CN110531016B - 一种hyml-122血药浓度定量分析方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种HYML‑122血药浓度定量分析方法，涉及药物分析技术领域，包括以下步骤：用HYML‑122标准品和空白生物基质配制标准曲线样品，采用内标物工作液沉淀后，采用UPLC‑MS/MS法检测，进样并绘制标准曲线获得回归方程，取待测血浆按同样方法处理，采用回归方程计算HYML‑122的血药浓度；其中，高效液相色谱条件为：色谱柱为ACE C18‑AR色谱柱；流动相A为0.01‑0.2％甲酸水溶液，流动相B为甲醇；流速为0.45‑0.55mL/min；柱温为35‑45℃；进行梯度洗脱并分析。本发明可适用于人血样，以及大鼠、小鼠、犬、猴等动物的血样分析，方法简便快捷，适用性广，样品使用量少，分析高效，重现性高、灵敏度高，准确度高。
Description
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，尤其涉及一种HYML-122血药浓度定量分析方法。
背景技术
CHMFL-FLT3-122(也叫HYML-122)为合肥合源药业有限公司和中国科学院合肥物质科学研究院联合研发的1.1类抗肿瘤药物。FLT3-ITD是其中一种常见基因突变类型约占30％，与疾病发生和不良预后性密切相关，是治疗AML(急性髓细胞性白血病)的热门靶点，HYML-122是一种新的有效抑制FLT3-ITD阳性的AML肿瘤细胞药物。此1.1类新药已获得临床批件，并开展临床研究。
为了保证用药的安全性，及时高效的进行相关研究，考察药物在人和动物体中的血药浓度，完善药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄情况是非常必要的，而检测方法的准确、快速，可以进一步增加临床试验的准确性，并缩短检测时间，并且由于HYML-122结构创新性，目前国内外并未有针对HYML-122的检测分析方法，因此需要提供准确高效、简单快速的检测方法。
发明内容
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种HYML-122血药浓度定量分析方法，该方法稳定可靠、灵敏准确，检测周期短，且样品前处理简单，可用于人和动物的相关试验研究。
本发明提出的一种HYML-122血药浓度定量分析方法，包括以下步骤：用HYML-122标准品和空白生物基质配制标准曲线样品，采用内标物工作液沉淀后，采用UPLC-MS/MS法检测，进样并绘制标准曲线获得回归方程，取待测血浆采用内标物工作液沉淀后按同样方法处理，采用回归方程计算HYML-122的血药浓度；
其中，UPLC-MS/MS法的高效液相色谱条件为：色谱柱为ACE Excel 1.7μmC18-AR色谱柱；流动相A为pH＝2.0-6.5的体积分数为0.01-0.2％甲酸水溶液，流动相B为甲醇；流速为0.45-0.55mL/min；柱温为35-45℃；进行梯度洗脱，所述梯度洗脱程序为：0-1.3min内，维持流动相A和流动相B的体积比为30：70；1.3-1.5min内，流动相A和流动相B体积比从30：70渐变为100％流动相B；1.5-2min内，维持100％流动相B；2.01-2.5min内，流动相A和流动相B维持体积比为30：70；
UPLC-MS/MS法的质谱条件为：离子源为ESI离子源；检测方式为正离子检测；扫描方式为多反应监测MRM；接口电压为0.5-4kV；接口温度为250-375℃；DL温度为200-300℃；加热块温度为400℃；雾化气流量为3L/min；加热气流量为10L/min；干燥气流量为10L/min。
优选地，高效液相色谱条件中，色谱柱的规格为50mm×2.0mm，粒径为1.7μm。
优选地，高效液相色谱条件中，采用氨水调节流动相A的pH。
优选地，高效液相色谱条件中，进样量为5-20μL。
优选地，所述空白生物基质为健康的人或动物的全血经EDTA-K2抗凝、分离后的血浆，于-80℃冰箱保存，临用前在室温条件下自然解冻即得。其中，动物可为大鼠、小鼠、犬、猴。
优选地，所述内标物工作液中的内标物为地塞米松。
优选地，所述待测血浆为口服或静脉给予HYML-122制剂后的人或动物的全血经EDTA-K2抗凝、分离后的血浆，于-80℃冰箱保存待测，临用前在室温条件下自然解冻即得。
优选地，所述标准曲线样品或待测血浆的处理方法为：取标准曲线样品或待测血浆20μL于96孔样品板中，加入400μL内标物工作液，涡旋5min，3000g、4℃下离心15min，取上清液200μL，加入200μL水，混匀后进样进行LC-MS/MS分析。
