CN113252809B - 一种三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯残留的检测方法 - Google Patents
一种三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯残留的检测方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明适用分析化学技术领域，提供三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯残留的检测方法，包括：将待检测样品用醇进行溶解并定容得样品溶液；将三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯对照品用醇进行溶解并定容得具浓度梯度的多个对照品溶液；将多个对照品溶液及样品溶液按色谱条件及质谱条件依次进样进行分析，得图谱数据；根据图谱数据绘制线性相关工作曲线，并计算待检测样品中三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯的残留。本发明样品处理过程简单便捷，醇作为溶剂以及衍生化试剂，衍生化反应温和、快速、完全，避免了复杂的衍生化试剂对检测带来的干扰，提高了检测专属性，精密度和准确度，在原料药质量研究以及杂质分析与控制研究等方面具有重要研究价值。
Description
技术领域
本发明属于分析化学技术领域，尤其涉及一种三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯残留的检测方法。
背景技术
药物杂质是活性药物成分(API，原料药)或药物制剂中不希望存在的化学成分。原料药物中的杂质可能源于合成过程或起始物料、中间体、溶剂、催化剂、反应副产物、原料药成分不稳定、与辅料不兼容，或者是与包装材料发生反应等等。药物中各种杂质对于最终药物的安全性有很大的影响。其中基因毒性杂质(Genotoxic Impurity，GTI)是指化合物本身直接伤细胞DNA，产生基因突变或体内诱变，具有致癌可能或者倾向，其特点是在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生，因其毒性较强对用药的安全性产生了强烈的威胁。
三氟甲磺酸是一种超强酸，在酸催化反应中可作为良好的催化剂，可催化一些环化及酰基化反应，在很多场合可替代硫酸、盐酸等无机酸。在药物合成过程中如使用到醇类溶剂则可能生成对应的三氟甲磺酸酯，而三氟甲磺酸酯类存在明显的警示结构，在原料药中的残留则是典型的基因毒性杂质。
磺酸酯类一般可通过直接进样法和衍生化顶空进样法来进行检测，但三氟甲磺酸酯类由于反应性强不适合使用常规的方法进行检测。关于原料药中三氟甲磺酸酯类的检测技术现已有报道，有直接进样法测定三氟甲磺酸乙酯，但回收率较差且磺大量非挥发性药物基质的引入可能会造成色谱系统的污染，使得检测过程中重复性和重现性等会出现异常；有使用离子色谱法检测三氟甲磺酸酯在碱性条件下的水解产物三氟甲磺酸根来定量，但如果样品本底含有三氟甲磺酸则可能出现假阳性的情况，专属性不强；也有使用衍生化法测定盐酸羟胺与三氟甲磺酸甲酯反应生成的氯甲烷，顶空进样来进行定量，但该法可能会出现其他磺酸酯类的干扰。
由此可见，现有的三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯残留的检测方法存在检测准确度差的问题。
发明内容
本发明实施例的目的在于提供一种三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯残留的检测方法，旨在解决现有的三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯残留的检测方法存在检测准确度差的问题。
本发明实施例是这样实现的，一种三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯残留的检测方法，包括：
将待检测样品用醇进行溶解并定容得到样品溶液；
将三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯对照品用醇进行溶解并定容得到具有一定浓度梯度的多个对照品溶液；
将所述多个对照品溶液以及样品溶液按色谱条件以及质谱条件依次进样进行分析，获得多个对照品溶液的图谱数据以及样品溶液的图谱数据；所述色谱条件为色谱柱采用毛细管气相色谱柱，采用氦气作为载气，采用直接进样，采用分流进样，采用程序升温；所述质谱条件为采用四级杆质谱检测器，采用EI离子源，采用Scan模式进行定性检测，采用SIM模式进行定量检测；
根据所述多个对照品溶液的图谱数据及其浓度梯度，绘制线性相关工作曲线，并将所述样品溶液的图谱数据带入所述线性相关工作曲线中，计算得出样品溶液中残留对照品浓度，以完成所述待检测样品中三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯的残留测定。
