CN111983052B - 一种hyr-pb21有效成分血药浓度的定量分析方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种HYR‑PB21有效成分血药浓度的定量分析方法，涉及药物分析技术领域，HYR‑PB21有效成分包括布比卡因和双羟萘酸，包括以下步骤：配制HYR‑PB21有效成分标准曲线样品和质控品样品，用混合内标溶液沉淀后，进样检测，建立标准曲线、获得回归方程；将血浆样品采用混合内标溶液沉淀后，进样检测，按回归方程计算布比卡因、双羟萘酸的血药浓度；采用UPLC‑MS/MS法检测；其中，高效液相色谱条件为：色谱柱为Phenomenex Luna Omega C18色谱柱；流动相A为pH＝5.7的体积分数为0.1％甲酸水溶液，流动相B为乙腈；梯度洗脱。本发明可实现一次分析同时完成两种有效成分的定量检测，检测灵敏度高、准确率高、分析速度快，为HYR‑PB21药物的临床药动学研究提供基础。

Description

一种HYR-PB21有效成分血药浓度的定量分析方法
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，尤其涉及一种HYR-PB21有效成分血药浓度的定量分析方法。
背景技术
急性手术后疼痛是导致患者术后恢复延迟、伤口感染风险加大、住院天数增加和经济负担加重的重要原因。有效的术后镇痛治疗可显著减轻患者因疼痛带来的焦虑和不适感、提升患者的满意度和生活质量、促进患者的术后功能恢复。临床上常用的术后镇痛治疗主要以注射或口服非甾体抗炎镇痛药及阿片类药物为主，但非甾体抗炎药能引起呕吐、胃肠道刺激等不良反应，阿片类药物具有中枢神经系统抑制、呼吸抑制以及成瘾性等诸多副作用。相对于以上两类镇痛药物，酰胺类局部麻醉药用于术后镇痛具有镇痛效果确切、系统副作用小、无成瘾性等优点，近年来已成为术后镇痛研究领域的热点。严重的术后疼痛一般可持续到术后2～4天，而目前国内上市的酰胺类局麻药药效维持时间相对较短，其中药效最持久的布比卡因也仅可维持约6小时。因此，研究和开发能持续麻醉镇痛48～96小时的长效局部麻醉药，是局部麻醉术后镇痛领域的迫切临床需求，具有良好的临床开发价值和市场前景。
注射用HYR-PB21是合肥合源药业有限公司研制的长效局部麻醉用混悬注射剂，其原料药HYR-PB21是由布比卡因、双羟萘酸和水分子经多个氢键和疏水键构成的超分子复合物(Supermolecular Complex)，目前已经进入临床实验阶段。
为了保证用药的安全性，及时高效的进行相关研究，考察药物在人和动物体中的血药浓度，完善药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄情况是非常必要的，而检测方法的准确、快速，可以进一步增加临床试验的准确性，并缩短检测时间。由于布比卡因和双羟萘酸的分子结构特点，质谱分析需要分别运用正离子模式和负离子模式分析，需要提供一种准确高效、简单快速的检测方法可以一次分析两种成分。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种HYR-PB21有效成分血药浓度的定量分析方法，该方法稳定可靠、灵敏准确，检测周期短。
本发明提出的一种HYR-PB21有效成分血药浓度的定量分析方法，包括以下步骤：配制HYR-PB21有效成分标准曲线样品和质控品样品，用混合内标溶液沉淀后，进样检测，建立标准曲线、获得回归方程；将血浆样品采用混合内标溶液沉淀后，进样检测，按回归方程计算布比卡因和双羟萘酸的血药浓度；
采用UPLC-MS/MS法检测；其中，高效液相色谱条件为：色谱柱为Phenomenex LunaOmega C18色谱柱；流动相A为pH＝5.7的体积分数为0.1％甲酸水溶液，流动相B为乙腈；流速为0.4mL/min；柱温为45℃；进行梯度洗脱，所述梯度洗脱程序为：0-1.2min内，流动相A和流动相B体积比从60：40渐变为10：90；1.2-1.7min内，流动相A和流动相B维持体积比为10：90；1.7-1.9min内，流动相A和流动相B的体积比从10：90渐变至60：40；1.9-2.5min内，流动相A和流动相B维持体积比为60：40；