优选地，所述内标物工作液的配制如下：称取内标物地塞米松标准品10.000mg于玻璃样品瓶中，加入甲醇，溶解，配制浓度为1.000mg/mL的内标储备液；然后取适量内标储备液，以甲醇稀释，配制内标物工作液。
优选地，所述内标物工作液的浓度为400ng/mL。
有益效果：本发明HYML-122血药浓度定量分析方法，采用UPLC-MS/MS联用技术并开发出适宜的检测条件，用于检测HYML-122时，灵敏度高、准确率好、分析速度快，血浆定量限为1ng/mL，为HYML-122药物的临床药动学研究提供基础，并且适用性广泛，可用于人血样，以及大鼠、小鼠、犬、猴等动物血样中HYML-122的浓度分析。
附图说明
图1为本发明实施例1中的标准曲线血浆样品的液质联用谱图。
图2为本发明实施例1中的待测血浆溶液的液质联用谱图。
图3为本发明实施例1中的HYML-122的血浆标准曲线。
具体实施方式
下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
实施例1
一种HYML-122人血药浓度定量分析方法，步骤如下：
一、溶液配制：
1.标准曲线溶液的配制
1.1标准品储备液的配制
称取约10mg HYML-122对照标准品两份，置于玻璃样品瓶中，分别加入一定体积乙腈溶液配成浓度为1mg/mL的标准品储备液。储备液充分涡旋至完全溶解，储存于-20℃。一份作为线性标样储备液(SS-TA-A-1)；另一份作为质控样品储备液(SS-TA-A-2)。
1.2血浆标准曲线工作溶液和质控工作溶液的配制
血浆标准曲线工作溶液：取标线性标样储备液用甲醇稀释，配制成浓度为20ng/mL、200ng/mL、1000ng/mL、4000ng/mL、10000ng/mL、32000ng/mL、40000ng/mL的一系列血浆标准曲线工作溶液；
质控工作溶液：取标质控样品储备液用甲醇稀释，配制成浓度为60ng/mL，16000ng/mL，30000ng/mL的一系列血浆质控曲线工作溶液。
1.3标准曲线样品和质控血浆样品的配制
标准曲线样品：取上述血浆标准曲线工作溶液各10μL加入到空白人血浆基质中，得到浓度为1ng/mL、10ng/mL、50ng/mL、200ng/mL、500ng/mL、1600ng/mL、2000ng/mL的一系列标准曲线样品；
质控血浆样品：取上述血浆质控曲线工作溶液各10μL加入到空白生物基质中，得到质控低(3ng/mL)、中(800ng/mL)、高(1500ng/mL)样品；
其中，空白生物基质为健康人全血经EDTA-K2抗凝、分离后的血浆，于-80℃冰箱保存，临用前在室温条件下自然解冻即得。
2.内标物工作液的配制
精密称取内标物地塞米松标准品约10.000mg于玻璃样品瓶中，加入甲醇，溶解完全之后得浓度为1.000mg/mL的内标储备液，取适量内标储备液，以甲醇稀释，配制成浓度400ng/mL的内标物工作液。
3.标准曲线样品和质控样品处理
取上述各标准曲线样品和质控样品20μL于96孔样品板中，加入400μL内标物工作液(400ng/mL)，涡旋5min，3000g、4℃下离心15min，取上清液200μL，加入200μL水，混匀后进样进行LC-MS/MS分析。
4.待测血浆处理
待测血浆为口服或静脉给予HYML-122制剂后的人全血经EDTA-K2抗凝、分离后的血浆，于-80℃冰箱保存待测，临用前在室温条件下自然解冻即得；
取待测血浆20μL于96孔样品板中，加入400μL内标物工作液(400ng/mL)，涡旋5min，3000g、4℃下离心15min，取上清液200μL，加入200μL水，混匀后进样进行LC-MS/MS分析。
二、检测：采用岛津LCMS-8045液质联用仪检测
高效液相色谱条件为：色谱柱为ACE Excel 1.7μm C18-AR 50mm×2.0mm色谱柱，流动相A为体积分数为0.1％甲酸水溶液(氨水调节pH至6.0)，流动相B为甲醇，流速为0.5mL/min，柱温为40℃，进样量为10μL，洗瓶溶液为甲醇、异丙醇、水体积比为1：1：1的混合溶液，进行梯度洗脱，所述梯度洗脱程序为：0-1.3min内，维持流动相A和流动相B的体积比为30：70；1.3-1.5min内，流动相A和流动相B体积比从30:70渐变为100％流动相B；1.5-2min内，维持100％流动相B；2.01-2.5min内，流动相A和流动相B维持体积比为30:70；
质谱条件为：离子源为ESI离子源，检测方式为正离子检测，扫描方式为多反应监测MRM，接口电压为4kV，接口温度为300℃，DL温度为250℃，加热块温度为400℃，雾化气流量为3L/min，加热气流量为10L/min，干燥气流量为10L/min。
HYML-122标准品和内标物地塞米松的离子对、驻留时间、CE等参数进行优化，优化后的参数如下：
