CN111443135A - 一种液质联用测定血浆中氢氯噻嗪、氯沙坦及5-羧酸氯沙坦浓度的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种液质联用测定血浆中氢氯噻嗪、氯沙坦及其活性羟酸代谢产物5‑羧酸氯沙坦浓度的方法，包括以下步骤：（1）血浆样品预处理；（2）采用液相色谱‑质谱联用检测；（3）标准曲线制备；（4）血浆中氢氯噻嗪、氯沙坦及其活性羟酸代谢产物5‑羧酸氯沙坦浓度的测定；本发明的方法快速、准确、灵敏度高、操作简单服务于药物的临床应用。

Description

一种液质联用测定血浆中氢氯噻嗪、氯沙坦及5-羧酸氯沙坦 浓度的方法
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，涉及体内药物的分析测定方法，具体涉及一种液质联用测定血浆中氢氯噻嗪、氯沙坦及其活性羟酸代谢产物5-羧酸氯沙坦浓度的方法。
背景技术
氯沙坦钾氢氯噻嗪片（Losartan Potassium and HydrochlorothiazideTablets）是含有氯沙坦和氢氯噻嗪的复方制剂，氯沙坦为血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，氢氯噻嗪为利尿剂，在治疗高血压的同时，用于：减少致命或非致命的心血管疾病、原发性中风和心肌梗死的风险；降低高血压和左心室肥大患者的中风风险。目前尚未关于一个方法同时检测氢氯噻嗪、氯沙坦及其活性羟酸代谢产物5-羧酸氯沙坦的文献报道。
发明内容
要解决的技术问题：针对上述问题，本发明提供了一种测定血浆中氢氯噻嗪、氯沙坦及其活性羟酸代谢产物5-羧酸氯沙坦浓度的方法。
技术方案：一种液质联用测定血浆中氢氯噻嗪、氯沙坦及其活性羟酸代谢产物5-羧酸氯沙坦浓度的方法，包括以下步骤：
（1）血浆样品预处理：
取血浆样品，加入甲酸溶液酸化，加入内标混合溶液，加入乙酸乙酯萃取，高速离心，吸取上清液，氮气吹干，加入ACN溶液，得到待测样品；
（2）采用液相色谱-质谱联用检测：
①液相色谱测定，条件为：色谱柱：色谱柱 GL Sciences Inc.，InertSustain AQ-C18HP,3μm，2.1×100 mm；色谱柱温：40℃；流动相A：含5mM乙酸铵、0.05%乙酸的水溶液；流动相B：100% ACN溶液；洗液：50%ACN溶液和100%ACN含0.1%的三氟乙酸；自动进样器温度为4℃；梯度洗脱，流速为0.4mL/min，进样量为5uL，分析时间3.5min；
②质谱测定，条件为：离子源为电喷雾离子源，接口温度：300℃，DL温度：250℃，加热气流量：10.00 L/min，加热块温度：400℃，干燥器流量：10.00 L/min；负离子方式检测；扫描方式为多重反应监测；用于定量分析的离子反应分别为：m/z296.05→m/269.15，其为氢氯噻嗪；和m/z421.15→m/z157.25，其为氯沙坦；和m/z435.15→m/z157.15，其为5-羧酸氯沙坦；
（3）标准曲线制备：
用EDTA-K2为抗凝剂的血浆将工作液稀释20倍，取150uL的血浆样品，再加入50.0uL的的氘代内标混合溶液，混合后加入600uL乙酸乙酯，涡旋混合10min，在4℃条件下2600 g离心10 min，取300μL上清液，于N2下吹干，加入150μL 50%甲醇复溶，摇匀5 min，即得标准曲线样品。采用上述中的色谱和质谱条件对不同浓度的标样进行测定，绘制峰面积-浓度标准曲线，得到线性回归方程：
氯沙坦：f(x)=2.09423*x-0.00370339，R²=0.9984388；
氢氯噻嗪：f(x)=1.88987*x-0.00216372，R²=0.9989974；
5-羧酸氯沙坦：f(x)=2.94750*x-0.00458261，R²=0.9993292；
（4）血浆中氢氯噻嗪、氯沙坦及其活性羟酸代谢产物5-羧酸氯沙坦浓度的测定：
