ES2953320T3 - Forma Cristalina de derivado de 4-feniltiazol y método de preparación de la misma - Google Patents
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Abstract
La presente invención se refiere a una forma cristalina de un derivado de 4-feniltiazol, una composición farmacéutica que comprende la misma, un método de preparación y un uso de la forma cristalina para preparar un fármaco para tratar la trombocitopenia. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Forma Cristalina de derivado de 4-feniltiazol y método de preparación de la misma
Campo Técnico
La descripción se refiere a la forma cristalina de derivado de 4-feniltiazol y método de preparación de la misma.
Antecedentes de la invención
El derivado de 4-feniltiazol (también conocido como Compuesto de fórmula I) que tiene la siguiente estructura es útil para tratar la trombocitopenia:
La trombopoyetina es un polipéptido de citocinas compuesto por 332 aminoácidos, que promueve la trombopoyesis mediante de la diferenciación y proliferación de megacariocitos estimulados por receptores. Por lo tanto, el derivado de 4-feniltiazol se puede usar como medicamento para tratar una afección de la enfermedad de trombocitopenia en la sangre asociada con un conteo anormal de plaquetas.
La forma cristalina sólida de un compuesto puede influir esencialmente en las propiedades físicas de los compuestos, que incluyen, pero no se limitan a (1) rendimientos de llenado como el volumen molar, la densidad y la higroscopicidad; (2) propiedades termodinámicas como temperatura de fusión, presión de vapor y solubilidad; (3) propiedades cinéticas como velocidad de descomposición y estabilidad (que incluye la estabilidad bajo condiciones ambientales, especialmente bajo condiciones de humedad y almacenamiento); (4) propiedades superficiales como área superficial, humectabilidad, tensión interfacial y apariencia; (5) propiedades mecánicas como dureza, resistencia a la tracción, compresibilidad, operabilidad, fluidez y miscibilidad; o (6) propiedades de filtrado. La selección y el control de la forma cristalina sólida son importantes para los compuestos de las formulaciones farmacéuticas. La selección y el control cuidadosos de la forma cristalina sólida pueden reducir los problemas con respecto a la síntesis, el procesamiento, la formulación o la administración relacionados con los compuestos.
Los documentos CN1419547Ay US2015/0148385 A1 describen el método sintético del compuesto. El documento CN 101809008 A describe una forma cristalina del compuesto de fórmula I (designada como forma cristalina Y en la presente descripción), que tiene picos principales en ángulos de difracción 20 de 17,8, 21,1, 22,5, 23,3, 24,1, 24,4°.
Los documentos CN105992761A y CN103450110A describen una forma cristalina del compuesto de fórmula I que tiene una actividad agonista sobre la trombopoyetina.
Resumen de la invención
La invención proporciona una Forma Cristalina D del compuesto de fórmula I derivado de 4-feniltiazol (también denominada Forma Cristalina de acuerdo con la invención o Forma Cristalina D de acuerdo con la invención o Forma Cristalina D).
En un aspecto, la invención proporciona una Forma Cristalina D del compuesto de fórmula I, en donde la Forma Cristalina D tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 4,9±0,2°, 6,0±0,2°, 12,5±0,2°, 18,3±0,2°, 18,9±0,2°, 21,0±0,2°, 23,8±0,2°.
En algunas modalidades preferidas, la Forma Cristalina D tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 4,9±0,2°, 6,6±6,2°, 7,3±0,2°, 12,5±0,2°, 18,3±0,2°, 18,9±0,2°, 19,7±0,2°, 21,0±0,2°, 22,2±0,2°, 23,8±0,2°.
En algunas modalidades preferidas, la Forma Cristalina D tiene un patrón de XRPD que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 4,9±0,2°, 6,0±0,2°, 12,5±0,2°, 14,7±0,2°, 15,6±6,2°, 17,1±0,2 °, 18,3±0,2°, 18,9±0,2°, 21,0±0,2°, 23,8±0,2°, 24,9±0,2°.
En algunas modalidades preferidas, Forma Cristalina D tiene un patrón XRPD que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 4,9±0,2°, 6,0±0,2°, 7,3±0,2°, 12,5±0,2°, 14,7±6,2°, 15,6±0,2°, 17,1±0,2°, 18,3±0,2°, 18,9±0,2°, 19,7±0,2°, 21,0±0,2°, 22,2±0,2°, 23,8±0,2°, 24,9±0,2°.
En otras modalidades preferidas, la Forma Cristalina D tiene un patrón XRPD que comprende picos en ángulos de difracción (20) de4,1±0,2°, 4,9±0,2°, 6,0±0,2°, 6,2±0,2°, 8,7±0,2°, 9,8±0,2°, 10,1±0,2°, 12,5±0,2°, 13,4±0,2°, 14,0±0,2°, 14,7±0,2°, 15,6±0,2°, 17,1±0,2°, 17,9±0,2°, 18,3±0,2°, 18,5±0,2°, 18,9±0,2°, 19,9±0,2°, 21,0±0,2°, 21,3±0,2°, 21,8±0,2°, 22,7±0,2°, 23,4±0,2°, 23,8±0,2°, 24,9±0,2°.
En otras modalidades preferidas, la Forma Cristalina D tiene un patrón XRPD que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 4,1±0,2°, 4,9±0,2°, 6,0±0,2°, 6,2±0,2°, 7,3±6,2°, 8,7±0,2°, 9,8±0,2°, 10,1±0,2°, 12,5±0,2°, 13,4±0,2°, 14,0±0,2°, 14,7±0,2°, 15,6±0,2°, 17,1±0,2°, 17,9±0,2°, 18,3±0,2°, 18,5±0,2°, 18,9±0,2°, 19,7±0,2°, 19,9±0,2°, 21,0±0,2°, 21,3±0,2°, 21,8±0,2°, 22,2±0,2°, 22,7±0,2°, 23,4±0,2°, 23,8±0,2°, 24,9±0,2°.
En una modalidad con mayor preferencia, la Forma Cristalina D tiene un patrón de XRPD que comprende picos en ángulos de difracción (20) que son sustancialmente idénticos a aquellos que se muestran en la Figura 1.
En una modalidad preferida adicional, la Forma Cristalina D tiene un patrón de XRPD con picos que son sustancialmente idénticos a aquellos que se muestran en la Figura 1.
En una modalidad con mayor preferencia, la Forma Cristalina D tiene un patrón XRPD como se muestra en la Figura 1.
En otro aspecto, la invención proporciona un proceso para preparar la Forma Cristalina D, que comprende
1) disolver el compuesto de fórmula I como sólido en un buen solvente para cristalización,
2) añadir la solución obtenida en la etapa 1) a un mal solvente para cristalización para la cristalización, 3) separar el producto resultante y, opcionalmente, someterlo a secado para dar la Forma Cristalina D,
en donde
el buen solvente para cristalización se selecciona de un solvente de éter, un solvente de éstery una mezcla de los mismos, y
el mal solvente para cristalización se selecciona de un solvente de alcano, un solvente de areno y una mezcla de los mismos.
En algunas modalidades, la relación en volumen del buen solvente para cristalización con respecto al mal solvente para cristalización es de aproximadamente 1:20-20:1, preferentemente de aproximadamente 1:1-1:10, con mayor preferencia de 1:3-1:8, con más preferencia 1:4-1:7.
En algunas modalidades preferidas, el buen solvente para cristalización es un solvente de éter o un solvente de éster, preferentemente un solvente de éter.
En algunas otras modalidades preferidas, el mal solvente para cristalización es un solvente de alcano.
En algunas modalidades del proceso de preparación de acuerdo con la invención, el solvente de éster se selecciona de acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de amilo y una de sus combinaciones, preferentemente seleccionado de acetato de etilo, acetato de isopropilo y una de sus combinaciones.
En algunas otras modalidades del proceso de preparación de acuerdo con la invención, el solvente de éter se selecciona de éter dietílico, éter isopropílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y una de sus combinaciones, preferentemente seleccionado de tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y una de sus combinaciones.
Aún en algunas otras modalidades del proceso de preparación de acuerdo con la invención, el solvente de alcano se selecciona de n-pentano, n-hexano, ciclohexano, n-heptano, octano y una de sus combinaciones, preferentemente seleccionados de n-pentano, n-hexano, n-heptano y una de sus combinaciones, con mayor preferencia seleccionados de n-pentano, n-hexano y una de sus combinaciones.