| 标准品和内标物 | 离子对 | 驻留时间 | Q1pre | Q3pre | CE |
| HYML-122 | 472.30/399.20 | 100 | -10.0 | -27.0 | -20.0 |
| 地塞米松 | 434.20/350.15 | 100 | -14 | -17 | -9 |
三、结果
典型图谱见图1-3。
图1为标准曲线血浆样品的液质联用谱图；图2为待测血浆溶液的液质联用谱图；图3为HYML-122的血浆标准曲线，是采用不同浓度的标准曲线血浆样品进样获得的；其中，各标准曲线血浆样品的浓度X(ng/mL)为横坐标，各标准品峰面积与内标物峰面积比值Y为纵坐标，用加权(1/X2)最小二乘法进行回归计算，求得的线性回归方程为y＝0.00342881x-0.00211851，R2为0.9988016，线性范围为1-2000ng/mL，定量限为1ng/mL。
实施例2
一种HYML-122大鼠血药浓度定量分析方法，步骤如下：
一、溶液配制：
1.标准曲线溶液的配制
1.1标准品储备液的配制
同实施例1。
1.2血浆标准曲线工作溶液和质控工作溶液的配制
同实施例1。
1.3标准曲线样品和质控血浆样品的配制
除基质为经EDTA-K2抗凝、分离后的大鼠血浆，其余同实施例1。
2.内标物工作液的配制
同实施例1。
3.标准曲线样品和质控样品处理
同实施例1。
4.待测血浆处理
待测血浆为口服或静脉给予HYML-122制剂后的大鼠全血经EDTA-K2抗凝、分离后的大鼠血浆，其余同实施例1。
二、检测：采用岛津LCMS-8045液质联用仪检测
高效液相色谱条件为：色谱柱为ACE Excel 1.7μm C18-AR 50mm×2.0mm色谱柱，流动相A为体积分数为0.2％甲酸水溶液，流动相B为甲醇，流速为0.45mL/min，柱温为35℃，进样量为5μL，洗瓶溶液为甲醇、异丙醇、水体积比为1：1：1的混合溶液，进行梯度洗脱，所述梯度洗脱程序为：0-1.3min内，维持流动相A和流动相B的体积比为30：70；1.3-1.5min内，流动相A和流动相B体积比从30:70渐变为100％流动相B；1.5-2min内，维持100％流动相B；2.01-2.5min内，流动相A和流动相B维持体积比为30:70；
质谱条件为：离子源为ESI离子源，检测方式为正离子检测，扫描方式为多反应监测MRM，接口电压为3kV，接口温度为250℃，DL温度为200℃，加热块温度为400℃，雾化气流量为3L/min，加热气流量为10L/min，干燥气流量为10L/min。
HYML-122标准品和内标物地塞米松的离子对、驻留时间、CE等参数进行优化，优化后的参数如下：
| 标准品和内标物 | 离子对 | 驻留时间 | Q1pre | Q3pre | CE |
| HYML-122 | 472.30/399.20 | 100 | -10.0 | -27.0 | -20.0 |
| 地塞米松 | 434.20/350.15 | 100 | -14 | -17 | -9 |
实施例3
一种HYML-122犬浓度定量分析方法，步骤如下：
一、溶液配制：
1.标准曲线溶液的配制
1.1标准品储备液的配制
同实施例1。
1.2血浆标准曲线工作溶液和质控工作溶液的配制
同实施例1。
1.3标准曲线样品和质控血浆样品的配制
除基质为经EDTA-K2抗凝、分离后的犬血浆，其余同实施例1。
2.内标物工作液的配制
同实施例1。
3.标准曲线样品和质控样品处理
同实施例1。
4.待测血浆处理
待测血浆为口服或静脉给予HYML-122制剂后的犬全血经EDTA-K2抗凝、分离后的犬血浆，其余同实施例1。
二、检测：采用岛津LCMS-8045液质联用仪检测
高效液相色谱条件为：色谱柱为ACE Excel 1.7μm C18-AR 50mm×2.0mm色谱柱，流动相A为pH＝6.5的体积分数为0.01％甲酸水溶液(氨水调节)，流动相B为甲醇，流速为0.55mL/min，柱温为45℃，进样量为20μL，洗瓶溶液为甲醇、异丙醇、水体积比为1：1：1的混合溶液，进行梯度洗脱，所述梯度洗脱程序为：0-1.3min内，维持流动相A和流动相B的体积比为30：70；1.3-1.5min内，流动相A和流动相B体积比从30:70渐变为100％流动相B；1.5-2min内，维持100％流动相B；2.01-2.5min内，流动相A和流动相B维持体积比为30:70；
质谱条件为：离子源为ESI离子源，检测方式为正离子检测，扫描方式为多反应监测MRM，接口电压为4kV，接口温度为375℃，DL温度为300℃，加热块温度为400℃，雾化气流量为3L/min，加热气流量为10L/min，干燥气流量为10L/min。
HYML-122标准品和内标物地塞米松的离子对、驻留时间、CE等参数进行优化，优化后的参数如下：
