1±0.2에서 갖는다.
바람직하게는, 상기 결정다형 A의 X-선 분말 회절 패턴은 도 1에 도시되는 것과 사실상 같다.
바람직하게는, 상기 착물 또는 이의 용매화물은 결정다형 B를 갖는 메탄올 용매화물이고, Cu-Kα 선으로 측정한 경우의 X-선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타낸 회절 피크를 약 10.9±0.2, 12.6±0.2, 및 13.7±0.2에서 갖는다.
바람직하게는, 상기 착물 또는 이의 용매화물은 결정다형 B를 가지며, Cu-Kα 선으로 측정한 경우의 X-선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타낸 회절 피크를 약 10.9±0.2, 12.6±0.2, 13.7±0.2, 14.2±0.2, 15.7±0.2, 16.7±0.2, 17.3±0.2, 18.3±0.2, 18.9±0.2, 19.4±0.2, 25.1±0.2, 26.4±0.2, 29.0±0.2, 및 34.6±0.2에서 갖는다.
상기 결정다형 B의 X-선 분말 회절 패턴은 사실상 도 2에 도시되는 것과 사실상 같다.
바람직하게는, 상기 착물 또는 이의 용매화물은 결정다형 C를 갖는 수화물이고, Cu-Kα 선으로 측정한 경우의 X-선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타낸 회절 피크를 약 10.8±0.2, 12.6±0.2, 및 13.7±0.2에서 갖는다.
바람직하게는, 상기 착물 또는 이의 용매화물은 결정다형 C를 가지며, Cu-Kα 선으로 측정한 경우의 X-선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타낸 회절 피크를 약 10.8±0.2, 12.6±0.2, 13.7±0.2, 16.5±0.2, 18.2±0.2, 19.4±0.2, 20.0±0.2, 및 27.0±0.2에서 갖는다.
바람직하게는, 상기 결정다형 C의 X-선 분말 회절 패턴은 사실상 도 3에 도시되는 것과 사실상 같다.
바람직하게는, 상기 착물 또는 이의 용매화물은 비결정질 형태이다.
바람직하게는, 상기 착물 또는 이의 용매화물은 0.1 내지 50 ㎛ 범위의 중간(median) 입자 크기 D50을 갖는다.
본 발명의 다른 측면에 따라서, 본 발명은 상기 기재된 착물 또는 이의 용매화물의 제조방법을 제공하고, 상기 방법은, 부피바카인(bupivacaine) 및 팜산(pamoic acid)을 용매(solvent) 중에서 1:1 초과 및 4:4 이하의 몰비로 혼합하고, 얻어진 혼합물을 가열하는 단계를 포함하고, 상기 용매는 메탄올, 아세톤, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 물 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택된다.
바람직하게는, 상기 제조방법에서, 상기 부피바카인 및 팜산 사이의 몰비는 2:1 이상이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라서, 본 발명은 상기 기재된 착물 또는 이의 용매화물의 결정다형 A의 제조방법을 제공하고, 상기 방법은, 부피바카인 및 팜산을 용매 중에서 2:1 이상의 몰비로 혼합하고, 얻어진 혼합물을 가열하는 단계를 포함하고, 상기 용매는 에탄올을 포함하고, 임의로 메탄올, 아세톤, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 및 물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라서, 본 발명은 상기 기재된 착물 또는 이의 용매화물의 결정다형 B의 제조방법을 제공하고, 상기 방법은, 부피바카인 및 팜산을 용매 중에서 2:1 이상의 몰비로 혼합하고, 얻어진 혼합물을 가열하는 단계를 포함하고, 상기 용매는 메탄올을 포함하고, 임의로 아세톤, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 및 물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라서, 본 발명은 상기 기재된 착물 또는 이의 용매화물의 결정다형 C 제조방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 기재된 착물 또는 이의 용매화물의 결정다형 A, 결정다형 B 또는 비결정질 형태를 수중에서 비스(부피바카인)파모에이트 수화물(bis(bupivacaine) pamoate hydrate)로 전환하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라서, 본 발명은 상기 기재된 착물 또는 이의 용매화물의 비결정질 형태의 제조방법을 제공하고, 상기 방법은 상기 기재된 착물 또는 이의 용매화물의 결정다형 A, 결정다형 B 또는 결정다형 C를 가열하여 용매를 제거함으로써 비결정질 분말로 전환하는 단계; 또는 용융법에 의해 부피바카인 및 팜산으로부터 비결정질 분말을 제조하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라서, 본 발명은 상기 기재된 착물 또는 이의 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 부형제의 약제학적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
바람직하게는, 상기 약제학적으로 허용되는 부형제는 현탁화제(suspending agent), 계면활성제, 충전제, 보존제, 등삼투압 조절제(isoosmotic adjusting agent), pH 조절제, 완충제 및 물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함한다.
바람직하게는, 상기 착물 또는 이의 용매화물은 0.2 내지 20 ㎛ 범위의 중간 입자 크기 D50을 갖는 고체 입자이다.
바람직하게는, 상기 약제학적 조성물은 현탁액이고, 상기 현탁액의 1 mL 당 1 내지 300 mg, 바람직하게는 5 내지 100 mg의 착물 또는 이의 용매화물을 포함한다.
바람직하게는, 상기 약제학적 조성물은 물을 포함하지 않으며, 상기 착물 또는 이의 용매화물의 10 중량% 이상, 바람직하게는 20 중량% 이상을 포함한다.
바람직하게는, 상기 현탁화제는 카르복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose) 또는 이의 소듐염, 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 메틸 셀룰로오스(methyl cellulose), 하이드록시에틸 셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose), 소듐 히알루로네이트(sodium hyaluronate), 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고, 바람직하게는 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈 중 하나 이상이고; 상기 계면활성제는 폴리소르베이트-20(트윈(Tween)-20), 폴리소르베이트-40(트윈-40), 폴리소르베이트-60(트윈-60), 폴리소르베이트-65(트윈-65), 폴리소르베이트-80(트윈-80), 폴리소르베이트-85(트윈-85), 폴리옥시에틸화 피마자유(polyoxyethylated castor oil), 폴리옥시에틸화 수소화 피마자유(polyoxyethylated hydrogenated castor oil), 레시틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드 에테르(폴록사머 188, 폴록사머 407 등), 및 폴리에틸렌글리콜 15-하이드록시스테아레이트(polyethylene glycol 15-hydroxystearate)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고, 바람직하게는 트윈-20, 트윈-80, 폴리에틸렌글리콜 15-하이드록시스테아레이트 및 폴록사머 188 중 하나 이상이고; 상기 충전제는 만니톨, 슈크로오스, 말토오스, 자일리톨, 락토오스, 글루코오스, 전분 및 소르비톨 및 이의 유사제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고, 바람직하게는 만니톨, 락토오스 및 슈크로오스 중 하나 이상이고; 상기 보존제는 벤조산, 벤질 알콜, 부틸화 하이드록시톨루엔 에테르(butylated hydroxytoluene ether), 부틸화 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 클로로부탄올, 갈산에스테르(gallate), 하이드록시벤조에이트, 에틸렌디아민 테트라아세트산 및 이의 염, 페놀, 클로로크레졸(chlorocresol), m-크레졸, 메틸벤제토늄 클로라이드(methylbenzethonium chloride), 미리스틸-γ-메틸피리딘 클로라이드(myristyl-γ-methylpyridine chloride), 페닐머큐리 아세테이트(phenylmercuric acetate), 및 티메로살(thimerosal)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고, 바람직하게는 벤질 알콜 및 하이드록시벤조에이트 중 하나 이상이고; 상기 등삼투압 조절제는 만니톨, 소르비톨, 소듐 클로라이드, 글루코오스, 슈크로오스, 프룩토오스, 및 락토오스로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고, 바람직하게는 만니톨, 소듐 클로라이드 및 글루코오스 중 하나 이상이고; 상기 완충제는 포스페이트, 아세테이트, 시트레이트, 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 완충액으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고, 바람직하게는 포스페이트이다.
본 발명의 일 측면에 따라서, 본 발명은 수술 통증, 수술 중 통증(intraoperative pain) 및 수술 후 통증(postsurgical pain)의 예방 또는 치료에서의 상기 기재된 약제학적 조성물의 용도를 제공한다.
바람직하게는, 상기 용도에서, 상기 약제학적 조성물은 피하 주사, 피내 주사, 또는 근육 내 주사를 통해 투여된다.
본 발명에 따른 기술적 해결 방안은 간단한 제조 공정으로 제조될 수 있고 장기간에 걸쳐 신체에 국소 마취제를 안정적으로 방출할 수 있는 약제를 제공한다. 이러한 약제는 적어도 3일 이상 방출될 수 있어, 수술 후 통증에 대한 진통 효과를 연장시킬 수 있고, 의사와 환자가 편리하게 사용할 수 있으며, 우수한 치료 순응성을 갖는다.
하기 도면은 본 발명에 따른 양태를 더욱 상세하게 기재하기 위해 제공된다:
도 1은 비스(부피바카인)파모에이트 분말(결정다형 A)의 X-선 회절 패턴을 도시하고,
도 2는 비스(부피바카인)파모에이트 분말(결정다형 B)의 X-선 회절 패턴을 도시하고,
도 3은 비스(부피바카인)파모에이트 분말(결정다형 C)의 X-선 회절 패턴을 도시하고,
도 4는 비스(부피바카인)파모에이트의 X-선 단결정 회절 패턴을 도시하고,
도 5는 비스(부피바카인)파모에이트의 결정 셀 패킹 도면(a)를 도시하고,
도 6은 비스(부피바카인)파모에이트의 결정 셀 패킹 도면(b)를 도시하고,
도 7은 비스(부피바카인)파모에이트의 결정 셀 패킹 도면(c)를 도시하고,
도 8은 비스(부피바카인)파모에이트 분말(결정다형 A)의 TGA-DTA 그래프를 도시하고,
도 9는 비스(부피바카인)파모에이트 분말(결정다형 C)의 TGA-DTA 그래프를 도시하고,
도 10a-10c는 PBS 중에서 제조예의 화합물의 용해 곡선 그래프를 도시하고,
도 11은 왼쪽 뒷발에 3개의 점에서 한번에 비스(부피바카인)파모에이트 현탁액 및 부피바카인 하이드로클로라이드를 각각 피하 주사한 SD 레트에 대한 비교 연규의 약물 농도 시간 곡선을 도시하고,
도 12는 결정다형 A를 갖는 비스(부피바카인)파모에이트의 비교 X-선 분말 횔절 패턴을 도시하고,
도 13은 결정다형 B를 갖는 비스(부피바카인)파모에이트의 비교 X-선 분말 횔절 패턴을 도시하고,
도 14는 결정다형 C를 갖는 비스(부피바카인)파모에이트의 비교 X-선 분말 횔절 패턴을 도시하고,
도 15는 시험예의 효능의 비교 도면을 도시하고,
도 16은 제조예 30에서 제조된 비결정질 비스(부피바카인)파모에이트의 X-선 분말 회절 패턴을 도시하고,
도 17은 제조예 30에서 제조된 비결정질 비스(부피바카인)파모에이트의 TG/DSC 그래프를 도시하고,
도 18은 제형예의 비교 분말 회절 패턴을 도시하고, 4개의 회절 곡선은 위에서 아래로 결정다형 A, 결정다형 C, 부형제, 및 제형예 11에 각각 기인한 것이고,
도 19는 제조예 33에서 8개의 시료의 X-선 분말 회절 패턴이고, 위에서 아래로 1 내지 8의 지정은 부피바카인, 팜산, 부피바카인과 팜산의 물리적 혼합물(2:1의 비율로), 부피바카인과 팜산의 공-결정(co-crystal)(2:1의 비율로), 부피바카인과 팜산의 물리적 혼합물(4:1의 비율로), 부피바카인과 팜산의 공-결정(4:1의 비율로), 부피바카인과 팜산의 물리적 혼합물(1:1의 비율로), 부피바카인과 팜산의 공-결정(1:1의 비율로)을 각각 나타낸다.
본 발명은 특정 양태와 관련하에 하기에 더욱 상세히 기재될 것이다. 다른 양태가 고려되고, 본 발명의 범위 또는 사상으로부터 벗어나지 않고 실시될 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 하기 발명의 상세한 설명은 비제한적이다.
달리 언급되지 않으면, 특정 치수, 양, 및 물리적 및 화학적 특성을 나타내기 위해 명세서 및 청구범위에서 사용된 모든 숫자는 모든 경우에 용어 "약(about)"으로 변경되는 것으로 이해해야 한다. 따라서, 모순되게 기재되지 않으면, 상기 설명 및 첨부되는 청구범위에 나열되는 모든 숫자 파라미터는 대략적인 값이고, 당업자는 본 발명의 교시로부터 대략적인 값을 적절히 변경함으로써 목적하는 특성을 얻도록 할 수 있다. 종결점으로 나타내는 수치 범위의 사용은 모든 숫자 및 임의의 범위가 그 범위 내에 포함된다. 예를 들어, 1 내지 5의 범위는 1, 1.1, 1.3, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.80, 4, 5, 등을 포함한다.
본 발명의 불용성 착물은 하기 화학식(I)에 따른 구조체 및 조성물을 갖는다.
[화학식 (I)]
Figure 112019066772934-pct00002
상기 화학식(I)에서, n은 1 내지 4이다.
본 발명에 제공되는 착물은 부피바카인 및 팜산을 1:1, 2:1, 3:1 및 4:1을 포함하는 특정 분자 비율로 이루어진다.
부피바카인이 레보로타토리 부피바카인(levorotatory bupivacaine) 및 덱스트로로타토리 부피바카인(dextrorotatory bupivacaine)의 2가지 형태를 갖는 키랄 화합물인 것으로 당해 기술 분야에 알려져 있다. 부피바카인의 특정 키랄 형태는 본 발명의 기술적 해결 방안에 따라 특히 제한되지 않는다. 즉, 부피바카인 라세메이트(즉, 1:1의 몰비의 레보로타토리 부피바카인 및 덱스트로로타토리 부피바카인의 혼합물)가 사용될 수 있고, 또한 임의의 비율의 레보로타토리 부피바카인 및 덱스트로로타토리 부피바카인 또는 이의 혼합물이 사용될 수 있다.
본 발명은 부피바카인-팜산 착물의 비-용매(non-solvate)뿐만 아니라 이의 용매화물도 제공하며, 용매는 메탄올, 에탄올, 아세톤 및 물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 "불용성(insoluble)"은, pH 7.4의 순수한 물 또는 0.01 M 인산 완충 생리 식염수에서 이의 용해도(부피바카인으로서 산출된)는 0.01 g/mL 미만이다.
본 발명의 착물은 이온 결합, 수소 결합, 반데르발스힘, π-π 진압 작용(packing action) 등과 같은 비공유성 작용에 의해 결합된 고체를 말하고, 이는 염의 형태이거나 공-결정의 형태일 수 있다. 착물은 물리, 화학 또는 기계 공학과 관련하여 이의 단일 성분 또는 단순한 혼합물과는 상당히 다른 특성을 갖는다. 공-결정과 염의 정의에 대해서는 Journal of China Pharmaceutical University 2012, 43(5): 475-480를 참조할 수 있다.
