ES2866401T3 - Complejo poco soluble o solvato del mismo, composición farmacéutica y aplicación de los mismos - Google Patents

Complejo poco soluble o solvato del mismo, composición farmacéutica y aplicación de los mismos

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ES2866401T3 ES18777940T ES18777940T ES2866401T3 ES 2866401 T3 ES2866401 T3 ES 2866401T3 ES 18777940 T ES18777940 T ES 18777940T ES 18777940 T ES18777940 T ES 18777940T ES 2866401 T3 ES2866401 T3 ES 2866401T3
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Abstract

Complejo de fórmula (I) o un solvato del mismo: **(Ver fórmula)** en la que n es de 1 a 4.

Description

DESCRIPCIÓN
Complejo poco soluble o solvato del mismo, composición farmacéutica y aplicación de los mismos
SECTOR TÉCNICO
La presente invención se refiere al campo técnico de la química médica, y en particular a un complejo insoluble o un solvato del mismo, una composición farmacéutica (es decir, una inyección de suspensión de micropartículas sólidas de acción prolongada), y a la utilización médica de la composición farmacéutica.
ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR
El clorhidrato de 1-butil-N-(2,6-dimetilfenil)-2-piperidinacarboxamida (también denominado clorhidrato de bupivacaína) es un anestésico local ampliamente utilizado en anestesia local quirúrgica y analgesia postoperatoria en todo el mundo. Se utiliza en anestesia local por infiltración, bloqueo de nervios periféricos y bloqueo intratecal en forma de administración mediante inyección.
El dolor postoperatorio es un dolor agudo instantáneo después de la cirugía (normalmente no dura más de 7 días), que es un dolor nociceptivo agudo por naturaleza, y también es el dolor agudo más común y requiere el tratamiento más urgente en la práctica clínica. Si el dolor agudo no está controlado de manera suficiente en la etapa inicial, se convertirá fácilmente en un dolor crónico postoperatorio. Clínicamente, se utilizan habitualmente opioides para tratar el dolor posquirúrgico, pero tienen efectos adversos, tales como depresión respiratoria, adicción. Los anestésicos locales son los analgésicos más importantes, que incluyen procaína, lidocaína, tetracaína, bupivacaína y ropivacaína. Sin embargo, los tiempos efectivos de los fármacos anestésicos locales existentes son relativamente cortos (habitualmente no duran más de 7 horas). Por lo tanto, clínicamente, se utiliza un dispositivo de analgesia incisional constante para instilar un anestésico a base de amida en la herida para mantener una cierta concentración de tratamiento. Sin embargo, este dispositivo todavía presenta ciertas desventajas. Por ejemplo, se debe llevar una bolsa de almacenamiento de medicamentos, lo cual es incómodo para el paciente; la colocación de un catéter osmótico en el cuerpo aumenta la irritación local y pueden tener lugar algunas complicaciones; es difícil extraer el catéter osmótico después del tratamiento; y así sucesivamente. Por lo tanto, en la actualidad, el desarrollo de un anestésico local de acción prolongada es un foco de investigación.
A efectos de conseguir el propósito de prolongar el tiempo de acción sostenida de los medicamentos solubles, tales como clorhidrato de bupivacaína, los investigadores de varios países han intentado utilizar diversas tecnologías. En J. Pharm. Pharmacol. 1979, 31: 622-626 se describió el 3-hidroxilo-2-naftoato de bupivacaína y la investigación demostró que esta sal insoluble mostraba un fenómeno de “separación” entre las solubilidades del radical ácido y el grupo básico en un entorno fisiológico (37 °C, pH 7,4, tampón fosfato 0,5 M), en la que la proporción entre el radical ácido y el grupo básico en la solución variaba con el tiempo. En European Journal of Pharmaceutical Sciences 26 (2005) 280-287 se describieron una serie de hidroxiaril carboxilatos de bupivacaína. Un ejemplo exitoso es una suspensión de liposomas de bupivacaína para inyección desarrollada utilizando un liposoma multilamelar como material transportador (nombre comercial: Exparel®), que se utiliza ampliamente en el alivio de dolores posquirúrgicos de varios tipos. La inyección de una sola dosis en un sitio quirúrgico puede producir un efecto analgésico significativo que dura hasta 72 horas. Sin embargo, Exparel® utiliza una compleja tecnología de formulación de liposomas y el complejo proceso de producción es su desventaja significativa. En la Patente CN 104370934 y en los artículos de Ostergaard et al.: “Bupivacaine Salts of Diflunisal and Other Aromatic Hydro-Xycarboxylic Acids: Aqueous Solubility and Release Characteristics from Solutions and Suspensions Using a Rotating Dialysis Cell Model”, European Journal of Pharmaceutical Science, volumen 26, 31 de diciembre de 2005, páginas 280-287 y Naomi, I et al. “Dissolution of Bupicacaine 3-Hydroxy-2-Naphthoate into Phosphate Buffers”, J. Pharm. Pharmacol., volumen 31, 24 de enero de 1979, páginas 622-626, se han dado a conocer diferentes formulaciones.
Por lo tanto, existe una necesidad urgente de un medicamento que se pueda producir mediante un proceso de producción sencillo y que pueda liberar de manera estable un anestésico local en el cuerpo durante un período largo de tiempo. El medicamento puede liberarse durante al menos tres días o más, lo que puede prolongar el efecto analgésico sobre el dolor posquirúrgico, se puede utilizar de manera conveniente por el médico y el paciente, y tiene un buen cumplimiento del tratamiento.
CARACTERÍSTICAS
La presente invención da a conocer un complejo insoluble o un solvato del mismo. La presente invención da a conocer, además, una composición farmacéutica que comprende el complejo o el solvato del mismo, es decir, una inyección de suspensión de micropartículas sólidas de acción prolongada.
La formulación que utiliza el complejo insoluble o un solvato del mismo puede liberar un fármaco en el cuerpo de manera sostenible, mantener la concentración del fármaco durante 24 horas o más y conseguir un efecto analgésico sobre el dolor posquirúrgico que dura 24 horas o más.
Según un aspecto de la presente invención, la presente invención da a conocer un complejo de fórmula (I) o un solvato del mismo:
Figure imgf000003_0001
De manera preferente, n es 2.
De manera preferente, el solvato es un solvato de metanol, un solvato de etanol o un hidrato.
De manera preferente, el complejo o el solvato es un solvato de etanol que tiene un polimorfo A, en el que el patrón de difracción de rayos X de polvo del mismo, medido con radiación Cu-Ka, tiene picos de difracción en aproximadamente 4,9 ± 0,2, 9,8 ± 0,2 y 12,0 ± 0,2 representados por 20.
De manera preferente, el complejo o el solvato tiene un polimorfo A, en el que la difracción de rayos X de polvo del mismo, medida con radiación Cu-Ka, tiene picos de difracción en aproximadamente 4,9 ± 0,2, 9,8 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 12,9 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 14,7 ± 0,2, 15,6 ± 0,2, 16,3 ± 0,2, 17,6 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 19,7 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 24,7 ± 0,2 y 26,1 ± 0,2 representados por 20.
De manera preferente, el patrón de difracción de rayos X de polvo del polimorfo A es sustancialmente, tal como se muestra en la figura 1.
De manera preferente, el complejo o el solvato del mismo es un solvato de metanol que tiene un polimorfo B, en el que el patrón de difracción de rayos X de polvo del mismo, medido con radiación Cu-Ka, tiene picos de difracción en aproximadamente 10,9 ± 0,2, 12,6 ± 0,2 y 13,7 ± 0,2 representados por 20.
De manera preferente, el complejo o el solvato tiene un polimorfo B, en el que la difracción de rayos X de polvo, medida con radiación Cu-Ka, tiene picos de difracción en aproximadamente 10,9 ± 0,2, 12,6 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 17,3 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 25,1 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 29,0 ± 0,2 y 34,6 ± 0,2, representados por 20.
De manera preferente, el patrón de difracción de rayos X de polvo del polimorfo B es sustancialmente, tal como se muestra en la figura 2.
De manera preferente, el complejo o el solvato del mismo es un hidrato que tiene un polimorfo C, en el que un patrón de difracción de rayos X de polvo del mismo, medido con radiación Cu-Ka, tiene picos de difracción en aproximadamente 10,8 ± 0,2, 12,6 ± 0,2 y 13,7 ± 0,2 representados por 20.
De manera preferente, el complejo o el solvato tiene un polimorfo C, en el que la difracción de rayos X de polvo, medida con radiación Cu-Ka, tiene picos de difracción en aproximadamente 10,8 ± 0,2, 12,6 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 20,0 ± 0,2 y 27,0 ± 0,2 representados por 20.
De manera preferente, el patrón de difracción de rayos X de polvo del polimorfo C es sustancialmente, tal como se muestra en la figura 3.
De manera preferente, el complejo o el solvato del mismo están en una forma amorfa.
Según otro aspecto de la presente invención, la presente invención da a conocer un procedimiento para preparar el complejo o el solvato del mismo, tal como se ha descrito anteriormente, que comprende mezclar bupivacaína y ácido pamoico en una proporción molar superior a 1:1 e inferior o igual a 4:1 en un disolvente y calentar la mezcla resultante, en el que el disolvente se selecciona entre un grupo que consiste en metanol, acetona, etanol, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, agua y un disolvente mixto de los mismos.
De manera preferente, en el procedimiento de preparación anterior, la proporción molar entre la bupivacaína y el ácido pamoico es mayor o igual a 2:1.
Según otro aspecto de la presente invención, la presente invención da a conocer un procedimiento para preparar el polimorfo A del complejo o el solvato del mismo, tal como se ha descrito anteriormente, que comprende mezclar bupivacaína y ácido pamoico en una proporción molar superior o igual a 2:1 en un disolvente y calentar la mezcla resultante, en el que el disolvente comprende etanol y, de manera opcional, comprende uno o varios seleccionados entre un grupo que consiste en metanol, acetona, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida y agua.
Según otro aspecto de la presente invención, la presente invención da a conocer un procedimiento para preparar el polimorfo B del complejo o el solvato del mismo, tal como se ha descrito anteriormente, que comprende mezclar bupivacaína y ácido pamoico en una proporción molar superior o igual a 2:1 en un disolvente y calentar la mezcla resultante, en el que el disolvente comprende metanol y, de manera opcional, comprende uno o varios seleccionados entre un grupo que consiste en acetona, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida y agua.
Según otro aspecto de la presente invención, la presente invención da a conocer un procedimiento para preparar el polimorfo C del complejo o el solvato del mismo, tal como se ha descrito anteriormente, que comprende convertir el polimorfo A, el polimorfo B o la forma amorfa del complejo o el solvato del mismo, tal como se ha descrito anteriormente, en un hidrato de pamoato de bis(bupivacaína) en agua.
Según otro aspecto de la presente invención, la presente invención da a conocer un procedimiento para preparar la forma amorfa del complejo, tal como se ha descrito anteriormente, que comprende convertir el polimorfo A, el polimorfo B o el polimorfo C del complejo o el solvato del mismo, tal como se ha descrito anteriormente, en polvos amorfos calentándolos para eliminar el disolvente; o preparando polvos amorfos a partir de bupivacaína y ácido pamoico mediante un procedimiento de fusión.
Según otro aspecto de la presente invención, la presente invención da a conocer una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva farmacéuticamente del complejo o del solvato del mismo, tal como se ha descrito anteriormente, y un excipiente aceptable farmacéuticamente.
De manera preferente, el excipiente aceptable farmacéuticamente comprende uno o varios seleccionados entre un grupo que consiste en un agente de suspensión, un surfactante, una carga, un conservante, un agente isoosmótico ajustable, un modificador de pH, un tampón y agua.
De manera preferente, el complejo o el solvato del mismo son partículas sólidas que tienen un tamaño medio de partícula D50 en un intervalo de 0,2 a 20 pm.
De manera preferente, la composición farmacéutica es una suspensión y comprende de 1 a 300 mg, de manera preferente, de 5 a 100 mg del complejo o del solvato del mismo por 1 ml de la suspensión.
De manera preferente, la composición farmacéutica no contiene agua y comprende el 10 % de peso o más, de manera preferente, el 20 % de peso o más del complejo o del solvato del mismo.
De manera preferente, el agente de suspensión es uno o varios seleccionados entre un grupo que consiste en carboximetilcelulosa o una sal sódica de la misma, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hialuronato de sodio y polivinilpirrolidona, de manera preferente, uno o varios de carboximetilcelulosa de sodio y polivinilpirrolidona; el surfactante es uno o varios seleccionados entre un grupo que consiste en polisorbato-20 (Tween-20), polisorbato-40 (Tween-40), polisorbato-60 (Tween-60), polisorbato-65 (Tween-65), polisorbato-80 (Tween-80), polisorbato-85 (Tween-85), aceite de ricino polioxietilado, aceite de ricino polioxietilado hidrogenado, lecitina, polivinilpirrolidona, polietilenglicoles, éteres de óxido de polietileno y de óxido de polipropileno (poloxámero 188 y poloxámero 407), y 15-hidroxiestearato de polietilenglicol, de manera preferente, uno o varios de Tween-20, Tween-80, 15-hidroxiestearato de polietilenglicol y poloxámero 188; la carga es una o varias seleccionadas entre un grupo que consiste en manitol, sacarosa, maltosa, xilitol, lactosa, glucosa, almidón, sorbitol y análogos de los mismos, de manera preferente, una o varias de manitol, lactosa y sacarosa; el conservante es uno o varios seleccionados entre un grupo que consiste en ácido benzoico, alcohol bencílico, éter de hidroxitolueno butilado, hidroxitolueno butilado, clorobutanol, galato, hidroxibenzoato, ácido etilendiaminotetraacético y una sal del mismo, fenol, clorocresol, m-cresol, cloruro de metilbenzetonio, cloruro de miristil-y-metilpiridina, acetato fenilmercúrico y timerosal, de manera preferente, uno o varios de alcohol bencílico e hidroxibenzoato; el agente de ajuste isoosmótico es uno o varios seleccionados entre un grupo que consiste en manitol, sorbitol, cloruro de sodio, glucosa, sacarosa, fructosa y lactosa, de manera preferente, uno o varios de manitol, cloruro de sodio y glucosa; y el tampón es uno o varios seleccionados entre un grupo que consiste en un fosfato, un acetato, un citrato y una solución tampón de tris(hidroximetil)aminometano, de manera preferente, un fosfato.
Según un aspecto de la presente invención, la presente invención da a conocer una composición farmacéutica descrita anteriormente para su utilización en la prevención o el tratamiento de dolor quirúrgico, dolor intraoperatorio y dolor posquirúrgico.