质谱条件为：离子源为ESI离子源；扫描模式为正负离子同扫；喷雾电压为4kV；接口温度为300℃；DL温度为250℃；加热块温度为400℃；雾化气流速为3L/min；加热气流速为10L/min；干燥气流速为10L/min。
优选地，所述HYR-PB21有效成分标准曲线样品和质控品样品的配制是采用布比卡因标准品、双羟萘酸标准品和空白生物基质配制得到的。
优选地，所述空白生物基质为健康的人或动物的全血经EDTA-K2抗凝、分离后的血浆，于-80℃冰箱保存，临用前在室温条件下自然解冻即得。
优选地，所述血浆样品为皮下注射给予HYR-PB21制剂后的人或动物的全血经EDTA-K2抗凝、分离后的血浆，于-80℃冰箱保存待测，临用前在室温条件下自然解冻即得。
优选地，混合内标溶液中用于布比卡因分析的内标物为罗哌卡因，用于双羟萘酸分析的内标物为缬沙坦；优选地，混合内标溶液中罗哌卡因的浓度为10ng/mL，缬沙坦的浓度为500ng/mL。
优选地，所述混合内标溶液沉淀的具体操作如下：取HYR-PB21有效成分标准曲线样品或质控品样品或血浆样品50μL，加入混合内标溶液250μL，涡旋5min后，3000g、4℃下离心15min，取上清液200μL，加入200μL水，混匀后进样进行LC-MS/MS分析。
优选地，所述色谱柱规格为50mm×2.1mm，粒径为1.6μm。
优选地，进样量为10μL。
优选地，采用氨水调节流动相A的pH。
有益效果：本发明提出的HYR-PB21有效成分血药浓度的定量分析方法，采用UPLC-MS/MS联用技术并开发出适宜的检测条件，通过对色谱柱、流动相、梯度洗脱条件等检测条件的优化选择，可实现一次进样同时对两种有效成分的定量检测，布比卡因的线性范围为1-500ng/mL，双羟萘酸的线性范围为2-1000ng/mL，检测灵敏度高、准确率高、分析速度快，方便快捷，为HYR-PB21药物的临床药动学研究提供基础。
附图说明
图1为本发明实施例1中标准曲线样品中的布比卡因的典型液相质谱图；
图2为本发明实施例1中内标罗哌卡因的典型液相质谱图；
图3为本发明实施例1中标准曲线样品中的双羟萘酸的典型液相质谱图；
图4为本发明实施例1中内标缬沙坦的典型液相质谱图；
图5为本发明实施例1中布比卡因的标准曲线；
图6为本发明实施例1中双羟萘酸的标准曲线。
具体实施方式
实施例1
一种HYR-PB21有效成分血药浓度定量分析方法，步骤如下：
一、溶液配制：
1.标准曲线溶液的配制
1.1标准品储备液的配制
分别称取约10mg的布比卡因标准品和双羟萘酸标准品各两份，置于玻璃样品瓶中，分别加入一定体积甲醇溶液配成浓度为1mg/mL的布比卡因标准品储备液和双羟萘酸标准品储备液。储备液充分涡旋至完全溶解，储存于-20℃。一份作为线性标样储备液(SS-TA-A-1)；另一份作为质控样品储备液(SS-TA-A-2)。
1.2血浆标准曲线工作溶液和质控工作溶液的配制
血浆标准曲线工作溶液：取布比卡因线性标样储备液用甲醇稀释，配制成浓度为40ng/mL、80ng/mL、400ng/mL、2000ng/mL、5000ng/mL、10000ng/mL、16000ng/mL和20000ng/mL的一系列布比卡因血浆标准曲线工作溶液；取双羟萘酸线性标样储备液用甲醇稀释，配制成浓度为80ng/mL、160ng/mL、800ng/mL、4000ng/mL、10000ng/mL、20000ng/mL、32000ng/mL和40000ng/mL的一系列双羟萘酸血浆标准曲线工作溶液。