본 발명은 안정한 분자 조성 비율을 가지고 고체 상태에서 비스(부피바카인)파모에이트를 제공하고, 팜산 중 하나의 분자는 염을 형성하기 위해 안정한 분자 비율로 부피바카인의 2개의 분자에 결합된다.
상기 비스(부피바카인)파모에이트는 용매화물 형태로 존재할 수 있고, 용매화물의 용매는 메탄올, 아세톤, 에탄올 및 물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이다. 메탄올 용매화물, 에탄올 용매화물, 또는 수화물이 바람직하다.
본 발명에 제공되는 비스(부피카바인)파모에이트 또는 이의 용매화물은 결정질 분말 또는 비결정질 분말로 나타나고, 이는 상이한 X-선 분말 회절 특성을 갖는다.
본 발명에 제공되는 비스(부피바카인)파모에이트의 일반적인 결정질 분말의 Cu-Kα 선으로 측정한 경우의 X-선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타낸 회절 피크를 약 4.9±0.2, 9.8±0.2, 10.9±0.2, 12.0±0.2, 12.9±0.2, 13.7±0.2, 14.7±0.2, 15.6±0.2, 16.3±0.2, 17.6±0.2, 18.9±0.2, 19.7±0.2, 20.2±0.2, 24.7±0.2, 및 26.1±0.2에서 갖는다. 비스(부피바카인)파모에이트의 결정질 분말은 결정다형 A로 정의되고, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 도 1에 도시되는 것과 사실상 같다.
본 발명에 제공되는 비스(부피바카인)파모에이트의 추가 결정질 분말의 Cu-Kα 선으로 측정한 경우의 X-선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타낸 회절 피크를 약 10.9±0.2, 12.6±0.2, 13.7±0.2, 14.2±0.2, 15.7±0.2, 16.7±0.2, 17.3±0.2, 18.3±0.2, 18.9±0.2, 19.4±0.2, 25.1±0.2, 26.4±0.2, 29.0±0.2, 및 34.6±0.2에서 갖는다. 비스(부피바카인)파모에이트의 결정질 분말은 결정다형 B로 정의되고, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 도 2에 도시되는 것과 사실상 같다.
또한, 본 발명은 비스(부피바카인)파모에이트의 추가 일반적인 결정질 분말을 제공하고, Cu-Kα 선으로 측정한 경우의 이의 X-선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타낸 회절 피크를 약 10.8±0.2, 12.6±0.2, 13.7±0.2, 16.5±0.2, 18.2±0.2, 19.4±0.2, 20.0±0.2, 및 27.0±0.2에서 갖는다. 비스(부피바카인)파모에이트의 결정질 분말은 결정다형 C로 정의되고, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 도 3에 도시되는 것과 사실상 같다.
또한, 본 발명은 비스(부피바카인)파모에이트의 비결정질 분말을 제공하고, 이의 X-선 분말 회절 패턴은 도 16에 도시되는 것과 사실상 같다.
본 발명에 제공되는 화합물의 X-선 분말 회절 패턴은 DX-27 미니 회절계(Dandong Haoyuan Instrument)로 측정했다. 측정 파라미터는 다음과 같다: 파장 = 1.5406 angstrom (Cu/κα1); 스텝핑(stepping) 측정; 증가 0.02°; 초기 각도 4°; 말단 각도 40°; 스캔 속도 1.0 second/step; 관전압 35 KV; 및 관전류 15 mA.
당업자는 ± 0.2 °내의 2θ 값 회절 피크 위치에서의 오차가 허용 가능하다는 것을 잘 알고 있다. 또한, 시료 준비, 장비 차이 및 소프트웨어 처리로 인한 X-선 분말 회절 패턴의 피크 식별에는 차이가 있기 때문에, 예를 들어 피크의 양이 다소 다를 수 있으며, 결정다형은 피크의 양이 20% 이상 차이가 나지 않는 경우 동일한 것으로 간주된다.
상이한 결정질 상태 또는 비결정질 형태의 결정질 분말을 포함하는 단일 결정다형 또는 혼합된 결정다형도 본 발명에 속한다는 것은 당업자에 의해 결정될 수있다.
본 발명의 양태는 상이한 용매 시스템에서 비스(부피바카인)파모에이트의 제조방법을 제공하고, 부피바카인 및 팜산의 2.0 몰 당량 이상은 상이한 용매 시스템에서 가열되어 염을 형성한 후, 염을 결정화하도록 온도를 낮추어 비스(부피바카인)파모에이트를 수득했다. 2:1의 몰비로 염을 안정하게 수득하기 위해서는, 일반적으로 용매 시스템에서 부피바카인 유리 염기를 2.0 몰비 이상 및 팜산을 1 몰비로 갖는 염을 형성하는 것이 요구된다. 형성된 2:1 염은 고체 형태로 용매로부터 침전되고, 과잉의 부피바카인 유리 염기 및 2:1 염의 일부가 용매 중에 잔류한다.
본 발명은 메탄올/아세톤, 무수 메탄올, 메탄올/물, 에탄올, 에탄올/디메틸설폭사이드, 에탄올/디메틸설폭사이드/물, 물 등과 같은 용매 시스템으로부터 상이한 결정질 분말을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명에서, 에탄올, 에탄올/디메틸설폭사이드, 메탄올/아세톤, 메탄올/물, 메탄올, 또는 물의 시스템으로부터 결정질 분말을 제조하는 것이 바람직하다. 중간 입자 직경 D50으로 나타내는 고체 분말의 입자 직경의 범위는 0.1 내지 50 ㎛이고, 바람직하게는 1 ㎛ 내지 50 ㎛이고, 더욱 바람직하게는 1 ㎛ 내지 20 ㎛이다.
본 발명에서, 에탄올, 에탄올/디메틸설폭사이드, 메탄올/아세톤, 메탄올/물, 메탄올, 또는 물의 시스템으로부터 결정질 분말을 제조하는 것이 바람직하다.
용매 결정화 공정으로 비스(부피바카인)파모에이트를 제조하는 방법 이외에, 본 발명은, 우수한 용매(good solvent)-우수하지 못한 용매(poor solvent) 결정화 공정, 스프레이 건조 공정, 막 증발 공정, 및 용매-프리 용융 공정으로 부피바카인 파모에이트 염 또는 공-결정을 제조하는 방법, 및 핫 멜트 압출에 의한 제조방법을 포함하지만 이에 한정되지 않는 당업자에게 알려진 고체 염 또는 공-결정을 제조하는 다른 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 비스(부피바카인)파모에이트의 유기 용매 용매화물을 함유하는 결정질 분말을 어떠한 유기 용매도 남기지 않고 비스(부피바카인)파모에이트의 수화물로 전환시키는 제조 방법을 제공하는데, 상기 유기 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 아세토니트릴, 디에틸에테르, 아세톤, 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 디옥산, 에틸 아세테이트, 메틸 t-부틸 에테르, 톨루엔, n-헥산, 석유 에테르, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N,N-메틸피롤리돈, 피리딘 및 디메틸 술폭사이드 중 하나 이상을 말한다.
부피바카인과 팜산의 단순한 물리적 혼합물은 각각 부피바카인 또는 팜산의 단일 성분의 흡열 피크와 각각 일치하는 시차열분석(Differential Thermal Analysis, DTA)에서 2개의 흡열 피크를 갖는 것으로 나타난다. 본 발명에서 제공되는 착물은 부피바카인 또는 팜산의 단일 성분의 흡열 피크와 일치하지 않거나, 명백한 흡열 피크를 갖지 않는 흡열 피크를 갖는다.
본 발명에서 제공되는 비스(부피바카인)파모에이트의 결정다형 A, 결정다형 B, 결정다형 C 및 비결정질 형태는 상이한 흡열 특성 및 용매화물을 가지며, 시차열분석(DTA)에서 상이한 흡열 피크를 갖는다. 일반적으로, 결정다형 A 및 결정다형 C는 각각 하나의 흡열 피크를 가지며, 결정다형 B는 두 개의 피크를 가지며, 비결정질 형태는 명백한 흡열 피크를 갖지 않는다.
비교 연구를 위해, 본 발명의 양태는 부피바카인-팜산 염 (1:1 염)의 제조 방법 및 부피바카인으로부터 다른 산들로 형성된 불용성 염의 제조방법, 및 디벤조일 타르타르산, 디-p-톨루오일 타르타르산(di-p-toluoyl tartaric acid), (R)-1,1'-비나프틸-2,2'-디일 하이드로겐포스페이트, D-캄포 설폰산 등을 포함하는 다른 산과 부피바카인으로부터 형성된 불용성 염의 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상이한 산을 갖는 로피바카인으로부터 형성된 불용성 염의 제조 방법을 제공한다. 이들 불용성 염은 1:1의 몰비의 염기성 기 및 산 라디칼과 2:1의 몰비의 염기성 기 및 산 라디칼의 염을 포함한다.
본 발명은 시뮬레이팅된 체액에서의 불용성 염의 용해도를 결정하는 방법 및 현탁액 중의 불용성 염의 용해도 및 안정성을 설명하기 위해 현탁액 중의 산기 및 염기성 기의 비율에 대한 데이터를 제공한다. 본 발명에서 제공되는 대부분의 불용성 염은 낮은 용해도를 가지지만, 대부분의 불용성 염의 용해도는 동일한 조건 하에서 부피바카인 유리 염기 또는 로피바카인 유리 염기의 용해도보다 높다. 일부 불용성 염의 현탁액은 안정적이지 않으며, 산성 라디칼과 염기성 기의 비율은 시간에 따라 변할 것이다.
보다 낮은 용해도는 약물의 지속 방출의 목적을 달성하기 위해 더 긴 약물 용해 시간을 가능하게 할 수 있음이 당업자에게 알려질 수 있다.
본 발명에 제공되는 비스(부피바카인)파모에이트는 예측되지 않은 효과를 갖는다. 비스(부피바카인)파모에이트는 매우 낮은 용해도(pH 7.4에서 0.01 M PBS 중 0.3 mM의 포화 용해도)를 가지며, 시뮬레이팅된 체액에 안정적으로 존재할 수 있다. 용액에서 산성 라디칼 및 염기성 기의 비는 안정하게 유지된다(2:1의 비율). 비스(부피바카인)파모에이트는 사용을 위해 고체 현탁 주사액으로 제형되기에 적합하다.
본 발명은 비스(부피바카인)파모에이트를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 약제학적 조성물은 비스(부피바카인)파모에이트 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유하고, 적어도 12시간 동안, 바람직하게는 적어도 24시간 동안, 더욱 바람직하게는 적어도 72시간 동안 약물을 방출한다.
약제학적 조성물은 고체, 수성 현탁액, 또는 적합한 공정으로 현탁액을 건조함으로써 얻어진 고체일 수 있다. 적합한 건조 공정은 동결건조(lyophilization) 공정, 스프레이 건조 공정 또는 다른 건조 공정을 포함한다.
약제학적 조성물은 바람직하게는 주사 가능한 조성물이고, 주사액일 수 있다. 이러한 주사액은 피하 주사, 피내 주사, 또는 근육 내 주사의 방법으로 사용될 수 있고, 장기간 진통 효과를 발휘하기 위해 국소적으로 천천히 부피바카인을 방출할 수 있다.
본 발명은 비스(부피바카인)파모에이트 주사액의 활성 성분이 비스(부피바카 인)파모에이트의 임의의 결정질 분말로부터 제조될 수 있는 고체 미세입자 현탁액의 물리적 형태로 존재하는 것을 제공한다.
본 발명에서 제공되는 비스(부피바카인)파모에이트 주사액 중의 고체 미세입자는 0.2 ㎛ 내지 50 ㎛, 바람직하게는 1 ㎛ 내지 20 ㎛ 범위의 입자 크기 (중간 입자 크기 (D50)로 표현됨)를 갖는다.
본 발명에서 제공되는 비스(부피바카인)파모에이트는 피하 또는 근육 내 주사에 상응하는 조성물로 제형될 주사액에 통상적으로 사용되는 적절한 용매 및 첨가제와 협조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제는 하기 중 하나 이상이다: (1) 현탁화제, (2) 계면활성제, (3) 충전제, (4) 보존제, (5) 등삼투압 조절제, (7) 완충제, 및 (8) 물. 현탁화제는 카르복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose) 또는 이의 소듐염, 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 메틸 셀룰로오스(methyl cellulose), 하이드록시에틸 셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose), 소듐 히알루로네이트(sodium hyaluronate), 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고, 바람직하게는 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈 중 하나 이상이고; 상기 계면활성제는 폴리소르베이트-20(트윈(Tween)-20), 폴리소르베이트-40(트윈-40), 폴리소르베이트-60(트윈-60), 폴리소르베이트-65(트윈-65), 폴리소르베이트-80(트윈-80), 폴리소르베이트-85(트윈-85), 폴리옥시에틸화 피마자유(polyoxyethylated castor oil), 폴리옥시에틸화 수소화 피마자유(polyoxyethylated hydrogenated castor oil), 레시틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드 에테르(폴록사머 188, 폴록사머 407 등), 및 폴리에틸렌글리콜 15-하이드록시스테아레이트(polyethylene glycol 15-hydroxystearate)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고, 바람직하게는 트윈-20, 트윈-80, 폴리에틸렌글리콜 15-하이드록시스테아레이트 및 폴록사머 188 중 하나 이상이고; 상기 충전제는 만니톨, 슈크로오스, 말토오스, 자일리톨, 락토오스, 글루코오스, 전분 및 소르비톨 및 이의 유사체로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고, 바람직하게는 만니톨, 락토오스, 및 슈크로오스이고; 상기 보존제는 벤조산, 벤질 알콜, 부틸화 하이드록시톨루엔 에테르(butylated hydroxytoluene ether), 부틸화 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 클로로부탄올, 갈산에스테르(gallate), 하이드록시벤조에이트, 에틸렌디아민 테트라아세트산 및 이의 염, 페놀, 클로로크레졸(chlorocresol), m-크레졸, 메틸벤제토늄 클로라이드(methylbenzethonium chloride), 미리스틸-γ-메틸피리딘 클로라이드(myristyl-γ-methylpyridine chloride), 페닐머큐리 아세테이트(phenylmercuric acetate), 및 티메로살(thimerosal)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고, 바람직하게는 벤질 알콜 및 하이드록시벤조에이트 중 하나 이상이고; 상기 등삼투압 조절제는 만니톨, 소르비톨, 소듐 클로라이드, 글루코오스, 슈크로오스, 프룩토오스, 및 락토오스로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고, 바람직하게는 만니톨, 소듐 클로라이드 및 글루코오스 중 하나 이상이고; 상기 완충제는 포스페이트, 아세테이트, 시트레이트, 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 완충액으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고, 바람직하게는 포스페이트이다.
본 명세서에 제공되는 주사 조성물은 수성 조성물의 총 중량에 기반하여 1 mL의 현탁액 당 비스(부피바카인)파모에이트 1 내지 300 mg, 바람직하게는 5 내지 100 mg을 함유하고; 또는 비스(부피바카인)파모에이트의 10 중량% 이상, 바람직하게는 20 중량% 이상을 함유하고, 각각의 성분의 중량 퍼센트는 물을 함유하지 않는 조성물의 총 중량에 기반하여 산출된다.