En algunas otras modalidades del proceso de preparación de acuerdo con la invención, el solvente de areno se selecciona de benceno, tolueno, xileno y una de sus combinaciones.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende la Forma Cristalina D de acuerdo con la invención y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Se describe adicionalmente un uso de la Forma Cristalina D de acuerdo con la invención o la composición farmacéutica de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir la trombocitopenia.
Aún en otro aspecto, la invención proporciona la Forma Cristalina D de acuerdo con la invención o la composición farmacéutica de acuerdo con la invención para su uso en un método para tratar o prevenir la trombocitopenia.
Aún se describe adicionalmente un método para tratar o prevenir la trombocitopenia, que comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo la Forma Cristalina D de acuerdo con la invención o la composición farmacéutica de acuerdo con la invención en una cantidad efectiva.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 muestra el patrón de XRPD de la Forma Cristalina D de acuerdo con la invención (el eje x representa la posición del ángulo de difracción 20 (°), el eje y representa la intensidad de difracción).
La Figura 2 muestra la curva DSC de la Forma Cristalina D de acuerdo con la invención (el eje x representa la temperatura (°C), el eje y representa el flujo de calor (W/g)).
La Figura 3 muestra la curva de análisis termogravimétrico de la Forma Cristalina D de acuerdo con la invención (el eje x representa la temperatura (°C), el eje y representa el porciento en peso (%)).
La Figura 4 muestra el patrón de XRPD de la Forma Cristalina D de acuerdo con la invención antes y después de la prueba de estabilidad a alta temperatura (el eje x representa la posición del ángulo de difracción 20 (°), el eje y representa la intensidad de difracción).
La Figura 5 muestra el patrón de XRPD de la Forma Cristalina D de acuerdo con la invención antes y después de la prueba de estabilidad a alta humedad (el eje x representa la posición del ángulo de difracción 20 (°), el eje y representa la intensidad de difracción).
La figura 6 muestra el patrón de XRPD de la Forma Cristalina D de acuerdo con la invención antes y después de la prueba de estabilidad acelerada y a largo plazo (el eje x representa la posición del ángulo de difracción 20 (°), el eje y representa la intensidad de difracción).
Descripción Detallada de la Invención
La invención se describirá en detalle y se entenderá que la descripción tiene solo propósitos ilustrativos en lugar de limitativos aquí.
Definición general y terminología
A menos que se defina de cualquier otra manera, los términos técnicos y científicos que se usan en la presente descripción tienen significados idénticos a aquellos que entiende un experto en la técnica. Las definiciones que se proporcionan en la presente descripción prevalecerán en caso de contradicción. Cuando una determinada cantidad, concentración u otro valor o parámetro se establece en forma de un intervalo, un intervalo preferido, un límite superior preferido o un límite inferior preferido, se debe entender que es equivalente a revelar específicamente cualquier intervalo formado por la combinación de cualquier límite superior o valor preferido con cualquier límite inferior o valor preferido, independientemente de que dicho intervalo se cite explícitamente. A menos que se defina de cualquier otra manera, los intervalos numéricos enumerados en la presente descripción pretenden incluir los extremos del intervalo y todos los números enteros y fracciones (decimales) dentro del intervalo.
Cuando se usa con una variable numérica, el término "aproximado" o "aproximadamente" generalmente se refiere al valor de la variable y todos los valores de la variable dentro del error experimental (por ejemplo, dentro de un intervalo de confianza promedio del 95 %) o dentro de ± 10 % del valor especificado, o un intervalo más amplio.
La expresión "comprende" o sus sinónimos "contiene", "incluye", "tiene" o similares son de extremo abierto, lo que no excluye otros elementos, etapas o ingredientes no enumerados. La expresión "consiste en" excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente no enumerado. La expresión "consiste sustancialmente en" se refiere a elementos, etapas o ingredientes especificados dentro de un intervalo determinado, junto con elementos, etapas o componentes opcionales que no afectan sustancialmente la característica básica y novedosa del objeto reivindicado. Se debe entender que la expresión "comprende" abarca las expresiones "consiste sustancialmente en" y "consiste en".
El término "opcional" u "opcionalmente" significa que el evento que se describe aquí puede ocurrir o no. Este término abarca los casos en que el evento puede ocurrir o no.
Como se usa en la presente descripción, un intervalo de valores (por ejemplo, "1-10") y su subintervalo (por ejemplo, "2-6", "6-10", "3-10", etc.) o similares abarcan cualquiera dentro del intervalo de valores (por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10).
Como se usa en la presente descripción, el término "compuesto de fórmula I" se refiere al compuesto derivado de 4-feniltiazol, que se encuentra representado por la siguiente estructura de fórmula:
Como se usa en la presente descripción, el término "forma sólida" se refiere al compuesto de fórmula I, por ejemplo, forma cristalina o forma amorfa.
Como se usa en la presente descripción, el término "amorfo" se refiere a cualquier sustancia sólida que carece de orden en tres dimensiones. En algunos casos, el sólido amorfo se puede caracterizar mediante tecnología conocida, que incluye cristalografía de XRPD, calorimetría diferencial de barrido (DSC), análisis de espectro de resonancia magnética nuclear de estado sólido (ssNMR) o su combinación. Como se menciona más abajo, el sólido amorfo tiene un patrón de XRPD sin un pico característico de difracción evidente.
Como se usa en la presente descripción, el término "forma cristalina" o "cristal" se refiere a cualquier sustancia sólida con orden en tres dimensiones. A diferencia de la sustancia amorfa, tiene un patrón de XRPD característico con pico(s) que tiene(n) límites claros.
Como se usa en la presente descripción, el término "sustancialmente puro" significa que, en base a la cantidad total del compuesto de fórmula I, el contenido de cristales en el compuesto es de aproximadamente 95 % en peso o más, preferentemente de aproximadamente 98 % en peso o más, con mayor preferencia de aproximadamente 99 % en peso o más.
Como se usa en la presente descripción, el término "patrón de difracción de rayos X en polvo (patrón de XRPD)" se refiere al patrón de difracción de la observación experimental o parámetros, datos o valores derivados de los mismos. Un patrón de XRPD generalmente se caracteriza por la posición del ángulo de difracción (eje x) y/o la intensidad (eje y).
Como se usa en la presente descripción, el término "20" se refiere al ángulo de difracción que se muestra como grado (°) establecido en los experimentos de difracción de rayos X, que generalmente son la unidad del eje x de un patrón de difracción. Si un haz incidente se difracta cuando forma un ángulo theta (0) con un determinado plano de red, el entorno experimental necesita reportar el haz reflejado con un ángulo 2 theta (20). Se debe entender que la referencia en la presente descripción a valores específicos de 20 para una forma cristalina específica pretende significar que los valores de 20 (en grados) medidos mediante el uso de las condiciones experimentales de difracción de rayos X como se describe en la presente descripción, por ejemplo, como se describe en la presente descripción, mediante el uso de una fuente de radiación de irradiación Cu-Ka. El patrón de XRPD en la presente descripción se recolecta preferentemente en el analizador de difracción de rayos X en polvo X'Pert3 en modo de transmisión a temperatura ambiente. El dispositivo usa irradiación Cu-Ka, y el intervalo de barrido es de 203,5°-40°.
Como se usa en la presente descripción, el término "sustancialmente idéntico" para un pico de difracción de rayos X significa que se considera la posición típica del pico y/o la variabilidad de la intensidad. Por ejemplo, un experto en la técnica apreciará que el ángulo de difracción (20) mostrará alguna variabilidad, típicamente tanto como de 0,1 a 0,2 grados, y el equipo para medir la difracción también puede conducir a alguna variabilidad. Adicionalmente, un experto en la técnica apreciará que la intensidad relativa del pico variará debido a la diferencia entre los equipos, así como también el grado de cristalinidad, la orientación preferida, la superficie de la muestra preparada, y otros factores conocidos por un experto en la técnica, y se deben considerar solo como medidas cualitativas.