分别将布比卡因、双羟萘酸工作溶液等体积混合获得对应的布比卡因(20ng/mL、40ng/mL、200ng/mL、1000ng/mL、2500ng/mL、5000ng/mL、8000ng/mL和10000ng/mL)和双羟萘酸(40ng/mL、80ng/mL、400ng/mL、2000ng/mL、5000ng/mL、10000ng/mL、16000ng/mL和20000ng/mL)混合标准工作溶液。
质控工作溶液：取布比卡因质控样品储备液用甲醇稀释，配制成布比卡因浓度分别为120ng/mL、6000ng/mL和14000ng/mL的一系列布比卡因血浆质控曲线工作溶液；取双羟萘酸质控样品储备液用甲醇稀释，配制成双羟萘酸浓度分别为240ng/mL、14000ng/mL和28000ng/mL的一系列双羟萘酸血浆质控曲线工作溶液。
分别将布比卡因、双羟萘酸质控工作等体积混合获得对应的布比卡因(60ng/mL、3000ng/mL和7000ng/mL)和双羟萘酸(120ng/mL、7000ng/mL和14000ng/mL)混合质控工作溶液。
1.3标准曲线样品和质控血浆样品的配制
标准曲线样品：取上述混合标准曲线工作溶液各10μL加入到190μL空白人血浆基质中，得到布比卡因和双羟萘酸浓度分别为1ng/mL和2ng/mL、2ng/mL和4ng/mL、10ng/mL和20ng/mL、50ng/mL和100ng/mL、125ng/mL和250ng/mL、250ng/mL和500ng/mL、400ng/mL和800ng/mL、500ng/mL和1000ng/mL的一系列标准曲线样品；
质控血浆样品：取上述混合质控曲线工作溶液各10μL加入到190μL空白生物基质中，得到低(布比卡因3ng/mL、双羟萘酸6ng/mL)、中(150ng/mL、双羟萘酸350ng/mL)、高(350ng/mL、双羟萘酸700ng/mL)质控样品；
其中，空白生物基质为健康人全血经EDTA-K2抗凝、分离后的血浆，于-80℃冰箱保存，临用前在室温条件下自然解冻即得。
2.内标溶液的配制
精密称取内标物1罗哌卡因10.000mg、内标物2缬沙坦10.000mg于玻璃样品瓶中，加入甲醇，溶解完全之后得罗哌卡因浓度为1.000mg/mL、缬沙坦浓度为1.000mg/mL的内标储备液，取适量内标储备液，以甲醇稀释，配制成浓度罗哌卡因浓度为20ng/mL、缬沙坦浓度为1000ng/mL的内标溶液。
分别将罗哌卡因、缬沙坦内标溶液等体积混合获得对应的罗哌卡因(10ng/mL)和缬沙坦(500ng/mL)混合内标溶液。
3.标准曲线样品和质控样品处理
取上述各标准曲线样品和质控样品50μL，加入250μL内标溶液，涡旋5min，3000g、4℃下离心15min，取上清液200μL，加入200μL水，混匀后进样进行LC-MS/MS分析。
4.待测血浆处理
待测血浆为皮下注射给予HYR-PB21制剂后的人全血经EDTA-K2抗凝、分离后的血浆，于-80℃冰箱保存待测，临用前在室温条件下自然解冻即得；
取血浆样品50μL，加入250μL内标溶液，涡旋5min，3000g、4℃下离心15min，取上清液200μL，加入200μL水，混匀后进样进行LC-MS/MS分析。
二、检测：采用岛津LCMS-8045液质联用仪检测
高效液相色谱条件为：色谱柱为Phenomenex Luna Omega C18 2.1×50mm1.6μm色谱柱；流动相A为体积分数为0.1％甲酸水溶液(氨水调节pH至5.7)，流动相B为乙腈；流速为0.4mL/min；柱温为45℃；进样量为10μL；进行梯度洗脱，所述梯度洗脱程序为：0-1.2min内，流动相A和流动相B体积比为60：40渐变为10：90；1.2-1.7min内，流动相A和流动相B维持体积比为10：90；1.7-1.9min内，流动相A和流动相B的体积比从10：90渐变至60：40；1.9-2.5min内，流动相A和流动相B维持体积比为60：40；洗针液为甲醇、异丙醇、水体积比为1：1：1的混合溶液；