| 标准品和内标物 | 离子对 | 驻留时间 | Q1pre | Q3pre | CE |
| HYML-122 | 472.30/399.20 | 100 | -10.0 | -27.0 | -20.0 |
| 地塞米松 | 434.20/350.15 | 100 | -14 | -17 | -9 |
实施例4
一种HYML-122大鼠浓度定量分析方法，步骤如下：
一、溶液配制：
1.标准曲线溶液的配制
1.1标准品储备液的配制
同实施例1。
1.2血浆标准曲线工作溶液和质控工作溶液的配制
同实施例1。
1.3标准曲线样品和质控血浆样品的配制
除基质为经EDTA-K2抗凝、分离后的大鼠血浆，其余同实施例1。
2.内标物工作液的配制
同实施例1。
3.标准曲线样品和质控样品处理
同实施例1。
4.待测血浆处理
待测血浆为口服或静脉给予HYML-122制剂后的大鼠全血经EDTA-K2抗凝、分离后的犬血浆，其余同实施例1。
二、检测：采用岛津LCMS-8045液质联用仪检测
高效液相色谱条件为：色谱柱为ACE Excel 1.7μm C18-AR 50mm×2.0mm色谱柱，流动相A为pH＝5.0的体积分数为0.01％甲酸水溶液，流动相B为甲醇，流速为0.5mL/min，柱温为42℃，进样量为15μL，洗瓶溶液为甲醇、异丙醇、水体积比为1：1：1的混合溶液，进行梯度洗脱，所述梯度洗脱程序为：0-1.3min内，维持流动相A和流动相B的体积比为30：70；1.3-1.5min内，流动相A和流动相B体积比从30:70渐变为100％流动相B；1.5-2min内，维持100％流动相B；2.01-2.5min内，流动相A和流动相B维持体积比为30:70；
质谱条件为：离子源为ESI离子源，检测方式为正离子检测，扫描方式为多反应监测MRM，接口电压为2.5kV，接口温度为350℃，DL温度为280℃，加热块温度为400℃，雾化气流量为3L/min，加热气流量为10L/min，干燥气流量为10L/min。
HYML-122标准品和内标物地塞米松的离子对、驻留时间、CE等参数进行优化，优化后的参数如下：
| 标准品和内标物 | 离子对 | 驻留时间 | Q1pre | Q3pre | CE |
| HYML-122 | 472.30/399.20 | 100 | -10.0 | -27.0 | -20.0 |
| 地塞米松 | 434.20/350.15 | 100 | -14 | -17 | -9 |
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种HYML-122血药浓度定量分析方法，其特征在于，包括以下步骤：用HYML-122标准品和空白生物基质配制标准曲线样品，采用内标物工作液沉淀后，采用UPLC-MS/MS法检测，进样并绘制标准曲线获得回归方程，取待测血浆采用内标物工作液沉淀后按同样方法处理，采用回归方程计算HYML-122的血药浓度；
其中，UPLC-MS/MS法的高效液相色谱条件为：色谱柱为ACE Excel 1.7μm C18-AR色谱柱；流动相A为pH＝2.0-6.5的体积分数为0.01-0.2％甲酸水溶液，流动相B为甲醇；流速为0.45-0.55mL/min；柱温为35-45℃；进行梯度洗脱，所述梯度洗脱程序为：0-1.3min内，维持流动相A和流动相B的体积比为30：70；1.3-1.5min内，流动相A和流动相B体积比从30：70渐变为100％流动相B；1.5-2min内，维持100％流动相B；2.01-2.5min内，流动相A和流动相B维持体积比为30：70；
UPLC-MS/MS法的质谱条件为：离子源为ESI离子源；检测方式为正离子检测；扫描方式为多反应监测MRM；接口电压为0.5-4kV；接口温度为250-375℃；DL温度为200-300℃；加热块温度为400℃；雾化气流量为3L/min；加热气流量为10L/min；干燥气流量为10L/min；
其中，高效液相色谱条件中，色谱柱的规格为50mm×2.0mm，粒径为1.7μm；
其中，所述空白生物基质为健康的人或动物的全血经EDTA-K2抗凝、分离后的血浆，于-80℃冰箱保存，临用前在室温条件下自然解冻即得；
其中，所述待测血浆为口服或静脉给予HYML-122制剂后的人或动物的全血经EDTA-K2抗凝、分离后的血浆，于-80℃冰箱保存待测，临用前在室温条件下自然解冻即得。
2.根据权利要求1所述的HYML-122血药浓度定量分析方法，其特征在于，高效液相色谱条件中，采用氨水调节流动相A的pH。
3.根据权利要求1或2所述的HYML-122血药浓度定量分析方法，其特征在于，高效液相色谱条件中，进样量为5-20μL。
4.根据权利要求1或2所述的HYML-122血药浓度定量分析方法，其特征在于，所述内标物工作液中的内标物为地塞米松。