Tal como se usa en la presente descripción, "la temperatura máxima más alta del pico endotérmico" en la curva DSC de la forma cristalina significa el (los) valor(es) máximo(s) que representan el perfil del pico endotérmico de la curva DSC. La temperatura máxima más alta del pico endotérmico medido por DSC puede variar en dependencia de la pureza, el peso, el tamaño de partícula del artículo de prueba, y la velocidad de calentamiento de prueba y el error del sistema del equipo. Los valores que se proporcionan no se pueden interpretar como valores absolutos (Referencia: GuoYonghui, Yang Ning, Lu Yang. Application of DifferentialScanningCalorimetry in theResearch of CrystalFormDrugs [C]//China CrystalFormDrug R&D TechnologySeminar. 2010).
Se debe entender que en dependencia de los diferentes tipos de equipos o las diferentes condiciones de prueba que se usan, la curva DSC puede variar ligeramente. Por ejemplo, se puede usar un calorímetro diferencial de barrido Mettler Toledo DSC1 para determinar la curva DSC. Como se usa en la presente descripción, el término "sustancialmente idéntico" para la curva DSC tendrá en cuenta las posiciones de los picos característicos representativos. Por ejemplo, un experto en la técnica comprenderá que las posiciones de los picos característicos
pueden mostrar alguna variabilidad, generalmente hasta 5 °C. Para muestras sólidas que comprenden polimorfos, la velocidad de calentamiento de la prueba DSC tiene una influencia notable en la curva DSC. A una velocidad de calentamiento relativamente rápida, el efecto de histéresis térmica del instrumento es obvio, y la forma cristalina sólida con un punto de fusión alto no tiene suficiente tiempo para la recristalización. Por lo tanto, la curva DSC a menudo muestra solo el pico endotérmico de fusión de la forma cristalina con un punto de fusión bajo. A una velocidad de calentamiento moderada, la curva DSC muestra dos picos: los picos endotérmicos de fusión de la forma cristalina con un punto de fusión bajo y la forma cristalina sólida con un punto de fusión alto. Solo a una velocidad de calentamiento relativamente baja, el efecto de histéresis térmica del instrumento es débil, y se mostrarían tres picos: el pico de fusión de la forma cristalina con un punto de fusión bajo, el pico exotérmico de recristalización, el pico endotérmico de fusión de la forma cristalina con un alto punto de fusión. Un experto en la técnica comprenderá que la determinación del intervalo de velocidad de calentamiento correspondiente a las diferentes curvas DSC anteriores puede variar en dependencia del peso, la morfología, el tamaño de partícula y la distribución del artículo de prueba (Referencia: Giron D. Thermalanalysis and calorimetricmethods in thecharacterisation of polymorphs and solvates[J]. Thermochimica Acta, 1995, 248:1-59).
El "análisis termogravimétrico (TGA)" es un método común para determinar la estabilidad térmica de los compuestos. La curva TGA se puede medir, por ejemplo, en un instrumento Mettler Toledo TGA1. El error de TGA se puede encontrar dentro de aproximadamente ±0,5 % en peso. El término "sustancialmente idéntico" significa que se consideran tales variaciones de error. Las condiciones de prueba ilustrativas son: el intervalo de temperatura es de 35-500 °C, la velocidad de calentamiento es de 10 K/min, y el gas de purga es nitrógeno (99,99 %).
La "detección del tamaño de partícula" es un método común para determinar el tamaño de partícula. El tamaño de partícula se puede medir, por ejemplo, en un analizador de tamaño de partícula láser MalvernMastersizer 3000 mediante el uso de un inyector Hydro LV. La distribución del tamaño de partícula se puede denotar por Dv(10) (también llamado D10), Dv(50) (también llamado D50), Dv(90) (también llamado D90), etc. D50, también conocido como el tamaño de partícula medio, se refiere al tamaño de partícula correspondiente cuando el porcentaje de distribución de tamaño de partícula acumulado de la muestra alcanza el 50 %, y las partículas con un tamaño mayor que y menor que este valor tiene en cuenta el 50 % en la muestra, respectivamente. De manera similar, el valor de tamaño de partícula correspondiente a D90 significa que el 90 % de las partículas de la muestra tienen un tamaño de partícula más abajo de este valor. El valor de tamaño de partícula correspondiente a D10 significa que el 10 % de las partículas de la muestra tienen un tamaño de partícula más abajo de este valor. El tamaño de partícula de la Forma Cristalina D puede afectar las posiciones de los picos endotérmicos en DSC. Tal cambio se encuentra dentro de ±5°C. La distribución de tamaño de partícula de la Forma Cristalina D es la distribución de tamaño de partícula original de la Forma Cristalina D.
Como se usa en la presente descripción, el término "éster" se refiere al éster que tiene de 3-10 átomos de carbono. Los ejemplos comprenden, pero no se limitan a acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de amilo o una de sus combinaciones, preferentemente acetato de etilo, acetato de isopropilo o una de sus combinaciones.
Como se usa en la presente descripción, el término "éter" se refiere al éter que tiene de 2-6 átomos de carbono. Los ejemplos comprenden, pero no se limitan a éter dietílico, éter isopropílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o una de sus combinaciones, preferentemente tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o una de sus combinaciones.
Como se usa en la presente descripción, el término "alcano" se refiere a un alcano que tiene de 1-10 átomos de carbono. Los ejemplos comprenden pero no se limitan a n-pentano, n-hexano, ciclohexano, n-heptano, octano o una de sus combinaciones, preferentemente n-pentano, n-hexano, n-heptano o una de sus combinaciones, con mayor preferencia n-pentano, n-hexano o una de sus combinaciones.
Como se usa en la presente descripción, el término "areno" se refiere al areno que tiene de 6-10 átomos de carbono. Los ejemplos comprenden, pero no se limitan a benceno, tolueno, xileno o una de sus combinaciones.
Como se usa en la presente descripción, el término "buen solvente" se refiere al solvente que proporciona más alta solubilidad para una sustancia. Se desea una forma cristalina de dicha sustancia. El término "mal solvente" se refiere al solvente que se usa para precipitar la sustancia cristalina deseada. Por ejemplo, cuando una sustancia sólida se disuelve en un "buen solvente" para formar una solución, añadir un "mal solvente" o añadir la solución resultante a un "mal solvente" precipitaría la sustancia, de modo que daría la forma cristalina correspondiente.
Como se usa en la presente descripción, el término "temperatura ambiente" se refiere a aproximadamente de 20-30 °C, preferentemente aproximadamente 25 °C.
Forma Cristalina D del compuesto de fórmula I
En un aspecto, la invención proporciona una Forma Cristalina D del compuesto de fórmula I, en donde la Forma Cristalina D tiene un patrón de XRPD que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 4,9±0,2°, 6,0±0,2°, 12,5±0,2°, 18,3±0,2°, 18,9±0,2°, 21,0±0,2°, 23,8±0,2°
En algunas modalidades, la Forma Cristalina D tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 4,9±0,2°, 6,0±0,2°, 7,3±0,2°, 12,5±0,2°, 18,3± 0,2°, 18,9±0,2°, 19,7±0,2°, 21,0±0,2°, 22,2±0,2°, 23,8±0,2°.
En algunas modalidades, la Forma Cristalina D tiene un patrón de XRPD que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 4,9±0,2°, 6,0±0,2°, 12,5±0,2°, 14,7±0,2°, 15,6±0,2°, 17,1±0,2°, 18,3±0,2°, 18,9±0,2°, 21,0±0,2°, 23,8±0,2°, 24,9±0,2°.
En algunas modalidades, la Forma Cristalina D tiene un patrón de XRPD que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 4,9±0,2°, 6,0±0,2°, 7,3±0,2°, 12,5±0,2°, 14,7±0,2°, 15,6±0,2°, 17,1±0,2°, 18,3±0,2°, 18,9±0,2°, 19,7±0,2°, 21,0±0,2°, 22,2±0,2°, 23,8±0,2°, 24,9±0,2°.