将待测血浆按步骤（1）样品制备的方法制备，取待测样品按步骤（2）采用液相色谱-质谱联用检测的方法检测，记录氢氯噻嗪、氯沙坦及其活性羟酸代谢产物5-羧酸氯沙坦浓度对应的峰面积，将氢氯噻嗪、氯沙坦及其5-羧酸氯沙坦浓度和内标的峰面积比值代入所建的标准曲线中，计算得到所述待测血浆中氢氯噻嗪、氯沙坦及其5-羧酸氯沙坦的浓度。
优选的，所述步骤（1）中血浆样品预处理为血浆以EDTA-K2为抗凝剂，以各自待测物的氘代化合物为内标，在100uL的血浆样品，加入50.0uL的的内标混合溶液，加入50.0μL1.0%FA混合溶液，混合后加入600uL乙酸乙酯，涡旋混合10min，在4℃条件下2600g离心10min，取300 μL上清，N2下吹干，加入150.0μL 25%ACN复溶，摇匀5 min，得到待测样品。
有益效果：本发明方法具有以下优点：
1、预处理方法简单：血浆样品酸化后，有机试剂液液萃取，适用于常规测定；
2、专属性强：采用GL Sciences Inc.， InertSustain AQ-C18 HP，3μm，2.1×100 mm色谱柱，水相（含5mM乙酸铵、0.05%乙酸的水溶液）和100% ACN溶液作为流动相，梯度洗脱。氢氯噻嗪保留时间为0.9min左右，氯沙坦保留时间为1.3min，5-羧酸氯沙坦保留时间为1.8min左右；
3、灵敏度高：氢氯噻嗪、氯沙坦及5-羧酸氯沙坦血浆最低定量限分别为：1.00、2.00及4.00 ng/mL。
4、本发明方法快速、准确、灵敏度高、操作简单服务于药物的临床应用。
附图说明：
图1为氢氯噻嗪、氢氯噻嗪-13C6、氯沙坦、氯沙坦-d4、5-羧酸氯沙坦及5-羧酸氯沙坦-d4离子色谱图；
图2为人空白血浆的质谱图；
图3为人空白血浆中加入标准品后的质谱图。
图4为氯沙坦线性回归方程图；
图5为5-羧酸氯沙坦线性回归方程图；
图6为氢氯噻嗪线性回归方程图。
具体实施方式
下面结合具体实施例并结合附图对本发明做进一步阐述，但不限制本发明。
实施例
一、实验材料与仪器
氢氯噻嗪、氯沙坦及其代谢物5-羧酸氯沙坦及各种氘代内标氢氯噻嗪-13C6、氯沙坦-d4、5-羧酸氯沙坦-d4均由加拿大TRC提供。乙腈、甲醇、乙酸、乙酸铵、甲酸等均为HPLC级别，来自美国Fisher公司，其他化学试剂均为分析纯。
LCMS-8060质谱联用仪（日本岛津公司），Lab Solutions 6.84 SP1数据采集软件（日本岛津公司），梅特勒XS 105DU电子天平(瑞士梅特勒公司)； Eppendorf Centrifuge5424R高速低温离心机(德国Eppendorf公司)。
二、实验过程
1、储备液及工作液的配制
称量适量氢氯噻嗪、氯沙坦及其代谢物5-羧酸氯沙坦及各种氘代内标氢氯噻嗪-13C6、氯沙坦-d4、5-羧酸氯沙坦-d4，加入一定量的DMSO配制含量均为1.00mg/mL的储备液。在室温条件下用50% MeOH溶液分别序列稀释单独的储备液来配制标准曲线样品及质控样品的工作溶液。所有工作溶液都配制在透明聚丙烯管中并储存于-20℃冷冻冰箱。
2、血浆样品预处理：
血浆以EDTA-K2为抗凝剂，以各自待测物的氘代化合物为内标，在100uL的血浆样品，加入50.0uL的的内标混合溶液，加入50.0μL 1.0%FA混合溶液，混合后加入600uL乙酸乙酯，涡旋混合10min，在4℃条件下2600g离心10 min，取300 μL上清，N2下吹干，加入150.0μL 25%ACN复溶，摇匀5 min，得到待测样品；
3、采用液相色谱-质谱联用检测：
①液相色谱测定，条件为：色谱柱：色谱柱 GL Sciences Inc.，InertSustain AQ-C18HP,3μm，2.1×100 mm；色谱柱温：40℃；流动相A：含5mM乙酸铵、0.05%乙酸的水溶液；流动相B：100% ACN溶液；洗液：50%ACN溶液和100%ACN含0.1%的三氟乙酸；自动进样器温度为4℃；梯度洗脱，流速为0.4mL/min，进样量为5uL，分析时间3.5min；