De manera preferente, en la utilización anterior, la composición farmacéutica se administra mediante inyección subcutánea, inyección intracutánea o inyección intramuscular.
La solución técnica, según la presente invención, proporciona un medicamento que se puede producir mediante un proceso de producción sencillo y puede liberar de manera estable un anestésico local en el cuerpo durante un largo período de tiempo. El medicamento se puede liberar durante, como mínimo, tres días o más, lo que puede prolongar el efecto analgésico sobre el dolor posquirúrgico, se puede utilizar de manera conveniente por el médico y el paciente, y tiene un buen cumplimiento del tratamiento.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
A continuación, se proporcionan dibujos para describir, en detalle, realizaciones, según la presente invención, en los que:
La figura 1 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo de pamoato de bis(bupivacaína) (polimorfo A). La figura 2 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo de pamoato de bis(bupivacaína) (polimorfo B). La figura 3 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo de pamoato de bis(bupivacaína) (polimorfo C). La figura 4 muestra un patrón de difracción de rayos X de cristal único de un pamoato de bis(bupivacaína).
La figura 5 muestra un diagrama de empaquetamiento de celdas cristalinas (a) de pamoato de bis(bupivacaína). La figura 6 muestra un diagrama de empaquetamiento de celdas cristalinas (b) de pamoato de bis(bupivacaína). La figura 7 muestra un diagrama de empaquetamiento de celdas cristalinas (c) de pamoato de bis(bupivacaína). La figura 8 muestra un gráfico de TGA-DTA de pamoato de bis(bupivacaína) (polimorfo A).
La figura 9 muestra un gráfico de TGA-DTA de pamoato de bis(bupivacaína) (polimorfo C).
Las figuras 10a-10c muestran gráficos de curvas de disolución de los compuestos de los ejemplos de preparación en PBS.
La figura 11 muestra una curva de concentración de fármaco-tiempo de una investigación de comparación en ratas SD que fueron inyectadas por vía subcutánea con una suspensión de pamoato de bis(bupivacaína) y clorhidrato de bupivacaína, respectivamente, una vez en tres puntos en la pata trasera izquierda.
La figura 12 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo comparativo de pamoato de bis(bupivacaína) que tiene un polimorfo A.
La figura 13 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo comparativo de pamoato de bis(bupivacaína) que tiene un polimorfo B.
La figura 14 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo comparativo de pamoato de bis(bupivacaína) que tiene un polimorfo C.
La figura 15 muestra un diagrama comparativo de la eficacia del ejemplo de prueba 8.
La figura 16 muestra un patrón de difracción de rayos X de polvo de pamoato de bis(bupivacaína) amorfo preparado en el ejemplo de preparación 30.
La figura 17 muestra un gráfico de TG/DSC del pamoato de bis(bupivacaína) amorfo preparado en el ejemplo de preparación 30.
La figura 18 muestra un patrón de difracción de polvo comparativo de los ejemplos de formulación, en el que las cuatro curvas de difracción se atribuyen al polimorfo A, el polimorfo C, el excipiente y el ejemplo de formulación 11 de arriba a abajo, respectivamente.
La figura 19 es un patrón de difracción de rayos X de polvo de 8 muestras en el ejemplo de preparación 33, en el que las designaciones de 1 a 8 de abajo a arriba representan bupivacaína, ácido pamoico, una mezcla física de bupivacaína y ácido pamoico (en una proporción de 2:1), un cocristal de bupivacaína y ácido pamoico (en una proporción de 2:1), una mezcla física de bupivacaína y ácido pamoico (en una proporción de 4:1), un cocristal de bupivacaína y ácido pamoico (en una proporción de 4:1), una mezcla física de bupivacaína y ácido pamoico (en una proporción de 1:1) y un cocristal de bupivacaína y ácido pamoico (en una proporción de 1:1), respectivamente. DESCRIPCIÓN DE REALIZACIONES
La presente invención se describirá con detalle, a continuación, con referencia a realizaciones particulares. La siguiente descripción detallada es no limitativa.
A menos que se indique lo contrario, todos los números utilizados en la descripción y las reivindicaciones para representar dimensiones, cantidades y propiedades físicas y químicas características deben entenderse que se modifican con el término “aproximadamente” en todos los casos. Por lo tanto, a menos que se especifique lo contrario, todos los parámetros numéricos enumerados en la descripción anterior y las reivindicaciones adjuntas son valores aproximados, y los expertos en la materia pueden buscar alcanzar las propiedades deseadas mediante el cambio apropiado de estos valores aproximados a partir de la enseñanza de la presente invención. La utilización de un intervalo numérico indicado con puntos finales incluye todos los números y cualquier intervalo en el intervalo. Por ejemplo, un intervalo de 1 a 5 incluye 1, 1,1, 1,3, 1,5, 2, 2,75, 3, 3,80, 4, 5, y así sucesivamente.
El complejo insoluble de la presente invención tiene una estructura y una composición según la fórmula (I).
Figure imgf000006_0001
En la fórmula (I), n es de 1 a 4.
El complejo proporcionado en la presente invención consiste en bupivacaína y ácido pamoico en una determinada proporción molecular, que incluye 1:1,2:1,3:1 y 4:1.
Se conoce en la materia que la bupivacaína es un compuesto quiral que tiene dos configuraciones de bupivacaína levorrotatoria y bupivacaína dextrorrotatoria. Las configuraciones quirales particulares de bupivacaína no están particularmente limitadas según las soluciones técnicas de la presente invención. Es decir, se puede utilizar un racemato de bupivacaína (es decir, una mezcla de bupivacaína levorrotatoria y bupivacaína dextrorotatoria en una proporción molar de 1:1), y también se puede utilizar bupivacaína levorrotatoria y bupivacaína dextrorrotatoria o una mezcla de los mismos en cualquier proporción.
La presente invención da a conocer no solamente un no solvato de un complejo de bupivacaína-ácido pamoico, sino también un solvato del mismo, en el que el disolvente incluye, pero sin limitación a los mismos, metanol, etanol, acetona y agua.
El “insoluble” de la presente invención significa que la solubilidad de la misma (calculada como bupivacaína) en agua pura o una solución salina tamponada con fosfato de 0,01 M a pH 7,4 es inferior a 0,01 g/ml.
El complejo de la presente invención se refiere a un sólido unido por una acción no covalente, tal como un enlace iónico, enlace de hidrógeno, fuerza de van de Waals y acción de empaquetamiento n-n, que puede estar en una forma de sal o en una forma cocristalina. El complejo tiene una propiedad significativamente diferente de la de un solo componente del mismo o una mezcla simple con respecto a física, química o mecánica. Se puede hacer referencia a Journal of China Pharmaceutical University 2012, 43(5): 475-480, para las definiciones de un cocristal y una sal.
La presente invención da a conocer pamoato de bis(bupivacaína) en un estado sólido con una proporción estable de composición molecular, en la que una molécula de ácido pamoico está unida a dos moléculas de bupivacaína en una proporción molecular estable para formar una sal.
Dicho pamoato de bis(bupivacaína) puede existir en forma de solvato y el disolvente del solvato es uno o varios seleccionados entre un grupo que consiste en metanol, acetona, etanol y agua. Es preferente un solvato de metanol, un solvato de etanol o un hidrato.
El pamoato de bis(bupivacaína) o un solvato del mismo dado a conocer en la presente invención parece ser un polvo cristalino o un polvos amorfo, que tienen diferentes características de difracción de rayos X de polvo.
El patrón de difracción de rayos X de polvo, medido con radiación Cu-Ka, de polvos cristalinos típicos de pamoato de bis(bupivacaína) proporcionado en la presente invención, tiene picos de difracción en aproximadamente 4,9 ± 0,2, 9,8 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 12,9 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 14,7 ± 0,2, 15,6 ± 0,2, 16,3 ± 0,2, 17,6 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 19.7 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 24,7 ± 0,2 y 26,1 ± 0,2, representados por 20. Los polvos cristalinos de pamoato de bis(bupivacaína) se definen como polimorfo A y el patrón de difracción de rayos X de polvo del mismo es, sustancialmente, tal como se muestra en la figura 1.
El patrón de difracción de rayos X de polvo, medido con radiación Cu-Ka, de otros polvos cristalinos de pamoato de bis(bupivacaína) proporcionado en la presente invención, tiene picos de difracción en aproximadamente 10,9 ± 0,2, 12,6 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 17,3 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 25,1 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 29,0 ± 0,2 y 34,6 ± 0,2, representados por 20. Los polvos cristalinos de pamoato de bis(bupivacaína) se definen como polimorfo B y el patrón de difracción de rayos X de polvo del mismo es, sustancialmente, tal como se muestra en la figura 2.
La presente invención también proporciona otros polvos cristalinos típicos de pamoato de bis(bupivacaína), en los que la difracción de rayos X de polvo, medido con radiación Cu-Ka, tiene picos de difracción en aproximadamente 10.8 ± 0,2, 12,6 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 20,0 ± 0,2 y 27,0 ± 0,2, representados por 20. Los polvos cristalinos de pamoato de bis(bupivacaína) se definen como polimorfo C y el patrón de difracción de rayos X de polvo del mismo es, sustancialmente, tal como se muestra en la figura 3.
La presente invención también da a conocer polvos amorfos de pamoato de bis(bupivacaína) y el patrón de difracción de rayos X de polvo de los mismos es, sustancialmente, tal como se muestra en la figura 16.
Los patrones de difracción de rayos X de polvo de los compuestos proporcionados en la presente invención se miden con un difractómetro DX-27mini (Dandong Haoyuan Instrument). Los parámetros de medición son los siguientes: longitud de onda = 1,5406 angstrom (Cu/ K a 1); medición escalonada; incremento de 0,02°; ángulo inicial 4°; ángulo terminal 40°; velocidad de rastreo 1,0 segundo/etapa; voltaje del tubo 35 kV; y corriente del tubo 15 mA. Es bien conocido por los expertos en la materia que un error de la posición del pico de difracción del valor 20 dentro de ± 0,2° es aceptable. Además, dado que existen diferencias en la identificación de picos en patrones de difracción de rayos X de polvo debido a la preparación de la muestra, la diferencia del instrumento y el procesamiento del software, por ejemplo, la cantidad de picos puede ser más o menos, los polimorfos se consideran iguales si la cantidad de los picos difieren en no más del 20 %.
Los expertos en la materia pueden determinar que un único polimorfo o un polimorfo mixto que comprende polvos cristalinos en diferentes estados cristalinos o en forma amorfa también se encuentran dentro de la presente invención.
Las realizaciones de la presente invención dan a conocer procedimientos para preparar pamoato de bis(bupivacaína) en diferentes sistemas de disolventes, en los que 2,0 equivalentes molares o más de bupivacaína y ácido pamoico se calientan en diferentes sistemas de disolventes para formar una sal y, a continuación, la temperatura disminuye para cristalizar la sal para obtener pamoato de bis(bupivacaína). A efectos de obtener de forma estable una sal en una proporción molar de 2:1, en general, se requiere formar una sal con una proporción molar de 2,0 o más de base libre de bupivacaína y una proporción molar de 1 de ácido pamoico en el sistema de disolventes. La sal 2:1 formada se precipita a partir del disolvente en forma sólida y el exceso de base libre de bupivacaína y una parte de la sal 2:1 permanecen en el disolvente.
La presente invención da a conocer procedimientos para preparar diferentes polvos cristalinos de los sistemas de disolventes, tales como metanol/acetona, metanol anhidro, metanol/agua, etanol, etanol/dimetilsulfóxido, etanol/dimetilsulfóxido/agua, agua.
En la presente invención, es preferente preparar polvos cristalinos de un sistema de etanol, etanol/dimetilsulfóxido, metanol/acetona, metanol/agua, metanol o agua. El intervalo para el diámetro de partícula de los polvos sólidos, expresado como mediana del diámetro de partícula D50, es de 0,1 a 50 p m, de manera preferente, de 1 p m a 50 p m y, de manera más preferente, de 1 p m a 20 p m.
En la presente invención, es preferente preparar polvos cristalinos de un sistema de etanol, etanol/dimetilsulfóxido, metanol/acetona, metanol/agua, metanol o agua.
Además de los procedimientos para preparar pamoato de bis(bupivacaína) con un proceso de cristalización en disolvente, la presente invención da a conocer otros procedimientos para preparar una sal sólida o un cocristal bien conocido por los expertos en la materia, que incluyen, pero sin limitación a los mismos, los procedimientos para preparar una sal de pamoato de bupivacaína o un cocristal de la misma con un proceso de cristalización en un buen disolvente y un mal disolvente, un proceso de secado por pulverización, un proceso de evaporación de película y un proceso de fusión sin disolvente, así como un procedimiento de preparación mediante extrusión por fusión en caliente.
La presente invención también da a conocer un procedimiento de preparación para convertir polvos cristalinos que contienen un solvato de disolvente orgánico de pamoato de bis(bupivacaína) en un hidrato de pamoato de bis(bupivacaína) sin ningún disolvente orgánico remanente, en el que el disolvente orgánico se refiere a uno o varios de metanol, etanol, isopropanol, n-butanol, acetonitrilo, dietil éter, acetona, tetrahidrofurano, diclorometano, dioxano, acetato de etilo, metil t-butil éter, tolueno, n-hexano, éter de petróleo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, piridina y dimetilsulfóxido.
Una mezcla física simple de bupivacaína y ácido pamoico parece tener dos picos endotérmicos en un análisis térmico diferencial (DtA, del inglés “Differential Thermal Analysis”), que son consistentes con el pico endotérmico de un único componente de la bupivacaína o ácido pamoico, respectivamente. El complejo proporcionado en la presente invención tiene un pico endotérmico que no es consistente con el pico endotérmico de un único componente de bupivacaína o ácido pamoico, o no tiene un pico endotérmico obvio.
El polimorfo A, polimorfo B, polimorfo C y forma amorfa del pamoato de bis(bupivacaína) proporcionados en la presente invención tienen diferentes características endotérmicas y solvatos, y parecen tener diferentes picos endotérmicos en un análisis térmico diferencial (DTA). En general, el polimorfo A y el polimorfo C tienen cada uno un solo pico endotérmico, el polimorfo B tiene dos picos y la forma amorfa no tiene ningún pico endotérmico obvio. Para la investigación de comparación, las realizaciones de la presente invención también proporcionan un procedimiento para preparar una sal de bupivacaína-ácido pamoico (sal 1:1) y un procedimiento para preparar una sal insoluble formada a partir de bupivacaína con otros ácidos, incluyendo ácido dibenzoil tartárico, ácido di-p-toluoil tartárico, hidrogenofosfato de (R)-1,1'-binaftil-2,2'-diílo y ácido D-alcanforsulfónico. La presente invención también proporciona un procedimiento para preparar una sal insoluble formada a partir de ropivacaína con diferentes ácidos. Estas sales insolubles incluyen una sal de grupo básico y radical ácido en una proporción molar de 1:1 y una sal de grupo básico y radical ácido en una proporción molar de 2:1.