En algunas modalidades, la Forma Cristalina D tiene un patrón de XRPD que comprende picos en ángulos de difracción (20) de4,1±0,2°, 4,9±0,2°, 6,0±0,2°, 6,2±0,2°, 8,7±0,2°, 9,8±0,2°, 19,1±9,2°, 12,5±9,2°, 13,4±0,2°, 14,0±0,2°, 14,7±0,2°, 15,6±0,2°, 17,1±0,2°, 17,9±0,2°, 18,3±0,2°, 18,5±0,2°, 18,9±0,2°, 19,9±0,2°, 21,0±0,2°, 21,3±0,2°, 21,8±0,2°, 22,7±0,2°, 23,4±0,2°, 23,8±0,2°, 24,9±0,2°.
En algunas modalidades, la Forma Cristalina D tiene un patrón de XRPD que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 4,1±0,2°, 4,9±0,2°, 6,0±0,2°, 6,2±0,2°, 7,3±0,2°, 8,7±0,2°, 9,8±0,2°, 10,1±0,2°, 12,5±0,2°, 13,4±0,2°, 14,0±0,2°, 14,7±0,2°, 15,6±0,2°, 17,1±0,2°, 17,9±0,2°, 18,3±0,2°, 18,5±0,2°, 18,9±0,2°, 19,7±0,2°, 19,9±0,2°, 21,0±0,2°, 21,3±0,2°, 21,8±0,2°, 22,2±0,2°, 22,7±0,2°, 23,4±0,2°, 23,8±0,2°, 24,9±0,2°.
En modalidades adicionales, la Forma Cristalina D tiene un patrón de XRPD que comprende picos en los siguientes ángulos de difracción (20) (Tabla 1):
Tabla 1
continuación
En otras modalidades, la Forma Cristalina D tiene un patrón de XRPD que comprende picos en ángulos de difracción (20) que son sustancialmente idénticos a aquellos que se muestran en la Figura 1. Aún en modalidades adicionales, la Forma Cristalina D tiene un patrón de XRPD con picos que son sustancialmente idénticos a los que se muestran en la Figura 1. Aún en una modalidad adicional, la Forma Cristalina D tiene un patrón de XRPD como se muestra en la Figura 1.
En modalidades preferidas, la Forma Cristalina D tiene una curva de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que comprende picos característicos a temperaturas sustancialmente idénticas a aquellas que se muestran en la Figura 2. En modalidades con mayor preferencia, la Forma Cristalina D tiene una curva DSC que comprende picos característicos sustancialmente idénticos a aquellos que se muestran en la Figura 2. En modalidades preferibles adicionales, la Forma Cristalina D tiene una curva DSC que comprende picos característicos idénticos a aquellos que se muestran en la Figura 2.
En algunas modalidades, la Forma Cristalina D tiene un DSC que comprende pico(s) endotérmico(s) con la temperatura máxima más alta de aproximadamente 138-145 °C. En modalidades específicas, la Forma Cristalina D tiene un DSC que comprende pico(s) endotérmico(s) con la temperatura máxima más alta de aproximadamente 141 °C.
En algunas modalidades, la Forma Cristalina D tiene una curva TGA que comprende un perfil de pérdida de peso sustancialmente idéntico al que se muestra en la Figura 3. En modalidades preferidas, la Forma Cristalina D tiene una curva TGA sustancialmente como se muestra en la Figura 3. En modalidades con mayor preferencia, la Forma Cristalina D tiene una curva TGA como se muestra en la Figura 3.
En algunas modalidades, la Forma Cristalina D tiene una curva TGA que muestra que la Forma Cristalina D comienza a descomponerse a aproximadamente 225-235 °C. En modalidades específicas, la Forma Cristalina D tiene una curva
TGA que muestra que la Forma Cristalina D comienza a descomponerse a aproximadamente 230 °C. La Forma Cristalina D sustancialmente no tiene pérdida de peso antes de la descomposición.
En algunas modalidades, la Forma Cristalina D tiene la siguiente distribución de tamaño de partícula: Dv(10): aproximadamente 2-3,5 μm, Dv(50): aproximadamente 10-20 μm, Dv(90): aproximadamente 40-60 μm. En modalidades específicas, la Forma Cristalina D tiene la siguiente distribución de tamaño de partícula: Dv(10): aproximadamente 2,925 μm, Dv(50): aproximadamente 15,360 μm, Dv(90): aproximadamente 47,631 μm.
La Forma Cristalina D de acuerdo con la invención es sustancialmente pura.
Método de preparación de la Forma Cristalina D
En otro aspecto, la invención también proporciona un proceso para preparar la Forma Cristalina D del compuesto de fórmula I.
En una modalidad del proceso para preparar la Forma Cristalina D de acuerdo con la invención, el proceso comprende 1) disolver el compuesto de fórmula I como sólido en un buen solvente para cristalización,
2) añadir la solución obtenida en la etapa 1) a un mal solvente para cristalización para la cristalización, 3) separar el producto resultante y opcionalmente someterlo a secado para dar la Forma Cristalina D.
En algunas modalidades, el buen solvente para cristalización en la etapa 1) se selecciona de un solvente de éter, un solvente de éstery una mezcla de los mismos. En algunas modalidades preferidas, el buen solvente para cristalización es un solvente de éter o un solvente de éster, con mayor preferencia un solvente de éter.
En otras modalidades, el mal solvente para cristalización en la etapa 2) se selecciona de un solvente de alcano, un solvente de areno y una mezcla de los mismos, preferentemente seleccionado de un solvente de alcano.
El solvente de éster puede ser acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de amilo o una de sus combinaciones, preferentemente acetato de etilo, acetato de isopropilo o una de sus combinaciones.
El solvente de éter puede ser éter dietílico, éter isopropílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o una de sus combinaciones, preferentemente tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o una combinación.
El solvente de alcano puede ser n-pentano, n-hexano, ciclohexano, n-heptano, octano o una de sus combinaciones, preferentemente n-pentano, n-hexano, n-heptano o una de sus combinaciones, con mayor preferencia n-pentano, nhexano o una de sus combinaciones.
El solvente de areno puede ser benceno, tolueno, xileno o una de sus combinaciones.
En algunas modalidades con mayor preferencia, el buen solvente para cristalización es un solvente de éter, preferentemente tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o una de sus combinaciones, y el mal solvente para cristalización es un solvente de alcano, preferentemente n-pentano, n-hexano, n-heptano o una de sus combinaciones, con mayor preferencia n-pentano, n-hexano o una de sus combinaciones.
En la etapa 1), se puede realizar el calentamiento para promover la disolución del compuesto de fórmula I. A menos que se defina de cualquier otra manera, el "calentamiento" en el proceso de preparación no tiene una limitación particular para la temperatura, siempre que sea inferior al punto de ebullición del solvente. La temperatura de calentamiento preferida es de 30-90 °C, con mayor preferencia de 35-85 °C, por ejemplo, 40 °C, 60 °C, 80 °C. Esta etapa se puede realizar a temperatura ambiente.
En algunas modalidades, en la etapa 1), la relación del peso del compuesto de fórmula I añadido como sólido con respecto al volumen del buen solvente para cristalización (w/v) es de aproximadamente 1:1-1:10, preferiblemente de aproximadamente 1:3-1:5, por ejemplo, 1:3,3, 1:3, 1:5.
En algunas modalidades, la relación en volumen del buen solvente para cristalización con respecto mal solvente para cristalización es de aproximadamente 1:20-20:1, preferentemente de aproximadamente 1:1-1:10, con mayor preferencia de aproximadamente 1:3-1:8, con más preferencia de aproximadamente 1:4-1:7, por ejemplo, 1:4, 1:6, 1:6,7.
En algunas modalidades, la "adición" en la etapa 2) se realiza gota a gota.
En otras modalidades, la "adición" en la etapa 2) se realiza en una porción.
En el proceso de preparación de acuerdo con la invención, se puede añadir opcionalmente un cristal de siembra. La adición del cristal de siembra puede reducir el tiempo de cristalización en cierta medida. El tipo y la cantidad del cristal de siembra añadido son de manera que pueden facilitar la cristalización del compuesto de fórmula I para formar la forma cristalina deseada.
En algunas modalidades, en la etapa 2), se añade opcionalmente un cristal de siembra de la Forma Cristalina D al mal solvente para la cristalización. La cantidad añadida puede ser de aproximadamente 0,01-5 (w/w) %, preferentemente de 0,03-2 (w/w) %, por ejemplo, aproximadamente 1 (w/w) %, 0,33 (w/w) %. El w/w significa porcentaje en peso de la Forma Cristalina D y el compuesto de fórmula I.