또한, 본 발명은 비스(부피바카인)파모에이트 주사액의 용해 및 이의 결과에 대한 시험을 제공하고, 이의 안정한 용해 및 약물 지속 방출의 특징을 나타낸다.
본 발명에 제공되는 주사 조성물은 12시간 이상, 바람직하게는 24시간 이상, 더욱 바람직하게는 72시간 이상 지속되는 진통 효과를 갖는다.
본 발명의 하나의 바람직한 양태는 생체 내 약물 동태 시험 및 그 결과를 제공하며, 이는 본 발명의 착물이 72시간을 초과하는 장시간 방출 특성을 갖는다는 것을 나타낸다.
따라서, 본 발명은 수술 통증, 수술 중 통증 및 수술 후 통증, 바람직하게는 수술 후 통증의 예방 또는 치료에서의 비스(부피바카인)파모에이트 및 이의 주사액의 용도를 제공한다. 일반적인 수술 후 통증은 치핵 절제술(hemorrhoidectomy), 결장 절제술(colectomy), 낭종 절제술(cyst resection) 등과 같은 외과 수술 후의 수술 후 통증을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
실시예
아래에서 제공되는 실시예는 본 발명의 이해를 용이하게 하지만, 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다.
본 발명에서 사용되는 모든 약물 및 시약은, 다른 구체적인 지시가 없는 한, 통상적인 시판 제품이다.
본 발명에서, 부피바카인(bupivacaine)과 관련된 고성능 액체 크로마토그래피 (High Performance Liquid Chromatography)에 대한 모든 조건은, 달리 구체적인 지시가 없는 한 다음과 같다.
고성능 액체 크로마토그래피에 대한 조건:
HPLC-a: 고정상(Stationary phase): 옥타데실실릴 실리카 겔 (octadecylsilyl silica gel), 250Х4.6 mm, 5 ㎛; 이동상(mobile phase) A: 메탄올, 이동상 B: 0.1% 트리플루오로아세트산(trifluoroacetic acid), 용리 구배 (eluting gradient): 다음과 같음, 유속(flow rate): 1.0 mL/분, 칼럼 온도: 35 ℃, 및 UV 검출 파장: 216 nm.
Figure 112019066772934-pct00003
HPLC-b: 고정상: 옥타데실실릴 실리카 겔, 250Х4.6 mm, 5 ㎛; 이동상: pH 2.5에서 10 mmol/L 인산염 완충용액-아세토나이트릴 (50:50), 등용매 용리(isocratic elution), 유속: 1.0 mL/분, 칼럼 온도: 40 ℃, 및 검출 파장: 216 nm.
제조예 1. 모노( 부피바카인 ) 디벤졸릴 타르타르산염 (mono( bupivacaine ) dibenzoyl tartarate )의 제조
부피바카인(1 g, 3.47 mmol) 및 디벤졸릴 타르타르산 (dibenzolyl tartaric acid) (DBTA, 1.3 g, 3.64 mmol)을 칭량하고 에틸 아세테이트 (30 mL)에 첨가했다. 반응 혼합물을 교반하고 가열하여 점차적으로 투명하게 만들었다. 반응 혼합물을, 고체가 침전된 후 추가적으로 2 시간 동안 가열 및 교반하였고, 이어서 냉각시키고 여과시켰다. 여과 케이크(filter cake)를 에틸 아세테이트로 2번 세척하고, 약 8시간 동안 60 ℃에서 진공에서 건조하여, 2.2 g의 백색 고체, 즉 모노(부피바카인) 디벤졸릴 타르타르산염을 95%의 수득율로 얻었다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 디벤졸릴 타르타르산에 대한 부피바카인의 몰비가 1:1이었음을 분석하고 확인하였다.
흡열성 피크: 161.2 ℃ (열 시차 분석(Differential Thermal Analysis), SHIMADZU DTG-60A, 온도 증가율: 10 ℃/분).
1H-NMR (DMSO-d6, 300M, BRUKER AV-300): δ (ppm) 9.81(br,1H, NH), 7.95 (d, 4H, PhCO), 7.67 (m, 2H, PhCO), 7.53 (t, 4H, PhCO), 7.10 (m, 3H, MePh), 5.73 (s, 2H, CHOBz), 3.60 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.6~3.0 (m, 3H), 2.14 (s, 6H, CH3), 2.05 (m, 1H), 1.3~1.8 (m, 7H), 1.27 (m, 2H, Et), 0.88 (t, 3H, Et).
제조예 2. 비스 ( 부피바카인 ) 디벤졸릴 타르타르산염 (bis( bupivacaine ) dibenzoyl tartarate )의 제조
부피바카인(2 g, 6.98 mmol) 및 디벤졸릴 타르타르산 (1 g, 2.79 mmol)을 20 mL 아세톤 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 투명해지도록 가열하고, 실온으로 천천히 냉각시키고, 이어서 1시간 동안 결정화되도록 하고, 여과시켰다. 여과 케이크를 50 ℃에서 진공에서 건조하여, 1.1 g의 고체, 즉 비스(부피바카인) 디벤졸릴 타르타르산염을 42%의 수득율로 얻었다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 디벤졸릴 타르타르산에 대한 부피바카인의 몰비가 2:1이었음을 분석하고 확인하였다.
흡열성 피크: 110.1 ℃ (열 시차 분석, SHIMADZU DTG-60A, 온도 증가율: 10 ℃/분).
1H-NMR (DMSO-d6, 300M, BRUKER AV-300): δ (ppm) 7.94 (d, 4H, PhCO), 7.64 (m, 2H, PhCO), 7.53 (t, 4H, PhCO), 7.09 (m, 6H, MePh), 5.68 (s, 2H, CHOBz), 3.25-3.52 (m, 8H), 2.78 (m, 2H), 2.14 (s, 12H, CH3), 1.8~2.05 (m, 2H), 1.3~1.8 (m, 14H), 1.29 (m, 4H, Et), 0.89 (t, 6H, Et).
제조예 3. 모노( 부피바카인 ) 디-p-톨루오일 타르타르산염 (mono(bupivacaine) di -p- toluoyl tartarate )의 제조
부피바카인 (1 g, 3.47 mmol) 및 디-p-톨루오일 타르타르산 (di-p-toluoyl tartaric acid) (DTTA, 1.34 g, 3.47 mmol)를 14 mL 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 가열하여 환류시켜 점차 탁해지게 만들었고, 실온으로 천천히 냉각시키고, 이어서 1시간 동안 결정화되도록 하고, 여과시켰다. 여과 케이크를 50 ℃에서 진공에서 건조하여, 1.3 g의 백색 고체, 즉 모노(부피바카인) 디-p-톨루오일 타르타르산염을 55.6%의 수득율로 얻었다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 디-p-톨루오일 타르타르산에 대한 부피바카인의 몰비가 1:1이었음을 분석하고 확인하였다.
흡열성 피크: 161.1 ℃ (열 시차 분석, SHIMADZU DTG-60A, 온도 증가율: 10 ℃/분).
1H-NMR (DMSO-d6, 300M, BRUKER AV-300): δ (ppm) 9.87 (br, 1H, NH), 7.85 (d, 4H, PhCO), 7.34 (t, 4H, PhCO), 7.10 (m, 3H, MePh), 5.69 (s, 2H, CHOBz), 3.66 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.6~3.0 (m, 3H), 2.38 (s, 6H, Tol), 2.14 (s, 6H, CH3), 2.05 (m, 1H), 1.3~1.8 (m, 7H), 1.27 (m, 2H, Et), 0.88 (t, 3H, Et).
제조예 4. 비스 ( 부피바카인 ) 디-p-톨루오일 타르타르산염 (bis(bupivacaine) di-p-toluoyl tartarate )의 제조
부피바카인 (2.5 g, 8.67 mmol) 및 디-p-톨루오일 타르타르산 (1.34 g, 3.47 mmol)를 20 mL 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 가열하여 환류시켜 점차 탁해지게 만들었고, 추가적인 20분 동안 가열하고 환류시켜 많은 양의 고체를 침전시켰고, 이어서 실온으로 천천히 냉각시키고, 여과시켰다. 여과 케이크를 50 ℃에서 진공에서 건조하여, 2.2 g의 백색 고체, 즉 비스(부피바카인) 디-p-톨루오일 타르타르산염을 65.8%의 수득율로 얻었다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 디-p-톨루오일 타르타르산에 대한 부피바카인의 몰비가 2:1이었음을 분석하고 확인하였다.
흡열성 피크: 160.9 ℃ (열 시차 분석, SHIMADZU DTG-60A, 온도 증가율: 10 ℃/분).
1H-NMR (DMSO-d6, 300M, BRUKER AV-300): δ (ppm) 9.83 (br, 2H, NH), 7.86 (d, 4H, PhCO), 7.35 (t, 4H, PhCO), 7.08 (m, 6H, MePh), 5.69 (s, 2H, CHOBz), 3.64 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 2.65~2.95 (m, 6H), 2.37 (s, 6H, Tol), 2.14 (s, 12H, CH3), 1.95~2.05 (m, 2H), 1.3~1.8 (m, 14H), 1.28 (m, 4H, Et), 0.86 (t, 6H, Et).
제조예 5. 모노( 로피바카인 ) 디-p-톨루오일 타르타르산염 (mono(ropivacaine) di -p- toluoyl tartarate )의 제조
로피바카인 (823 mg, 3 mmol) 및 디-p-톨루오일 타르타르산 (1.22 g, 3 mmol)를 20 mL 아세톤 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 가열하여 환류시켜 점차 탁해지게 만들었고, 실온으로 천천히 냉각시키고, 이어서 결정화를 위해 1시간 동안 얼음물 수조에 위치시켰고, 여과시켰다. 여과 케이크를 50 ℃에서 진공에서 건조하여, 1.7 g의 백색 고체, 즉 모노(로피바카인) 디-p-톨루오일 타르타르산염을 83.3%의 수득율로 얻었다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 디-p-톨루오일 타르타르산에 대한 로피바카인의 몰비가 1:1이었음을 분석하고 확인하였다.
흡열성 피크: 174.7 ℃ (동시에 분해됨, 열 시차 분석, SHIMADZU DTG-60A, 온도 증가율: 10 ℃/분).
1H-NMR (DMSO-d6, 300M, BRUKER AV-300): δ (ppm) 9.88 (br, 1H, NH), 7.85 (d, 4H, PhCO), 7.33 (t, 4H, PhCO), 7.10 (m, 3H, MePh), 5.69 (s, 2H, CHOBz), 3.67 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.6~2.9 (m, 3H), 2.37 (s, 6H, Tol), 2.13 (s, 6H, CH3), 2.08 (m, 1H), 1.4~1.9 (m, 7H), 0.88 (t, 3H, Et).
제조예 6. 비스 ( 로피바카인 ) 디-p-톨루오일 타르타르산염 (biso(ropivacaine) di -p- toluoyl tartarate )의 제조
로피바카인 (1.375 g, 5 mmol) 및 디-p-톨루오일 타르타르산 (773 mg, 2 mmol)를 10 mL 아세톤 중에 용해시켰고, 용해되어 투명해지도록 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 냉각시키고, 이어서 하룻밤 동안 교반하고, 여과시켰다. 여과 케이크를 50 ℃에서 진공에서 건조하여, 500 mg의 백색 고체, 즉 비스(로피바카인) 디-p-톨루오일 타르타르산염을 26.7%의 수득율로 얻었다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 디-p-톨루오일 타르타르산에 대한 로피바카인의 몰비가 2:1이었음을 분석하고 확인하였다.
흡열성 피크: 147.4 ℃ 및 162.1 ℃ (동시에 분해됨, 열 시차 분석, SHIMADZU DTG-60A, 온도 증가율: 10 ℃/분).
1H-NMR (DMSO-d6, 300M, BRUKER AV-300): δ (ppm) 9.78 (br, 2H, NH), 7.85 (d, 4H, PhCO), 7.32 (t, 4H, PhCO), 7.07 (m, 6H, MePh), 5.66 (s, 2H, CHOBz), 3.51 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 2.60~2.79 (m, 6H), 2.37 (s, 6H, Tol), 2.12 (s, 12H, CH3), 1.95~2.05 (m, 2H), 1.3~1.8 (m, 14H), 0.83 (t, 6H, Et).
제조예 7. 부피바카인 바이나프톨 포스페이트 ( bupivacaine binaphthol phosphate)의 제조
부피바카인 (290 mg, 1 mmol) 및 바이나프톨 포스페이트 (binaphthol phosphate) (1,1'-바이나프틸-2,2'-디일 하이드로겐포스페이트, 1,1'-binaphthyl-2,2'-diyl hydrogenphosphate, 350 mg, 1 mmol)를 15 mL 메탄올 중에 용해시키고, 용해되어 투명해지도록 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 냉각시키고, 결정화를 위해 1시간 동안 얼음물 수조에 위치시켰고, 여과시켰다. 여과 케이크를 50 ℃에서 진공에서 건조하여, 320 mg의 고체, 즉 부피바카인 바이나프톨 포스페이트를 50%의 수득율로 얻었다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 바이나프톨 포스페이트에 대한 부피바카인의 몰비가 1:1이었음을 분석하고 확인하였다.
흡열성 피크: 280.0 ℃ (동시에 분해됨, 열 시차 분석, SHIMADZU DTG-60A, 온도 증가율: 10 ℃/분).
1H-NMR (DMSO-d6, 300M, BRUKER AV-300): δ (ppm) 10.42 (s, 1H), 9.70 (br, 1H, NH), 8.04 (m, 4H), 7.41 (m, 4H), 7.31 (m, 2H), 7.20 (m, 2H), 7.13 (m, 3H, MePh), 4.05 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 2.9~3.1 (m, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.14 (s, 6H, CH3), 1.3~1.8 (m, 7H), 1.28 (m, 2H, Et), 0.86 (t, 3H, Et).
제조예 8. 부피바카인 캄포설포네이트 ( bupivacaine camphorsulfonate )의 제조
부피바카인 (1 g, 3.46 mmol) 및 D-캄포설폰산 (D-camphorsulfonic acid) (850 mg, 3.66 mmol)를 30 mL 아세톤 중에 용해시키고, 용해되어 투명해지도록 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 냉각시키고, 결정화를 위해 1시간 동안 얼음물 수조에 위치시켰고, 여과시켰다. 여과 케이크를 60 ℃에서 진공에서 건조하여, 760 mg의 고체, 즉 부피바카인 캄포설포네이트를 41%의 수득율로 얻었다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 캄포설폰산에 대한 부피바카인의 몰비가 1:1이었음을 분석하고 확인하였다.
흡열성 피크: 224.8 ℃ (열 시차 분석, SHIMADZU DTG-60A, 온도 증가율: 10 ℃/분).
1H-NMR (DMSO-d6, 300M, BRUKER AV-300): δ (ppm) 10.2 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 7.14 (m, 3H, MePh), 4.16 (m, 1H,), 3.55 (m, 1H), 2.9-3.25 (m, 3H), 2.9 (d, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.40 (d, 1H), 2.20~2.30 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.5~2.0 (m, 8H), 1.1~1.4 (m, 4H), 1.04 (s, 3H), 0.88 (t, 3H), 0.74 (s, 3H).