本发明实施例采用醇作为溶剂同时作为衍生化试剂，采用毛细管气相色谱柱、采用直接进样，采用程序升温，并配合质谱检测器进行三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯残留的检测方法，能够有效检出三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯在原料药中的残留，定量限达到75ng/mL，具有良好的灵敏度、线性关系、精密度、准确度和稳定性；本发明相对于现有的直接进样及衍生化方法，制样过程简单，操作安全简易，处理方便快捷，提高了检测效率，且测定气相色谱质谱基线平稳，不发生漂移，质谱检测器选择性强，避免了复杂的衍生化试剂对检测带来的干扰，提高了检测专属性，精密度和准确度，在原料药质量研究以及杂质分析与控制研究等方面具有重要研究价值。
附图说明
图1是本发明实施例提供的三氟甲磺酸甲酯的质谱图；
图2是本发明实施例提供的三氟甲磺酸乙酯的质谱图；
图3是本发明实施例提供的三氟甲磺酸甲酯-IPA溶液的质谱图；
图4是本发明实施例提供的三氟甲磺酸乙酯-IPA溶液的质谱图；
图5是本发明实施例提供的空白溶液、灵敏度溶液和对照品溶液的GC-MS色谱图；
图6是本发明实施例提供的三氟甲磺酸甲酯的线性相关工作曲线图；
图7是本发明实施例提供的三氟甲磺酸乙酯的线性相关工作曲线图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例为了解决现有技术中气相色谱质谱联用(GC-MS)直接进样方法检测三氟甲磺酸乙酯回收率较差，且可能出现干扰，衍生GC-MS顶空进样及衍生IC方法可能出现假阳性情况，不适合原料药中三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯残留的检测的问题，提供了一种原料药中三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯残留的GC-MS检测方法，采用醇作为溶剂同时作为衍生化试剂，采用毛细管气相色谱柱、采用直接进样，采用程序升温，并配合质谱检测器进行检测。本发明能够有效检出原料药中的三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯，GC-MS谱图基线平稳，不发生漂移；本发明的样品处理过程简单便捷，醇作为溶剂同时作为衍生化试剂，衍生化反应温和、快速、完全，避免了复杂的衍生化试剂对检测带来的干扰，提高了检测专属性，精密度和准确度，在原料药质量研究以及杂质分析与控制研究等方面具有重要研究价值。
本发明实施例提供了一种三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯残留的检测方法，包括以下步骤：
步骤S1：将待检测样品用醇进行溶解并定容得到样品溶液。
在本发明实施例中，所述待检测样品是指原料药；所述醇为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种。
步骤S2：将三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯对照品用醇进行溶解并定容得到具有一定浓度梯度的多个对照品溶液。
在本发明实施例中，所述对照品溶液的浓度梯度依次为60、300、600、900、1200ng/mL。
步骤S3：将所述多个对照品溶液以及样品溶液按色谱条件以及质谱条件依次进样进行分析，获得多个对照品溶液的图谱数据以及样品溶液的图谱数据。
在本发明实施例中，所述色谱条件为色谱柱采用毛细管气相色谱柱，采用氦气作为载气，采用直接进样，采用分流进样，采用程序升温。
其中，所述色谱柱的型号为DB-FFAP，柱长为30-60m，内径为0.32mm，膜厚为1.0μm。
其中，所述载气为恒流模式，流速为1.0～2.0mL/min。
其中，所述直接进样的进样量为1～2μL，，进样口温度为200℃。
其中，所述分流进样的分流比为5∶1～50∶1。
其中，所述程序升温的升温程序为：起始温度40℃，保持6min，以40℃/min升至230℃，保持2min。
在本发明实施例中，所述质谱条件为采用四级杆质谱检测器，采用EI离子源，采用Scan模式进行定性检测，采用SIM模式进行定量检测。
其中，所述四级杆质谱检测器中的四级杆温度为150℃。
其中，所述EI离子源的能量为70ev，温度为230℃。
其中，所述Scan模式的扫描质量范围为40～500m/z。
其中，所述SIM模式中，三氟甲磺酸甲酯定量离子为59m/z，三氟甲磺酸乙酯定量离子为73m/z。
步骤S4：根据所述多个对照品溶液的图谱数据及其浓度梯度，绘制线性相关工作曲线，并将所述样品溶液的图谱数据带入所述线性相关工作曲线中，计算得出样品溶液中残留对照品浓度，以完成所述待检测样品中三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯的残留测定。