Después de la etapa 2), la agitación se puede realizar opcionalmente para la cristalización. A menos que se defina de cualquier otra manera, no existe una limitación particular para la velocidad y el tiempo de "agitación", siempre y cuando los agentes se puedan mezclar uniformemente.
A menos que se defina de cualquier otra manera, la cristalización puede ocurrir en cualquier etapa del proceso de preparación, por ejemplo, se puede realizar al mismo tiempo que se agita.
La forma cristalina preparada se puede separar y recuperarse mediante procesos que incluyen decantación, centrifugación, evaporación, filtración por gravedad, filtración por succión, o cualquier otra tecnología para la separación de sólidos bajo presión aumentada o reducida, preferentemente mediante separación por filtración.
No existe una limitación particular para las condiciones de "secado" del proceso para preparar la nueva forma cristalina del compuesto de fórmula I. El "secado" en la presente descripción se realiza preferentemente bajo presión reducida y con mayor preferencia al vacío, a cualquier temperatura, preferentemente a temperatura ambiente, hasta que los niveles de solventes residuales se reduzcan dentro de los límites dados en la guía de la Conferencia Internacional sobre la Armonización de los Requisitos Técnicos para el Registro de Productos Farmacéuticos para Uso Humano ("ICH"). En dependencia de los tipos de solventes, los niveles de solventes residuales pueden variar, pero no por encima de aproximadamente 5000 ppm, o preferentemente de aproximadamente 4000 ppm, o con mayor preferencia de aproximadamente 3000 ppm. El secado se puede realizar en un secador de lecho fluidizado, un secador de vacío rotatorio, un secador flash giratorio, un secador de bandeja, un horno de vacío, un horno de aire, un secador flash o similar. El secado se puede realizar a aproximadamente 100 °C o menos, aproximadamente 80 °C o menos, aproximadamente 60 °C o menos, aproximadamente 50 °C o menos, aproximadamente 30 °C o menos, o a cualquier otra temperatura adecuada, bajo atmósfera o presión reducida (preferentemente vacío), por cualquiertiempo suficiente (por ejemplo, aproximadamente 1, 2, 3, 5, 10, 15, 20, 24 horas o toda la noche) para alcanzar el resultado deseado. El secado se puede realizar en cualquier momento deseado para dar al producto los atributos deseados.
En algunas modalidades preferidas, el proceso para preparar la Forma Cristalina D de acuerdo con la invención comprende,
1) disolver el compuesto de fórmula I como sólido en un solvente de éter o éster,
2) añadir la solución obtenida en la etapa 1) a un solvente de alcano gota a gota para la cristalización, 3) separar el producto resultante y, opcionalmente, someterlo a secado para dar la Forma Cristalina D.
En algunas modalidades con mayor preferencia, el proceso para preparar la Forma Cristalina D de acuerdo con la invención comprende,
1) disolver el compuesto de fórmula I como sólido en un solvente de éter,
2) añadir la solución obtenida en la etapa 1) a un solvente de alcano gota a gota para la cristalización, 3) separar el producto resultante y opcionalmente someterlo a secado para dar la Forma Cristalina D.
En algunas modalidades, la relación en volumen del solvente de éter con respecto al solvente de alcano es de aproximadamente 1:20-20:1, preferentemente de aproximadamente 1:1-1:10, con mayor preferencia de aproximadamente 1:3-1:8, con más preferencia de aproximadamente 1:4-1:7.
En otras modalidades, la etapa 2) comprende adicionalmente una etapa de añadir cristal de siembra de la Forma Cristalina D. La cantidad del cristal de siembra añadido de la Forma Cristalina D puede ser de aproximadamente 0,01 5 (w/w) %, preferentemente 0,03-2 (w/w) %, por ejemplo, aproximadamente 1 (w/w) %, 0,33 (w/w) %.
En los procesos que se mencionan anteriormente, el solvente de éter puede ser éter dietílico, éter isopropílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o una de sus combinaciones, preferentemente tetrahidrofurano, 1,4-dioxano o una de sus combinaciones.
En los procesos que se mencionan anteriormente, el solvente de alcano puede ser n-pentano, n-hexano, ciclohexano, n-heptano, octano o una de sus combinaciones, preferentemente n-pentano, n-hexano, n-heptano o una de sus combinaciones, con mayor preferencia n-pentano, n-hexano o una de sus combinaciones.
La Forma Cristalina D obtenida mediante el proceso de acuerdo con la invención es sustancialmente pura.
Composición farmacéutica y uso
En algunas modalidades, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende la Forma Cristalina D de acuerdo con la invención y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
Se describe adicionalmente un uso de la Forma Cristalina D de acuerdo con la invención o la composición farmacéutica de acuerdo con la invención para la fabricación de un medicamento para prevenir o tratar la trombocitopenia.
En otro aspecto, la invención proporciona la Forma Cristalina D de acuerdo con la invención o la composición farmacéutica de acuerdo con la invención para su uso en un método para prevenir o tratar la trombocitopenia.
Aún se describe adicionalmente un método para prevenir o tratar la trombocitopenia, que comprende administrar a un sujeto que necesita del mismo la Forma Cristalina D de acuerdo con la invención o la composición farmacéutica de acuerdo con la invención en una cantidad efectiva.
La trombocitopenia en la presente descripción comprende enfermedades de la sangre con un conteo anormal de plaquetas, tal como trombocitopenia después de un trasplante de células madre hematopoyéticas (trasplante de médula ósea, etc.), trombocitopenia después de quimioterapia, anemia aplásica, síndrome mielodisplásico, trombocitopenia adquirida, tal como púrpura trombocitopénica idiopática o similares, trombocitopenia congénita, tal como defectos de trombopoyetina o similares, neumonía viral (hepatitis C, etc.), otras enfermedades hepáticas (cirrosis hepática, etc.), o similares. Por ejemplo, la prevención y el tratamiento se pueden aplicar a la trombocitopenia debida a la administración de agentes anticancerosos frente a tumores de órganos hematopoyéticos, tumores sólidos, o similares. Se pueden usar como agentes terapéuticos para la trombocitopenia debido a la administración de agentes anticancerosos y se pueden usar como agentes profilácticos cuando se espera que los agentes anticancerosos resulten en trombocitopenia. Se pueden usar como agentes terapéuticos y/o agentes profilácticos cuando se espera que las plaquetas se reduzcan tras operaciones quirúrgicas del sistema cardiovascular (corazón y vasos sanguíneos, etc.).
El término "portador farmacéuticamente aceptable" que se usa en la presente descripción se refiere al diluyente, vehículo, excipiente, o medio que se administra conjuntamente con el agente terapéutico, y se encuentra dentro del alcance del criterio médico confiable, adecuado para el contacto con tejidos humanos y/o animales, sin toxicidad indebida, irritación, reacción alérgica u otros problemas o complicaciones y tiene una relación beneficio/riesgo aceptable.
Los vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en la composición farmacéutica de acuerdo con la invención comprenden, pero no se limitan a líquidos estériles, por ejemplo, agua y aceite, que incluyen aquellos derivados del petróleo, animales, vegetales o de origen sintético, por ejemplo, aceite de soja, aceite de maní, aceite mineral o similares. Cuando la composición farmacéutica se administra por vía intravenosa, el agua es un portador ilustrativo. La solución salina y de glucosa y de glicerina acuosa normal puede usarse como vehículos líquidos, especialmente para inyección. Los excipientes farmacéuticos adecuados comprenden glucosa, almidón, lactosa, gelatina, maltosa, sacarosa, tiza, gel de sílice, monoestearato de glicerina, estearato de sodio, talco, cloruro de sodio, glicerina, propanodiol, agua, etanol o similares. Si es necesario, la composición puede comprender una pequeña cantidad de agente humectante, agente emulsionante o agente tamponador de pH. La formulación oral puede comprender un portador estándar, por ejemplo, manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, celulosa, sacarina de sodio, carbonato de magnesio o similares en calidad farmacéutica. Se pueden encontrar ejemplos de portadores farmacéuticamente aceptables adecuados en, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences (1990).