La presente invención da a conocer un procedimiento para determinar la solubilidad de la sal insoluble en un fluido corporal simulado y datos para la proporción del radical ácido y grupo básico en la suspensión para ilustrar la solubilidad y estabilidad de la sal insoluble en la suspensión. La mayoría de las sales insolubles proporcionadas en la presente invención tienen una solubilidad baja, pero la solubilidad de la mayoría de las sales insolubles es mayor que la de la base libre de bupivacaína o la base libre de ropivacaína en las mismas condiciones. Las suspensiones de algunas sales insolubles no son estables y la proporción de radical ácido y grupo básico variará con el tiempo. Los expertos en la materia pueden saber que una solubilidad más baja puede permitir un tiempo de disolución del fármaco más largo a efectos de lograr el propósito de liberación sostenida de un fármaco.
El pamoato de bis(bupivacaína) proporcionado en la presente invención tiene efectos inesperados. Tiene una solubilidad muy baja (una solubilidad saturada de 0,3 mM en PBS 0,01 M a pH 7,4) y puede estar presente de forma estable en un medio de fluido corporal simulado. La proporción de radical ácido y grupo básico en la solución permanece estable (una proporción de 2:1). El pamoato de bis(bupivacaína) es adecuado para ser formulado en una inyección de suspensión sólida para su utilización.
La presente invención da a conocer una composición farmacéutica que comprende pamoato de bis(bupivacaína). Contiene pamoato de bis(bupivacaína) y un excipiente aceptable farmacéuticamente, y libera el fármaco durante, como mínimo, 12 horas, de manera preferente, durante, como mínimo, 24 horas y, de manera más preferente, durante, como mínimo, 72 horas.
La composición farmacéutica puede ser un sólido, una suspensión acuosa o un sólido obtenido mediante secado de la suspensión con un proceso adecuado. El proceso de secado adecuado incluye un proceso de liofilización, un proceso de secado por pulverización u otro proceso de secado.
La composición farmacéutica es, de manera preferente, una composición inyectable y puede ser una inyección. Dicha inyección se puede utilizar en forma de inyección subcutánea, inyección intracutánea o inyección intramuscular, y puede liberar de forma local y lentamente bupivacaína para ejercer un efecto analgésico a largo plazo.
La presente invención da a conocer que el principio activo de la inyección de pamoato de bis(bupivacaína) existe en una forma física de una suspensión de micropartículas sólidas, que se puede preparar a partir de cualquier polvo cristalino de pamoato de bis(bupivacaína).
Las micropartículas sólidas en la inyección de pamoato de bis(bupivacaína) proporcionadas en la presente invención tienen un tamaño de partícula (expresado como mediana del tamaño de partícula (D50)) en un intervalo de 0,2 pm a 50 pm y, de manera preferente, de 1 pm a 20 pm.
El pamoato de bis(bupivacaína) proporcionado en la presente invención puede cooperar con un disolvente adecuado y un aditivo utilizado habitualmente en la inyección para formularse en composiciones correspondientes para inyección subcutánea o intramuscular. El excipiente aceptable farmacéuticamente es uno o varios de los siguientes: (1) un agente de suspensión, (2) un surfactante, (3) una carga, (4) un conservante, (5) un agente de ajuste isoosmótico, (7) un tampón y (8) agua. El agente de suspensión es uno o varios seleccionados entre un grupo que consiste en carboximetilcelulosa o una sal sódica de la misma, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hialuronato de sodio y polivinilpirrolidona, de manera preferente, uno o varios de carboximetilcelulosa de sodio y polivinilpirrolidona; el surfactante es uno o varios seleccionados entre un grupo que consiste en polisorbato-20 (Tween-20), polisorbato-40 (Tween-40), polisorbato-60 (Tween-60), polisorbato-65 (Tween-65), polisorbato-80 (Tween-80), polisorbato-85 (Tween-85), aceite de ricino polioxietilado, aceite de ricino polioxietilado hidrogenado, lecitina, polivinilpirrolidona, polietilenglicoles, éteres de óxido de polietileno y óxido de polipropileno (poloxámero 188 y poloxámero 407), y 15-hidroxiestearato de polietilenglicol, de manera preferente, uno o varios de Tween-20, Tween-80, 15-hidroxiestearato de polietilenglicol y poloxámero 188; la carga es una o varias seleccionadas entre un grupo que consiste en manitol, sacarosa, maltosa, xilitol, lactosa, glucosa, almidón, sorbitol y análogos de los mismos, de manera preferente, una o varias de manitol, lactosa y sacarosa; el conservante es uno o varios seleccionados entre un grupo que consiste en ácido benzoico, alcohol bencílico, éter de hidroxitolueno butilado, hidroxitolueno butilado, clorobutanol, galato, hidroxibenzoato, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y una sal del mismo, fenol, clorocresol, m-cresol, cloruro de metilbenzetonio, cloruro de miristil-y-metilpiridina, acetato fenilmercúrico y timerosal, de manera preferente, uno o varios de alcohol bencílico e hidroxibenzoato; el agente de ajuste isoosmótico es uno o varios seleccionados entre un grupo que consiste en manitol, sorbitol, cloruro de sodio, glucosa, sacarosa, fructosa y lactosa, de manera preferente, uno o varios de manitol, cloruro de sodio y glucosa; y el tampón es uno o varios seleccionados entre un grupo que consiste en un fosfato, un acetato, un citrato y una solución tampón de tris(hidroximetil)aminometano (TRIS), de manera preferente, un fosfato.
La composición de inyección da a conocer en la presente invención contiene de 1 a 300 mg y, de manera preferente, de 5 a 100 mg de pamoato de bis(bupivacaína) por 1 ml de suspensión, basado en el volumen total de la composición acuosa; o contiene no menos del 10 % en peso y, de manera preferente, no menos del 20 % en peso de pamoato de bis(bupivacaína), en el que el porcentaje en peso de cada componente se calcula basándose en el peso total de la composición que no contiene agua.
La presente invención también da a conocer una prueba sobre la disolución de la inyección de pamoato de bis(bupivacaína) y los resultados de la misma, que indican las características de disolución estable y liberación sostenida del fármaco de la misma.
La composición de inyección da a conocer en la presente invención tiene un efecto analgésico que dura no menos de 12 horas, de manera preferente, no menos de 24 horas y, de manera más preferente, no menos de 72 horas. Una realización preferente de la presente invención da a conocer la prueba farmacocinética in vivo y los resultados de la misma, lo que indica que el complejo de la presente invención tiene una característica de liberación de acción prolongada superior a 72 horas.
Por lo tanto, la presente invención también da a conocer pamoato de bis(bupivacaína) y una inyección del mismo para su utilización en la prevención o tratamiento del dolor quirúrgico, dolor intraoperatorio y dolor postquirúrgico, de manera preferente, el dolor postquirúrgico. El dolor posquirúrgico típico incluye, pero sin limitación a los mismos, dolores posquirúrgicos después de operaciones quirúrgicas, tales como hemorroidectomía, colectomía y resección de quistes.
Ejemplos
Los ejemplos proporcionados a continuación facilitan la comprensión de la presente invención.
Todos los fármacos o reactivos utilizados en la presente invención son productos comerciales convencionales, a menos que se indique de manera específica.
En la presente invención, todas las condiciones para cromatografía líquida de alta resolución relacionadas con la bupivacaína son como se indica a continuación, a menos que se indique específicamente.
Las condiciones para la cromatografía líquida de alta resolución:
HPLC-a: Fase estacionaria: gel de octadecilsilil sílice, 250 x 4,6 mm, 5 pm; fase móvil A: metanol, fase móvil B: ácido trifluoroacético al 0,1 %, gradiente de elución: tal como se indica a continuación, caudal: 1,0 ml/min, temperatura de la columna: 35 °C y longitud de onda de detección de UV: 216 nm.
Figure imgf000009_0001
HPLC-b: Fase estacionaria: gel de octadecilsilil sílice, 250 x 4,6 mm, 5 pm; fase móvil: una solución tamponada con fosfato de 10 mmol/l a pH 2,5-acetonitrilo (50:50), elución isocrática, caudal: 1,0 ml/min, temperatura de la columna: 40 °C y longitud de onda de detección: 216 nm.
Ejemplo de preparación 1. Preparación de dibenzoil tartarato de mono(bupivacaína)
Se pesaron bupivacaína (1 g, 3,47 mmol) y ácido dibenzoil tartárico (DBTA, 1,3 g, 3,64 mmol) y se añadieron a acetato de etilo (30 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó para aclararse gradualmente. La mezcla de reacción se calentó y agitó durante otras 2 horas después de que precipitó un sólido, a continuación, se enfrió y se filtró. La torta del filtrado se lavó dos veces con acetato de etilo y se secó al vacío a 60 °C durante aproximadamente 8 horas para obtener 2,2 g de un sólido blanco, es decir, dibenzoil tartarato de mono(bupivacaína) con un rendimiento del 95 %. Se analizó e identificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC-a) y resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de bupivacaína con respecto a ácido dibenzoil tartárico era de 1:1.
Pico endotérmico: 161,2 °C (análisis térmico diferencial, SHIMADZU DTG-60A, velocidad de incremento de temperatura: 10 °C/min).
1 H-RMN (DMSO-d6, 300M, BRUKER AV-300): 8 (ppm) 9,81 (ancho, 1H, NH), 7,95 (d, 4H, PhCO), 7,67 (m, 2H, PhCO), 7,53 (t, 4H, PhCO), 7,10 (m, 3H, MePh), 5,73 (s, 2H, CHOBz), 3,60 (m, 1H), 3,35 (m, 1H), 2,6-3,0 (m, 3H), 2.14 (s, 6H, CH3), 2,05 (m, 1H), 1,3~1,8 (m, 7H), 1,27 (m, 2H, Et), 0,88 (t, 3H, Et).
Ejemplo de preparación 2. Preparación de dibenzoil tartarato de bis(bupivacaína)
Se disolvieron bupivacaína (2 g, 6,98 mmol) y ácido dibenzoil tartárico (1 g, 2,79 mmol) en 20 ml de acetona. La mezcla de reacción se calentó para aclarar, se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente, a continuación, se sometió a cristalización durante 1 hora y se filtró. La torta de filtrado se secó al vacío a 50 °C para obtener 1,1 g de un sólido, es decir, dibenzoil tartrato de bis(bupivacaína), con un rendimiento del 42 %. Se analizó e identificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC-a) y resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de bupivacaína con respecto a ácido dibenzoil tartárico era de 2:1.
Pico endotérmico: 110,1 °C (análisis térmico diferencial, SHIMADZU DTG-60A, velocidad de incremento de la temperatura: 10 °C/min).
1 H-RMN (DMSO-d6, 300M, BRUKER AV-300): 8 (ppm) 7,94 (d, 4H, PhCO), 7,64 (m, 2H, PhCO), 7,53 (t, 4H, PhCO), 7,09 (m, 6H, MePh), 5,68 (s, 2H, CHOBz), 3,25-3,52 (m, 8H), 2,78 (m, 2H), 2,14 (s, 12H, CH3), 1,8-2,05 (m, 2H), 1,3~1,8 (m, 14H), 1,29 (m, 4H, Et), 0,89 (t, 6H, Et).
Ejemplo de preparación 3. Preparación de di-p-toluoil tartarato de mono(bupivacaína)
Se disolvieron bupivacaína (1 g, 3,47 mmol) y ácido di-p-toluoil tartárico (DTTA, 1,34 g, 3,47 mmol) en 14 ml de acetato de etilo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo volviéndose turbia de manera gradual, se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente, a continuación, se sometió a cristalización durante 1 hora y se filtró. La torta de filtración se secó al vacío a 50 °C para obtener 1,3 g de un sólido blanco, es decir, di-p-toluoil tartarato de mono(bupivacaína), con un rendimiento del 55,6 %. Se analizó e identificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC-a) y resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de bupivacaína con respecto a ácido di-p-toluoil tartárico era de 1:1.
Pico endotérmico: 161,1 °C (análisis térmico diferencial, SHIMADZU DTG-60A, velocidad de incremento de la temperatura: 10 °C/min).
1 H-RMN (DMSO-d6, 300M, BRUKER AV-300): 8 (ppm) 9,87 (ancho, 1H, NH), 7,85 (d, 4H, PhCO), 7,34 (t, 4H, PhCO), 7,10 (m, 3H, MePh), 5,69 (s, 2H, CHOBz), 3,66 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 2,6-3,0 (m, 3H), 2,38 (s, 6H, Tol), 2.14 (s, 6H, CH3), 2,05 (m, 1H), 1,3~1,8 (m, 7H), 1,27 (m, 2H, Et), 0,88 (t, 3H, Et).
Ejemplo de preparación 4. Preparación de di-p-toluoil tartarato de bis(bupivacaína)
Se disolvieron bupivacaína (2,5 g, 8,67 mmol) y ácido di-p-toluoil tartárico (1,34 g, 3,47 mmol) en 20 ml de acetato de etilo. La mezcla de reacción se calentó a reflujo volviéndose turbia de manera gradual, se calentó y se puso a reflujo durante otros 20 min para precipitar una gran cantidad de sólido, a continuación, se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente y se filtró. La torta de filtración se secó al vacío a 50 °C para obtener 2,2 g de un sólido blanco, es decir, di-p-toluoil tartrato de bis(bupivacaína), con un rendimiento del 65,8 %. Se analizó e identificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC-a) y resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de bupivacaína con respecto a ácido di-p-toluoil tartárico era de 2:1.
Pico endotérmico: 160,9 °C (análisis térmico diferencial, SHIMADZU DTG-60A, velocidad de incremento de la temperatura: 10 °C/min).
1 H-RMN (DMSO-d6, 300M, BRUKER AV-300): 8 (ppm) 9,83 (ancho, 2H, NH), 7,86 (d, 4H, PhCO), 7,35 (t, 4H, PhCO), 7,08 (m, 6H, MePh), 5,69 (s, 2H, CHOBz), 3,64 (m, 2H), 3,39 (m, 2H), 2,65-2,95 (m, 6H), 2,37 (s, 6H, Tol), 2.14 (s, 12H, CH3), 1,95~2,05 (m, 2H), 1,3~1,8 (m, 14H), 1,28 (m, 4H, Et), 0,86 (t, 6H, Et).