제조예 9. 모노( 로피바카인 ) 팜산염 (mono( ropivacaine ) pamoate )의 제조
로피바카인 (3.02 g, 11 mmol) 및 팜산(pamoic acid) (1.94 g, 5 mmol)을 30 mL 메탄올 및 6 mL 아세톤의 혼합 용매에 첨가하고, 투명해지도록 가열하고, 정상 압력에서 증류시키고 100 mL 에틸 아세테이트로 서서히 보충하였다. 약 50 mL 용매가 남았고, 많은 양의 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 씻어내고, 50 ℃에서 진공에서 건조하여, 2.7 g의 고체, 즉 모노(로피바카인) 팜산염을 40.9%의 수득율로 얻었다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 팜산에 대한 로피바카인의 몰비가 1:1이었음을 분석하고 확인하였다.
흡열성 피크: 247.7 ℃ (동시에 분해됨, 열 시차 분석, SHIMADZU DTG-60A, 온도 증가율: 10 ℃/분).
1H-NMR (DMSO-d6, 300M, BRUKER AV-300): δ (ppm) 10.23 (s, 1H, NH), 8.34 (s, 2H), 8.17 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.12 (m, 5H), 4.75 (s, 2H), 4.10 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.9~3.1 (m, 3H), 2.26 (m, 1H), 2.17 (s, 6H, Me), 1.4~1.9 (m, 7H), 0.91 (t, 3H, Et).
X-선 분말 회절 특성 피크 (파장 = 1.5406 옴스트롱, Cu/κα1):
Figure 112019066772934-pct00004
제조예 10. 모노( 부피바카인 ) 팜산염 (mono( bupivacaine ) pamoate )의 제조
부피바카인 (262 g, 0.91 mol) 및 팜산 (160 g, 0.41 mol)을 2 L 메탄올 및 2 L 아세톤의 혼합 용매에 첨가하고, 투명해지도록 가열하고, 2시간 동안 환류시키고, 이어서 정상 압력에서 증류시키고 4 L 에틸 아세테이트로 서서히 보충하였다. 약 2 L 용매가 남았고, 많은 양의 고체가 침전되었다. 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과 케이크를 에틸 아세테이트로 씻어내고, 60 ℃에서 진공에서 건조하여, 250 g의 밝은 노란색 고체, 즉 모노(부피바카인) 팜산염을 90%의 수득율로 얻었다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 팜산에 대한 부피바카인의 몰비가 1:1이었음을 분석하고 확인하였다.
흡열성 피크: 256.7 ℃ (동시에 분해됨, 열 시차 분석, SHIMADZU DTG-60A, 온도 증가율: 10 ℃/분).
1H-NMR (DMSO-d6, 300M, BRUKER AV-300): δ (ppm) 10.42 (s, 1H, NH), 8.37 (s, 2H), 8.19 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.27 (m, 2H), 7.13 (m, 5H), 4.77 (s, 2H), 4.21 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.07 (m, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.17 (s, 6H, Me), 1.4~1.9 (m, 7H), 1.29 (m, 2H, Et), 0.91 (t, 3H, Et).
X-선 분말 회절 특성 피크 (wavelength = 1.5406 옴스트롱, Cu/κα1):
Figure 112019066772934-pct00005
제조예 11. 비스(부피바카인) 팜산염 (bis(bupivacaine) pamoate)의 제조
부피바카인 (7.21 g, 0.025 mol) 및 팜산 (3.88 g, 0.01 mol)을 50 mL 메탄올 및 50 mL 아세톤의 혼합 용매에 첨가하고, 가열하여 투명한 용액을 얻었다 (약 100 mL, 이의 소량이 단일 결정 배양(cultivation)을 위해 사용됨). 이 용액의 약 98 mL를 천천히 냉각시키고 결정화를 위해 2일 동안 그대로 두고(left standing), 여과시켰다. 여과 케이크를 소량의, 메탄올/아세톤(1:1, V/V)의 혼합 용매로 씻어내고, 이어서 60 ℃에서 진공에서 건조하여, 3.82 g의 밝은 노란색 결정질 고체, 즉 비스(부피바카인) 팜산염을 39.6%의 수득율로 얻었다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 팜산에 대한 부피바카인의 몰비가 2:1이었음을 분석하고 확인하였다.
흡열성 피크: 117.2 ℃ 및 145.4 ℃ (열 시차 분석, SHIMADZU DTG-60A, 온도 증가율: 10 ℃/분).
1H-NMR (DMSO-d6, 300M, BRUKER AV-300): δ (ppm) 10.36 (s, 2H, NH), 8.22 (m, 4H), 7.68 (d, 2H), 7.15 (m, 8H), 7.06 (m, 2H), 4.71 (s, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.01 (m, 6H), 2.25 (m, 2H), 2.18 (s, 12H, Me), 1.4~1.9 (m, 14H), 1.30 (m, 4H, Et), 0.89 (t, 6H, Et).
가열하여 얻어진 상기 투명한 용액 (약 2 mL)을 1/2로 아세톤/메탄올 (1:1, V/V)로 희석하였고, 이어서 약 10일 동안 결정화를 위해 실온에서 그대로 두어, 비스(부피바카인) 팜산염 단일 결정을 얻었다. 단일 결정 시험 결과를 단일 결정 X-선 회절 (Single Crystal X-ray diffraction (Bruker Kappa Apex Duo))을 통해 측정했고, 아래 표에서 나타난다. 단일 결정 X-선 회절 패턴은 도 4에서 나타난다. 결정 셀 충전 다이어그램(crystal cell packing diagrams)이 도 5, 6 및 7에서 나타난다. 결과는 생성물이 비스(부피바카인) 팜산염의 메탄올 용매화물(solvate)임을 나타냈다.
Figure 112019066772934-pct00006
제조예 12. 비스(부피바카인) 팜산염의 제조, 결정다형(polymorph) B
부피바카인 (216 g, 0.75 mol) 및 팜산 (116 g, 0.3 mol)을 1000 mL 메탄올 및 1000 mL 아세톤의 혼합 용매에 첨가하고, 투명해지도록 가열했다. 용액을 뜨겁게 하면서 여과시켰고, 이어서 실온으로 천천히 냉각시키고, 교반하고 4시간 동안 결정화되도록 하고 여과시켰다. 여과 케이크를 500 mL의, 메탄올/아세톤(1:1, V/V)의 혼합 용매로 세정하고, 여과시키고, 이어서 60 ℃에서 진공에서 건조하여, 231 g의 밝은 노란색 결정질 고체, 즉 비스(부피바카인) 팜산염을 79.9%의 수득율로 얻었다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 팜산에 대한 부피바카인의 몰비가 2:1이었고, 메탄올 잔여물이 있음을 분석하고 확인하였다. 메탄올의 함량은 기체 크로마토그래피 (GC)를 통해 5.26% 것으로 분석되었다.
흡열성 피크: 119.0 ℃ 및 138.5 ℃ (열 시차 분석, SHIMADZU DTG-60A, 온도 증가율: 10 ℃/분).
X-선 분말 회절 패턴은 도 2 (결정다형 B) 및 도 13의 BS149에서 나타난다.
제조예 13. 비스 ( 부피바카인 ) 팜산염의 제조, 결정다형 B
부피바카인 (5.04 g, 17.5 mol) 및 팜산 (1.94 g, 5 mol)을 70 mL 메탄올에 첨가하고, 투명해지도록 가열하고, 천천히 실온으로 냉각시키고, 하룻밤동안 교반하며 결정화되도록 하고, 여과시켰다. 여과 케이크를 소량의 메탄올로 씻어내고, 50 ℃에서 진공에서 건조하여, 3.7 g의 노란색 고체, 즉 비스(부피바카인) 팜산염을 76.67%의 수득율로 얻었다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 팜산에 대한 부피바카인의 몰비가 2:1이었고, 메탄올 잔여물이 있음을 분석하고 확인하였다.
흡열성 피크: 121.4°C and 138.5°C (열 시차 분석, SHIMADZU DTG-60A, 온도 증가율: 10 ℃/분).
X-선 분말 회절 패턴으로부터 생성물이, 도 13의 BS166에서 나타나는 것과 같이, 결정다형 B를 가지는 것으로 나타난다.
제조예 14. 비스 ( 부피바카인 ) 팜산염의 제조, 결정다형 B
부피바카인 (5.04 g, 17.5 mol) 및 팜산(1.94 g, 5 mol)을 47.5 mL 메탄올에 첨가하고, 투명해지도록 가열하고, 2.5 mL 물(95% 메탄올에 해당)로 보충하고, 천천히 실온으로 냉각시키고, 하룻밤동안 교반하여 결정화되도록 하고, 여과시켰다. 여과 케이크를 소량의 메탄올로 씻어내고, 50 ℃에서 진공에서 건조하여, 3.9 g의 노란색 고체, 즉 비스(부피바카인) 팜산염을 80.8%의 수득율로 얻었다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 팜산에 대한 부피바카인의 몰비가 2:1이었고, 메탄올 잔여물이 있음을 분석하고 확인하였다.
흡열성 피크: 120.3 ℃ 및 140.3℃ (열 시차 분석, SHIMADZU DTG-60A, 온도 증가율: 10 ℃/분).
X-선 분말 회절 패턴으로부터 생성물이, 도 13의 BS157에서 나타나는 것과 같이, 결정다형 B를 가지는 것으로 나타난다.
제조예 15. 비스 ( 부피바카인 ) 팜산염의 제조, 결정다형 A
7.21 g (25 mmol)의 부피바카인을 200 mL 무수 에탄올 중에 용해시키고, 가열하여 환류시켰다. 여기에 팜산 (3.88 g, 10 mmol) 용액 (10 mL 디메틸 설폭사이드 중에 팜산을 용해시킴)을 천천히 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류되도록 두었고, 이어서 30 ℃로 천천히 냉각시키고, 여과시켰다. 여과 케이크를 소량의 에탄올로 세척하고, 50 ℃에서 진공에서 건조하여, 7.1 g의 노란색 고체, 즉 비스(부피바카인) 팜산염을 74%의 수득율로 얻었다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 팜산에 대한 부피바카인의 몰비가 2:1이었음을 분석하고 확인하였다. 에탄올의 함량이 8.85%였음을 GC를 통해 분석하였다.
흡열성 피크: 149.3 ℃ (열 시차 분석, SHIMADZU DTG-60A, 온도 증가율: 10 ℃/분).
용융시 중량 손실 (105부터 188 ℃로): 7.712% (열중량 분석 (Thermalgravimetric Analysis), SHIMADZU DTG-60A, 온도 증가율: 10 ℃/분). TGA-DTA 다이어그램은 도 8에서 나타난다. 결과는 생성물이 비스(부피바카인) 팜산염의 에탄올 용매화물임을 나타냈다.
X-선 분말 회절 패턴은 도 1 (결정다형 A) 및 도 12의 BS178에서 나타난다.
제조예 16. 비스 ( 부피바카인 ) 팜산염의 제조, 결정다형 A
50.5 g (175 mmol)의 부피바카인을 1400 mL 무수 에탄올 중에 용해시키고, 가열하여 환류시켰다. 여기에 디메틸 설폭사이드 중의 팜산 (27.2 g, 70 mmol) 용액 (76 mL 디메틸 설폭사이드 중에 팜산을 용해시킴)을 천천히 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류되도록 두었고, 이어서 30 ℃로 천천히 냉각시키고, 여과시켰다. 여과 케이크를 소량의 에탄올로 세척하고, 50 ℃에서 진공에서 건조하여, 51.3 g의 노란색 고체, 즉 비스(부피바카인) 팜산염을 75.9%의 수득율로 얻었다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 팜산에 대한 부피바카인의 몰비가 2:1이었음을 분석하고 확인하였다. 에탄올의 함량이 7.48%였음을 GC를 통해 분석하였다.
흡열성 피크: 149.7 ℃ (열 시차 분석, SHIMADZU DTG-60A, 온도 증가율: 10 ℃/분).
용융시 중량 손실 (105부터 180 ℃로): 7.137% (열중량 분석, SHIMADZU DTG-60A, 온도 증가율: 10 ℃/분).
X-선 분말 회절 패턴으로부터 생성물이, 도 12의 BS181에서 나타나는 것과 같이, 결정다형 A를 가지는 것으로 나타난다.
제조예 17. 비스 ( 부피바카인 ) 팜산염의 제조, 결정다형 A
부피바카인 (10.08 g, 35 mol) 및 팜산 (3.88 g, 10 mol)을 150 mL 무수 에탄올에 첨가하고, 2시간 동안 가열하여 환류시키고, 교반하면서 18시간 동안 천천히 실온으로 냉각시키고, 여과시켰다. 여과 케이크를 소량의 에탄올로 씻어내고, 50 ℃에서 진공에서 건조하여, 7.18 g의 노란색 고체, 즉 비스(부피바카인) 팜산염을 74.4%의 수득율로 얻었다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 팜산에 대한 부피바카인의 몰비가 2:1이었음을 분석하고 확인하였다. 잔여 에탄올의 함량은 6.5%였다.
흡열성 피크: 142.4 ℃ (열 시차 분석, SHIMADZU DTG-60A, 온도 증가율: 10 ℃/분).
X-선 분말 회절 패턴으로부터 생성물이 결정다형 A를 가지는 것으로 나타난다 (도 12의 BS174에서 나타나는 것과 같음),
제조예 18. 비스 ( 부피바카인 ) 팜산염의 제조, 결정다형 A
7.21 g (25 mmol)의 부피바카인을 200 mL 95% 에탄올 중에 용해시키고, 가열하여 환류시켰다. 여기에 디메틸 설폭사이드(20 mL 디메틸 설폭사이드) 중의 팜산 (3.88 g, 10 mmol) 용액을 천천히 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류되도록 두었고, 이어서 30 ℃로 천천히 냉각시키고, 여과시켰다. 여과 케이크를 소량의 95% 에탄올로 세척하고, 60 ℃에서 진공에서 건조하여, 5.4 g의 밝은 노란색 고체, 즉 비스(부피바카인) 팜산염을 56%의 수득율로 얻었다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 팜산에 대한 부피바카인의 몰비가 2:1이었음을 분석하고 확인하였다. 잔여 에탄올의 함량은 5.2%였다.
흡열성 피크: 144.2 ℃ (열 시차 분석, SHIMADZU DTG-60A, 온도 증가율: 10 ℃/분).
X-선 분말 회절 패턴으로부터, 생성물이 결정다형 A인 것으로 나타났다 (도 12으 BS183에서 나타남).
제조예 19. 비스 ( 부피바카인 ) 팜산염의 제조, 결정다형 C
제조예 16에서 얻은 1.5 g의 부피바카인 팜산염 (결정다형 A) 분말을 25 mL 정제수에 첨가하고, 20 시간 동안 실온에서 교반하고, 여과시켰다. 여과 케이크를 소량의 정제수로 씻어내고, 습윤한 생성물을 60 ℃에서 진공에서 건조하여, 1.4 g의 밝은 노란색 분말을 93.3%의 수득율로 얻었다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 팜산에 대한 부피바카인의 몰비가 2:1이었고, 잔여 에탄올이 없음을 분석하고 확인하였다. 기체 크로마토그래피를 통해 에탄올의 함량이 0.19%인 것으로 분석되었다.
흡열성 피크: 136.2 ℃ (열 시차 분석, SHIMADZU DTG-60A, 온도 증가율: 10 ℃/분).
