ES2835287T3 - Composición farmacéutica de comprimido que comprende la forma polimórfica 3 de bilastina y aluminometasilicato de magnesio - Google Patents

Abstract

Una composición farmacéutica en forma de un comprimido, que comprende bilastina y aluminometasilicato de magnesio, en la que la bilastina está presente en forma cristalina como forma polimórfica 3, en donde la forma polimórfica 3 tiene picos característicos a 6,47, 12,81, 15,70 y 17,71 ± 0,2 grados 2-Teta en un patrón de difracción de rayos X de polvo, y en donde la composición adicionalmente comprende una carga soluble en agua y opcionalmente una carga insoluble en agua.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición farmacéutica de comprimido que comprende la forma polimórfica 3 de bilastina y aluminometasilicato de magnesio

La invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de un comprimido, que comprende bilastina presente en forma cristalina como forma polimórfica 3 y aluminometasilicato de magnesio. La invención además se refiere a un método para preparar una composición farmacéutica en forma de comprimido que comprende granulación seca de una mezcla de los componentes del comprimido y compresión de los gránulos hasta dar un comprimido, o compresión directa de una mezcla hasta dar un comprimido. La invención se refiere además al uso médico de la composición farmacéutica en el tratamiento de rinoconjuntivitis alérgica y/o urticaria.

Antecedentes de la invención

La Bilastina (INN) se conoce bajo el nombre químico de ácido 2-[4-(2-(4-(1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-1-il)etil)fenil]-2-metilpropiónico y número CAS 202189-78-4. Tiene la siguiente estructura química:

Bilastina es un antagonista de histamina de larga duración, no sedante con afinidad antagonista selectiva al receptor H¹ periférico y no afinidad para los receptores muscarínicos. Su eficacia es similar a la cetirizina, fexofenadina y desloratadina. La bilastina se puede clasificar en el mismo grupo químico que muchas de las nuevas antihistaminas en el mercado, aunque no se deriva estructuralmente, ni es un metabolito o enantiómero de ninguna de ellas, pero es una molécula original diseñada con la intención de cumplir todos los requerimientos de una antihistamina de segunda generación.

Fue desarrollada por FAES Farma (nombre anterior: Fabrica Española de Productos Químicos y Farmacéuticos SA). La Bilastina está aprobada en la EU para dosificación una vez al día de 20 mg para el alivio de los síntomas de rinoconjuntivitis alérgica y urticaria en adultos y adolescentes. La Bilastina está comercializada por FAES y su socio Menarini de licencia Europea bajo diferentes nombres comerciales, por ejemplo, Bilaska en Francia y Bitosen en Alemania. La Bilastina se desveló por primera vez en el documento EP0818454.

El documento EP1505066 desveló una forma polimórfica de bilastina, descrita como forma polimórfica 1. De acuerdo con el documento EP1505066, la bilastina puede existir en tres formas polimórficas diferentes, denominadas polimorfo 1, polimorfo 2 y polimorfo 3. El procedimiento descrito en el documento EP818454 genera una mezcla de los polimorfos 2 y 3. El Polimorfo 2, el polimorfo 3, y su mezcla posteriormente se convierten en el polimorfo 1 por los procedimientos del documento EP1505066, como se muestra en los ejemplos 1-5.

El informe de evaluación pública (PAR) de BfArM para comprimidos de bilastina de 20 mg de FAES desvela información similar, concretamente que se han identificado tres formas polimórficas durante el desarrollo de la bilastina por FAES y la sustancia activa consiste en forma polimórfica 1. Además, el PAR desvela que FAES fabrica comprimidos usando compresión directa de bilastina con los siguientes excipientes: celulosa microcristalina, carboximetilalmidón sódico, sílice coloidal anhidra y estearato de magnesio.

El documento WO 2014/026657 (Zentiva) desvela la preparación de las formas polimórficas 1 y 2 de bilastina y no solamente desvela los datos de IR, sino también patrones de XRD. No se desvelan formulaciones o composiciones farmacéuticas particulares.

El documento SK 7066 Y1 (Zentiva) desvela la preparación de las nuevas formas hidrato de bilastina denominadas forma dihidrato A y forma dihidrato B y sus datos de XRD. No se desvelan formulaciones o composiciones farmacéuticas particulares.

El documento WO 2017/017301 (Urquima) desvela la preparación de novedosas formas de hidrato de bilastina, por ejemplo, formas Alfa y Eta, así como la preparación de las formas polimórficas 1, 2 y 3 y sus datos de XRD, IR y d Sc . De acuerdo con el documento WO 2017/017301, las formas polimórficas 1 y 2 netas de bilastina y los hidratos Alfa y Eta son estables en almacenamiento, mientras que la forma 3 se convierte parcialmente en la forma 1 conduciendo a una mezcla de la forma 3 con la forma 1 después de 1 mes de almacenamiento a 25 °C/60 % HR (condiciones a largo plazo de ICH) y a 40 °C/75 % HR (condiciones a largo plazo de ICH). El Ejemplo 10 del documento WO 2017/017301 desvela formulaciones farmacéuticas usando las formas de hidrato Alfa y Eta y con la forma 2 neta (forma polimórfica 2). La formulación con la forma 2 contiene los mismos excipientes que el producto de referencia, como se describe en el PAR, anteriormente mencionado.