La composición de acuerdo con la invención puede actuar por vía sistémica y/o tópica. Con este fin, se puede administrar a través de una vía adecuada, tal como a través de inyección, administración intraarterial, subcutánea, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular o transdérmica, o administrarse por vía oral, nasal, bucal, transmucosa, tópica, como una formulación oftálmica, o mediante inhalación.
Para estas vías de administración, la composición farmacéutica se puede administrar mediante formas de dosificación adecuadas. Las formas de dosificación comprenden, pero no se limitan a, tabletas, cápsulas, pastillas, caramelos, polvos, aerosoles, cremas, ungüentos, supositorios, geles, suspensiones acuosas, inyecciones, elixires, jarabes.
La composición farmacéutica de acuerdo con la invención se puede preparar mediante cualquier proceso bien conocido en la técnica, por ejemplo, al mezclar, disolver, granular, recubrir con azúcar, moler, emulsionar, liofilizar o similares. La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a aquellas de los compuestos que después de la administración aliviarán uno o más síntomas de las enfermedades a tratar en cierta medida.
Los regímenes de dosificación se pueden ajustar para proporcionar la respuesta óptima deseada. Por ejemplo, un único bolo se puede administrar, varias dosis divididas se pueden administrar en el tiempo, o la dosis se puede reducir o aumentar proporcionalmente como se indica por las exigencias de la situación terapéutica. Se debe tener en cuenta que los valores de dosificación pueden variar con el tipo y la gravedad de la afección a aliviar, y pueden incluir dosis
únicas o múltiples. Se debe entender adicionalmente que para cualquier sujeto en particular, los regímenes de dosificación específicos se deben ajustar con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de la composición.
La cantidad administrada de los compuestos de acuerdo con la invención dependerá del individuo a tratar, la gravedad del trastorno o afección, la velocidad de administración, la formulación de los compuestos y el criterio del médico que los prescribe. Generalmente, una dosificación efectiva es de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, por ejemplo, de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg/día, en dosis únicas o divididas. Para un humano de 70 kg, la cantidad total es de aproximadamente 0,007 mg/día a aproximadamente 7000 mg/día, por ejemplo de aproximadamente 0,7 mg/día a aproximadamente 700 mg/día. En algunos casos, un nivel de dosificación de no más del límite inferior de los intervalos anteriores puede ser suficiente; mientras que en otros casos, aún se pueden emplear dosis más grandes sin causar ningún efecto secundario perjudicial, siempre y cuando tales dosis más grandes se dividan primero en varias dosis pequeñas para administrarlas a lo largo del día.
El contenido o la cantidad que se usa de los compuestos de acuerdo con la invención en la composición farmacéutica puede ser de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, adecuadamente de 0,1-500 mg, preferentemente de 0,5-300 mg, con mayor preferencia de 1-150 mg, particularmente preferentemente de 1-50 mg, por ejemplo, 1,5 mg, 2 mg, 4 mg, 10 mg, 25 mg o similares.
A menos que se defina de cualquier otra manera, como se usa en la presente descripción, el término "tratar" se refiere a revertir, aliviar, inhibir el trastorno o afección para este término o el desarrollo de uno o más síntomas de tal trastorno o afección, o prevenir el trastorno o afección o uno o más síntomas de tal trastorno o afección.
El término "individuo" como se usa en la presente descripción comprende humanos o animales no humanos. Un sujeto humano ilustrativo incluye un sujeto humano (denominado como paciente) que tiene una enfermedad (tal como una que se describe en la presente descripción), o un sujeto normal. El término "animal no humano" comprende todos los vertebrados, por ejemplo, no mamíferos (por ejemplo, anfibios, reptiles, aves) y mamíferos, por ejemplo, primates no humanos, ganado y/o animales domésticos (por ejemplo, perros, gatos, ovejas, vacas, cerdos o similares).
Efectos beneficiosos
Las ventajas de la Forma Cristalina D de acuerdo con la invención comprenden, pero no se limitan a, alta solubilidad, buena estabilidad, y buenas propiedades farmacocinéticas, aplicabilidad para la preparación en una formulación farmacéutica. El proceso para preparar la forma cristalina es simple y efectivo y es adecuado para la producción a escala.
Específicamente, la Forma Cristalina D de acuerdo con la invención tiene buenas propiedades físicas, que comprenden, pero no se limitan a, solubilidad, disolución, resistencia a la luz, baja higroscopicidad, resistencia a altas temperaturas, resistencia a alta humedad, estabilidad, fluidez y una viscosidad significativamente mejorada o similares.
Por ejemplo, el Forma Cristalina D de acuerdo con la invención puede reducir significativamente el tiempo de filtración, acortar el tiempo de producción y ahorrar costos durante la preparación de la formulación. El Forma Cristalina D de acuerdo con la invención tiene buena foto estabilidad, lo que garantiza la fiabilidad durante el almacenamiento y el transporte, de manera que garantiza la seguridad de la formulación. La forma cristalina no requiere un manejo particular del empaque para evitar la influencia de la luz, de manera que reduce el costo. La forma cristalina no se descompone debido a la luz, lo que aumenta la seguridad y eficacia de la formulación después del almacenamiento a largo plazo. El paciente que usa la forma cristalina estará libre de la reacción foto sensibilizada de la formulación debido a la exposición a la luz solar.
La Forma Cristalina D de acuerdo con la invención se somete a poca o ninguna descomposición durante el almacenamiento o el transporte a temperatura ambiente. El análisis DSC de la forma cristalina muestra que la fusión o desolvatación ocurre por encima de 50 °C. La forma cristalina exhibe buena termo estabilidad y estabilidad a largo plazo, lo que sugiere aplicabilidad para el proceso de formulación estándar.
La Forma Cristalina D de acuerdo con la invención muestra una buena estabilidad química y física, facilidad de preparación y una idoneidad mejorada para la preparación de la formulación. Por ejemplo, el Forma Cristalina D de acuerdo con la invención se puede moler en polvos finos, tamizar con tamices de filtrado de 100 μm y 50 μm. El Forma Cristalina D molida tiene un patrón de XRPD idéntico al anterior a la molienda.
La Forma Cristalina D de acuerdo con la invención muestra una buena eficacia en la prevención o el tratamiento de enfermedades de la sangre asociadas con un conteo anormal de plaquetas, tal como la trombocitopenia. Puede mantener suficiente bioactividad y proporcionar una dosificación terapéutica efectiva del compuesto de fórmula I in vivo.
La Forma Cristalina D de acuerdo con la invención es adecuada y conveniente para la producción a escala, y la formulación obtenida del mismo puede reducir la irritación y potenciar la absorción, lo que aborda los problemas en la velocidad de metabolismo, reduce significativamente la toxicidad, mejora la seguridad y asegura efectivamente la calidad y rendimiento de la formulación.
Ejemplo
La invención se ilustrará adicionalmente mediante los siguientes ejemplos, cuyo propósito es comprender la invención. Preparación y Caracterización de la Forma Cristalina D del Compuesto de Fórmula I
Dispositivo y método
Difracción de rayos X en polvo (XRPD)
El patrón de XRPD se recolecta en el analizador de difracción de rayos X en polvo X'Pert3 en modo de transmisión a temperatura ambiente. El dispositivo usa irradiación Cu-Ka, la tensión de barrido es de 40 kV, la corriente es de 40 mA, el incremento es de 0,013°, el tiempo de conteo para cada incremento es de 50 s, el intervalo de barrido es de 20 3,5°-40°.
Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
El DSC se recolecta en un calorímetro diferencial de barrido Mettler Toledo DSC1, la velocidad de calentamiento del dispositivo DSC es de 10 K/min.
Análisis termogravimétrico (TGA)
El TGA se recolecta en el analizador termogravimétrico Mettler Toledo TGA1, el gas de purga es N2 (99,99 %), 100 ml/min; velocidad de calentamiento: 10 K/min; intervalo de temperatura: 35-500 °C.
Análisis de tamaño de partículas
El análisis del tamaño de partículas se realiza en el analizador de tamaño de partículas láser Malvern Mastersizer 3000 con inyector Hydro LV.