5.根据权利要求1或2所述的HYML-122血药浓度定量分析方法，其特征在于，所述标准曲线样品或待测血浆的处理方法为：取标准曲线样品或待测血浆20μL于96孔样品板中，加入400μL内标物工作液，涡旋5min，3000g、4℃下离心15min，取上清液200μL，加入200μL水，混匀后进样进行LC-MS/MS分析。
6.根据权利要求1或2所述的HYML-122血药浓度定量分析方法，其特征在于，所述内标物工作液的配制如下：称取内标物地塞米松标准品10.000mg于玻璃样品瓶中，加入甲醇，溶解，配制浓度为1.000mg/mL的内标储备液；然后取适量内标储备液，以甲醇稀释，配制内标物工作液。
7.根据权利要求1或2所述的HYML-122血药浓度定量分析方法，其特征在于，所述内标物工作液的浓度为400ng/mL。
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|---|---|---|---|---|
| CN111983052B (zh) * | 2020-07-24 | 2023-03-31 | 合肥诺明药物安全研究有限公司 | 一种hyr-pb21有效成分血药浓度的定量分析方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105481862A (zh) * | 2015-01-21 | 2016-04-13 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | Flt3激酶的新型抑制剂及其用途 |
| CN106153797A (zh) * | 2015-04-20 | 2016-11-23 | 北京睿创康泰医药研究院有限公司 | 一种依鲁替尼及依鲁替尼制剂有关物质分析方法 |
| CN109311883A (zh) * | 2017-02-09 | 2019-02-05 | 合肥合源药业有限公司 | Flt3激酶抑制剂或其盐的晶型及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
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|---|---|---|---|---|
| CA3024012A1 (en) * | 2016-11-02 | 2018-05-11 | Arog Pharmaceuticals, Inc. | Crenolanib for treating flt3 mutated proliferative disorders associated mutations |
-
2019
- 2019-09-05 CN CN201910838526.XA patent/CN110531016B/zh active Active
Patent Citations (3)
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| CN105481862A (zh) * | 2015-01-21 | 2016-04-13 | 中国科学院合肥物质科学研究院 | Flt3激酶的新型抑制剂及其用途 |
| CN106153797A (zh) * | 2015-04-20 | 2016-11-23 | 北京睿创康泰医药研究院有限公司 | 一种依鲁替尼及依鲁替尼制剂有关物质分析方法 |
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Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| [14C]CHMFL-FLT3-122在大鼠体内的药代动力学研究;李冬阳 等;《药学学报》;20190430;第54卷(第4期);714-719 * |
| FLT3抑制剂CHMFL-FLT3-122解离常数的测定;赵文婷 等;《中国现代应用药学》;20170731;第34卷(第07期);1002-1006 * |
| Inhibitory Effect of Resveratrol on the Pharmacokinetic of Ibrutinib by UPLC-MS/MS;Jian Wen 等;《Drug Development and Industrial Pharmacy》;20180829;1-16 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110531016A (zh) | 2019-12-03 |
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