El documento WO2017/167949 (KRKA) desvela nuevas formas hidrato K1 y K2 de bilastina. No se desvelan formulaciones o composiciones farmacéuticas particulares. Las mismas formas K1 y K2 se desvelan en la divulgación de IP.com IPCOM000247653D, junto con una forma neta adicional denominada "K3", caracterizada por datos de XRD, FT-IR, y DSC. El patrón de XRD de la forma K3 en la figura 11 del documento IPCOM000247653D es básicamente el mismo que el patrón de XRD de la forma 3, desvelado en la figura 7 del documento WO 2017/017301 (Urquima), conduciendo a la conclusión de que la forma "K3" es la misma forma que la "forma 3", solamente con un nombre diferente. No se desvelan formulaciones o composiciones farmacéuticas particulares.

A pesar de la provisión de diversas formas polimórficas de bilastina y composiciones farmacéuticas que comprenden las mismas, se requieren mejoras para medios mejorados o más eficaces de formulación de bilastina usando un método simplificado y fiable para proporcionar formulaciones estables para la administración médica.

Sumario de la invención

En vista de la técnica anterior el problema técnico subyacente de la invención era la provisión de medios mejorados o alternativos para las composiciones farmacéuticas que comprenden bilastina que no presenta las desventajas de la técnica anterior. Un objetivo adicional de la invención era la provisión de medios simplificados para la formulación de bilastina, preferentemente la forma polimórfica 3 de bilastina, en una composición estable.

Este problema se resuelve por las características de las reivindicaciones independientes. Realizaciones preferidas de la presente invención se proporcionan por las reivindicaciones dependientes.

Por lo tanto, la invención se refiere a una composición farmacéutica en forma de un comprimido, que comprende bilastina presente en forma cristalina como forma polimórfica 3 y aluminometasilicato de magnesio.

La invención se basa en el sorprendente descubrimiento de que el aluminometasilicato de magnesio tiene un efecto estabilizante inesperado sobre el componente activo bilastina. En particular, las formas polimórficas 2 o 3 se estabilizan por aluminometasilicato de magnesio en las composiciones de la presente invención y previene la formación de hidratos de bilastina, como se ha descrito por ejemplo en el documento WO 2017/017301.

La presencia de aluminometasilicato de magnesio ha demostrado que conlleva múltiples beneficios sobre las composiciones de las presentes invenciones, y muestra una sinergia inesperada con bilastina. El aluminometasilicato de magnesio también funciona como un deslizante, proporcionando propiedades de deslizante eficaces que mejoran la fluidibilidad de la mezcla de los componentes antes de la formulación como comprimido. Además, el aluminometasilicato de magnesio no altera las propiedades mejoradas de disolución de bilastina conseguidas empleando una carga soluble en agua, como se discute a continuación en detalle. Además, el aluminometasilicato de magnesio ejerce una prevención de la conversión de formas cristalinas a hidratos de bilastina, aumentando de ese modo la estabilidad del API.

De acuerdo con la invención, la composición farmacéutica se caracteriza por que la bilastina está presente en forma cristalina.

Como se desvela en el presente documento, la forma cristalina de la forma polimórfica 2 tiene picos característicos a 6,53, 15,24, 15,86 y 18,07 ± 0,2 grados 2-Teta en un patrón de difracción de rayos X de polvo.

De acuerdo con la invención, la forma cristalina es la forma polimórfica 3, en la que la forma cristalina tiene picos característicos a 6,47, 12,81, 15,70 y 17,71 ± 0,2 grados 2-Teta en un patrón de difracción de rayos X de polvo.

Las composiciones de la presente invención se caracterizan por estabilidad sorprendentemente buena de la forma polimórfica 3 en combinación con altas tasas de disolución del compuesto activo, evitando de ese modo potencialmente la necesidad de formular la forma polimórfica I de bilastina, como se pensó previamente necesario.

En una realización de la invención, la composición farmacéutica se caracteriza por que la composición además comprende una carga soluble en agua y opcionalmente una carga insoluble en agua.

En una realización de la invención, la composición farmacéutica se caracteriza por que la carga soluble en agua es un azúcar.

En una realización de la invención, la composición farmacéutica se caracteriza por que la carga soluble en agua es manitol.