용융시 중량 손실 (105부터 185 ℃로): 3.465% (열중량 분석, SHIMADZU DTG-60A, 온도 증가율: 10 ℃/분).
생성물은 비스(부피바카인) 팜산염의 수화물이었다. TGA-DTA 다이어그램은 도 9에서 나타난다.
X-선 분말 회절 패턴은 도 3 및 도 14 (BS189-1로 지정됨)에서 나타나고, 생성물은 결정다형 C로 정의된다.
제조예 20. 비스 ( 부피바카인 ) 팜산염의 제조, 결정다형 C
제조예 16에서 얻은 10.3 g의 비스(부피바카인) 팜산염 (결정다형 A) 분말을 110 mL 정제수에 첨가하고, 12 시간 동안 실온에서 교반하고, 여과시켰다. 여과 케이크를 소량의 정제수로 씻어내고, 60 ℃에서 진공에서 건조하여, 9.3 g의 밝은 노란색 고체 분말을 90.3%의 수득율로 얻었다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 팜산에 대한 부피바카인의 몰비가 2:1이었고, 잔여 에탄올이 없음을 분석하고 확인하였다. 에탄올의 함량이 0.10%였음을 GC를 통해 분석하였다.
흡열성 피크: 136.7 ℃ (열 시차 분석, SHIMADZU DTG-60A, 온도 증가율: 10 ℃/분).
용융시 중량 손실 (105부터 185 ℃로): 3.674% (열중량 분석, SHIMADZU DTG-60A, 온도 증가율: 10 ℃/분). 생성물은 비스(부피바카인) 팜산염의 수화물이었다.
X-선 분말 회절 패턴은 도 14 (BS189-2로 지정됨)에서 나타나고, 생성물은 결정다형 C로 정의된다.
제조예 21. 비스 ( 부피바카인 ) 팜산염의 제조, 결정다형 C
제조예 12에서 얻은 10.0 g의 부피바카인 팜산염 (결정다형 B) 분말을 100 mL 정제수에 첨가하고, 12 시간 동안 실온에서 교반하고, 여과시켰다. 여과 케이크를 소량의 정제수로 씻어내고, 습윤한 생성물을 60 ℃에서 진공에서 건조하여, 9.0 g의 밝은 노란색 고체 분말을 90.0%의 수득율로 얻었다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 팜산에 대한 부피바카인의 몰비가 2:1이었고, 잔여 메탄올이 없음을 분석하고 확인하였다. 기체 크로마토그래피를 통해 메탄올의 함량이 0.15%인 것으로 분석되었다.
흡열성 피크: 137.8 ℃ (열 시차 분석, SHIMADZU DTG-60A, 온도 증가율: 10 ℃/분).
용융시 중량 손실 (105부터 185 ℃로): 3.575% (열중량 분석, SHIMADZU DTG-60A, 온도 증가율: 10 ℃/분).
생성물은 비스(부피바카인) 팜산염의 수화물이었다.
X-선 분말 회절 패턴은 도 14 (BS189-3로 지정됨)에서 나타나고, 생성물은 결정다형 C로 정의된다.
실시예 19 내지 21의 X-선 분말 회절 패턴 내 회절 각도 데이터는 다음과 같이 비교된다. 결정다형에 관한 결과는 서로 일치하지만, 피크 숫자들 간의 차이가 있다. 10.8, 12.6, 13.7, 16.5, 18.2, 19.4, 20.0 및 27.0의 모든 회절 각도 (diffraction angles) (2θ)에서 피크가 있고, 최대 피크는 주로 10.8의 회절 각도에 있고, 10.8, 12.6 및 13.7의 회절 각도에서의 3개의 피크가 전형적인 특징적인 피크이다.
Figure 112019066772934-pct00007
제조예 22. 다른 제조 및 X-선 분말 회절 패턴들 간의 비교
결정다형 A을 상이한 방법, 예를 들면 상이한 용매 비율, 상이한 물질 양, 상이한 결정화 속도 등으로 제조했다. X-선 분말 회절 패턴에서 회절 각도들 (2θ) 간의 비교는, 회절 패턴이 서로 실질적으로 일치한다는 것을 나타냈다. 상기 패턴의 6개 그룹에서 공통된 특징적인 피크 각도의 평균 (굵음 표시)은 각각 4.9, 9.8, 10.9, 12.0, 12.9, 13.7, 14.7, 15.6, 16.3, 17.6, 18.9, 19.7, 20.2, 20.8, 21.5, 21.9, 22.7, 24.2, 24.7, 26.1, 27.3, 27.9, 31.0, 33.7, 및 36. 5였다. 밑줄 그어진 각도 값은 모든 6개 패턴에서 존재하였고, 특정한 존재비(abundance) 및 특정한 분해능(resolution)을 가졌다. 최대 피크에 대한 값은 주로 9.8이었다. 배치 정보 및 각 배치에 대한 X-선 분말 회절 패턴이 도 12 및 아래 표에서 나타난다. BS163에 대한 21.9, 22.7, 24.2 및 27.9의 회절 각도에서의 피크는 확인되지 않았지만, 패턴들 간의 비교는 결정다형들이 서로 일치한다는 것을 나타냈다. 4개의 미확인된 피크는 전체 25개의 피크에서 16%에 해당한다. 여기서, 4.9의 회절 각도에서의 피크는 다른 결정다형과 주로 구분되는 특징적인 피크이다; 4.9, 9.8 및 12.0의 회절 각도에서의 3개의 피크는 전형적인 특징적인 피크이다.
Figure 112019066772934-pct00008
Figure 112019066772934-pct00009
결정다형 B을 상이한 방법, 예를 들면 상이한 용매 비율, 상이한 물질 양, 상이한 결정화 속도 등으로 제조했다. X-선 분말 회절 패턴에서 회절 각도 (2θ) 간의 비교는, 회절 패턴이 서로 실질적으로 일치한다는 것을 나타냈다. 상기 패턴의 4개 그룹에서 공통된 특징적인 피크 각도의 평균 (굵음 표시)은 각각 10.9, 12.6, 13.7, 14.2, 15.7, 16.7, 17.3, 18.3, 18.9, 19.4, 20.4, 22.1, 25.1, 26.4, 27.1, 29.0, 33.6, 34.6 및 39. 0였다. 밑줄 그어진 각도 값은 모든 4개 패턴에서 존재하였고, 특정한 존재비 및 특정한 분해능을 가졌다. 최대 피크에 대한 값은 주로 10.9였다. 배치 정보 및 각 배치에 대한 X-선 분말 회절 패턴이 도 13 및 아래 표에서 나타난다.
결정다형 C와의 비교로부터, 모든 패턴이 10.9, 12.6 및 13.7의 회절 각도에서의 공통된 특징적인 피크를 갖지만, 10.9의 회절 각도에서의 특징적인 피크의 세기는 낮은 것이 발견되었다. 3개의 피크들 간의 상대적인 세기 비율은 결정다형 C를 갖는 것과는 상이하다. 열중량 분석 및 기체 크로마토그래피 (제조예 12)와 연결하여, 생성물은 메탄올 용매화물이었고, 이는 결정다형 C를 갖는 것과는 상이한 화학적 조성을 갖는다.
Figure 112019066772934-pct00010
Figure 112019066772934-pct00011
제조예 23. 비스 ( 부피바카인 ) 팜산염의 제조
6.34 g (22 mmol)의 부피바카인 및 3.88 g (10 mmol)의 팜산을 실온에서 20 mL 디메틸 설폭사이드 중에 용해시켰다. 무수 에탄올 (200 mL)을 여기에 천천히 첨가했다. 많은 양의 고체가 침전되었고, 이를 여과시켰다. 여과 케이크를 소량의 에탄올로 세척하고, 50 ℃에서 진공에서 건조하여, 8.80 g의 노란색 고체, 즉 비스(부피바카인) 팜산염을 91.3%의 수득율로 얻었다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 팜산에 대한 부피바카인의 몰비가 2:1이었음을 분석하고 확인하였다.
제조예 24. 비스(부피바카인) 팜산염의 제조
6.34 g (22 mmol)의 부피바카인 및 3.88 g (10 mmol)의 팜산을 실온에서 30 mL N,N-디메틸 포름아마이드 중에 용해시켰다. 무수 에탄올 (200 mL)을 여기에 천천히 첨가했다. 많은 양의 고체가 침전되었고, 이를 여과시켰다. 여과 케이크를 소량의 에탄올로 세척하고, 50 ℃에서 진공에서 건조하여, 8.97 g의 노란색 고체, 즉 비스(부피바카인) 팜산염을 93.05%의 수득율로 얻었다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 팜산에 대한 부피바카인의 몰비가 2:1이었음을 분석하고 확인하였다.
제조예 25. 비스(부피바카인) 팜산염의 제조
5.76 g (20 mmol)의 부피바카인 및 3.88 g (10 mmol)의 팜산을 실온에서 20 mL 디메틸 설폭사이드 중에 용해시켰다. 물 (100 mL)을 여기에 천천히 첨가했다. 많은 양의 고체가 침전되었고, 이를 여과시켰다. 여과 케이크를 소량의 에탄올로 세척하고, 50 ℃에서 진공에서 건조하여, 9.6 g의 노란색 고체, 즉 비스(부피바카인) 팜산염을 99.6%의 수득율로 얻었다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 팜산에 대한 부피바카인의 몰비가 2:1이었음을 분석하고 확인하였다.
제조예 26. 비스(부피바카인) 팜산염의 제조
부피바카인 (17.3 g, 0.06 mol) 및 팜산(11.6 g, 0.03 mol)을 100 mL 메탄올 및 100 mL 아세톤의 혼합 용매에 첨가하고, 투명해지도록 가열했다. 용액을 뜨겁게 하여 여과시켰고, 이어서 분사 건조(spray dry)하여, 29 g의 밝은 노란색 고체, 즉 비스(부피바카인) 팜산염을 수득하였다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 팜산에 대한 부피바카인의 몰비가 2:1이었고, 잔여 메탄올이 있음을 분석하고 확인하였다.
제조예 27. 비스(부피바카인) 팜산염의 제조
부피바카인 (5.76 g, 20 mmol) 및 팜산(3.88 g, 10 mmol)을 33 mL 메탄올 및 33 mL 아세톤의 혼합 용매에 첨가하고, 투명해지도록 가열했다. 용액이 막 증류(film evaporate)시켜 용매를 제거하여, 9.64 g의 밝은 노란색 고체, 즉 비스(부피바카인) 팜산염을 수득하였다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 팜산에 대한 부피바카인의 몰비가 2:1이었고, 잔여 메탄올이 있음을 분석하고 확인하였다.
제조예 28. 비스(부피바카인) 팜산염의 제조
부피바카인 (5.76 g, 20 mmol) 및 팜산(3.88 g, 10 mmol)을 아르곤의 보호 하에서 반응 플라스크에 첨가하고, 용융되도록 가열하고 (150 ℃), 냉각하여 응고시키고, 이어서 그라인딩(gridinding)하여, 9.64 g의 밝은 노란색 고체, 즉 비스(부카바카인) 팜산염을 수득했다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 잔여 메탄올과 함께, 팜산에 대한 부피바카인의 몰비가 2:1이었을 분석하고 확인하였다. X-선 분말 회절 패턴에서 분명한 특징적인 피크가 존재하지 않았고, 이는 생성물이 실질적으로 비정질이라는 것을 나타낸다. TG/DSC로부터, 생성물이 두 혼합된 물질의 단순한 물리적 혼합물보다는, 단일 물질이라는 것이 나타났다. 무게 손실 계산으로부터 용매화물이 없었음이 또한 보여진다. 상기 물질은 제형예 30에서 얻어진 생성물과 실질적으로 일치하였다.
제조예 29. 비스(부피바카인) 팜산염의 제조, 결정다형 C
7.73 kg (26.8 mol)의 부피바카인을 160 kg 무수 에탄올 중에 용해시키고, 환류하고 용해되어 투명해지도록 가열했다. 여기에 디메틸 설폭사이드의 용액 (4.16 kg (10.7 mol)의 팜산이 22.9 kg 디메틸 설폭사이드 중에 용해됨)을 천천히 적가했다. 그 후, 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 환류되도록 두었고, 이어서 실온으로 천천히 냉각시키고, 하룻밤동안 교반하고, 여과시켰다. 여과 케이크를 에탄올로 씻어내고, 이어서 주사를 위해 물로 씻어냈다. 습윤한 여과 케이크를 이어서 반응 주전자로 옮기고, 주사를 위해 220 kg 물로 보충하고, 건조를 위해 흡입시켰다. 습윤한 생성물을 건조로 인해 5% 미만으로 중량 손실이 되도록 60 ℃에서 블로우 드라이(blow dry)하였다. 9.3 kg의 밝은색 노란색 고체를 86.6%의 수득율로 얻었고, 이는 비스(부피바카인) 팜산염의 수화물이었다. 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC-a) 및 핵자기공명 (NMR)을 통해 팜산에 대한 부피바카인의 몰비가 2:1이었음을 분석하고 확인하였다. GC로부터 에탄올의 함량이 <0.1%였음을 분석하였다. X-선 분말 회절 패턴과 연결한 TG/DSC 분석으로부터, 생성물이 결정다형 C인 것으로 나타났다.
제조예 30. 비스(부피바카인) 팜산염의 비-용매화물의 제조
제조예 29에서 얻어진 결정다형 C를 갖는 5 g의 고체를 1 시간 동안 150 ℃에서 오븐에 위치시켜 고체가 용융되도록 하고, 실온으로 냉각시키고, 미세한 분말로 그라인딩하였다.
X-선 분말 회절 패턴 (도 16)으로부터, 생성물이 비정질인 것으로 나타났고, 분명한 회절 피크가 없었다.
TG/DSC 분석 (도 17)은, 녹는점이 약 112 ℃였고; 용융 흡열성 피크가 123 ℃였고; 25 내지 105 ℃ 및 105 내지 180 ℃의 2개의 온도 범위에서의 분명한 무게 손실이 없었다는(<1%) 것을 보여주었고, 이는 생성물이 비-용매화물임을 가리킨다.
얻어진 미세 분말을 물로 보충하였고, 24 시간 동안 자성으로 교반하였고, 여과 및 건조하였다. X-선 분말 회절 패턴과 연결하여 TG/DSC 분석으로부터, 생성물이 결정다형 C인 것으로 나타났다.
상기 결과는 결정다형 및 비정질 형태가 호환성 있는 (interconvertible) 것임을 나타냈다.
제조예 31. 비스(부피바카인) 팜산염의 비-용매화물의 제조
제조예 12에서 얻어진 결정다형 B를 갖는 5 g의 고체를 1 시간 동안 150 ℃에서 오븐에 위치시켜 고체가 용융되도록 하고, 실온으로 냉각시키고, 미세한 분말로 그라인딩하였다. X-선 분말 회절 패턴과 연결하여 TG/DSC 분석으로부터, 생성물이 비정질인 것으로 나타났고, 이는 실시예 30에서 얻어진 비-용매화물과 일치한다.