Ejemplo de preparación 5. Preparación de di-p-toluoil tartarato de mono(ropivacaína)
Se disolvieron ropivacaína (823 mg, 3 mmol) y ácido di-p-toluoil tartárico (1,22 g, 3 mmol) en 20 ml de acetona. La mezcla de reacción se calentó a reflujo volviéndose turbia de manera gradual, se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente, a continuación, se colocó en un baño de agua helada para cristalizar durante 1 hora y se filtró. La torta de filtración se secó al vacío a 50 °C para obtener 1,7 g de un sólido blanco, es decir, di-p-toluoil tartrato de mono(ropivacaína), con un rendimiento del 83,3 %. Se analizó e identificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC-a) y resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de ropivacaína con respecto a ácido di-p-toluoil tartárico era de 1:1.
Pico endotérmico: 174,7 °C (descompuesto al mismo tiempo, análisis térmico diferencial, SHIMADZU DTG-60A, velocidad de incremento de la temperatura: 10 °C/min).
1 H-RMN (DMSO-d6, 300M, BRUKER AV-300): 8 (ppm) 9,88 (ancho, 1H, NH), 7,85 (d, 4H, PhCO), 7,33 (t, 4H, PhCO), 7,10 (m, 3H, MePh), 5.69 (s, 2H, CHOBz), 3,67 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,6-2,9 (m, 3H), 2,37 (s, 6H, Tol), 2,13 (s, 6H, CH3), 2,08 (m, 1H), 1,4~1,9 (m, 7H), 0,88 (t, 3H, Et).
Ejemplo de preparación 6. Preparación de di-p-toluoil tartarato de bis(ropivacaína)
Se disolvieron ropivacaína (1,375 g, 5 mmol) y ácido di-p-toluoil tartárico (773 mg, 2 mmol) en 10 ml de acetona y se calentaron para disolverlos hasta aclarar. La mezcla de reacción se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente, a continuación, se agitó durante la noche y se filtró. La torta de filtración se secó al vacío a 50 °C para obtener 500 mg de un sólido blanco, es decir, di-p-toluoil tartarato de bis(ropivacaína), con un rendimiento del 26,7 %. Se analizó e identificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC-a) y resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de ropivacaína con respecto a ácido di-p-toluoil tartárico era de 2:1.
Pico endotérmico: 147,4 °C y 162,1 °C (descompuesto al mismo tiempo, análisis térmico diferencial, SHIMADZU DTG-60A, velocidad de incremento de la temperatura: 10 °C/min).
1 H-RMN (DMSO-d6, 300M, BRUKER AV-300): 8 (ppm) 9,78 (ancho, 2H, NH), 7,85 (d, 4H, PhCO), 7,32 (t, 4H, PhCO), 7,07 (m, 6H, MePh), 5,66 (s, 2H, CHOBz), 3,51 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,60-2,79 (m, 6H), 2,37 (s, 6H, Tol), 2,12 (s, 12H, CH3), 1,95~2,05 (m, 2H), 1,3~1,8 (m, 14H), 0,83 (t, 6H, Et).
Ejemplo de preparación 7. Preparación de binaftol fosfato de bupivacaína
Se disolvieron bupivacaína (290 mg, 1 mmol) y fosfato de binaftol (hidrogenofosfato de 1,1 '-binaftil-2,2'-diilo, 350 mg, 1 mmol) en 15 ml de metanol y se calentaron para que se disolvieran hasta aclarar. La mezcla de reacción se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente, se colocó en un baño de agua helada para cristalizar durante 1 hora y se filtró. La torta del filtración se secó al vacío a 50 °C para obtener 320 mg de un sólido, es decir, binaftol fosfato de bupivacaína, con un rendimiento del 50 %. Se analizó e identificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC-a) y resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de bupivacaína con respecto a binaftol fosfato era de 1:1.
Pico endotérmico: 280,0 °C (descompuesto al mismo tiempo, análisis térmico diferencial, SHIMADZU DTG-60A, velocidad de incremento de la temperatura: 10 °C/min).
1 H-RMN (DMSO-d6, 300 M, BRUKER AV-300): 8 (ppm) 10,42 (s, 1 H), 9,70 (ancho, 1 H, NH), 8,04 (m, 4 H), 7,41 (m, 4 H), 7,31 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 7,13 (m, 3H, MePh), 4,05 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 2,9-3,1 (m, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,14 (s, 6H, CH3), 1,3~1,8 (m, 7H), 1,28 (m, 2H, Et), 0,86 (t, 3H, Et).
Ejemplo de preparación 8. Preparación de alcanforsulfonato de bupivacaína
Se disolvieron bupivacaína (1 g, 3,46 mmol) y ácido D-alcanforsulfónico (850 mg, 3,66 mmol) en 30 ml de acetona y se calentaron para que se disolvieran hasta aclarar. La mezcla de reacción se enfrió lentamente a temperatura ambiente, se colocó en un baño de agua helada para cristalizar durante 1 hora y se filtró. La torta de filtración se secó al vacío a 60 °C para obtener 760 mg de un sólido, es decir, alcanforsulfonato de bupivacaína, con un rendimiento del 41 %. Se analizó e identificó mediante resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de bupivacaína con respecto a ácido alcanforsulfónico era de 1:1.
Pico endotérmico: 224,8 °C (análisis térmico diferencial, SHIMADZU DTG-60A, velocidad de incremento de la temperatura: 10 °C/min).
1 H-RMN (DMSO-d6, 300M, BRUKER AV-300): 8 (ppm) 10,2 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 7,14 (m, 3H, MePh), 4,16 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,9-3,25 (m, 3H), 2,9 (d, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,40 (d, 1H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,5-2,0 (m, 8H), 1,1 -1,4 (m, 4H), 1,04 (s, 3H), 0,88 (t, 3H), 0,74 (s, 3H).
Ejemplo de preparación 9. Preparación de pamoato de mono(ropivacaína)
Se añadieron ropivacaína (3,02 g, 11 mmol) y ácido pamoico (1,94 g, 5 mmol) en un disolvente mixto de 30 ml de metanol y 6 ml de acetona, se calentó hasta aclarar, a continuación, se destiló a presión normal y se complementó de manera gradual con 100 ml de acetato de etilo. Quedaron aproximadamente 50 ml de disolvente y se precipitó una gran cantidad de sólido. Se filtró la mezcla de reacción. La torta del filtrado se enjuagó con acetato de etilo y se secó al vacío a 50 °C para obtener 2,7 g de un sólido, es decir, pamoato de mono(ropivacaína), con un rendimiento del 40,9 %. Se analizó e identificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC-a) y resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de ropivacaína con respecto a ácido pamoico era de 1:1.
Pico endotérmico: 247,7 °C (descompuesto al mismo tiempo, análisis térmico diferencial, SHIMADZU DTG-60A, velocidad de incremento de la temperatura: 10 °C/min).
1 H-RMN (DMSO-d6, 300M, BRUKER AV-300): 8 (ppm) 10,23 (s, 1 H, NH), 8,34 (s, 2 H), 8,17 (d, 2 H), 7,78 (d, 2 H), 7,26 (m, 2H), 7,12 (m, 5H), 4,75 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,9~3,1 (m, 3H), 2,26 (m, 1H) ), 2,17 (s, 6H, Me), 1,4~1,9 (m, 7H), 0,91 (t, 3H, Et).
Pico característico de la difracción de rayos X de polvo (longitud de onda = 1,5406 Angstrom, Cu/ K a 1):
Figure imgf000012_0001
Ejemplo de preparación 10. Preparación de pamoato de mono(bupivacaína)
Se añadieron bupivacaína (262 g, 0,91 mol) y ácido pamoico (160 g, 0,41 mol) en un disolvente mixto de 2 litros de metanol y 2 litros de acetona, se calentó hasta aclarar y se puso a reflujo durante 2 horas, a continuación, se destiló a presión normal y se complementó de forma gradual con 4 litros de acetato de etilo. Quedaron aproximadamente 2 litros de disolvente y se precipitó una gran cantidad de sólido. Se filtró la mezcla de reacción. La torta de filtración se enjuagó con acetato de etilo y se secó al vacío a 60 °C para obtener 250 g de un sólido amarillo claro, es decir, pamoato de mono(bupivacaína), con un rendimiento del 90 %. Se analizó e identificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC-a) y resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de bupivacaína con respecto a ácido pamoico era de 1:1.
Pico endotérmico: 256,7 °C (descompuesto al mismo tiempo, análisis térmico diferencial, SHIMADZU DTG-60A, velocidad de incremento de la temperatura: 10 °C/min).
1H-RMN (DMSO-d6, 300M, BRUKER AV-300): 8 (ppm) 10,42 (s, 1 H, NH), 8,37 (s, 2H), 8,19 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,13 (m, 5H), 4,77 (s, 2H), 4,21 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,07 (m, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,17 (s, 6H, Me), 1,4~1,9 (m, 7H), 1,29 (m, 2H, Et), 0,91 (t, 3H, Et).
Pico característico de difracción de rayos X de polvo (longitud de onda = 1,5406 angstrom, Cu/ K a 1):
Figure imgf000012_0002
Ejemplo de preparación 11. Preparación de pamoato de bis(bupivacaína)
Se añadieron bupivacaína (7,21 g, 0,025 mol) y ácido pamoico (3,88 g, 0,01 mol) en un disolvente mixto de 50 ml de metanol y 50 ml de acetona, y se calentó para obtener una solución clara (aproximadamente 100 ml, una pequeña parte de la cual se utilizó para el cultivo de cristales únicos). Aproximadamente 98 ml de la misma se enfriaron lentamente y se dejaron reposar durante 2 días para la cristalización y se filtraron. La torta de filtración se enjuagó con una pequeña cantidad de un disolvente mixto de metanol/acetona (1:1, V/V) y, a continuación, se secó al vacío a 60 °C para obtener 3,82 g de un sólido cristalino amarillo claro, es decir, pamoato de bis(bupivacaína), con un rendimiento del 39,6 %. Se analizó e identificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC-a) y resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de bupivacaína con respecto a ácido pamoico era de 2:1.
Pico endotérmico: 117,2 °C y 145,4 °C (análisis térmico diferencial, SHIMADZU DTG-60A, velocidad de incremento de la temperatura: 10 °C/min).
1H-RMN (DMSO-d6, 300M, BRUKER AV-300): 8 (ppm) 10,36 (s, 2H, NH), 8,22 (m, 4H), 7,68 (d, 2H), 7,15 (m, 8H), 7,06 (m, 2H), 4,71 (s, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,01 (m, 6H), 2,25 (m, 2H), 2,18 (s, 12H, Me), 1,4~1,9 (m, 14H), 1,30 (m, 4H, Et), 0,89 (t, 6H, Et).
La solución transparente anterior (aproximadamente 2 ml) obtenida mediante calentamiento se diluyó con acetona/metanol (1:1, V/V) en un factor de dos y, a continuación, se dejó reposar a temperatura ambiente para que cristalizara durante aproximadamente 10 días para obtener un cristal único de pamoato de bis(bupivacaína). Los datos de la prueba del cristal único se determinaron mediante difracción de rayos X del cristal único (Bruker Kappa Apex Duo) y se muestran en la tabla siguiente. El patrón de difracción de rayos X del cristal único es tal como se muestra en la figura 4. Los diagramas de empaquetamiento de la celda cristalina son como se muestran en las figuras 5, 6 y 7. Los resultados indicaron que el producto era un solvato de metanol de pamoato de bis(bupivacaína).
Figure imgf000013_0001
Ejemplo de preparación 12. Preparación de pamoato de bis(bupivacaína), polimorfo B
Se añadieron bupivacaína (216 g, 0,75 mol) y ácido pamoico (116 g, 0,3 mol) a un disolvente mixto de 1000 ml de metanol y 1000 ml de acetona y se calentó hasta aclarar. La solución se filtró mientras estaba caliente, a continuación, se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente, se agitó y se sometió a cristalización durante 4 horas, y se filtró. La torta del filtrado se lavó en suspensión con 500 ml de un disolvente mixto de metanol/acetona (1:1, V/V), se filtró y, a continuación, se secó al vacío a 60 °C para obtener 231 g de un sólido amarillo claro, es decir, pamoato de bis(bupivacaína), con un rendimiento del 79,9 %. Se analizó e identificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC-a) y resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de la bupivacaína con respecto al ácido pamoico era de 2:1, con residuo de metanol. Se analizó que el contenido de metanol era del 5,26 % mediante cromatografía de gases (CG).
Pico endotérmico: 119,0 °C y 138,5 °C (análisis térmico diferencial, SHIMADZU DTG-60A, velocidad de incremento de la temperatura: 10 °C/min).
Los patrones de difracción de rayos X de polvo son como se muestran en la figura 2 (polimorfo B) y BS149 en la figura 13.
Ejemplo de preparación 13. Preparación de pamoato de bis (bupivacaína), polimorfo B
Se añadieron bupivacaína (5,04 g, 17,5 mol) y ácido pamoico (1,94 g, 5 mol) a 70 ml de metanol, se calentó hasta aclarar, se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente, se agitó y se sometió a cristalización durante la noche, y se filtró. La torta de filtración se enjuagó con un poco de metanol, se secó al vacío a 50 °C para obtener 3,7 g de un sólido amarillo, es decir, pamoato de bis(bupivacaína), con un rendimiento del 76,67 %. Se analizó e identificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC-a) y resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de bupivacaína con respecto a ácido pamoico era de 2:1, con residuo de metanol.
Pico endotérmico: 121,4 °C y 138,5 °C (análisis térmico diferencial, SHIMADZU DTG-60A, velocidad de incremento de temperatura: 10 °C/min).
A partir del patrón de difracción de rayos X de polvo se observó que el producto tenía un polimorfo B, tal como se muestra en BS166 de la figura 13.
Ejemplo de preparación 14. Preparación de pamoato de bis(bupivacaína), polimorfo B
Se añadieron bupivacaína (5,04 g, 17,5 mol) y ácido pamoico (1,94 g, 5 mol) a 47,5 ml de metanol, se calentó hasta aclarar, se suplementó con 2,5 ml de agua (correspondientes a metanol al 95 %), se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente, se agitó y se sometió a cristalización durante la noche y se filtró. La torta de filtración se enjuagó con un poco de metanol, se secó al vacío a 50 °C para obtener 3,9 g de un sólido amarillo, es decir, pamoato de bis(bupivacaína), con un rendimiento del 80,8 %. Se analizó e identificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC-a) y resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de bupivacaína con respecto a ácido pamoico era de 2:1, con residuo de metanol.