Ejemplo 1
Se pesaron 3 g del compuesto de fórmula I en un recipiente, al que se añadieron 10 ml de tetrahidrofurano. Se realizó la agitación hasta la disolución. A temperatura ambiente, a otro recipiente se añadió 1 (w/w) % de cristal de siembra de Forma Cristalina D y 60 ml de n-pentano con agitación. Se añadió gota a gota una solución del compuesto de fórmula I en tetrahidrofurano al recipiente de n-pentano con agitación para la cristalización. La filtración y el secado se realizaron para dar la Forma Cristalina D.
El análisis de XRPD se realizó en la Forma Cristalina D obtenida y el patrón de XRPD se muestra en la Figura 1 y los datos relevantes se muestran en la Tabla 1.
La determinación del tamaño de partícula se realizó en la Forma Cristalina D. La Forma Cristalina D tiene la siguiente distribución de tamaño de partícula: Dv(10): 2,925 μm, Dv(50): 15,360 μm, Dv(90): 47,631 μm.
La determinación de DSC se realizó en la Forma Cristalina D y la curva DSC resultante se muestra en la Figura 2. En la curva, la temperatura de inicio (Inicio) y la temperatura máxima más alta (Pico) del pico endotérmico de la muestra fueron de aproximadamente 134 °C y 141 °C, respectivamente, la temperatura de fusión final (Fin) fue de aproximadamente 145 °C.
La determinación de TGA se realizó en la Forma Cristalina D y la curva TGA resultante se muestra en la Figura 3. En la curva, la muestra se comenzó a descomponer a aproximadamente 230 °C y no se encontró pérdida de peso antes de la descomposición.
Ejemplo 2
Se pesó 1 g del compuesto de fórmula I en un recipiente, al que se añadieron 3 ml de tetrahidrofurano. Se realizó la agitación hasta la disolución. A temperatura ambiente, a otro recipiente se añadieron 20 ml de n-hexano y 1 (w/w) % de cristal de siembra de la Forma Cristalina D del compuesto de fórmula I con agitación. Se añadió gota a gota una solución del compuesto de fórmula I en tetrahidrofurano al recipiente de n-hexano con agitación para la cristalización. Se realizaron la filtración y el secado. La forma cristalina obtenida tiene un patrón de XRPD y una curva DSC sustancialmente idénticas a aquellas del Ejemplo 1, lo que indica la obtención de la Forma Cristalina D.
Ejemplo 3
Se pesó 1 g del compuesto de fórmula I en un recipiente, al que se añadieron 3 ml de tetrahidrofurano. Se realizó la agitación hasta la disolución. A temperatura ambiente, a otro recipiente se añadieron 20 ml de n-heptano y 1 (w/w) % de cristal de siembra de la Forma Cristalina D del compuesto de fórmula I con agitación. Se añadió gota a gota una solución del compuesto de fórmula I en tetrahidrofurano al recipiente de n-heptano con agitación para la cristalización. Se realizaron la filtración y el secado. La forma cristalina obtenida tiene un patrón de XRPD y una curva DSC sustancialmente idénticas a aquellas del Ejemplo 1, lo que indica la obtención de la Forma Cristalina D.
Ejemplo 4
Se pesó 1 g del compuesto de fórmula I en un recipiente, al que se añadieron 5 ml de 1,4-dioxano. Se realizó la agitación hasta la disolución. A temperatura ambiente, a otro recipiente se añadieron 20 ml de n-pentano y 1 (w/w) % de cristal de siembra de la Forma Cristalina D del compuesto de fórmula I con agitación. Se añadió gota a gota una solución del compuesto de fórmula I en 1,4-dioxano al recipiente de n-pentano con agitación para la cristalización. Se realizaron la filtración y el secado. La forma cristalina obtenida tiene un patrón de XRPD y una curva DSC sustancialmente idénticas a aquellas del Ejemplo 1, lo que indica la obtención de la Forma Cristalina D.
Ejemplo 5
Se pesó 1 g del compuesto de fórmula I en un recipiente, al que se añadieron 5 ml de 1,4-dioxano. Se realizó la agitación hasta la disolución. A temperatura ambiente, a otro recipiente se añadieron 20 ml de n-hexano y 1 (w/w) % de cristal de siembra de la Forma Cristalina D del compuesto de fórmula I con agitación. Se añadió gota a gota una solución del compuesto de fórmula I en 1,4-dioxano al recipiente de n-hexano con agitación para la cristalización. Se realizaron la filtración y el secado. La forma cristalina obtenida tiene un patrón de XRPD y una curva DSC sustancialmente idénticas a aquellas del Ejemplo 1, lo que indica la obtención de la Forma Cristalina D.
Ejemplo Experimental 1: Prueba de solubilidad
En este ejemplo experimental, se probó la solubilidad de dos formas cristalinas en diferentes pH de jugo gástrico humano simulado para estudiar la solubilidad de las formas cristalinas.
Prueba de solubilidad: Método estándar externo de HPLC
Columna cromatográfica: gel de sílice enlazado con octa decilosilano como relleno
Fase móvil: tampón fosfato (pH 3,5): metanol: acetonitrilo=2:9:9 (relación en volumen)
Longitud de onda de detección: 215 nm
El exceso de Forma Cristalina D y Forma Cristalina Y se colocó en tubos con tapón, a los que se añadieron 10 ml de agua (agua purificada), solución de ácido clorhídrico de pH 1,2, solución de ácido clorhídrico de pH 2,0, tampón de acetato de pH 4,0, tampones de fosfato de pH 4,5, 5,0, 6,8, 8,0, respectivamente, y se hizo vibrar en un baño de agua a 37 °C, entonces se filtró. El filtrado posterior se sometió a ensayo de HPLC.
Las preparaciones de varios tampones de pH se pueden consultar en la "Guía para la prueba de disolución de la formulación sólida oral normal" emitida por el Centro de Evaluación de Medicamentos de la Administración de Alimentos y Medicamentos de China para el medio de disolución, y se detallan a continuación:
La solución de ácido clorhídrico de pH 1,2 se prepara al diluir 7,65 ml de ácido clorhídrico con agua hasta 1000 ml y mezclando bien.
La solución de ácido clorhídrico de pH 2,0 se prepara al diluir 1,17 ml de ácido clorhídrico con agua hasta 1000 ml y mezclando bien.
El tampón de acetato de pH 4,0 se prepara al diluir una mezcla de 1,22 g de acetato de sodio con 20,5 ml de solución de ácido acético 2 mol/L con agua hasta 1000 ml y mezclando bien. La solución de ácido acético 2 mol/L se prepara al diluir 114 ml de ácido acético glacial con agua hasta 1000 ml.
Los tampones de fosfato de pH 4,5, 5,0, 6,8, 8,0 se preparan al ajustar el pH de una solución de fosfato monopotásico 0,2 mol/L con una solución de hidróxido de sodio 0,2 mol/L a pH 4,5, 5,0, 6,8, 8,0, respectivamente. La solución de fosfato monopotásico 0,2 mol/L se prepara al disolver 27,22 g de fosfato monopotásico en agua y diluir hasta 1000 ml. La solución de hidróxido de sodio 0,2 mol/L se prepara al disolver 8,00 g de hidróxido de sodio en agua y diluir hasta 1000 ml.
T l 2: l ili f rm ri lin n v ri H l i n ml
Como se muestra en la Tabla 2, se prueba la solubilidad de dos formas cristalinas en jugo gástrico humano simulado con varios pH y la Forma Cristalina D de acuerdo con la invención mostró una solubilidad significativamente mejor que la de la Forma Cristalina Y.
Ejemplo Experimental 2: Prueba de estabilidad
En este ejemplo experimental, se usaron pruebas de alta temperatura y alta humedad para estudiar la estabilidad química de la forma cristalina de acuerdo con la invención.
Prueba de pureza: Método HPLC (Farmacopea China 2015, Volumen IV, principios generales 0512) Columna cromatográfica: gel de sílice enlazado con octa decilosilano como relleno
Fase móvil A: Tampón de fosfato 0,02 mol/L (pH 3,0)-metanol-acetonitrilo
Fase móvil B: metanol-acetonitrilo-agua
Longitud de onda de detección: 215 nm
Condición de elución: elución en gradiente
Pérdida de peso en el ensayo de secado: Farmacopea China 2015, Volumen IV, principios generales 0831 Ejemplo experimental 2-1: Prueba de estabilidad a alta temperatura
La Forma Cristalina D del compuesto de fórmula I se colocó en una botella de vidrio sellada y limpia y se colocó en un horno a temperatura constante de 60 °C. Se tomaron muestras 10 días/30 días respectivamente para la determinación del contenido de impurezas. El cambio de pureza se muestra en la Tabla 3 y el XRPD se muestra en la Figura 4.