En una realización de la invención, la composición farmacéutica se caracteriza por que la carga soluble en agua es lactosa.

En una realización de la invención, la composición farmacéutica se caracteriza por que la composición además comprende un disgregante, un lubricante y opcionalmente un deslizante adicional.

En una realización de la invención, la composición farmacéutica se caracteriza por que el deslizante adicional es dióxido de silicio, preferentemente sílice anhidro coloidal, y/o talco. Preferentemente se emplea una combinación de dióxido de silicio y aluminometasilicato de magnesio.

Como se describe en el documento EP0818454, los métodos conocidos para la fabricación de la bilastina compuesta pueden conducir a la producción de los polimorfos 2 y/o 3 de bilastina. El documento EP1505066 enseña posteriormente la producción del polimorfo 1 a partir de los polimorfos 2 y/o 3 teniendo que llevar a cabo etapas adicionales. Para simplificar la producción de una composición farmacéutica que comprende bilastina, se seleccionaron las forma polimórficas 2 y 3 para estudios de formulación adicionales, debido a la ausencia del requerimiento de procesamiento químico adicional que de otro modo se requeriría para la producción del polimorfo 1.

Como tal, un objeto de la invención era identificar un método simplificado de fabricación de una formulación de bilastina estable con propiedades de desintegración y disolución adecuadas basadas en la forma polimórfica 3.

Cuando la forma polimórfica 2 de bilastina se formulaba usando excipientes similares a los del producto de referencia, los perfiles de disolución eran incompletos en comparación con el producto de referencia, como se puede determinar a partir de los estudios de disolución de a continuación. A pesar de mostrar desintegración aceptable, la disolución de las formulaciones que usaban la forma polimórfica 2 y aquellos excipientes de la formulación comercial, sorprendentemente, se retrasaba significativamente cuando se comparaba con formulaciones comerciales que usaban el polimorfo 1.

Como sorpresa adicional, la incorporación de una carga soluble en agua, en particular un azúcar, más preferentemente manitol o lactosa, conduce a propiedades de disolución significativamente mejoradas, consiguiendo la liberación completa del API, comparable con el producto de referencia comercial.

La incorporación de una carga soluble en agua, tal como los azúcares enumerados en el presente documento, por lo tanto, es una realización preferida de las formulaciones descritas en el presente documento que emplea la forma polimórfica 3. Completamente inesperado era que una carga soluble en agua posibilitaría disolución mejorada del API, cuando la presencia o ausencia de dicha carga soluble en agua no es determinante para la desintegración del comprimido.

Además, las propiedades mejoradas de disolución de comprimidos que comprenden las cargas solubles en agua como se divulga en el presente documento se podrían mantener durante largos periodos de tiempo, generando de ese modo un conjunto más estable de propiedades de disolución, incorporando un deslizante en el comprimido, preferentemente aluminometasilicato de magnesio, opcionalmente con dióxido de silicio, preferentemente como sílice anhidro coloidal, y/o talco. Era completamente inesperado que la incorporación de un deslizante, aluminometasilicato de magnesio, posibilitaría el mantenimiento de las beneficiosas propiedades de disolución posibilitadas por las cargas solubles en agua durante largos periodos de tiempo.

Como tal, la combinación de una carga soluble en agua con un deslizante como se describe en el presente documento, basado preferentemente en aquellos ejemplos particulares y realizaciones específicas descritas en el presente documento, proporcionaría un efecto sinérgico, es decir, la disolución mejorada del API bilastina cuando está presente como polimorfo 3, combinada con la estabilidad prolongada de estas propiedades de disolución. Un experto en la materia no hubiera derivado ni una sugerencia ni motivación a partir de la técnica anterior de que los excipientes como se describen en el presente documento conducirían a esta combinación de los efectos.

Además, estos dos efectos inesperados conducen a un conjunto de propiedades beneficiosas de la formulación farmacéutica que es mayor que la suma de estos efectos cuando se consideran solos. La presencia de un deslizante, preferentemente aluminometasilicato de magnesio, talco y/o sílice no proporcionaría necesariamente un efecto beneficioso solo. La combinación de un deslizante con una carga soluble en agua, tal como azúcar, proporciona un aumento inesperado de la disolución mejorada.

En una realización de la invención, la composición farmacéutica comprende una forma cristalina de bilastina, en la que la forma cristalina tiene picos característicos a 6,47, 12,81, 15,70 y 17,71 ± 0,2 grados 2-Teta en un patrón de difracción de rayos X de polvo, una carga soluble en agua, una carga insoluble en agua, un disgregante, un deslizante, y un lubricante, en la que la carga soluble en agua es D-manitol y el deslizante es una combinación de dióxido de silicio y aluminometasilicato de magnesio.