Pico endotérmico: 120,3 °C y 140,3 °C (análisis térmico diferencial, SHIMADZU DTG-60A, velocidad de incremento de temperatura: 10 °C/min).
A partir del patrón de difracción de rayos X de polvo se observó que el producto tenía un polimorfo B, tal como se muestra en BS157 de la figura 13.
Ejemplo de preparación 15. Preparación de pamoato de bis(bupivacaína), polimorfo A
Se disolvieron 7,21 g (25 mmol) de bupivacaína en 200 ml de etanol anhidro y se calentó a reflujo. Se le añadió lentamente gota a gota una solución de ácido pamoico (3,88 g, 10 mmol) de ácido pamoico disuelto en 10 ml de dimetilsulfóxido). Después de esto, la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 2 horas, a continuación, se enfrió lentamente hasta 30 °C y se filtró. La torta del filtrado se lavó con un poco de etanol y se secó al vacío a 50 °C para obtener 7,1 g de un sólido amarillo, es decir, pamoato de bis(bupivacaína), con un rendimiento del 74 %. Se analizó e identificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC-a) y resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de bupivacaína con respecto a ácido pamoico era de 2:1. Se analizó mediante CG que el contenido de etanol fue del 8,85 %.
Pico endotérmico: 149,3 °C (análisis térmico diferencial, SHIMADZU DTG-60A, velocidad de incremento de temperatura: 10 °C/min).
Pérdida de peso cuando se funde (de 105 a 188 °C): 7,712 % (análisis termogravimétrico, SHIMADZU DTG-60A, velocidad de incremento de temperatura: 10 °C/min). El diagrama de TGA-DTA es como se muestra en la figura 8. Los resultados indicaron que el producto era un solvato en etanol de pamoato de bis(bupivacaína).
Los patrones de difracción en polvo de rayos X son como se muestran en la figura 1 (polimorfo A) y BS178 de la figura 12.
Ejemplo de preparación 16. Preparación de pamoato de bis(bupivacaína), polimorfo A
Se disolvieron 50,5 g (175 mmol) de bupivacaína en 1400 ml de etanol anhidro y se calentó a reflujo. Se le añadió lentamente gota a gota una solución de ácido pamoico en dimetilsulfóxido (27,2 g, 70 mmol) de ácido pamoico disuelto en 76 ml de dimetilsulfóxido). Después de esto, la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 2 horas, a continuación, se enfrió lentamente hasta 30 °C y se filtró. La torta de filtración se lavó con un poco de etanol y se secó al vacío a 50 °C para obtener 51,3 g de un sólido amarillo, es decir, pamoato de bis(bupivacaína), con un rendimiento del 75,9 %. Se analizó e identificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC-a) y resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de bupivacaína con respecto a ácido pamoico era de 2:1. Se analizó mediante CG que el contenido de etanol fue del 7,48 %.
Pico endotérmico: 149,7 °C (análisis térmico diferencial, SHIMADZU DTG-60A, velocidad de incremento de temperatura: 10 °C/min).
Pérdida de peso cuando se funde (de 105 a 180 °C): 7,137 % (análisis termogravimétrico, SHIMADZU DTG-60A, velocidad de incremento de temperatura: 10 °C/min).
A partir del patrón de difracción de rayos X de polvo se observó que el producto tenía un polimorfo A, tal como se muestra en BS181 de la figura 12.
Ejemplo de preparación 17. Preparación de pamoato de bis(bupivacaína), polimorfo A
La bupivacaína (10,08 g, 35 mol) y el ácido pamoico (3,88 g, 10 mol) se añadieron en 150 ml de etanol anhidro, se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente en 18 horas con agitación y se filtró. La torta del filtrado se enjuagó con un poco de etanol, se secó al vacío a 50 °C para obtener 7,18 g de un sólido amarillo, es decir, pamoato de bis(bupivacaína) con un rendimiento del 74,4 %. Se analizó e identificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de bupivacaína con respecto a ácido pamoico era de 2:1. El contenido de residuo de etanol fue del 6,5 %. Pico endotérmico: 142,4 °C (análisis térmico diferencial, SHIMADZU DTG-60A, velocidad de incremento de temperatura: 10 °C/min).
A partir del patrón de difracción de rayos X de polvo se observó que el producto tenía un polimorfo A (tal como se muestra en BS174 de la figura 12).
Ejemplo de preparación 18. Preparación de pamoato de bis(bupivacaína), polimorfo A
Se disolvieron 7,21 g (25 mmol) de bupivacaína en 200 ml de etanol al 95 % y se calentó a reflujo. Se le añadió lentamente gota a gota una solución de ácido pamoico (3,88 g, 10 mmol) en dimetilsulfóxido (20 ml de dimetilsulfóxido). Después de esto, la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 2 horas, a continuación, se enfrió lentamente hasta 30 °C y se filtró. La torta del filtrado se lavó con un poco de etanol al 95 % y se secó al vacío a 60 °C para obtener 5,4 g de un sólido amarillo claro, es decir, pamoato de bis(bupivacaína), con un rendimiento del 56 %. Se analizó e identificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC-a) y resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de bupivacaína con respecto a ácido pamoico era de 2:1. El contenido de residuo de etanol fue del 5,2 %.
Pico endotérmico: 144,2 °C (análisis térmico diferencial, SHIMADZU DTG-60A, velocidad de incremento de temperatura: 10 °C/min).
A partir del patrón de difracción de rayos X de polvo, se demostró que el producto era el polimorfo A (tal como se muestra en BS183 de la figura 12).
Ejemplo de preparación 19. Preparación de pamoato de bis(bupivacaína), polimorfo C
Se añadieron 1,5 g de polvo de pamoato de bis(bupivacaína) (polimorfo A) obtenido en el ejemplo de preparación 16 a 25 ml de agua purificada, se agitaron a temperatura ambiente durante 20 horas y se filtraron. La torta de filtración se enjuagó con un poco de agua purificada y el producto húmedo se secó al vacío a 60 °C para obtener 1,4 g de polvo sólido de color amarillo claro con un rendimiento del 93,3 %. Se analizó e identificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC-a) y resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de bupivacaína con respecto a ácido pamoico era de 2:1, sin residuo de etanol. Se analizó mediante cromatografía de gases que el contenido de etanol fue de 0,19 %.
Pico endotérmico: 136,2 °C (análisis térmico diferencial, SHIMADZU DTG-60A, velocidad de incremento de la temperatura: 10 °C/min).
Pérdida de peso cuando se funde (de 105 a 185 °C): 3,465 % (análisis termogravimétrico, SHIMADZU DTG-60A, velocidad de aumento de la temperatura: 10 °C/min).
El producto fue un hidrato de pamoato de bis(bupivacaína). El diagrama de TGA-DTA es tal como se muestra en la figura 9.
Los patrones de difracción de rayos X de polvo son tal como se muestran en la figura 3 y la figura 14 (designados con BS189-1) y el producto se define como polimorfo C.
Ejemplo de preparación 20. Preparación de pamoato de bis(bupivacaína), polimorfo C
Se añadieron 10,3 g de polvo de pamoato de bis(bupivacaína) (polimorfo A) obtenido en el ejemplo de preparación 16 a 110 ml de agua purificada, se agitaron a temperatura ambiente durante 12 horas y se filtraron. La torta de filtración se enjuagó con un poco de agua purificada y el producto húmedo se secó al vacío a 60 °C para obtener 9,3 g de polvo sólido de color amarillo claro con un rendimiento del 90,3 %. Se analizó e identificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC-a) y resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de bupivacaína con respecto a ácido pamoico era de 2:1, sin residuo de etanol. Se analizó mediante cromatografía de gases que el contenido de etanol fue de 0,10 %.
Pico endotérmico: 136,7 °C (análisis térmico diferencial, SHIMADZU DTG-60A, velocidad de incremento de la temperatura: 10 °C/min).
Pérdida de peso cuando se funde (de 105 a 185 °C): 3,674 % (análisis termogravimétrico, SHIMADZU DTG-60A, velocidad de aumento de la temperatura: 10 °C/min). El producto fue un hidrato de pamoato de bis(bupivacaína). El patrón de difracción de rayos X de polvo es tal como se muestra en la figura 14 (designado con BS189-2) y el producto se define como polimorfo C.
Ejemplo de preparación 21. Preparación de pamoato de bis(bupivacaína), polimorfo C
Se añadieron 10,0 g de polvo de pamoato de bis(bupivacaína) (polimorfo B) obtenido en el ejemplo de preparación 12 a 100 ml de agua purificada, se agitaron a temperatura ambiente durante 12 horas y se filtraron. La torta de filtración se enjuagó con un poco de agua purificada y el producto húmedo se secó al vacío a 60 °C para obtener 9,0 g de polvo sólido de color amarillo claro con un rendimiento del 90,0 %. Se analizó e identificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC-a) y resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de bupivacaína con respecto a ácido pamoico era de 2:1, sin residuo de metanol. Se analizó mediante cromatografía de gases que el contenido de metanol fue de 0,15 %.
Pico endotérmico: 137,8 °C (análisis térmico diferencial, SHIMADZU DTG-60A, velocidad de incremento de la temperatura: 10 °C/min).
Pérdida de peso cuando se funde (de 105 a 185 °C): 3,575 % (análisis termogravimétrico, SHIMADZU DTG-60A, velocidad de aumento de la temperatura: 10 °C/min).
El producto fue un hidrato de pamoato de bis(bupivacaína).
El patrón de difracción de rayos X de polvo es tal como se muestra en la figura 14 (designado con BS189-3) y el producto se define como polimorfo C.
Los datos del ángulo de difracción en los patrones de difracción de rayos X de polvo de los ejemplos 19 a 21 se comparan de la siguiente manera. Los resultados sobre el polimorfo son consistentes entre sí, pero hay una diferencia entre los números de los picos. Hay picos en todos los ángulos de difracción (20) de 10,8, 12,6, 13,7, 16,5, 18,2, 19,4, 20,0 y 27,0, el pico máximo está, en general, en el ángulo de difracción de 10,8 y tres picos en los ángulos de difracción de 10,8 , 12,6 y 13,7 son picos característicos típicos.
Figure imgf000016_0001
Ejemplo de preparación 22. Otras preparaciones y comparación entre los patrones de difracción de rayos X de polvo
Se prepararon polimorfos A de diferentes maneras, tales como diferentes proporciones de disolvente, diferentes cantidades de material y diferentes velocidades de cristalización. La comparación entre los ángulos de difracción (20) en los patrones de difracción de rayos X de polvo indicó que los patrones de difracción eran sustancialmente consistentes entre sí. Los promedios (en negrita) de los ángulos de pico característicos comunes en 6 grupos de los patrones anteriores fueron 4,9, 9,8, 10,9, 120, 12,9, 13,7, 14,7, 15,6, 16,3, IZO, 18,9, 19,7, 20,2, 20,8, £1,5, 21,9, 22,7, 24,2, 24,7, 26,1, 27,3, 27,9, 31,0, 33,7 y 36,5, respectivamente. Los valores de ángulos subrayados existían en los 6 patrones y tenían cierta abundancia y cierta resolución. El valor del pico máximo fue, en general, de 9,8. La información del lote y el patrón de difracción de rayos X de polvo para cada lote son tal como se muestran en la figura 12 y en la tabla siguiente. No se identificaron los picos en los ángulos de difracción de 21,9, 22,7, 24,2 y 27,9 para BS163, pero la comparación entre los patrones indicó que los polimorfos eran consistentes entre sí. Cuatro picos no identificados representaron el 16 % del total de 25 picos. Aquí, el pico en el ángulo de difracción de 4,9 es el pico característico mayoritariamente distinto de otros polimorfos; y tres picos en los ángulos de difracción de 4,9, 9,8 y 12,0 son picos característicos típicos.
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Se prepararon polimorfos B de diferentes maneras, tales como diferentes proporciones de disolvente, diferentes cantidades de material y diferentes velocidades de cristalización. La comparación entre los ángulos de difracción (20) en los patrones de difracción de rayos X de polvo indicó que los patrones de difracción eran sustancialmente consistentes entre sí. Los promedios (en negrita) de los ángulos de pico característicos comunes en 4 grupos de los patrones anteriores fueron 109, 126, 15Z 142, 157, 16,7, 17,3, 18,3, 189, 19,4, 20,4, 22,1 25,1 26,4, 27,1 29,0, 33.6. 34,6 y 39,0, respectivamente. Los valores de ángulos subrayados existían en los 4 patrones y tenían cierta abundancia y cierta resolución. El valor del pico máximo fue, en general, de 10,9. La información del lote y el patrón de difracción de rayos X de polvo para cada lote son tal como se muestran en la figura 13 y en la tabla siguiente.
Se encontró a partir de una comparación con el polimorfo C que todos los patrones tenían picos característicos comunes en los ángulos de difracción de 10,9, 12,6 y 13,7, pero la intensidad del pico característico en el ángulo de difracción de 10,9 es bajo. La proporción de intensidad relativa entre tres picos era diferente de la que tenía un polimorfo C. En combinación con el análisis termogravimétrico y la cromatografía de gases (ejemplo de preparación 12), el producto era un solvato de metanol, que tenía una composición química diferente de la que tenía un polimorfo C.
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Ejemplo de preparación 23. Preparación de pamoato de bis(bupivacaína)
Se disolvieron 6,34 g (22 mmol) de bupivacaína y 3,88 g (10 mmol) de ácido pamoico en 20 ml de dimetilsulfóxido a temperatura ambiente. Se le añadió lentamente etanol anhidro (200 ml). Se precipitó una gran cantidad de sólido y se filtró. La torta de filtración se lavó con un poco de etanol y se secó al vacío a 50 °C para obtener 8,80 g de un sólido amarillo, es decir, pamoato de bis(bupivacaína), con un rendimiento del 91,3 %. Se analizó e identificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC-a) y resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de bupivacaína con respecto a ácido pamoico era de 2:1.
Ejemplo de preparación 24. Preparación de pamoato de bis(bupivacaína)
Se disolvieron 6,34 g (22 mmol) de bupivacaína y 3,88 g (10 mmol) de ácido pamoico en 30 ml de N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente. Se le añadió lentamente etanol anhidro (200 ml). Se precipitó una gran cantidad de sólido y se filtró. La torta de filtración se lavó con un poco de etanol y se secó al vacío a 50 °C para obtener 8,97 g de un sólido amarillo, es decir, pamoato de bis(bupivacaína), con un rendimiento del 93,05 %. Se analizó e identificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC-a) y resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de bupivacaína con respecto a ácido pamoico era de 2:1.