②质谱测定，条件为：离子源为电喷雾离子源，接口温度：300℃，DL温度：250℃，加热气流量：10.00 L/min，加热块温度：400℃，干燥器流量：10.00 L/min；负离子方式检测；扫描方式为多重反应监测；用于定量分析的离子反应分别为：m/z296.05→m/269.15，其为氢氯噻嗪；和m/z421.15→m/z157.25，其为氯沙坦；和m/z435.15→m/z157.15，其为5-羧酸氯沙坦；
4、标准曲线制备：
用EDTA-K2钾为抗凝剂的血浆将工作液稀释20倍，取150uL的血浆样品，再加入50.0uL的的氘代内标混合溶液，混合后加入600uL乙酸乙酯，涡旋混合10min，在4℃条件下2600 g离心10 min，取300μL上清液，于N2下吹干，加入150μL 50%甲醇复溶，摇匀5 min，即得标准曲线样品。采用上述中的色谱和质谱条件对不同浓度的标样进行测定，绘制峰面积-浓度标准曲线，得到线性回归方程：
氯沙坦：f(x)=2.09423*x-0.00370339，R²=0.9984388；
氢氯噻嗪：f(x)=1.88987*x-0.00216372，R²=0.9989974；
5-羧酸氯沙坦：f(x)=2.94750*x-0.00458261，R²=0.9993292；
5、血浆中氢氯噻嗪、氯沙坦及其活性羟酸代谢产物5-羧酸氯沙坦浓度的测定：
将待测血浆按步骤（1）样品制备的方法制备，取待测样品按步骤（2）采用液相色谱-质谱联用检测的方法检测，记录氢氯噻嗪、氯沙坦及其活性羟酸代谢产物5-羧酸氯沙坦浓度对应的峰面积，将氢氯噻嗪、氯沙坦及其5-羧酸氯沙坦浓度和内标的峰面积比值代入所建的标准曲线中，计算得到所述待测血浆中氢氯噻嗪、氯沙坦及其5-羧酸氯沙坦的浓度。
优选的，所述步骤（1）中血浆样品预处理为。
对照例
方法的精密度与准确度：
称量适量氢氯噻嗪、氯沙坦及其活性羟酸代谢产物5-羧酸氯沙坦，加入一定量的DMSO配制含量均为1.00mg/mL的储备液。在室温条件下用50% 甲醇溶液分别序列稀释单独的储备液来配制质控样品的工作溶液。所有工作溶液都配制在透明聚丙烯管中并储存于-20℃冷冻冰箱。
质控工作液浓度（ng/mL）：
化合物 LLOQ QC LQC GMQC MQC HQC
氯沙坦 40.0 120 800 3200 8000
5-羧酸氯沙坦 80.0 240 1600 6400 16000
氢氯噻嗪 20.0 60.0 60.0 1600 4000
血浆以EDTA-K2为抗凝剂，以各自待测物的氘代化合物为内标；于96深孔板中精密加入100uL的血浆样品，加入50.0uL的的内标混合溶液，加入50.0 μL 1.0%FA混合溶液，混合后加入600uL乙酸乙酯于96深孔板中，涡旋混合10min，在4℃条件下2600 g离心10 min，取300μL上清至96-孔板中，N2下吹干，加入150.0 μL 25%ACN复溶，摇匀5 min，即得质控样品。采用上述中的色谱和质谱条件对不同浓度的质控样品进行测定，得到氢氯噻嗪、氯沙坦及其活性羟酸代谢产物5-羧酸氯沙坦的峰面积，代入峰面积-浓度标准曲线，得到质控样品实际浓度（n=3）：
氯沙坦 LLOQ QC LQC GMQC MQC HQC
理论浓度 2.00 6.00 40.0 160 400
测试1 2.06 5.75 41.2 166 425
测试2 2.00 5.78 41.9 168 426
测试3 2.24 6.10 40.2 167 410
平均值 2.10 5.88 41.1 167 420
RE% 5.0 -2.1 2.8 4.4 5.1
RSD% 5.9 3.3 2.1 0.6 2.1
5-羧酸氯沙坦 LLOQ QC LQC GMQC MQC HQC
理论浓度 4.00 12.0 80.0 320 800
测试1 4.14 12.0 80.0 331 840
测试2 4.32 12.1 81.9 325 831
测试3 4.14 12.6 82.5 325 843
平均值 4.20 12.2 81.5 327 838
RE% 5.0 1.9 1.8 2.2 4.8
RSD% 2.5 2.6 1.6 1.1 0.7
氢氯噻嗪 LLOQ QC LQC GMQC MQC HQC