下面结合具体实施例详细说明本发明检测方法，但并不应认为是限制本发明的定义。
实施例1原料药中三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯残留测定的专属性研究：
分别精密称取约100mg三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯到含有大约10mL异丙醇(IPA)的100mL容量瓶中，用异丙醇定容到刻度后摇匀，分别标记为三氟甲磺酸甲酯-IPA溶液、三氟甲磺酸乙酯-IPA溶液。三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯在异丙醇溶液中分别与异丙醇发生反应，反应如下：
分别对三氟甲磺酸甲酯-IPA溶液、三氟甲磺酸乙酯-IPA溶液进行GC-MS分析，其中色谱条件以及质谱条件如下所示：
色谱条件为：
色谱柱采用DB-FFAP毛细管气相色谱柱，色谱柱柱长为60m，内径为0.32mm，膜厚为1.0μm。；
采用氦气作为载气，载气流速为1.5mL/min；
采用直接进样，进样量为1μL，进样口温度为200℃；
采用分流进样，分流比为5∶1；
采用程序升温，升温程序：起始温度40℃，保持6min，以40℃/min升至230℃，保持2min。
质谱条件为：
采用四级杆质谱检测器，四级杆温度为150℃；
采用EI离子源，离子源能量为70ev，离子源温度为230℃；
采用Scan模式进行定性检测，扫描质量范围为40～500m/z；
三氟甲磺酸甲酯，三氟甲磺酸乙酯、三氟甲磺酸甲酯-IPA溶液和三氟甲磺酸乙酯-IPA溶液的质谱图分别如图1-4所示，三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯在IPA中已完全转化，此衍生化反应温和、快速、完全。
实施例2原料药中三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯残留测定的灵敏度、精密度、线性、准确度和稳定性研究：
分别精密称取约100mg三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯到含有大约10mL异丙醇的100mL容量瓶中，用异丙醇定容到刻度后摇匀，精密移取0.25mL该溶液到100mL容量瓶中，用异丙醇定容到刻度后摇匀，标记为对照品储备溶液。
GC-MS分析方法的色谱条件以及质谱条件如下所示：
色谱条件为：
色谱柱采用DB-FFAP毛细管气相色谱柱，色谱柱柱长为30m，内径为0.32mm，膜厚为1.0μm；
采用氦气作为载气，载气流速为1.5mL/min；
采用直接进样，进样量为1μL，进样口温度为200℃；采用分流进样，分流比为5∶1；
采用程序升温，升温程序：起始温度40℃，保持6min，以40℃/min升至230℃，保持2min。
质谱条件为：
采用四级杆质谱检测器，四级杆温度为150℃；
采用EI离子源，离子源能量为70ev，离子源温度为230℃；
采用SIM模式进行定量检测，三氟甲磺酸甲酯定量离子为59m/z，三氟甲磺酸乙酯定量离子为73m/z。
灵敏度测试：
精密移取0.3mL对照品储备溶液到10mL容量瓶中，用异丙醇定容到刻度后摇匀，标记为灵敏度溶液(75ng/mL)。
灵敏度溶液测试的GC-MS色谱图中，目标峰三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯的信噪比分别为24和12，完全达到中国药典中对于定量限的要求(S/N≥10)。
精密度测试：
精密移取1mL对照品储备溶液到10mL容量瓶中，用异丙醇定容到刻度后摇匀，标记为对照品溶液(250ng/mL)。
连续进样6次对照品溶液，GC-MS色谱图中，6次针对照品溶液三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯的保留时间的相对标准偏差(RSD)分别为0.01％、0.03％，6次针对照品溶液三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯的峰面积的相对标准偏差(RSD)分别为0.7％、1.4％。由此可见，本发明检测方法的精密度很好。灵敏度溶液和对照品溶液的叠图如图5所示。
线性测试：
分别精密移取0.5mL、0.75mL、1mL、1.5mL、2mL对照品储备溶液到5个10mL容量瓶中，用异丙醇定容到刻度后摇匀，所得到的线性测试溶液的浓度依次为125、187.5、250、375、500ng/mL。
线性测试的GC-MS色谱图中，5个浓度的测试溶液峰面积的线性相关系数r＝0.9997。由此可见，本发明检测方法对于三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯的测试在125ng/mL-500ng/mL的范围内，有良好的线性(图6-7)。
准确度测试：