Ejemplo de preparación 25. Preparación de pamoato de bis(bupivacaína)
Se disolvieron 5,76 g (20 mmol) de bupivacaína y 3,88 g (10 mmol) de ácido pamoico en 20 ml de dimetilsulfóxido a temperatura ambiente. Se le añadió lentamente agua (100 ml). Se precipitó una gran cantidad de sólido y se filtró. La torta de filtración se lavó con un poco de agua y se secó al vacío a 50 °C para obtener 9,6 g de un sólido amarillo, es decir, pamoato de bis(bupivacaína), con un rendimiento del 99,6 %. Se analizó e identificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC-a) y resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de bupivacaína con respecto a ácido pamoico era de 2:1.
Ejemplo de preparación 26. Preparación de pamoato de bis(bupivacaína)
Se añadieron bupivacaína (17,3 g, 0,06 mol) y ácido pamoico (11,6 g, 0,03 mol) en un disolvente mixto de 100 ml de metanol y 100 ml de acetona y se calentó hasta aclarar. La solución se filtró mientras estaba caliente y, a continuación, se secó por pulverización para obtener 29 g de un sólido de color amarillo claro, es decir, pamoato de bis (bupivacaína). Se analizó e identificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC-a) y resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de bupivacaína con respecto a ácido pamoico era 2:1, con residuo de metanol.
Ejemplo de preparación 27. Preparación de pamoato de bis(bupivacaína)
Se añadieron bupivacaína (5,76 g, 20 mmol) y ácido pamoico (3,88 g, 10 mmol) en un disolvente mixto de 33 ml de metanol y 33 ml de acetona y se calentó hasta aclarar. La solución se evaporó en una película para eliminar disolvente para obtener 9,64 g de un sólido de color amarillo claro, es decir, pamoato de bis (bupivacaína). Se analizó e identificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC-a) y resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de bupivacaína con respecto a ácido pamoico era 2:1, con residuo de metanol. Ejemplo de preparación 28. Preparación de pamoato de bis(bupivacaína)
Se añadieron bupivacaína (5,76 g, 20 mmol) y ácido pamoico (3,88 g, 10 mmol) a un matraz de reacción bajo la protección de argón, se calentó (150 °C) para la fusión, se enfrió para que solidificara y, a continuación, se molió para obtener 9,64 g de un sólido amarillo claro, es decir, pamoato de bis(bupivacaína). Se analizó e identificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC-a) y resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de bupivacaína con respecto a ácido pamoico era de 2:1. No existía ningún pico característico obvio en el patrón de difracción de rayos X de polvo, lo que indica que el producto era sustancialmente amorfo. A partir del TG/DSC, se demostró que el producto era un único material, en lugar de simplemente una mezcla física de dos materiales mezclados. También se demostró a partir del cálculo de la pérdida de peso que no había solvato. El material anterior era sustancialmente consistente con el producto obtenido en el ejemplo de formulación 30.
Ejemplo de preparación 29. Preparación de pamoato de bis(bupivacaína), polimorfo C
Se disolvieron 7,73 kg (26,8 moles) de bupivacaína en 160 kg de etanol anhidro, se calentó a reflujo y se disolvió para aclarar. Se le añadió lentamente gota a gota una solución de ácido pamoico en dimetilsulfóxido (4,16 kg (10,7 mol) de ácido pamoico disuelto en 22,9 kg de dimetilsulfóxido). Después de esto, la mezcla de reacción se mantuvo a reflujo durante 0,5 horas, a continuación, se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche y se filtró. La torta de filtración se enjuagó con etanol y, a continuación, se enjuagó con agua para inyección. A continuación, la torta de filtración húmeda se transfirió a una caldera de reacción, se complementó con 220 kg de agua para inyección, se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se filtró, se enjuagó con agua para inyección y se succionó hasta sequedad. El producto húmedo se secó con secador a 60 °C hasta una pérdida de peso al secar de menos del 5 %. Se obtuvieron 9,3 kg de un sólido amarillo claro con un rendimiento del 86,6 %, que era un hidrato de pamoato de bis(bupivacaína). Se analizó e identificó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC-a) y resonancia magnética nuclear (RMN) que la proporción molar de bupivacaína con respecto a ácido pamoico era de 2:1. Se analizó mediante CG que el contenido de etanol era de < 0,1 %. A partir del análisis TG/dSc en combinación con el patrón de difracción de rayos X de polvo, se demostró que el producto era el polimorfo C.
Ejemplo de preparación 30. Preparación de no solvato de pamoato de bis(bupivacaína)
Se colocaron 5 g del sólido que tenía un polimorfo C obtenido en el ejemplo de preparación 29 en un horno a 150 °C durante 1 hora, de manera que el sólido se fundió, se enfrió hasta temperatura ambiente y se molió en polvo fino. A partir del patrón de difracción de rayos X de polvo (figura 16), se demostró que el producto era amorfo y no había ningún pico de difracción obvio.
El análisis de TG/DSC (figura 17) mostró que el punto de fusión fue de aproximadamente 112 °C; el pico endotérmico de fusión estaba a 123 °C; y no hubo pérdida de peso evidente (< 1 %) en dos intervalos de temperatura de 25 a 105 °C y de 105 a 180 °C, lo que indica que el producto no era un solvato.
El polvo fino obtenido se complementó con agua y se agitó magnéticamente durante 24 horas, se filtró y se secó. A partir del análisis TG/DSC en combinación con el patrón de difracción de rayos X de polvo, se demostró que el producto era el polimorfo C.
Los resultados anteriores indicaron que el polimorfo y la forma amorfa eran interconvertibles.
Ejemplo de preparación 31. Preparación de no solvato de pamoato de bis(bupivacaína)
Se colocaron 5 g del sólido que tenía un polimorfo B obtenido en el ejemplo de preparación 12 en un horno a 150 °C durante 1 hora, de manera que el sólido se fundió, se enfrió hasta temperatura ambiente y se molió en polvo fino. A partir del análisis TG/DSC en combinación con el patrón de difracción de rayos X de polvo, se demostró que el producto era amorfo, lo que era consistente con el no solvato obtenido en el ejemplo 30.
Ejemplo de preparación 32. Preparación de un no solvato de pamoato de bis(bupivacaína)
Se colocaron 5 g del sólido que tiene un polimorfo A obtenido en el ejemplo de preparación 16 en un horno a 150°C durante 1 h de manera que el sólido se fundió, se enfrió hasta temperatura ambiente y se molió en polvos finos. A partir del análisis de TG/DSC en combinación con el patrón de difracción de rayos X de polvo, se demostró que el producto era amorfo, lo que era consistente con el no solvato obtenido en el ejemplo 30.
Ejemplo de preparación 33.Cocristal de bupivacaína y ácido pamoico
La bupivacaína y el ácido pamoico se mezclaron en una proporción molar de 1:1, 2:1 y 4:1, respectivamente. Se tomó una porción de cada mezcla como mezcla física. La parte restante se colocó en un horno, se calentó (150 °C) para fundirse, se enfrió para solidificarse y, a continuación, se molió para obtener un sólido amarillo claro como cocristal por fusión. Además, el componente individual de bupivacaína y el de ácido pamoico se trataron térmicamente de la misma manera, respectivamente. Se ensayaron la difracción de rayos X de polvo y TG/DSC, respectivamente, (figura 19) y los resultados son como se muestran en la tabla siguiente.
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Puede observarse que existen varias diferencias entre el cocristal y un material individual o una mezcla física de los mismos. El patrón de difracción de rayos X de polvo para la mezcla física equivale a una simple adición de los de dos materiales individuales. En el diagrama TG/DSC, la bupivacaína tiene un pico endotérmico y el pico del ácido pamoico se desplaza a un tiempo más temprano. La razón puede ser que la bupivacaína se ha fundido a medida que el tiempo aumentaba en la prueba, lo que tiene un cierto efecto de fusión conjunta sobre el ácido pamoico antes de que se funda el ácido pamoico, afectando así al pico de fusión del ácido pamoico. El patrón de difracción de rayos X de polvo para el cocristal en fusión casi no tiene un pico de difracción obvio (algunos de los picos característicos del ácido pamoico permanecen para el cocristal 1:1), y el pico endotérmico de bupivacaína desaparece sustancialmente en el diagrama TG/dSc . La figura 19 es un patrón de difracción de rayos X de polvo de 8 muestras, en el que las designaciones 1 a 8 de abajo a arriba representan bupivacaína, ácido pamoico, una mezcla física de bupivacaína y ácido pamoico (en una proporción de 2:1), un cocristal de bupivacaína y ácido pamoico (en una proporción de 2:1), una mezcla física de bupivacaína y ácido pamoico (en una proporción de 4:1), un cocristal de bupivacaína y ácido pamoico (en una proporción de 4:1), una mezcla física de bupivacaína y ácido pamoico (en una proporción de 1:1) y un cocristal de bupivacaína y ácido pamoico (en una proporción de 1:1), respectivamente.
Ejemplo de formulación 1
Se añadieron 10 g del compuesto del ejemplo de preparación 10 y 20 g de manitol en una solución tamponada de fosfato de sodio 10 mmol/l (pH 7,4), se agitó de manera adecuada para su suspensión y se homogeneizó con un homogeneizador Panda Plus 2000. Se investigaron los efectos del tamaño de partícula de las materias primas mediante la presión de homogeneización y el número de ciclos. El volumen se fijó en 100 ml y la solución después del tratamiento fue una primera suspensión. El tamaño de partícula se determinó con un analizador del tamaño de partícula láser (BT9300, Liaoning Dandong Bettersize Instrument Ltd.) y los resultados fueron los siguientes:
Figure imgf000021_0003
Además, se preparó una inyección de suspensión de acción prolongada según la tabla siguiente:
Figure imgf000021_0002
Ejemplo de formulación 2
Se añadieron 10 g del compuesto del ejemplo de preparación 12 y 20 g de manitol en una solución tamponada de fosfato de sodio 10 mmol/l (pH 7,4), se agitó adecuadamente para su suspensión y se homogeneizó con un homogeneizador Panda Plus 2000. Se investigaron los efectos del tamaño de partícula de las materias primas mediante la presión de homogeneización y el número de ciclos. El volumen se fijó en 100 ml y la solución después del tratamiento fue una primera suspensión. El tamaño de partícula se determinó con un analizador del tamaño de partícula láser (BT9300, Liaoning Dandong Bettersize Instrument Ltd.) y los resultados fueron los siguientes:
Figure imgf000021_0004
Además, se preparó una inyección de suspensión de acción prolongada según la tabla siguiente:
Figure imgf000021_0001
Ejemplo de formulación 3
Se añadieron 10 g del compuesto del ejemplo de preparación 12 y 0,1 g de Tween-80 en una solución tamponada de fosfato de sodio 10 mmol/l (pH 7,4) y se diluyó a 100 ml con la solución tampón, se agitó para su suspensión y se homogeneizó con un homogeneizador Panda Plus 2000, esta suspensión se denominó “primera suspensión”. El tamaño de partícula del compuesto después de la homogeneización fueron los siguientes: Dio fue de 1,18 pm, D50 fue de 4,06 pm y D90 fue de 15,29 pm.
Además, se preparó una suspensión, según la siguiente tabla. La suspensión se dispensó en viales en 10 ml por botella y se liofilizó (liofilizador LGJ-18S). Se agregaron 9 ml de agua para inyección para la reconstrucción y suspensión antes de su utilización.
Figure imgf000022_0001
Ejemplo de formulación 4
Se añadieron 10 g del compuesto del ejemplo de preparación 12 y 0,5 g de Tween-80 en una solución tamponada de fosfato sódico 10 mmol/l (pH 7,4) y se diluyeron hasta 100 ml con la solución tampón, se agitaron para su suspensión y se homogeneizaron con un homogeneizador digital T18, esta suspensión se denominó “primera suspensión”. El tamaño de partícula del compuesto después de la homogeneización (medido tres veces) fue el siguiente: D10 estaba entre 3,70 y 4,08 pm, D50 estaba entre 13,28 y 16,80 pm y D90 estaba entre 28,44 y 49,01 pm. Además, se preparó una inyección de la suspensión de acción prolongada según la siguiente tabla. La suspensión se dispensó en viales en 10 ml por botella y se liofilizó utilizando un liofilizador LGJ-18S, según el procedimiento de aumento de temperatura de la liofilización, tal como se muestra en la siguiente tabla. Se añadieron 9 ml de agua para inyección para reconstrucción y suspensión antes de su utilización.
Figure imgf000022_0003
Procedimiento de aumento de la temperatura de liofilización:
Figure imgf000022_0002
Ejemplos de formulación 5-7
Se pulverizaron 10 g del compuesto del ejemplo de preparación 29 con un molino de chorro (molino de chorro de tipo J-20, Tecnologia Meccanica Srl, Italia).
Se añadieron 0,1 g de Tween-80, 0,6 g de carboximetilcelulosa de sodio, 5,0 g de manitol y 0,28 g de dihidrogenofosfato de sodio dihidratado en 90 ml de agua y se agitaron hasta disolución para obtener una solución matriz.
Se añadieron 4,82 g de compuesto pulverizado o no pulverizado (ejemplo de preparación 29) en 90 ml de la solución matriz, se agitó para formar una suspensión uniforme, se ajustó a pH 6,5 a 7,5 con hidróxido de sodio 1 mol/l, a continuación, se diluyó a 100 ml con agua y se agitó para su suspensión para obtener una inyección de suspensión de acción prolongada.
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Ejemplos de formulación 8-10
Se pesó el compuesto del ejemplo de preparación 29 en la cantidad, tal como se muestra en la tabla a continuación, para preparar una primera suspensión y una segunda solución, respectivamente. La primera suspensión se homogeneizó con un homogeneizador Panda Plus 2000, se añadió la segunda solución a la primera suspensión y se agitó para formar una suspensión uniforme. La suspensión se ajustó a un pH de 6,5 a 7,5 con hidróxido de sodio 1 mol/l y se diluyó a 1.000 ml con agua, se mezcló para formar una suspensión uniforme. El excipiente como blanco se formuló una vez de la segunda forma de suspensión. La suspensión o la solución de excipiente como blanco se cargó en viales de 10 ml por botella y se liofilizó según el procedimiento de liofilización del ejemplo 4. Se ensayó la liofilización y los resultados fueron los siguientes.