理论浓度 1.00 3.00 20.0 80.0 200
测试1 1.03 2.89 20.2 79.4 208
测试2 1.02 2.87 20.0 79.1 208
测试3 1.06 2.98 19.5 80.2 208
平均值 1.04 2.91 19.9 79.6 208
RE% 3.7 -2.9 -0.5 -0.5 4.0
RSD% 2.0 2.0 0.7 0.7 0.0
由上述表中的数据可知：
该方法的实验结果RE%均在15%的可接受范围内，RSD%均在15%的可接受范围内。由此可知，该方法的重复性良好，精密度与准确度较高，灵敏度高，且检测限较低。

Claims (2)

1.一种液质联用测定血浆中氢氯噻嗪、氯沙坦及其活性羟酸代谢产物5-羧酸氯沙坦浓度的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）血浆样品预处理：
取血浆样品，加入甲酸溶液酸化，加入内标混合溶液，加入乙酸乙酯萃取，高速离心，吸取上清液，氮气吹干，加入ACN溶液，得到待测样品；
采用液相色谱-质谱联用检测：
①液相色谱测定，条件为：色谱柱：色谱柱 GL Sciences Inc.，InertSustain AQ-C18HP,3μm，2.1×100 mm；色谱柱温：40℃；流动相A：含5mM乙酸铵、0.05%乙酸的水溶液；流动相B：100% ACN溶液；洗液：50%ACN溶液和100%ACN含0.1%的三氟乙酸；自动进样器温度为4℃；梯度洗脱，流速为0.4mL/min，进样量为5uL，分析时间3.5min；
②质谱测定，条件为：离子源为电喷雾离子源，接口温度：300℃，DL温度：250℃，加热气流量：10.00 L/min，加热块温度：400℃，干燥器流量：10.00 L/min；负离子方式检测；扫描方式为多重反应监测；用于定量分析的离子反应分别为：m/z296.05→m/269.15，其为氢氯噻嗪；和m/z421.15→m/z157.25，其为氯沙坦；和m/z435.15→m/z157.15，其为5-羧酸氯沙坦；
标准曲线制备：
用EDTA-K2为抗凝剂的血浆将工作液稀释20倍，取150uL的血浆样品，再加入50.0uL的的氘代内标混合溶液，混合后加入600uL乙酸乙酯，涡旋混合10min，在4℃条件下2600 g离心10 min，取300μL上清液，于N2下吹干，加入150μL 50%甲醇复溶，摇匀5 min，即得标准曲线样品；采用上述中的色谱和质谱条件对不同浓度的标样进行测定，绘制峰面积-浓度标准曲线，得到线性回归方程：
氯沙坦：f(x)=2.09423*x-0.00370339，R²=0.9984388；
氢氯噻嗪：f(x)=1.88987*x-0.00216372，R²=0.9989974；
羧酸氯沙坦：f(x)=2.94750*x-0.00458261，R²=0.9993292；
（4）血浆中氢氯噻嗪、氯沙坦及其活性羟酸代谢产物5-羧酸氯沙坦浓度的测定：
将待测血浆按步骤（1）样品制备的方法制备，取待测样品按步骤（2）采用液相色谱-质谱联用检测的方法检测，记录氢氯噻嗪、氯沙坦及其活性羟酸代谢产物5-羧酸氯沙坦浓度对应的峰面积，将氢氯噻嗪、氯沙坦及其5-羧酸氯沙坦浓度和内标的峰面积比值代入所建的标准曲线中，计算得到所述待测血浆中氢氯噻嗪、氯沙坦及其5-羧酸氯沙坦的浓度。
2.根据权利要求1所述的一种液质联用测定血浆中氢氯噻嗪、氯沙坦及其活性羟酸代谢产物5-羧酸氯沙坦浓度的方法，其特征在于：所述步骤（1）中血浆样品预处理为血浆以EDTA-K2为抗凝剂，以各自待测物的氘代化合物为内标，在100uL的血浆样品，加入50.0uL的的内标混合溶液，加入50.0μL 1.0%FA混合溶液，混合后加入600uL乙酸乙酯，涡旋混合10min，在4℃条件下2600g离心10 min，取300 μL上清，N2下吹干，加入150.0μL 25%ACN复溶，摇匀5 min，得到待测样品。
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