质谱条件为：离子源为ESI离子源；扫描模式为正负离子同扫；喷雾电压为4kV；接口温度为300℃；DL温度为250℃；加热块温度为400℃；雾化气流速为3L/min；加热气流速为10L/min；干燥气流速为10L/min。
布比卡因、双羟萘酸、罗哌卡因、缬沙坦的离子对、驻留时间、CE等参数如下：
Figure BDA0002600487780000071
典型图谱见图1-6。
布比卡因标曲线性回归方程为Y＝(0.0161306)X+(0.00263837)，r2＝0.9978144；
双羟萘酸标曲线性回归方程为Y＝(0.00310968)X+(0.00114807)，r2＝0.9982470。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种HYR-PB21有效成分血药浓度的定量分析方法，HYR-PB21有效成分包括布比卡因和双羟萘酸，其特征在于，包括以下步骤：配制HYR-PB21有效成分标准曲线样品和质控品样品，用混合内标溶液沉淀后，进样检测，建立标准曲线、获得回归方程；将血浆样品采用混合内标溶液沉淀后，进样检测，按回归方程计算布比卡因和双羟萘酸的血药浓度；
采用UPLC-MS/MS法检测；其中，高效液相色谱条件为：色谱柱为Phenomenex LunaOmega C18色谱柱；流动相A为pH=5.7的体积分数为0.1%甲酸水溶液，流动相B为乙腈；流速为0.4mL/min；柱温为45℃；进行梯度洗脱，所述梯度洗脱程序为：0-1.2min内，流动相A和流动相B体积比从60：40渐变为10：90；1.2-1.7min内，流动相A和流动相B维持体积比为10：90；1.7-1.9min内，流动相A和流动相B的体积比从10：90渐变至60：40；1.9-2.5min内，流动相A和流动相B维持体积比为60：40；
质谱条件为：离子源为ESI离子源；扫描模式为正负离子同扫；喷雾电压为4kV；接口温度为300℃；DL温度为250℃；加热块温度为400℃；雾化气流速为3L/min；加热气流速为10L/min；干燥气流速为10L/min；
所述混合内标溶液中用于布比卡因分析的内标物为罗哌卡因，用于双羟萘酸分析的内标物为缬沙坦；混合内标溶液中罗哌卡因的浓度为10ng/mL，缬沙坦的浓度为500ng/mL。
2.根据权利要求1所述的HYR-PB21有效成分血药浓度的定量分析方法，其特征在于，所述HYR-PB21有效成分标准曲线样品和质控品样品的配制是采用布比卡因标准品、双羟萘酸标准品和空白生物基质配制得到的。
3.根据权利要求2所述的HYR-PB21有效成分血药浓度的定量分析方法，其特征在于，所述空白生物基质为健康的人或动物的全血经EDTA-K2抗凝、分离后的血浆，于-80℃冰箱保存，临用前在室温条件下自然解冻即得。
4.根据权利要求1所述的HYR-PB21有效成分血药浓度的定量分析方法，其特征在于，所述血浆样品为皮下注射给予HYR-PB21制剂后的人或动物的全血经EDTA-K2抗凝、分离后的血浆，于-80℃冰箱保存待测，临用前在室温条件下自然解冻即得。
5.根据权利要求1所述的HYR-PB21有效成分血药浓度的定量分析方法，其特征在于，所述混合内标溶液沉淀的具体操作如下：取HYR-PB21有效成分标准曲线样品或质控品样品或血浆样品50 μL，加入混合内标溶液250μL，涡旋5 min后，3000g、4℃下离心15min，取上清液200μL，加入200μL水，混匀后进样进行LC-MS/MS分析。
6.根据权利要求1所述的HYR-PB21有效成分血药浓度的定量分析方法，其特征在于，所述色谱柱规格为50mm × 2.1mm，粒径为1.6μm。
7.根据权利要求1所述的HYR-PB21有效成分血药浓度的定量分析方法，其特征在于，进样量为10μL。
8.根据权利要求1所述的HYR-PB21有效成分血药浓度的定量分析方法，其特征在于，采用氨水调节流动相A的pH。
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