제조예 32. 비스(부피바카인) 팜산염의 비-용매화물의 제조
제조예 16에서 얻어진 결정다형 A를 갖는 5 g의 고체를 1 시간 동안 150 ℃에서 오븐에 위치시켜 고체가 용융되도록 하고, 실온으로 냉각시키고, 미세한 분말로 그라인딩하였다. X-선 분말 회절 패턴과 연결하여 TG/DSC 분석으로부터, 생성물이 비정질인 것으로 나타났고, 이는 실시예 30에서 얻어진 비-용매화물과 일치한다.
제조예 33. 부피바카인 및 팜산의 공-결정
부피바카인 및 팜산을 각각 1:1, 2:1 및 4:1의 몰비로 혼합하였다. 각 혼합물의 일부를 물리적 혼합물로써 취했다. 남아있는 부분을 오븐에 위치시키고, 용융되도록 가열하고 (150 ℃), 응고되도록 냉각시키고, 이어서 그라인딩하여, 용융에 의한 공-결정인 밝은 노란색 고체를 얻었다. 추가적으로, 부피바카인의 단일 성분 및 팜산의 단일 성분을 각각 동일한 방식으로 열처리했다. 이들의 X-선 분말 회절 및 TG/DSC를 각각 시험하고 (도 19), 결과를 아래 표에 나타냈다.
Figure 112019066772934-pct00012
공-결정 및 단일 물질 또는 이들의 물리적 혼합물들 간의 일부 차이가 있음을 알 수 있다. 물리적 혼합물에 대한 X-선 분말 회절 패턴은 2개의 단일 물질들의 것의 단순한 부가와 동일하다. TG/DSC 다이어그램에서, 부피바카인은 흡열성 피크를 갖고, 팜산 피크는 이른 시기로 이동하였다. 이유는 부피바카인이 시험에서 시간이 증가함에 따라 용융되었고, 이는 팜산이 용융되기 전에 팜산에 대한 특정한 공-용융(co-melting) 효과를 가져서, 이로 인해 팜산의 용융 피크에 영향을 미친다는 것일 수 있다. 용융 공-결정에 대한 X-선 분말 회절 패턴은 분명한 회절 피크를 거의 갖지 않고 (팜산의 특징적인 피크의 일부는 1:1 공-결정에서 남아있음), 부피바카인의 흡열성 피크는 TG/DSC 다이어그램에서 실질적으로 사라진다. 도 19는 8개의 샘플의 X-선 분말 회절 패턴이고, 이때 하단에서 상단으로 1에서 8로 지정된 것은 각각 부피바카인, 팜산, 부피바카인 및 팜산의 물리적 혼합물 (2:1의 비율에서), 부피바카인 및 팜산의 공-결정 (2:1의 비율에서), 부피바카인 및 팜산의 물리적 혼합물 (4:1의 비율에서), 부피바카인 및 팜산의 공-결정 (4:1의 비율에서), 부피바카인 및 팜산의 물리적 혼합물 (1:1의 비율에서), 부피바카인 및 팜산의 공-결정 (1:1의 비율에서)에 해당한다.
제형예 1
10 g의 제조예 10의 화합물과 20 g의 만니톨을 10 mmol/L의 소듐 포스페이트 완충용액 (pH7.4)에 추가하였고, 현탁되도록 적절히 스터링하였으며(stirring), Panda Plus 2000 균질화기로 균질화하였다. 균질화 압력(homogenization pressure)과 사이클 수에 의한 원료의 입자 크기의 효과를 연구했다. 부피를 100 mL으로 설정하였고, 처리 후 용액은 제1 현탁액이었다. 레이저 입자 크기 분석기 (BT9300, Liaoning Dandong Bettersize Instrument Ltd.)로 입자 크기를 측정했고, 결과는 다음과 같았다:
Figure 112019066772934-pct00013
또한, 아래의 표에 따라서 지속성 현탁 주사액(long-acting suspension injection)을 제조하였다:
Figure 112019066772934-pct00014
제형예 2
10 g의 제조예 12의 화합물과 20 g의 만니톨을 10 mmol/L의 소듐 포스페이트 완충 용액 (pH7.4)에 추가하였고, 현탁되도록 적절히 스터링하였으며, Panda Plus 2000 균질화기로 균질화하였다. 균질화 압력과 사이클의 수에 의한 원료의 입자크기의 효과를 연구했다. 부피는 100 mL로 설정했고, 처리 후 용액은 제1 현탁액이었다. 입자 크기를 레이저 입자 크기 분석기 (BT9300, Liaoning Dandong Bettersize Instrument Ltd.)로 측정했고, 그 결과는 다음과 같았다:
Figure 112019066772934-pct00015
또한, 아래의 표에 따라서 지속성 현탁 주사액(long-acting suspension injection)을 제조하였다:
Figure 112019066772934-pct00016
제형예 3
10 g의 제조예 12의 화합물 및 0.1 g의 Tween-80을 10 mmol/L의 소듐 포스페이트 완충용액 (pH 7.4)에 추가하였고 완충 용액을 이용하여 100 mL로 희석하였으며, 현탁되도록 스터링하였고, Panda Plus 2000 균질화기로 균질화하였는데, 이 현탁액을 "제1 현탁액"으로 명명하였다. 균질화 후에 화합물의 입자 크기는 다음과 같았다: D10은 1.18 ㎛였고, D50은 4.06 ㎛였으며, D90은 15.29 ㎛였다.
또한, 현탁액을 아래의 표에 따라서 제조하였다. 이 현탁액을 바이알(vial)에 바틀(bottle)당 10 mL로 나누었고(dispensing), 동결건조하였다 (LGJ-18S 동결건조기). 9 mL의 주사용 수(water for injection)를 추가해서 사용 전에 복원(reconstruction) 및 현탁하였다.
Figure 112019066772934-pct00017
제형예 4
10 g의 제조예 12의 화합물과 0.5 g의 Tween-80을 10 mmol/L의 소듐 포스페이트 완충용액 (pH 7.4)에 추가하였고 완충 용액을 이용하여 100 mL로 희석하였으며, 현탁되도록 스터링하였고, T18 디지털 균질화기로 균질화하였으며, 이 현탁액을 "제1 현탁액"으로 명명하였다. 균질화 후에 화합물의 입자 크기 (3회 측정됨)는 다음과 같았다: D10은 3.70 내지 4.08 ㎛였고, D50은 13.28 내지 16.80 ㎛였으며, D90은 28.44 내지 49.01 ㎛였다.
또한, 지속성 현탁 주사액을 아래 표에 따라서 제조하였다. 현탁액을 바이알에 바틀 당 10 mL로 나누었고, LGJ-18S 동결건조기를 이용하여 아래의 표에 제시된 동결건조 온도 증가 절차에 따라서 동결건조하였다. 9 mL의 주사용 수를 추가해서 사용 전에 복원 및 현탁하였다.
Figure 112019066772934-pct00018
동결건조 온도 증가 절차:
Figure 112019066772934-pct00019
제형예 5-7
10 g의 제조예 29의 화합물을 젯트 밀(jet mill) (J-20형 제트밀, 이탈리아 소재의 Tecnologia Meccanica Srl 사)을 이용하여 분쇄하였다(pulverizing).
0.1 g의 Tween-80, 0.6 g의 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 5.0 g의 만니톨, 및 0.28 g의 소듐 디하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트(sodium dihydrogen phosphate dihydrate)를 90 mL의 물에 추가하였고, 용해되도록 스터링해서 기질 용액(matrix solution)을 수득하였다.
4.82 g의 분쇄되거나 또는 분쇄되지 않은 화합물 (제조예 29)을 90 mL의 기질 용액에 추가하였고, 스터링하여 균일한 현택액(uniform suspension)을 제조하였으며, 1 mol/L의 소듐 히드록시드를 이용하여 pH를 6.5에서 7.5로 조정한 다음에 물을 이용하여 100 mL로 희석시켰고, 현탁되도록 스터링해서 지속성 현탁 주사액을 수득하였다.
Figure 112019066772934-pct00020
제형예 8-10
제조예 29의 화합물을 아래의 표에 제시된 양으로 칭량하여 제1 현탁액과 제2 현탁액을 각각 제조하였다. 제1 현탁액을 Panda Plus 2000 균질화기를 이용하여 균질화하였고, 제1 현탁액 중 제2 용액에 추가하였으며, 스터링하여 균일한 현탁액을 제조하였다. 현탁액을 1 mol/L의 소듐 히드록시드를 이용하여 pH를 6.5에서 7.5로 조정하였고, 물을 이용하여 1000 mL로 희석시켰으며, 혼합하여 균일한 현탁액을 제조하였다. 블랭크 부형제(blank excipient)를 제2 현탁 방식으로 일회 제형화하였다. 현탁액 또는 블랭크 부형제 용액을 바이알에 바틀 당 10 mL로 충전했고, 실시예 4의 동결건조 절차에 따라 동결건조하였다. 동결건조를 검사하였는데, 그 결과는 다음과 같았다.
Figure 112019066772934-pct00021
제형예 11
10 g의 제조예 16의 화합물을 30 mL의 물에 추가하였고, 스터링하여 현탁하였으며, Panda Plus 2000 균질화기로 균질화하였다 (1000 bar, 3 사이클). 입자 크기를 레이저 입자 크기 분석기 (BT9300, Liaoning Dandong Bettersize Instrument Ltd.)로 측정하였고, D10, D50 및 D90은 각각 0.923, 3.887 및 8.025 ㎛였다. 이 현탁액을 "제1 현탁액"으로 명명하였다. 또한, 지속성 현탁 주사액을 아래의 표에 따라서 제조하였다:
Figure 112019066772934-pct00022
상기 현탁액을 실시예 4의 동결건조 절차에 따라서 동결건조하였다. 생성물과 제조예 11(부형제 블랭크)의 파우더 X-선 회절(powder X-ray diffraction)을 측정하였다. 이들과 부형제 블랭크 샘플(excipients blank sample), 다형체(polymorph) A 및 다형체 C 사이의 비교로부터 [도 18을 참고 (4개의 X-선 회절 패턴이 위에서부터 아래 방향으로 각각 다형체 A, 다형체 C, 부형제 블랭크, 및 제형예 11로 간주된다)], 4.9°/9.8°의 상이한 각도에서 다형체 A를 갖는 특징적인 피크(characteristic peak)는 실질적으로 보이지 않게 되는 반면, 다형체 C를 갖는 특징적인 피크(10.8°/12.6°)는 명백하다는 것이 밝혀졌는데, 이는 현탁액 제조 및 동결건조 동안에 다형체 A가 다형체 C로 전환되었음을 나타낸다.
제형예 12
2.17 g의 제조예 30의 화합물, 0.045 g의 Tween-80, 및 2.25 g의 만니톨을 15 mL의 물에 추가하여 균일하게 혼합하였다. 지르코니아 펠렛(Zirconia pellet)을 여기에 추가하였고, 이 혼합물을 볼 밀(ball mill)을 이용하여 밀링(milling)하였다 (PRITSCH 사의 puiverisette 7 볼 밀). 볼 밀링에 대한 파라미터는 다음과 같았다: 회전 속도: 1200 rpm, 시간: 3 분, 간격 시간: 15 분, 및 사이클의 수: 10회. 제1 현탁액을 수득하였다. 볼 밀링 후에 화합물의 입자 크기는 다음과 같았다: D10은 2.050 ㎛였고, D50은 6.795 9 ㎛였으며, D90은 12.480 ㎛였다.
1.0 g의 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 (CMC 7MF PH)와 0.128 g의 소듐 디하이드로젠 포스페이트를 27 mL의 물에 추가하였고, 용해되도록 스터링하였으며, 볼 밀링된 제1 현탁액과 혼합하였고, 균일하게 현탁되도록 스터링하였으며, 1 mol/L의 소듐 히드록시드를 이용하여 pH를 6.5에서 7.5로 조정한 다음에, 45 mL까지 물로 희석시켰으며, 현탁되도록 스터링해서 지속성 현탁 주사액을 수득하였다.
제형예 13
100 g의 제조예 29의 화합물을 제트밀 (이탈리아 소재의 Tecnologia Meccanica Srl 사, J-20형 제트밀)로 분쇄하였다. 분쇄에 대한 파라미터는 다음과 같았다: 피딩 압력: 4 kg, 분쇄 압력: 4 kg, 및 피더 모터 회전 속도: 500 rpm. 분쇄 후에 입자 크기는 다음과 같았다: D10 = 1.125 ㎛, D50 = 3.017 ㎛, 및 D90 = 6.224 ㎛.
0.1 g의 Tween-80, 1.0 g의 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 (7L2P), 2.5 g의 만니톨, 2.0 g의 폴리에틸렌 글리콜 400, 및 0.28 g의 소듐 디하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트를 100 mL의 물에 넣었고, 용해되도록 스터링하였으며, 1 mol/L의 소듐 히드록시드를 이용해서 pH를 6.5에서 7.5로 조정하여 전용 용매(dedicated solvent)를 수득하였다.
0.174 g의 분쇄되거나 또는 분쇄되지 않은 화합물과 10 mL의 전용 용매를 각각 패키지 용기(package container)로 충전하였고, 사용 직전에 제형화해서 지속성 현탁 주사액을 제조하였다.
제형예 14
100 g의 제조예 29의 화합물을 제트밀로 분쇄하였다 (J-20형 제트밀, 이탈리아 소재의 Tecnologia Meccanica Srl 사). 분쇄에 대한 파라미터는 다음과 같았다: 피딩 압력: 4 kg, 분쇄 압력: 4 kg, 및 피더 모터 회전 속도: 500 rpm. 분쇄 후 입자 크기는 다음과 같았다: D10 = 1.125 ㎛, D50 = 3.017 ㎛, 및 D90 = 6.224 ㎛.
0.1 g의 프로필렌 글리콜, 1.0 g의 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 (7L2P), 2.0 g의 폴리에틸렌 클리콜 400, 및 0.16 g의 소듐 디하이드로젠 포스페이트 디하이드레이트를 100 mL의 물에 넣었고, 용해되도록 스터링하였으며, 1 mol/L의 소듐 디하이드록시드를 이용하여 pH를 6.5에서 7.5로 조정해서 전용 용매를 수득하였다.
0.174 g의 분쇄되었거나 또는 분쇄되지 않은 화합물을 2.5 g의 만니톨과 함께 혼합하여 고체 파우더를 수득하였다. 0.314 g의 혼합 고체 파우더와 10 mL의 전용 용매를 패키지 용기로 각각 충전하였고, 사용 직전에 제형화하여 지속성 현탁 주사액을 제조하였다.
화합물의 특성에 대한 검사
본 출원서에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)에 의해 나타낸 불용성 복합체(insoluble complex) 또는 이의 용매화물 및 이의 제형을 시험관내 용해도, 용출, 동물 체내에서의 전신 약동학 (systemic pharmacokinetics) 등에 대해서 검사하였다.
시험예 1
시뮬레이션된 체액에서의 용해도에 대한 검사
약 200 mg의 실시예의 고체 파우더를 pH 7.4인 50 mL의 포스페이트 완충 생리식염수(0.01 M PBS, 8 mM Na2HPO4, 2 mM KH2PO4, 136 mM NaCl, 및 2.6 mM KCl을 함유)에 현탁시켰고, 37°C에서 24시간 동안 스터링하였다. 5분, 15분, 30분, 1시간, 2시간, 6시간, 및 24시간째에서 각각 적정량의 현탁액을 취했고, 빠르게 여과시켰으며, 메탄올을 이용해 2배 희석시켰다. PBS 완충 용액에 용해된 약물의 농도를 HPLC-a 방법(HPLC-a method)으로 측정했다. 제조예의 화합물에 대한 결과가 아래의 표 (표 1) 및 도. 10a-c에 제시된다.