Figure imgf000023_0002
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Ejemplo de formulación 11
Se añadieron 10 g del compuesto del ejemplo de preparación 16 en 30 ml de agua, se agitaron para su suspensión y se homogeneizaron con un homogeneizador Panda Plus 2000 (1.000 bar, 3 ciclos). El tamaño de partícula se determinó con un analizador del tamaño de partícula láser (BT9300, Liaoning Dandong Bettersize Instrument Ltd.), y los D10, D50 y D90 fueron de 0,923, 3,887 y 8,025 pm, respectivamente. Esta suspensión se denominó “primera suspensión”. Además, se preparó una inyección de suspensión de acción prolongada según la siguiente tabla:
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La suspensión anterior se liofilizó, según el procedimiento de liofilización en el ejemplo 4. Se determinaron difracciones de rayos X de polvo del producto y el ejemplo de preparación 11 (blanco de excipientes). Se encontró a partir de la comparación entre ellos y una muestra de blanco de excipientes, polimorfo A y polimorfo C (véase la figura 18 (cuatro patrones de difracción de rayos X se atribuyen al polimorfo A, polimorfo C, el blanco de excipientes y el ejemplo de formulación 11, de arriba abajo, respectivamente)) que el pico característico que tiene un polimorfo A en el ángulo de difracción de 4,9°/9,8° desapareció sustancialmente, mientras que el pico característico que tiene un polimorfo C (10,8°/12,6°) era obvio, lo que indica que el polimorfo A se convirtió en el polimorfo C durante la preparación de la suspensión y la liofilización.
Ejemplo de formulación 12
Se añadieron 2,17 g del compuesto del ejemplo de preparación 30, 0,045 g de Tween-80 y 2,25 g de manitol en 15 ml de agua y se mezclaron de manera uniforme. Se le añadieron gránulos de circonia y la mezcla se trituró con un molino de bolas (molino de bolas puiverisette 7, PRITSCH). Los parámetros para la molienda de bolas fueron los siguientes: velocidad de rotación: 1.200 rpm, tiempo: 3 min, tiempo de intervalo: 15 min y número de ciclos: 10. Se obtuvo una primera suspensión. El tamaño de partícula del compuesto después de la molienda de bolas fue el siguiente: D10 fue de 2,050 pm, D50 fue 6,7959 pm y D90 fue de 12,480 pm.
Se añadió 1,0 g de carboximetilcelulosa de sodio (CMC 7MF PH) y 0,128 g de dihidrogenofosfato de sodio en 27 ml de agua, se agitaron hasta la disolución, se mezclaron con la primera suspensión triturada con el molino de bolas, se agitaron para una suspensión uniforme, se ajustó la suspensión a pH de 6,5 a 7,5 con hidróxido de sodio 1 mol/l, a continuación, se diluyó a 45 mL con agua y se agitó para la suspensión para obtener una inyección de suspensión de acción prolongada.
Ejemplo de formulación 13
Se pulverizaron 100 g del compuesto del ejemplo de preparación 29 con un molino de chorro (molino de chorro de tipo J-20, Tecnologia Meccanica Srl, Italia). Los parámetros para la pulverización fueron los siguientes: presión de alimentación: 4 kg, presión de pulverización: 4 kg y velocidad de rotación del motor de alimentación: 500 rpm. El tamaño de partícula después de la pulverización fue el siguiente: D10 = 1,125 pm, D50 = 3,017 pm, D90 = 6,224 pm. Se colocaron 0,1 g de Tween-80, 1,0 g de carboximetilcelulosa de sodio (7L2P), 2,5 g de manitol, 2,0 g de polietilenglicol 400 y 0,28 g de dihidrogenofosfato de sodio dihidratado en 100 ml de agua, se agitaron hasta la disolución y se ajustó la solución a un pH de 6,5 a 7,5 con hidróxido de sodio 1 mol/l para obtener un disolvente específico.
Se cargaron 0,174 g de compuesto pulverizado o no pulverizado y 10 ml del disolvente específico en un recipiente envasado, respectivamente, y se formularon inmediatamente antes de su utilización para preparar una inyección de suspensión de acción prolongada.
Ejemplo de formulación 14
Se pulverizaron 100 g del compuesto del ejemplo de preparación 29 con un molino de chorro (molino de chorro de tipo J-20, Tecnologia Meccanica Srl, Italia). Los parámetros para la pulverización fueron los siguientes: presión de alimentación: 4 kg, presión de pulverización: 4 kg y velocidad de rotación del motor de alimentación: 500 rpm. El tamaño de partícula después de la pulverización fue el siguiente: D10 = 1,125 pm, D50 = 3,017 pm, D90 = 6,224 pm. Se colocaron 0,1 g de propilenglicol, 1,0 g de carboximetilcelulosa de sodio (7L2P), 2,0 g de polietilenglicol 400 y 0,16 g de dihidrogenofosfato de sodio dihidrato en 100 ml de agua, se agitaron hasta su disolución y se ajustó la disolución a un pH 6,5 a 7,5 con hidróxido de sodio 1 mol/l para obtener un disolvente específico.
Se mezclaron 0,174 g del compuesto pulverizado o no pulverizado con 2,5 g de manitol para obtener polvos sólidos. Se cargaron 0,314 g de los polvos sólidos mezclados y 10 ml del disolvente específico en un recipiente de envase, respectivamente, y se formularon inmediatamente antes de su utilización, para preparar una inyección de suspensión de acción prolongada.
Pruebas sobre las propiedades del compuesto.
En la presente solicitud, el complejo insoluble representado por la fórmula (I) o un solvato del mismo y una formulación del mismo, según la presente invención, se ensayaron para determinar la solubilidad in vitro, la disolución y la farmacocinética sistémicos en un cuerpo animal.
Ejemplo de prueba 1
Prueba de solubilidad en un fluido corporal simulado
Se suspendieron aproximadamente 200 mg de polvos de sólidos del ejemplo en 50 ml de solución salina tamponada con fosfato a pH 7,4 (PBS 0,01 M que contenía Na2HPO48 mM, KH2PO42 mM, NaCl 136 mM y KCl 2,6 mM) y se agitaron a 37 °C durante 24 horas. Se extrajeron cantidades apropiadas de la suspensión a los 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 6 h y 24 h, respectivamente, se filtraron rápidamente y se diluyeron con metanol en un factor de dos. La concentración del fármaco disuelto en la solución tamponada con PBS se determinó con un procedimiento de HPLC-a. Los resultados para los compuestos de los ejemplos de preparación son tal como se muestran en la tabla siguiente (tabla 1) y las figuras 10a-c.
T l 1. D r l l ili l m l m l n n fl i r r l im l
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Conclusión:
Se puede observar a partir de los resultados que, dado que diferentes sales insolubles tienen diferente solubilidad, y que la solubilidad de la mayoría de sales es mayor que la de la base libre, la preparación de las sales insolubles no se puede determinar mediante razonamiento a partir de la tecnología convencional, y la proporción entre el radical ácido y el grupo básico en la suspensión no es estable para algunas de las sales insolubles en un fluido corporal simulado, lo que no se puede predecir a partir de ninguna tecnología o principio. En comparación, el compuesto del ejemplo de preparación 7 (fosfato de naftol, aproximadamente 0,3 mM), el compuesto del ejemplo de preparación 9 (pamoato de ropivacaína, aproximadamente 2,0 mM) y los compuestos de los ejemplos 12, 15, 29 y 30 (pamoato de bis(bupivacaína), aproximadamente 0,3 mM) tienen una solubilidad muy baja y las suspensiones de los mismos son estables.
Ejemplo de prueba 2
Una buena sal insoluble también debería tener una propiedad de disolución estable a diferentes valores de pH. Prueba de solubilidad en medios a diferentes pH
Se añadieron aproximadamente 200 mg de polvos sólidos del ejemplo de preparación 10 y el ejemplo de preparación 15 en una solución tamponada de fosfato de 500 ml a diferentes valores de pH (50 mmol/l, pH 5,5, pH 6,5, pH 7,4 y pH 8,0) respectivamente, se colocaron en un dispositivo de prueba de disoluciones, se mantuvo a una temperatura constante de 37 °C, y se agitó con paleta a 50 rpm durante 72 horas. Se extrajeron cantidades apropiadas de la suspensión a los 15 min, 30 min, 45 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h, 32 h, 48 h y 72 h, respectivamente, y se centrifugaron inmediatamente (15.000 rpm, 5 min). El sobrenadante se diluyó con metanol en un factor de dos. La concentración del fármaco disuelto en la solución tampón de PB se determinó con un procedimiento de HPLC-b. Los resultados de la solubilidad de los ejemplos son como se muestran en la siguiente tabla:
L l l ili l m m n iv ín n n r r i n 1:1
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Figure imgf000027_0001
Conclusión:
Las relaciones molares de la solubilidad de la sal compuesta por bupivacaína y ácido pamoico en una proporción molar de 1:1 (el compuesto del ejemplo de preparación 10) en el medio a pH 5,5, pH 7,4 y pH 8,0 permanecieron alrededor de 1,0 durante 48 horas o menos, mientras que la proporción molar en el medio a pH 6,5 solo se mantuvo durante 8 horas, y disminuyó después de un tiempo más largo, durante el cual disminuyó la concentración de bupivacaína y aumentó la concentración de ácido pamoico, es decir, el ácido y la base se separaron entre sí. Sin embargo, las relaciones molares de la solubilidad de la sal compuesta por bupivacaína y ácido pamoico en una proporción molar de 2:1 (el compuesto del ejemplo de preparación 15) en el medio a pH 5,5, pH 6,5, pH 7,4 y pH 8,0 permanecieron alrededor de 2,0, como mínimo, durante 72 horas, y las concentraciones de bupivacaína y ácido pamoico no cambiaron de manera sustancial, es decir, el ácido y la base no se separaron entre sí
Ejemplo de prueba 3
Prueba de la disolución de la inyección
Se lavó una columna cromatográfica (150*4,6 mm) para eliminar la carga, que sirvió como una celda de flujo continuo. Se inyectaron en la columna 1,5 ml de las muestras obtenidas mediante la redisolución de los ejemplos de preparación 3, 4, 6 y 8. Se enroscaron firmemente los dos extremos de la columna. La columna se eluyó con una fase líquida de alto rendimiento. El medio de elución fue una solución acuosa de Tween-80 al 1 % y PBS 10 mmol/l. El caudal de elución se controló para que fuera de 0,5 ml/min. Los eluyentes se recogieron a 1 h, 2 h, 3 h, 4 h, 21 h, 27 h, 44 h, 51 h y 69 h, respectivamente, y se diluyeron con metanol en un factor de dos y se agitaron para utilizarse como una solución de muestra de prueba. Se pesó con precisión una cantidad apropiada de muestra de control de bupivacaína, se complementó con metanol para su disolución y se diluyó hasta un volumen medido, para preparar una solución que contenía 500 |xg de bupivacaína por 1 ml como solución madre de control. La solución madre de control se diluyó hasta una solución de control de 50 |xg/ml. Se dosificaron con precisión 20 p.l de la solución de control y de la solución de muestra de prueba y se inyectaron en un cromatógrafo de líquidos, respectivamente. Se registró el cromatograma. Los resultados se calcularon a partir del área del pico con un procedimiento estándar externo.
Los resultados de la velocidad de liberación de los ejemplos de preparación 3, 4, 6 y 8 son como se muestran en la tabla siguiente:
Figure imgf000028_0002
Ejemplo de prueba 4
Estudio farmacocinético sistémico de una suspensión de pamoato de bis(bupivacaína) después de una única inyección subcutánea en tres puntos en una pata trasera en ratas SD
La absorción sistémica y la exposición de pamoato de bis(bupivacaína) en un cuerpo de la rata se evaluó adicionalmente mediante la realización de una investigación farmacocinética sistémica en ratas SD que fueron inyectadas por vía subcutánea con una suspensión de pamoato de bis(bupivacaína) (ejemplo de formulación 3) una vez en tres puntos en la pata trasera izquierda y la comparación con una inyección comercial de clorhidrato de bupivacaína. La característica de liberación sostenida de acción prolongada de pamoato de bis(bupivacaína) se verificó comparando los parámetros farmacocinéticos del pamoato de bis(bupivacaína) con una formulación comercial.
En el ejemplo, se eligieron 20 ratas macho SD sanas (Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., de 190 a 210 g) y se dividieron al azar en 2 grupos, es decir, un grupo para el ejemplo de formulación 3 y un grupo para el grupo de inyección comercial de clorhidrato de bupivacaína (Wuhu Kangqi Pharmaceutical Co., Ltd.), con 10 animales en cada grupo. El régimen de administración detallado es tal como muestra en la siguiente tabla:
Tabla 2. El régimen de administración para la investigación de comparación farmacocinética en ratas SD a las que in r ví n n n i n m i iv ín
Figure imgf000028_0001
Se recogieron aproximadamente 0,5 ml de sangre venosa a los 30 min, 1 h, 2 h, 6 h, 8 h, 24 h, 48 h, 72 h y 96 h, respectivamente, después de la administración en ambos grupos de animales de laboratorio para determinar la concentración del fármaco en sangre de bupivacaína.
La curva de concentración-tiempo del fármaco en sangre y los parámetros farmacocinéticos para el grupo para el ejemplo de formulación 3 (suspensión) y el grupo para la inyección de clorhidrato de bupivacaína comercial son como se muestran en la figura 11 y la tabla 3, respectivamente. En comparación con el grupo de formulación comercial (5 mg/kg), el valor de Cmáx de las dosis triples de inyección de suspensión de pamoato de bis(bupivacaína) (15 mg/kg) fue solo de aproximadamente el 12 % del del grupo para la formulación comercial, mientras que la semivida fue de hasta 32 horas, más de 30 veces más que la del grupo para formulación comercial y el AUC calculado con respecto a la dosis fue solo del 70 % del de la formulación comercial. La concentración promedio de fármaco en sangre del grupo para el ejemplo de formulación 3 (suspensión) fue mayor que la del grupo para el clorhidrato de bupivacaína a las 6 horas después de la administración y la concentración de fármaco en sangre, incluso a las 72 horas después de la administración, fue todavía mayor que la del grupo para el clorhidrato de bupivacaína en el punto de tiempo de 6 horas.
Los resultados del presente estudio indicaron que la formulación en suspensión sólida de pamoato de bis(bupivacaína) tiene las ventajas farmacocinéticas como una formulación de liberación sostenida para el desarrollo de un analgésico posquirúrgico local de acción prolongada.
Tabla 3. Principales parámetros farmacocinéticos de la investigación de comparación en ratas SD a las que se les inyecta por vía subcutánea una suspensión de pamoato de bis(bupivacaína) y clorhidrato de bupivacaína, r iv m n n v z n r n n l r r iz i r
Figure imgf000029_0001
Ejemplo de prueba 5
Prueba de la capacidad de paso de la aguja de la inyección
La capacidad de paso de la aguja de la formulación de ejemplo se investigó con diferentes tipos de agujas de jeringa. La capacidad de paso de la aguja se investigó extrayendo la inyección de suspensión con una aguja más grande, colocando una aguja de 18~22G e inyectando la inyección de suspensión empujándola a través de las agujas de 18~22G. Los resultados mostraron que todas las inyecciones de suspensión eran adecuadas para inyección.