分别精密称取100mg已知三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯残留量的原料药样品9份于5mL容量瓶中，分别用50％(125ng/mL)，100％(250ng/mL)，150％(375ng/mL)的对照品溶液溶解并定容。各配制3份回收率溶液进行测试。9份溶液的回收率统计如下表1-2。由此可见，本发明检测方法的准确度良好。
表1
表2
稳定性测试：
取同一对照品溶液，分别于0h，27h进样，测定。结果27h测定的三氟甲磺酸甲酯峰面积和三氟甲磺酸乙酯峰面积相对于0h三氟甲磺酸甲酯峰面积和三氟甲磺酸乙酯峰面积的比值分别为89.5％和89.5％。表明对照品溶液在27小时内稳定。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种原料药中三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯残留的检测方法，其特征在于，包括：
将待检测样品用异丙醇进行溶解并定容得到样品溶液；
将三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯对照品用异丙醇进行溶解并定容得到具有一定浓度梯度的多个对照品溶液；
将所述多个对照品溶液以及样品溶液按色谱条件以及质谱条件依次进样进行分析，获得多个对照品溶液的图谱数据以及样品溶液的图谱数据；所述色谱条件为色谱柱采用毛细管气相色谱柱，采用氦气作为载气，采用直接进样，采用分流进样，采用程序升温；所述质谱条件为采用四级杆质谱检测器，采用EI离子源，采用Scan模式进行定性检测，采用SIM模式进行定量检测；所述色谱柱的型号为DB-FFAP，柱长为30-60m，内径为0.32mm，膜厚为1.0μm；进样口温度为200℃；所述程序升温的升温程序为：起始温度40℃，保持6min，以40℃/min升至230℃，保持2min；所述SIM模式中，三氟甲磺酸甲酯定量离子为59m/z，三氟甲磺酸乙酯定量离子为73m/z；
根据所述多个对照品溶液的图谱数据及其浓度梯度，绘制线性相关工作曲线，并将所述样品溶液的图谱数据带入所述线性相关工作曲线中，计算得出样品溶液中残留对照品浓度，以完成所述待检测样品中三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯的残留测定。
2.根据权利要求1所述的原料药中三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯残留的检测方法，其特征在于，所述对照品溶液的浓度梯度依次为60、300、600、900、1200ng/mL。
3.根据权利要求1所述的原料药中三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯残留的检测方法，其特征在于，所述载气为恒流模式，流速为1.0～2.0mL/min。
4.根据权利要求1所述的原料药中三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯残留的检测方法，其特征在于，所述直接进样的进样量为1～2μL。
5.根据权利要求1所述的原料药中三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯残留的检测方法，其特征在于，所述分流进样的分流比为5:1～50:1。
6.根据权利要求1所述的原料药中三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯残留的检测方法，其特征在于，所述四级杆质谱检测器中的四级杆温度为150℃。
7.根据权利要求1所述的原料药中三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯残留的检测方法，其特征在于，所述EI离子源的能量为70ev，温度为230℃。
8.根据权利要求1所述的原料药中三氟甲磺酸甲酯和三氟甲磺酸乙酯残留的检测方法，其特征在于，所述Scan模式的扫描质量范围为40～500m/z。
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Denomination of invention: A detection method for residues of methyl trifluoromethanesulfonate and ethyl trifluoromethanesulfonate Granted publication date: 20221014 Pledgee: Bank of Shanghai Limited by Share Ltd. Minhang branch Pledgor: INGLE DETECTION TECHNOLOGY SERVICES (SHANGHAI) CO.,LTD. Registration number: Y2024980012870 |