[표 1. 시뮬레이션된 체액에서 실시예의 화합물의 용해도에 대한 데이터]
Figure 112019066772934-pct00023
결론:
이 결과로부터 다음을 알 수 있다: 상이한 불용성 염은 상이한 용해도를 갖고, 대부분의 염의 용해도는 유리 염기의 용해도보다 크기 때문에, 불용성 염의 제조는 통상적인 기술로부터의 판단에 의해 측정될 수 없고, 현탁액 중 산성 라디칼과 염기성 기 사이의 비율은 시뮬레이션된 체액에서 일부의 불용성 염에 대해 안정하지 않은데, 이는 어떠한 기술 및 원리로부터 예측될 수 없다. 비교해보면, 제조예 7의 화합물 (나프톨 포스페이트, 약 0.3 mM), 제조예 9의 화합물 (로피바카인 파모에이트, 약 2.0 mM) 및 실시예 12, 15, 29 및 30의 화합물 (비스(부피바카인) 파모에이트, 약 0.3 mM)은 매우 낮은 용해도를 가지며, 이들의 현탁액은 안정했다.
시험예 2
또한, 좋은 불용성 염은 상이한 pH 값에서도 안정한 용출 특성(dissolution property)을 가져야 한다.
상이한 pH의 매질에서의 용해도에 대한 검사
약 200 mg의 제조예 10 및 제조예 15의 고체 파우더를 상이한 pH 값의 포스페이트 완충 용액(50 mmol/L, pH 5.5, pH 6.5, pH 7.4, 및 pH 8.0) 500 mL에 각각 추가하였고, 용출 시험기(dissolution tester)에 넣었으며, 37°C의 일정한 온도로 유지하였고, 72시간 동안 50 rpm에서 패들 스터링(paddle stirring)했다. 적정량의 현탁액을 15분, 30분, 45분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간, 32시간, 48시간, 및 72시간째에서 각각 취했고, 즉시 원심분리했다 (15000 rpm, 5분). 상청액을 메탄올로 2배 희석시켰다. PB 완충 용액에 용해된 약물의 농도를 HPLC-b 방법 (HPLC-b method)으로 측정하였다. 실시예의 용해도의 결과를 아래 표에 제시한다:
[모노(부피바카인) 파모에이트 (1:1 비율의)의 용해도 표]
Figure 112019066772934-pct00024
[비스(부피바카인)파모에이트 (2:1 비율의)의 용해도 표]
Figure 112019066772934-pct00025
결론:
pH 5.5, pH 7.4, 및 pH 8.0의 매질에서 1:1 몰비의 부피바카인 및 팜산으로 이루어진 염(제조예 10의 화합물)의 용해도의 몰비는 약 1.0으로 48시간 미만 동안 유지되었고 -반면, pH 6.5의 매질에서 이 몰비는 8시간 동안만 유지되었음- 장시간 후에 감소하였는데, 이때 부피바카인의 농도는 감소하고 팜산의 농도는 증가했다. 즉, 이는 산과 염기가 서로로부터 분리된 것이다. 그러나, 2:1의 몰비로 부피바카인과 팜산으로 구성된 염(제조예 15의 화합물)의 용해도의 몰비는 pH 5.5, pH 6.5, pH 7.4, 및 pH 8.0의 매질에서 적어도 72시간 동안 약 2.0로 유지되었고, 부피바카인과 팜산의 농도는 실질적으로 변하지 않았는데, 이는 즉, 산과 염기가 서로로부터 분리되지 않은 것이다.
시험예 3
주사액의 용출에 대한 검사
크로마토그래피 컬럼 (150*4.6mm)을 세척하여 충전제를 제거하였는데, 이는 플로우 쓰루 셀(flow through cell)로 작용한다. 제조예 3, 4, 6 및 8을 재용해시킴으로써(redissolving) 수득된 샘플 1.5 mL를 컬럼으로 주입하였다. 컬럼의 두 말단을 단단히 나사로 조였다(screwing). 이 컬럼을 고성능 액상(high performance liquid phase)으로 용출시켰다. 용출 매질은 1% Tween-80 및 10 mmol/L PBS의 수성 용액이었다. 용출 유량(elution flow rate)을 0.5 mL/min가 되도록 제어했다. 용출액을 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 21시간, 27시간, 44시간, 51시간, 및 69시간째에서 각각 수집하였고, 메탄올로 2배 희석하였으며, 흔들어 섞어서(shaking up) 검사 샘플 용액으로 작용하도록 했다. 적정량의 부피바카인 대조 샘플을 정확히 칭량하였고, 용해되도록 메탄올로 보충하였으며, 계량된 부피로 희석해서 1 mL 당 500 μg의 부피바카인을 함유하는 용액을 대조 스톡 용액(control stock solution)으로서 제조하였다. 대조 스톡 용액을 50 μg/mL의 대조 용액에 희석시켰다. 각각의 대조 용액 20 μL와 검사 샘플 용액을 정확히 계량해서 액체 크로마토그래피로 각각 주입하였다. 크로마토그램(chromatogram )을 기록했다. 결과를 피크 영역(peak area)으로부터 외부 표준법(external standard method)으로 계산하였다.
제조예 3, 4, 6 및 8의 방출률(release rate)의 결과는 아래 표에 나타낸 바와 같다:
Figure 112019066772934-pct00026
시험예 4
SD 랫트의 후지(hind limb) 내 세 지점에서 단일 피하 주사 후 비스 ( 부피바카인 ) 파모에이트 현탁액의 전신 약동학 연구
비스(부피바카인) 파모에이트 현탁액 (제형예 3)을 좌측 후지 내 세 지점에서 일회 피하 주사하고 시판 부피바카인 하이드로클로라이드 주사액과 비교하는 SD 랫트에 대한 전신 약동학 연구를 수행함으로써, 랫트 신체에서 비스(부피바카인) 파모에이트의 전신 흡수 및 노출을 더 평가했다. 비스(부피바카인) 파모에이트의 약동학적 파라미터를 시판중인 제형과 비교함으로써, 비스(부피바카인) 파모에이트의 지속성 속방 특징(long-acting sustained release feature)을 확인했다(verifying).
실시예에서, 20마리의 건강한 SD 수컷 랫트 (Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., 190 내지 210 g)를 선별하여 무작위로 2개의 그룹, 즉, 제형예 3에 대한 그룹과 시판중인 부피바카인 하이드로클로라이드 주사액 (Wuhu Kangqi Pharmaceutical Co., Ltd.)에 대한 그룹으로, 각 그룹에 10마리씩 분배하였다. 상세한 투여 요법은 아래 표에 나타낸 바와 같다:
[표 2: 비스 ( 부피바카인 ) 파모에이트 현탁액이 피하 주사된 SD 랫트에서의 약동학적 비교 연구에 대한 투여 요법]
Figure 112019066772934-pct00027
두 그룹의 실험 동물 모두에 투여 후, 부피바카인의 혈중 약물 농도를 측정하기 위해, 약 0.5 mL의 정맥혈(venous blood)을 30분, 1시간, 2시간, 6시간, 8시간, 24시간, 48시간, 72시간 및 96시간째에서 각각 수집하였다.
제형예 3 (현탁액)에 대한 그룹 및 시판중인 부피바카인 하이드로클로라이드 주사액에 대한 그룹에 대한 혈중 약물 농도-시간 곡선 및 약동학적 파라미터는 각각 도 11 및 표 3에서 나타낸 바와 같다. 시판중인 제형에 대한 그룹 (5 mg/kg)에 비해서, 3배의 투여량(triple dosage)의 비스(부피바카인) 파모에이트 현탁 주사액의 (15 mg/kg)의 Cmax 값은 시판중인 제형에 대한 그룹의 Cmax 값의 약 12%에 불과한 반면, 반감기는 시판중인 제형에 대한 그룹의 반감기의 30배 이상인 32시간이나 되었고, 투여량에 대해 계산된 AUC는 시판중인 제형의 AUC의 70%에 불과했다. 투여 6시간 후에, 제형예 3 (현탁액)에 대한 그룹의 평균 혈중 약물 농도는 부피바카인 하이드로클로라이드에 대한 그룹의 평균 혈중 약물 농도보다 컸고, 심지어 투여 72시간 후에서도 혈중 약물 농도는 6시간째의 시점에서 부피바카인 하이드로클로라이드에 대한 그룹의 평균 혈중 약물 농도보다 여전히 컸다.
본 연구의 결과는 비스(부피바카인) 파모에이트 고체 현탁액 제형이 서방 제형(sustained-release formulation)으로서 지속성 국소 수술 후 진통제(long-acting local postsurgical analgesic) 개발을 위한 약동학적 이점을 갖는다는 것을 나타낸다.
[표 3: 좌측 후지 내 세 지점에서 비스 ( 부피바카인 ) 파모에이트 현탁액과 부피바카인 하이드로클로라이드로 각각 일회 피하 주사된 SD 랫트에 대한 비교 연구의 주요 약동학적 파라미터]
Figure 112019066772934-pct00028
시험예 5
주사액의 바늘 통과 능력(needle passing ability)에 대한 검사
실시예 제형의 바늘 통과 능력을 상이한 유형의 주사기 바늘을 이용해서 연구했다. 18~22G 바늘로 피팅된 큰 바늘(larger needle)을 이용해서 현탁 주사액를 당기고(drawing), 현탁 주사액을 밀어서(pushing) 18~22G 바늘을 통과시킴으로써 주사하여 바늘 통과 능력을 연구했다. 결과는 모든 현탁 주사액이 주사에 적합함을 나타냈다.
점수를 다음의 평가 시스템에 따라 평가했다.
Figure 112019066772934-pct00029
연구 결과는 다음과 같았다:
Figure 112019066772934-pct00030
시험예 6
랫트 약동학에 대한 주사 투여량 및 입자 크기의 효과
15마리의 건강한 SD 수컷 랫트 (Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., 190 내지 210 g)를 선별하여 5개의 그룹으로 각 그룹당 3마리씩 분배했다. 각 제형예의 약물을 단일 투여로, 일회, 다지점 (3개의 지점)에 피하 주사했다. 부피바카인의 혈중 약물 농도를 측정하기 위해, 투여 후 약 0.5 mL의 정맥혈을 5분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간, 24시간, 48시간, 72시간, 및 96시간째에서 각각 수집하였다. 그룹, 투여 요법, 및 약동학적 파라미터의 상세한 정보는 다음과 같이 요약된다.
Figure 112019066772934-pct00031
이 결과는 모든 입자 크기 및 각각의 투여량이 투여-반응 선형 관계(dose-response linear relationship)에서 상당한 AUC인 명백한 서방성 약동학적 특징(obviously sustained-release pharmacokinetic characteristic)을 갖는다는 것을 나타낸다. 그러나, Cmax에 대한 선형 관계는 더 약한데 이는 즉, 혈중 약물 농도가 더 안정하다는 것이며, 이로써 많은 투여량에서 과도하게 높은 혈중 농도로 인한 부작용을 피할 수 있다는 것이다. 게다가, 입자 크기가 증가함에 따라 t1/ 2이 함께 연장되었고, 서방(sustained release)의 시간 및 진통제 효능을 유지하는 시간이 입자 크기를 조정함으로써 제어될 수 있었다.
시험예 7
토끼 탈장 모델(rabbit hernia model)에서 단일 피하 주사 후 부피바카인 파모에이트의 약동학적 연구
정상 토끼 및 탈장 수술 모델 토끼(hernia surgery model rabbit)를 부피바카인 파모에이트 (제형예 8 및 9)로 각각 투여하였다. 시판중인 부피바카인 하이드로클로라이드 주사액을 주사받은 탈장 수술 모델 토끼와 비교하여, 부피바카인 파모에이트가 주사된 탈장 수술 모델 동물에서 부피바카인의 전신 흡수 및 노출에 대한 차이를 평가하였고, 부피바카인 파모에이트 투여 후 정상 및 탈장 수술 모델 토끼 사이의 부피바카인의 흡수 및 노출에 대한 차이를 또한 연구했다. 부피바카인 파모에이트의 지속성 속방 특성을 부피바카인 파모에이트 제형의 약동학적 파라미터를 시판중인 제형과 비교함으로써 확인했다.
16마리의 건강한 뉴질랜드 흰 토끼(New Zealand white rabbit) (Yizheng Anlimao Biological Technology Co., Ltd., 2.5 내지 3.5kg)를 선별하여 4개의 그룹, 즉, 제형예에 대한 세 그룹 및 시판중인 부피바카인 하이드로클로라이드 주사액 (Wuhu Kangqi Pharmaceutical Co., Ltd.)에 대한 하나의 그룹으로, 각 그룹당 4마리씩, 절반은 수컷으로 절반은 암컷으로 분배했다. 상세한 투여 요법은 아래의 표에 나타낸 바와 같다:
[ 부피바카인 파모에이트가 피하 주사된 토끼에서의 약동학적 비교 연구에 대한 투여 요법 ]
Figure 112019066772934-pct00032
부피바카인의 혈중 약물 농도를 측정하기 위해, 투여 후에 모든 실험동물로부터 약 0.3 mL의 정맥혈을 1시간, 2시간, 4시간, 8시간, 24시간, 48시간, 72시간 및 96시간째에 각각 수집하였다.
혈중 약물 농도-시간 곡선 및 약동학적 파라미터는 아래 표에 제시된다. 시판중인 제형 그룹(10 mg/kg)에 비해서, 세배 투여량의 제형예에 대한 그룹의 (30 mg/kg)의 Cmax 값은 시판중인 제형에 대한 그룹의 Cmax 값의 최대 약 15.85%에 불과한 반면, 반감기는 시판중인 제형에 대한 그룹의 반감기 보다 16배 더 큰 98시간이나 되었다. 실시예에 대한 그룹 1의 AUC는 시판중인 제형의 AUC의 약 106%였고, 고농도의 제형예에 대한 그룹 2와 그룹 3의 AUC는 각각 시판중인 제형의 AUC의 약 55% 내지 50%였다. 제형예 (현탁액)에 대한 그룹의 평균 혈중 약물 농도는 투여 8시간 후에서의 부피바카인 하이드로클로라이드에 대한 그룹의 평균 혈중 약물 농도보다 컸다. 심지어 투여 72시간 후에서의 저투여량 그룹의 혈중 약물 농도 역시 8시간째의 시점에서의 부피바카인 하이드로클로라이드에 대한 그룹의 혈중 약물 농도에 여전히 가까웠고, 심지어 투여 96시간 후에서의 높은 투여량 그룹의 혈중 약물 농도 역시 8시간째의 시점에서의 부피바카인 하이드로클로라이드에 대한 그룹의 혈중 약물 농도보다 여전히 약 2배 더 컸다.