Las puntuaciones se evaluaron según el siguiente sistema de clasificación.
Figure imgf000029_0003
Los resultados de la investigación son los siguientes:
Figure imgf000029_0002
Ejemplo de prueba 6
El efecto de la dosis de inyección y el tamaño de partícula sobre la farmacocinética de la rata
Se eligieron 15 ratas macho SD sanas (Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., de 190 a 210 g) y se dividieron en 5 grupos, con 3 animales en cada grupo. El fármaco de cada ejemplo de formulación se inyectó por vía subcutánea en una única dosis una vez en múltiples puntos (3 puntos). Se recogieron aproximadamente 0,5 ml de sangre venosa a los 5 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, 24 h, 48 h, 72 h y 96 h, respectivamente, después de la administración para determinar la concentración de fármaco bupivacaína en sangre. La información detallada del grupo, el régimen de administración y los parámetros farmacocinéticos se resumen a continuación.
Figure imgf000030_0001
Los resultados indicaron que todos los tamaños de partícula y cada una de las dosis tenían, obviamente, características farmacocinéticas de liberación sostenida, las AUC estaban sustancialmente en una relación lineal de dosis-respuesta. Sin embargo, la relación lineal para Cmáx fue más débil, es decir, la concentración de fármaco en sangre fue más estable, evitando el efecto adverso debido a una concentración excesivamente elevada de fármaco en sangre a una dosis alta. Además, el t1/2 se prolongó a medida que aumentaba el tamaño de partícula, y el tiempo de liberación sostenida y el tiempo de mantenimiento de la eficacia analgésica podían controlarse ajustando el tamaño de partícula.
Ejemplo de prueba 7
El estudio farmacocinético de pamoato de bupivacaína después de una única inyección subcutánea en modelos de hernia de conejo
Se administraron a conejos normales y conejos modelo con cirugía por hernia pamoato de bupivacaína (ejemplos de formulación 8 y 9), respectivamente. En comparación con los conejos modelo con cirugía por hernia inyectados con la inyección comercial de clorhidrato de bupivacaína, se evaluaron las diferencias con respecto a la absorción sistémica y la exposición de bupivacaína en los animales modelo con cirugía por hernia inyectados con pamoato de bupivacaína, y las diferencias con respecto a la absorción y exposición de bupivacaína entre conejos normales y conejos modelo con cirugía por hernia después de la administración de pamoato de bupivacaína. La característica de liberación sostenida de acción prolongada del pamoato de bupivacaína se verificó comparando los parámetros farmacocinéticos de la formulación de pamoato de bupivacaína con la formulación comercial.
Se eligieron 16 conejos blancos de Nueva Zelanda sanos (Yizheng Anlimao Biological Technology Co., Ltd., de 2,5 a 3,5 kg) y se dividieron en 4 grupos, es decir, tres grupos para los ejemplos de formulación y un grupo para la inyección comercial de clorhidrato de bupivacaína (Wuhu Kangqi Pharmaceutical Co., Ltd.), con 4 animales en cada grupo, mitad macho y mitad hembra. El régimen de administración detallado es tal como se muestra en la siguiente tabla:
El régimen de administración para la investigación de comparación farmacocinética en conejos que se inyecta por vía subcutánea con bupivacaína pamoato
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000031_0001
Se recogieron aproximadamente 0,3 ml de sangre venosa a 1 h, 2 h, 4 h, 8 h, 24 h, 48 h, 72 h y 96 h, respectivamente, después de la administración del fármaco de todos los animales experimentales para la determinación de la concentración de fármaco bupivacaína en sangre.
La curva de concentración-tiempo del fármaco en sangre y los parámetros farmacocinéticos se muestran en la siguiente tabla. En comparación con el grupo de formulación comercial (10 mg/kg), el valor de Cmáx de las dosis triples de los grupos para los ejemplos de formulación (30 mg/kg) fue solo de hasta aproximadamente el 15,85 % del del grupo para la formulación comercial, mientras que la semivida fue de hasta 98 horas, más de 16 veces más que la del grupo para la formulación comercial. El AUC del grupo 1 para el ejemplo fue aproximadamente del 106 % del de la formulación comercial y las AUC del grupo 2 y el grupo 3 para los ejemplos de formulación de alta concentración fueron aproximadamente del 55 % y el 50 % de las de la formulación comercial, respectivamente. La concentración promedio de fármaco en sangre de los grupos para los ejemplos de formulación (suspensión) fue mayor que la del grupo para el clorhidrato de bupivacaína 8 horas después de la administración. La concentración del fármaco en sangre del grupo de dosificación baja, incluso a las 72 horas después de la administración, aún estaba próxima de la del grupo para el clorhidrato de bupivacaína en el punto de tiempo de 8 horas, y la concentración del fármaco en sangre del grupo de dosificación elevada, incluso a las 96 horas después de la administración, aún era aproximadamente 2 veces mayor que la del grupo para clorhidrato de bupivacaína en el punto de tiempo de 8 horas.
Los resultados de la investigación anterior indicaron que la formulación de la suspensión sólida de pamoato de bupivacaína tiene una buena característica farmacocinética de liberación sostenida, manteniendo una concentración de fármaco activo durante 96 horas o más y, por lo tanto, tiene una buena perspectiva de ser desarrollado como un analgésico posquirúrgico local de liberación sostenida de acción prolongada; y la exposición a bupivacaína en plasma en animales posquirúrgicos no aumentó más significativamente que en los animales no quirúrgicos, lo que garantiza la seguridad de la administración posquirúrgica de manera eficaz.
Tabla. Datos de concentración del fármaco dependiente del tiempo de la investigación de comparación f rm in i n n l l in r ví n n n i n m iv ín
Figure imgf000031_0002
Ejemplo de prueba 8
Estudio de la eficacia anestésica local de administraciones intradérmicas de la formulación de pamoato de bupivacaína en cobayas
Los efectos anestésicos y analgésicos locales del pamoato de bupivacaína en el sitio de inyección y la intensidad se investigaron mediante la inyección intradérmica de pamoato de bupivacaína a cobayas de base Hartley. El efecto analgésico local de acción prolongada del pamoato de bupivacaína se verificó comparándolo con la inyección comercial de clorhidrato de bupivacaína.
En este ejemplo, se eligieron 6 cobayas sanas (Qinglong Mountain Breeding Ground, Jiangning District, Nanjing) y se dividieron en 3 grupos, es decir, un grupo de concentración baja de pamoato de bupivacaína (ejemplos de formulación 8), un grupo de concentración alta de pamoato de bupivacaína (ejemplos de formulación 9) y un grupo de formulación comercial (inyección de clorhidrato de bupivacaína, Shanghai Zhaohui Pharmaceutical Co., Ltd.), con 2 en cada grupo. El régimen de administración detallado se muestra en la siguiente tabla:
Tabla 1. Información de dosificación para cada grupo e información del grupo de animales Grupo Muestra Concentración Volumen de dosis Número de (mg/ml) (ml/individuo) animales (n) 1 (grupo de
concentración baja) Ejemplo de formulación 8 10 0,4 2 2 (grupo de
concentración elevada) Ejemplo de formulación 9 30 0,4 2 3 (grupo de control de Inyección de clorhidrato de
formulación comercial) bupivacaína 5 0,4 2 Antes de la administración, se depiló la piel en la región media 1/3 de la espalda en el costado izquierdo de la columna vertebral del animal, y se inyectó por vía intracutánea el fármaco correspondiente con una aguja de calibre 5 en la región depilada (se eligieron sitios de inyección cercanos en diferentes posiciones en la medida de lo posible). La pápula después de la inyección se hizo lo más redonda posible. A las 0,5, 3, 6, 12, 24 y 48 horas después de la administración, la región de la pápula de administración de la cobaya se sometió a acupuntura con una aguja del calibre 3 (los sitios para la acupuntura de los diferentes animales se aproximaron lo máximo posible). La acupuntura se realizó 9 veces para cada prueba. Se registró una respuesta al dolor cuando la piel de la cobaya se tensaba o cuando la cobaya se quejaba, o de lo contrario se registró una respuesta indolora. Se registró el número de respuestas indoloras totales para calcular el índice de la tasa de respuesta indolora para la posterior comparación de los efectos analgésicos.
Las curvas de número de respuestas indoloras-tiempo para los grupos de alta y baja concentración para el pamoato de bupivacaína y el grupo para el clorhidrato de bupivacaína para inyección se muestran en la figura 15. A las 0,5 horas después de la administración, las tasas de respuesta indolora del grupo de baja concentración baja (10 mg/ml) y del grupo de alta concentración (30 mg/ml) para pamoato de bupivacaína y del grupo para la inyección de clorhidrato de bupivacaína (5 mg/ml) fueron comparables, entre 8 y 9 veces (una tasa de respuesta indolora de 89 % ~ 100 %); a las 12 horas después de la administración, el número de respuestas indoloras del grupo de baja concentración y del grupo de alta concentración para el pamoato de bupivacaína fue de entre 7,5 y 9 veces (una tasa de respuesta indolora del 83 % ~ 100 %); y a las 24 horas de la administración, todos los números de respuesta indolora se mantuvieron 4 veces (una tasa de respuesta indolora del 44 %); y a las 48 horas después de la administración, los números de respuesta indolora se mantuvieron una vez (una tasa de respuesta indolora del 11 %). El número de respuestas indoloras del grupo para la inyección de clorhidrato de bupivacaína se redujo a una vez (una tasa de respuesta indolora del 11 %) a las 6 horas después de la administración.
Los resultados de la investigación anterior indicaron que el pamoato de bupivacaína tenía un efecto analgésico local potencialmente de acción prolongada y la eficacia analgésica local podía mantenerse durante hasta 48 horas.
Las realizaciones preferentes de la presente invención se describen en detalle anteriormente con referencia a los dibujos.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Complejo de fórmula (I) o un solvato del mismo:
Figure imgf000033_0001
en la que n es de 1 a 4.
2. Complejo o solvato del mismo, según la reivindicación 1, en el que n es 2.
3. Complejo o solvato del mismo, según la reivindicación 2, en el que el solvato es un solvato de metanol, un solvato de etanol o un hidrato.
4. Complejo o solvato del mismo, según la reivindicación 2, en el que el complejo o el solvato es un solvato de etanol que tiene un polimorfo A, en el que un patrón de difracción de rayos X de polvo del mismo, medido con radiación Cu-Ka, tiene picos de difracción en aproximadamente 4,9 ± 0,2, 9,8 ± 0,2, 10,9 ± 0,2, 12,0 ± 0,2, 12,9 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 14,7 ± 0,2, 15,6 ± 0,2, 16,3 ± 0,2, 17,6 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 19,7 ± 0,2, 20,2 ± 0,2, 24,7 ± 0,2 y 26,1 ± 0,2, representados por 20.
5. Complejo o solvato del mismo, según la reivindicación 2, en el que el complejo o el solvato del mismo es un solvato de metanol que tiene un polimorfo B, en el que un patrón de difracción de rayos X de polvo del mismo, medido con radiación Cu-Ka, tiene picos de difracción en aproximadamente 10,9 ± 0,2, 12,6 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 14,2 ± 0,2, 15,7 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 17,3 ± 0,2, 18,3 ± 0,2, 18,9 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 25,1 ± 0,2, 26,4 ± 0,2, 29,0 ± 0,2 y 34,6 ± 0,2, representados por 20.
6. Complejo o solvato del mismo, según la reivindicación 2, en el que el complejo o el solvato del mismo es un hidrato que tiene un polimorfo C, en el que un patrón de difracción de rayos X de polvo del mismo, medido con radiación Cu-Ka, tiene picos de difracción en aproximadamente 10,8 ± 0,2, 12,6 ± 0,2, 13,7 ± 0,2, 16,5 ± 0,2, 18,2 ± 0,2, 19,4 ± 0,2, 20,0 ± 0,2 y 27,0 ± 0,2, representados por 20.
7. Complejo o solvato del mismo, según la reivindicación 1 o 2, en el que el complejo o el solvato del mismo está en forma amorfa.
8. Complejo o solvato del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el complejo o el solvato del mismo tiene un tamaño de partícula promedio D50 en un intervalo de 0,1 a 50 pm.
9. Procedimiento para preparar el complejo o el solvato del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, que comprende mezclar bupivacaína y ácido pamoico en una proporción molar mayor de 1:1 y menor o igual a 4:1 en un disolvente y calentar la mezcla resultante, en el que el disolvente se selecciona entre un grupo que consiste en metanol, acetona, etanol, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida, agua y una mezcla de disolventes de los mismos, de manera preferente, la proporción molar entre la bupivacaína y el ácido pamoico es mayor o igual a 2:1.
10. Procedimiento para preparar el complejo o el solvato del mismo, según la reivindicación 4, que comprende mezclar bupivacaína y ácido pamoico en una proporción molar mayor o igual a 2:1 en un disolvente y calentar la mezcla resultante, en el que el disolvente comprende etanol y, de manera opcional, comprende uno o varios seleccionados entre un grupo que consiste en metanol, acetona, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida y agua.
11. Procedimiento para preparar el complejo o el solvato del mismo, según la reivindicación 5, que comprende mezclar bupivacaína y ácido pamoico en una proporción molar mayor o igual a 2:1 en un disolvente y calentar la mezcla resultante, en el que el disolvente comprende metanol y, de manera opcional, comprende uno o varios seleccionados entre un grupo que consiste en acetona, dimetilsulfóxido, N,N-dimetilformamida y agua.
12. Procedimiento para preparar el complejo o el solvato del mismo, según la reivindicación 6, que comprende convertir el complejo o el solvato del mismo, según la reivindicación 4, 5 o 7, en un pamoato de bis(bupivacaína) hidratado en agua.
13. Procedimiento para preparar el complejo, según la reivindicación 7, que comprende convertir el complejo o el solvato del mismo, según la reivindicación 4, 5 o 6, en polvos amorfos calentándolos para eliminar el disolvente; o preparar polvos amorfos a partir de bupivacaína y ácido pamoico mediante un procedimiento de fusión.
14. Composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz farmacéuticamente del complejo o el solvato del mismo, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, y un excipiente aceptable farmacéuticamente.
15. Complejo o un solvato del mismo, según las reivindicaciones 1 a 8, para su utilización en la fabricación de una composición farmacéutica para la prevención o el tratamiento de dolor quirúrgico, dolor intraoperatorio y dolor posquirúrgico, de manera preferente, la composición farmacéutica se administra mediante inyección subcutánea, inyección intracutánea o inyección intramuscular.
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