Tabla 3: Datos de estabilidad a alta temperatura de la Forma Cristalina D
Nota: Cambio de pureza = (Diferencia de la pureza de la muestra en el día 0 y la pureza de la muestra después de un período determinado)/Pureza de la muestra en el día 0 * 100 %.
Como se puede ver en la Tabla 3 y la Figura 4, la Forma Cristalina D no mostró un cambio evidente en la pureza y ningún cambio en la forma cristalina bajo condiciones de alta temperatura, lo que indica estabilidad a alta temperatura. Ejemplo experimental 2-2: Prueba de estabilidad de alta humedad
La Forma Cristalina D del compuesto de fórmula I se esparció en placas petri abiertas con un grosor ≤5 mm, a temperatura ambiente, en incubadora a temperatura constante de humedad relativa (HR) 92,5 %. Se tomaron muestras 10 días/30 días para la determinación del contenido de impurezas. El cambio de pureza y la pérdida de peso en el secado se muestran en la Tabla 4 y el XRPD se muestra en la Figura 5.
Tabla 4: Datos de estabilidad de alta humedad de la Forma Cristalina D
Como se puede ver en la Tabla 4 y la Figura 5, la Forma Cristalina D no mostró un cambio evidente en la pureza, un pequeño cambio en la pérdida de peso en el secado y ningún cambio en la forma cristalina bajo condiciones de alta humedad, lo que indica una estabilidad de alta humedad.
Ejemplo experimental 2-3: Prueba de estabilidad a largo plazo y acelerada
La Forma Cristalina D del compuesto de fórmula I se envasó con una bolsa interior (bolsa farmacéutica de polietileno de baja densidad) y una bolsa exterior (bolsa farmacéutica de película compuesta de poliéster/aluminio/polietileno), colocadas bajo las siguientes condiciones de prueba de estabilidad para las pruebas de estabilidad. Los datos de pureza química se muestran en la Tabla 5, se usó el XRPD para estudiar el cambio de forma cristalina y se muestra en la Figura 6.
Tabla 5: Datos de estabilidad acelerada a lar o lazo de la Forma Cristalina D
Como se puede ver en la Tabla 5 y la Figura 6, la Forma Cristalina D, después de 6 meses o más bajo condiciones a largo plazo y aceleradas, no mostró cambios en la pureza o la forma cristalina, lo que indica una buena estabilidad.
Ejemplo experimental 3: Estudio farmacocinético
La Forma Cristalina D del compuesto de fórmula I se administró a perros, ratones y monos para estudiar las propiedades farmacocinéticas de la Forma Cristalina D. Los resultados mostraron que la Forma Cristalina D del compuesto de fórmula I tiene buenas propiedades farmacocinéticas.
Claims (13)
1. Una Forma Cristalina D de un compuesto de fórmula I, caracterizada porque,
la Forma Cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 4,9±0,2°, 6,0±0,2°, 12,5±0,2°, 18,3±0,2°, 18,9±0,2°, 21,0±0,2°, 23,8±0,2°
2. La Forma Cristalina D de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque,
la Forma Cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 4,9±0,2°, 6,0±0,2°, 7,3±0,2°, 12,5±0,2°, 18,3±0,2°, 18,9±0,2°, 19,7±0,2°, 21,0±0,2°, 22,2±0,2°, 23,8±0,2°.
3. La Forma Cristalina D de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque,
la Forma Cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 4,9±0,2°, 6,0±0,2°, 12,5±0,2°, 14,7±0,2°, 15,6±0,2°, 17,1±0,2°, 18,3±0,2°, 18,9±0,2°, 21,0±0,2°, 23,8±0,2°, 24,9±0,2°.
4. La Forma Cristalina D de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque,
la Forma Cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 4,9±0,2°, 6,0±0,2°, 7,3±0,2°, 12,5±0,2°, 14,7±0,2°, 15,6±0,2°, 17,1±0,2°, 18,3±0,2°, 18,9±0,2°, 19,7±0,2°, 21,0±0,2°, 22,2±0,2°, 23,8±0,2°, 24,9±0,2°.
5. La Forma Cristalina D de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque, la Forma Cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 4,1±0,2°, 4,9±0,2°, 6,0±0,2°, 6,2±0,2°, 8,7±0,2°, 9,8±0,2°, 10,1±0,2°, 12,5±0,2°, 13,4±0,2°, 14,0±0,2°, 14,7±0,2°, 15,6±0,2°, 17,1±0,2°, 17,9±0,2°, 18,3±0,2°, 18,5±0,2°, 18,9±0,2°, 19,9±0,2°, 21,0±0,2°, 21,3±0,2°, 21,8±0,2°, 22,7±0,2°, 23,4±0,2°, 23,8±0,2°, 24,9±0,2°.
6. La Forma Cristalina D de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque,
la Forma Cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) de 4,1±0,2°, 4,9±0,2°, 6,0±0,2°, 6,2±0,2°, 7,3±0,2°, 8,7±0,2°, 9,8±0,2°, 10,1±0,2°, 12,5±0,2°, 13,4±0,2°, 14,0±0,2°, 14,7±0,2°, 15,6±0,2°, 17,1±0,2°, 17,9±0,2°, 18,3±0,2°, 18,5±0,2°, 18,9±0,2°, 19,7±0,2°, 19,9±0,2°, 21,0±0,2°, 21,3±0,2°, 21,8±0,2°, 22,2±0,2°, 22,7±0,2°, 23,4±0,2°, 23,8±0,2°, 24,9±0,2°.
7. La Forma Cristalina D de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque,
la Forma Cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo que comprende picos en ángulos de difracción (20) que son sustancialmente idénticos a aquellos que se muestran en la Figura 1, preferentemente, la Forma Cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo con picos que son sustancialmente idénticos a aquellos que se muestran en la Figura 1,
con mayor preferencia, la Forma Cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo como se muestra en la Figura 1.
8. Un proceso para preparar la Forma Cristalina D de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, que comprende
1) disolver el compuesto de fórmula I como sólido en un buen solvente para cristalización,
2) añadir la solución obtenida en la etapa 1) a un mal solvente para cristalización para la cristalización, 3) separar el producto resultante y, opcionalmente, someterlo a secado para dar la Forma Cristalina D, en donde
el buen solvente para cristalización se selecciona del grupo que consiste en un solvente de éter, un solvente de éster y una mezcla de los mismos, y
el mal solvente para cristalización se selecciona del grupo que consiste en un solvente de alcano, un solvente de areno y una mezcla de los mismos.
9. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque,
la relación en volumen del buen solvente para cristalización con respecto al mal solvente para cristalización es 1:20-20:1, preferentemente 1:1-1:10, con mayor preferencia 1:3-1:8, con más preferencia 1:4-1:7.
10. El proceso de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, caracterizado porque,
el buen solvente para cristalización es un solvente de éter o un solvente de éster, preferentemente un solvente de éter,
el mal solvente para cristalización es un solvente de alcano.
11. El proceso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8-10, caracterizado porque,
el solvente de éster se selecciona del grupo que consiste en acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, acetato de amilo y una de sus combinaciones, preferentemente acetato de etilo, acetato de isopropilo y una de sus combinaciones;
el solvente de éter se selecciona del grupo que consiste en éter dietílico, éter isopropílico, tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y una de sus combinaciones, preferentemente tetrahidrofurano, 1,4-dioxano y una de sus combinaciones;
el solvente de alcano se selecciona del grupo que consiste en n-pentano, n-hexano, ciclohexano, n-heptano, octano y una de sus combinaciones, preferentemente n-pentano, n-hexano, n-heptano y una de sus combinaciones, con mayor preferencia n-pentano, n-hexano y una de sus combinaciones;
el solvente de areno se selecciona del grupo que consiste en benceno, tolueno, xileno y una de sus combinaciones.
12. Una composición farmacéutica que comprende la Forma Cristalina D de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
13. Una Forma Cristalina D de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 para su uso en un método para prevenir o tratar la trombocitopenia.
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