상기 연구 결과들은 부피바카인 파모에이트의 고체 현탁액 제형이 96시간 이상 동안 활성 약물 농도(active drug concentration)를 유지하는 좋은 서방성 약동학적 특징을 가짐으로써 지속성 서방 및 국소 수술 후 진통제로 발전할 좋은 가능성을 가진다는 것; 및 수술 후 동물에서 혈장 부피바카인 노출은 수술하지 않은 동물에서의 노출보다 유의하게 증가하지 않았다는 것을 나타냈는데, 이는 수술 후 투여의 안정성을 효과적으로 보장한다.
[표: 부피바카인 파모에이트 현탁액으로 피하 주사된 토끼에서의 약동학적 비교 연구의 시간-의존성 약물 농도 데이터]
Figure 112019066772934-pct00033
시험예 8
기니피그에서의 부피바카인 파모에이트 제형의 진피 투여에 대한 국소 마취제 효능 연구
부피바카인 파모에이트를 하틀리계 기니피그(Hartley-based guinea pig)에 진피 주사함으로써 주사 부위에 대한 부피바카인 파모에이트의 국소 마취제 및 진통제 효과 및 세기를 연구했다. 부피바카인 파모에이트의 지속성 국소 진통제 효과를 시판중인 부피바카인 하이드로클로라이드 주사액과 비교하여 확인하였다.
이 실시예에서, 6마리의 건강한 기니피그 (난징, 장닝 디스트릭트 소재의 Qinglong Mountain Breeding Ground 사)를 선별하여 3개의 그룹, 즉, 부피바카인 파모에이트의 저농도 그룹 (제형예 8), 부피바카인 파모에이트의 고농도 그룹 (제형예 9), 및 시판중인 제형 그룹 (부피바카인 하이드로클로라이드 주사액, Shanghai Zhaohui Pharmaceutical Co., Ltd.)으로, 각 그룹당 2마리씩 나누었다. 상세한 투여 요법은 아래의 표에 제시된다:
[표 1: 각 그룹에 대한 투여량 정보 및 동물 그룹 정보]
Figure 112019066772934-pct00034
투여 전, 동물 척추 (vertebral column)의 촤즉에 있는 등의 중간 1/3 영역 내 피부에서 털을 뽑았고(depilating), 대응하는 약물을 5 게이지 바늘을 이용해서 털이 뽑힌 영역(가까운 주사 부위는 가능한 한 먼 상이한 위치에서 선택하였다)에 진피 주사하였다. 주사 후 구진 (papule)을 가능한 한 둥글게 만들었다. 투여 후 0.5, 3, 6, 12, 24, 및 48시간째에서, 기니피그의 투여 구진 영역(administration papule region)에 3 게이지 바늘을 이용하여 침술을 수행하였다 (상이한 동물의 침술 부위는 가능한 한 가깝게 했다). 침술을 각 검사 당 9회 수행하였다. 기니피그의 피부가 수축되거나 또는 기니피그가 시끄럽게 우는(braying) 경우에 통증 반응을 기록했거나, 또는 그 외에 무통 반응(painless response)을 기록했다. 전체 무통 반응의 수를 기록해서 진통제 효과의 후속적인 비교에 대한 무통 반응 발생률의 인덱스를 계산하였다.
부피바카인 파모에이트에 대한 저농도 및 고농도 그룹 및 주사용 부피바카인 하이드로클로라이드에 대한 그룹에 대한 무통 반응 수-시간 곡선이 도 15에 제시된다. 투여 0.5시간 후에서, 부피바카인 파모에이트에 대한 저농도 그룹 (10 mg/mL)과 고농도 그룹 (30 mg/ mL) 및 부피바카인 하이드로클로라이드 주사액 (5 mg/ mL)에 대한 그룹의 무통 반응 발생률은 8회 내지 9회로 비슷했고 (89%~100%의 무통 반응 발생률); 투여 12시간 후에서, 부피바카인 파모에이트에 대한 저농도 그룹과 고농도 그룹의 무통 반응의 수는 7.5회 내지 9회였으며 (83%~100%의 무통 반응 발생률); 투여 24시간 후에서, 모든 무통 반응의 수는 4회로 유지되었고(44%의 무통 반응 발생률); 투여 48시간 후에는, 무통 반응의 수가 일회로 유지되었으며 (11%의 무통 반응 발생률); 투여 6시간 후에서는 부피바카인 하이드로클로라이드 주사액에 대한 그룹의 무통 반응의 수는 일회로 감소했다 (11%의 무통 반응 발생률).
상기 연구 결과는 부피바카인 파모에이트가 잠재적으로 지속성 국소 진통제 효과를 가지며, 국소 진통제 효능이 최대 48시간 동안 유지될 수 있다는 것을 나타냈다.
본 발명의 바람직한 양태는 도면을 참고하여 상기에 상술되어 있다. 그러나, 본 발명은 상기 양태의 특정한 세부사항에 한정되는 것은 아니다. 다양한 변형이 본 발명의 기술적 개념 내에서 본 발명의 기술적 해결책에 행해질 수 있고, 모든 이러한 용이한 변형은 본 발명의 보호 범위에 속한다.
또한, 상기 특정 양태에 기술된 다양한 특정 기술적 특징들이 모순 없이 임의의 적합한 방식으로 결합될 수 있다는 것을 유의해야 할 것이다. 불필요한 반복을 피하기 위해, 다양한 가능한 결합들은 본 발명에 더 기술되지 않았다.
더욱이, 본 발명의 다양하고 상이한 양태는 또한 이들이 본 발명의 정신으로부터 벗어나지 않는 한, 임의의 방식으로 결합될 수 있고, 이 결합들은 또한 본 발명 내에 속하는 것으로 간주되어야 할 것이다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식(I)의 착물 또는 이의 용매화물:
    [화학식(I)]
    Figure 112021031969702-pct00035

    (상기 화학식(I)에서, n은 2이다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 용매화물은 메탄올 용매화물, 에탄올 용매화물, 또는 수화물인 것인, 착물 또는 이의 용매화물.
  3. 하기 화학식(I)의 에탄올 용매화물의 결정다형(polymorph) A로서:
    [화학식(I)]
    Figure 112021031969702-pct00061

    상기 화학식(I)에서, n은 2이고, Cu-Kα 선으로 측정한 경우 상기 결정다형 A의 X-선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타낸 회절 피크를 약 4.9±0.2, 9.8±0.2, 및 12.0±0.2에서 갖는 것인, 결정다형 A.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 결정다형 A의 X-선 분말 회절 패턴은 하기에 도시되는 것과 사실상 같은 것인, 결정다형 A:
    Figure 112021031969702-pct00058
    .
  5. 하기 화학식(I)의 메탄올 용매화물의 결정다형 B로서:
    [화학식(I)]
    Figure 112021031969702-pct00062

    상기 화학식(I)에서, n은 2이고, Cu-Kα 선으로 측정한 경우 상기 결정다형 B의 X-선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타낸 회절 피크를 약 10.9±0.2, 12.6±0.2, 및 13.7±0.2에서 갖는 것인, 결정다형 B.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 결정다형 B의 X-선 분말 회절 패턴은 하기에 도시되는 것과 사실상 같은 것인, 결정다형 B:
    Figure 112021031969702-pct00059
    .
  7. 하기 화학식(I)의 수화물의 결정다형 C로서:
    [화학식(I)]
    Figure 112021031969702-pct00063

    상기 화학식(I)에서, n은 2이고, Cu-Kα 선으로 측정한 경우 상기 결정다형 C의 X-선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타낸 회절 피크를 약 10.8±0.2, 12.6±0.2, 및 13.7±0.2에서 갖는 것인, 결정다형 C.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 결정다형 C의 X-선 분말 회절 패턴은 하기에 도시되는 것과 사실상 같은 것인, 결정다형 C:
    Figure 112021031969702-pct00060
    .
  9. 하기 화학식(I)의 착물 또는 이의 용매화물로서:
    [화학식(I)]
    Figure 112021031969702-pct00064

    상기 화학식(I)에서, n은 2이고, 상기 착물 또는 이의 용매화물은 비결정질 형태인 것인, 착물 또는 이의 용매화물.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 착물 또는 이의 용매화물은 0.1 내지 50 ㎛ 범위의 중간(median) 입자 크기 D50을 갖는 것인, 착물 또는 이의 용매화물.
  11. 제1항 또는 제2항에 기재된 착물의 용매화물의 제조방법으로서, 상기 제조방법은, 부피바카인(bupivacaine) 및 팜산(pamoic acid)을 용매(solvent) 중에서 1:1 초과 및 4:1 이하의 몰비로 혼합하는 단계 및 얻어진 혼합물을 가열하는 단계를 포함하고, 이때 상기 용매는 메탄올, 아세톤, 에탄올, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드, 물 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 착물의 용매화물의 제조방법.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 부피바카인 및 팜산의 몰비는 2:1 이상인 것인, 착물의 용매화물의 제조방법.
  13. 하기 화학식(I)의 에탄올 용매화물의 결정다형 A의 제조방법으로서:
    [화학식(I)]
    Figure 112021031969702-pct00065

    상기 화학식(I)에서, n은 2이고, Cu-Kα 선으로 측정한 경우 상기 결정다형 A의 X-선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타낸 회절 피크를 약 4.9±0.2, 9.8±0.2, 및 12.0±0.2에서 갖고,
    상기 제조방법은, 부피바카인 및 팜산을 용매 중에서 2:1 이상의 몰비로 혼합하는 단계 및 얻어진 혼합물을 가열하는 단계를 포함하고, 상기 용매는 에탄올을 포함하고, 임의로 메탄올, 아세톤, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 및 물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것인, 에탄올 용매화물의 결정다형 A의 제조방법.
  14. 하기 화학식(I)의 메탄올 용매화물의 결정다형 B의 제조방법으로서:
    [화학식(I)]
    Figure 112021031969702-pct00066

    상기 화학식(I)에서, n은 2이고, Cu-Kα 선으로 측정한 경우 상기 결정다형 B의 X-선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타낸 회절 피크를 약 10.9±0.2, 12.6±0.2, 및 13.7±0.2에서 갖고,
    상기 제조방법은, 부피바카인 및 팜산을 용매 중에서 2:1 이상의 몰비로 혼합하는 단계 및 얻어진 혼합물을 가열하는 단계를 포함하고, 이때 상기 용매는 메탄올을 포함하고, 임의로 아세톤, 디메틸설폭사이드, N,N-디메틸포름아미드 및 물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것인, 메탄올 용매화물의 결정다형 B의 제조방법.
  15. 하기 화학식(I)의 수화물의 결정다형 C의 제조방법으로서:
    [화학식(I)]
    Figure 112021031969702-pct00067

    상기 화학식(I)에서, n은 2이고, Cu-Kα 선으로 측정한 경우 상기 결정다형 C의 X-선 분말 회절 패턴은 2θ로 나타낸 회절 피크를 약 10.8±0.2, 12.6±0.2, 및 13.7±0.2에서 갖고,
    상기 제조방법은 제3항에 기재된 결정다형 A, 제5항에 기재된 결정다형 B, 또는 제9항에 기재된 착물 또는 이의 용매화물을 수중에서 비스(부피바카인)파모에이트 수화물(bis(bupivacaine) pamoate hydrate)로 전환하는 단계를 포함하는 것인, 수화물의 결정다형 C의 제조방법.
  16. 하기 화학식(I)의 착물 또는 이의 용매화물의 비결정질 형태의 제조방법으로서:
    [화학식(I)]
    Figure 112021031969702-pct00068

    상기 화학식(I)에서, n은 2이고, 상기 제조방법은 제3항의 결정다형 A, 제5항의 결정다형 B, 또는 제7항의 결정다형 C을 가열하여 용매를 제거함으로써 비결정질 분말로 전환하거나, 용융법에 의해 부피바카인 및 팜산으로부터 비결정질 분말을 제조하는 단계를 포함하는 것인, 착물 또는 이의 용매화물의 비결정질 형태의 제조방법.
  17. 약제학적 유효량의, 제1항, 제2항, 제9항 및 제10항 중 어느 하나에 기재된 착물 또는 이의 용매화물, 제3항 또는 제4항에 기재된 결정다형 A, 제5항 또는 제6항에 기재된 결정다형 B, 또는 제7항 또는 제8향에 기재된 결정다형 C; 및 약제학적으로 허용되는 부형제;를 포함하는, 수술 통증, 수술 중 통증(intraoperative pain) 또는 수술 후 통증(postsurgical pain)의 예방 또는 치료에 사용되는 약제학적 조성물.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 약제학적으로 허용되는 부형제는 현탁화제(suspending agent), 계면활성제, 충전제, 보존제, 등삼투압 조절제(isoosmotic adjusting agent), pH 조절제, 완충제 및 물로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  19. 제17항에 있어서,
    상기 착물 또는 이의 용매화물은 0.2 내지 20 ㎛ 범위의 중간 입자 크기 D50을 갖는 고체 입자인 것인, 약제학적 조성물.
  20. 제17항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 현탁액이고, 상기 현탁액의 1 mL 당 1 내지 300 mg의 착물 또는 이의 용매화물을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  21. 제17항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 물을 포함하지 않으며, 상기 착물 또는 이의 용매화물의 10 중량% 이상을 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
  22. 제18항에 있어서,
    상기 현탁화제는 카르복시메틸 셀룰로오스(carboxymethyl cellulose) 또는 이의 소듐염, 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 메틸 셀룰로오스(methyl cellulose), 하이드록시에틸 셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose), 소듐 히알루로네이트(sodium hyaluronate), 및 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고; 상기 계면활성제는 폴리소르베이트-20(polysorbate-20), 폴리소르베이트-40, 폴리소르베이트-60, 폴리소르베이트-65, 폴리소르베이트-80, 폴리소르베이트-85, 폴리옥시에틸화 피마자유(polyoxyethylated castor oil), 폴리옥시에틸화 수소화 피마자유(polyoxyethylated hydrogenated castor oil), 레시틴, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드 에테르, 및 폴리에틸렌글리콜 15-하이드록시스테아레이트(polyethylene glycol 15-hydroxystearate)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고; 상기 충전제는 만니톨, 슈크로오스, 말토오스, 자일리톨, 락토오스, 글루코오스, 전분 및 소르비톨로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고; 상기 보존제는 벤조산, 벤질 알콜, 부틸화 하이드록시톨루엔 에테르(butylated hydroxytoluene ether), 부틸화 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 클로로부탄올, 갈산에스테르(gallate), 하이드록시벤조에이트, 에틸렌디아민 테트라아세트산 및 이의 염, 클로로크레졸(chlorocresol), m-크레졸, 메틸벤제토늄 클로라이드(methylbenzethonium chloride), 미리스틸-γ-메틸피리딘 클로라이드(myristyl-γ-methylpyridine chloride), 페닐머큐리 아세테이트(phenylmercuric acetate), 및 티메로살(thimerosal)로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고; 상기 등삼투압 조절제는 만니톨, 소르비톨, 소듐 클로라이드, 글루코오스, 슈크로오스, 프룩토오스, 및 락토오스로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상이고; 상기 완충제는 포스페이트, 아세테이트, 시트레이트, 및 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 완충액으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상인 것인, 약제학적 조성물.
  23. 제17항에 있어서,
    상기 약제학적 조성물은 피하 주사, 피내 주사, 또는 근육 내 주사를 통해 투여되는 것인, 약제학적 조성물.
  24. 삭제
  25. 삭제
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