En una realización de la invención, la composición farmacéutica se caracteriza por que la carga insoluble en agua es celulosa microcristalina. La celulosa microcristalina es para ser considerada una realización no limitante preferida. En una realización de la invención, la composición farmacéutica se caracteriza por que el disgregante se selecciona entre almidón glicolato sódico, hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución, almidón pregelatinizado, o crospovidona, preferentemente almidón glicolato sódico o crospovidona.

En una realización de la invención, la composición farmacéutica se caracteriza por que el lubricante es un estearato, preferentemente estearato de magnesio.

En una realización de la invención, la composición farmacéutica se caracteriza por que la carga soluble en agua es D-manitol, la carga insoluble en agua es celulosa microcristalina, el disgregante es almidón glicolato sódico, el deslizante es una combinación de sílice anhidro coloidal y aluminometasilicato de magnesio, y el lubricante es estearato de magnesio.

En una realización, la composición farmacéutica se caracteriza por que:

a. el disgregante se selecciona de almidón glicolato sódico, hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución, almidón pregelatinizado, o crospovidona, preferentemente almidón glicolato sódico o crospovidona;

b. el deslizante adicional está presente y se selecciona de dióxido de silicio, preferentemente sílice anhidro coloidal, y/o talco; y/o

c. el lubricante es estearato de magnesio.

En una realización de la invención, la composición farmacéutica se caracteriza por que el comprimido es un comprimido de liberación inmediata recubierto o no recubierto, preferentemente no recubierto.

En una realización de la invención, la composición farmacéutica comprende o consiste en:

- Bilastina en una cantidad (% en peso del comprimido) del 10-20%, preferentemente del 12-18%, más preferentemente del 16 %;

- Manitol en una cantidad del 40-70 %, preferentemente del 50-65 %, más preferentemente del 58 %;

- Celulosa microcristalina en una cantidad del 10-30%, preferentemente del 15-25%, más preferentemente del 20 %;

- Almidón glicolato sódico en una cantidad del 0,1-5%, preferentemente del 0,5-2%, más preferentemente del 1,20 %;

- Sílice anhidro coloidal en una cantidad del 0,1-5 %, preferentemente del 0,5-2 %, más preferentemente del 0,8 %; - Aluminometasilicato de magnesio en una cantidad del 0,1-5 %, preferentemente del 1-3 %, más preferentemente del 2 %; y

- Estearato de magnesio en una cantidad del 0,1-5 %, preferentemente del 1-3 %, más preferentemente del 1,6 %. En una realización preferida la composición se refiere preferentemente a BIL/F8 o BIL/F9, o formulaciones alternativas basadas muy de cerca en estas realizaciones, como se demuestra a continuación, en composiciones particulares con cantidades de componentes de relleno dentro los intervalos indicados por los parámetros de "intervalo %" desvelados a continuación.

Las realizaciones de a continuación también se pueden considerar que abarcan realizaciones adicionales de la invención en las que se emplean las cantidades indicadas de los componentes, pero se usan alternativas cargas solubles en agua, cargas insolubles en agua, disgregantes, deslizantes y/o lubricantes, distintos de los componentes específicos desvelados a continuación.

Realizaciones basadas en BIL/F8:

continuación

Realizaciones basadas en BIL/F9 BIL/F10:

En las realizaciones potenciales basadas en BIL/F9, la cantidad total del deslizante y/o lubricante, añadido en la fase A y/o la fase B, es preferentemente de 0,1-5 % basándose en el peso total de todos los componentes del comprimido. La invención además se refiere a una composición farmacéutica como se describe en el presente documento para su uso como medicamento en el tratamiento de rinoconjuntivitis alérgica y/o urticaria. Como tal, la invención se refiere al uso de una composición farmacéutica como se describe en el presente documento en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de rinoconjuntivitis alérgica y/o urticaria, administrando a un paciente que lo necesite una composición farmacéutica de acuerdo con la composición descrita en el presente documento, preferentemente una composición que comprende una cantidad terapéuticamente relevante o eficaz de bilastina.

En una realización de la invención, la composición farmacéutica de la invención se prepara mediante:

a. granulación seca de una mezcla de bilastina y aluminometasilicato de magnesio y opcionalmente uno o más de los componentes adicionales como se describe en el presente documento, y compresión de los gránulos hasta dar un comprimido, preferentemente mediante granulación seca de una mezcla de bilastina y aluminometasilicato de magnesio junto con uno o más de los componentes adicionales descritos en el presente documento, compactación con rodillo y granulación de la mezcla, molienda de los gránulos, lubricación de los gránulos y posterior comprensión de los gránulos hasta dar un comprimido, o

b. compresión directa de una mezcla de bilastina y aluminometasilicato de magnesio y opcionalmente uno o más de los componentes adicionales como se describen en el presente documento.

Un aspecto adicional de la invención se refiere a un método para preparar una composición farmacéutica en forma de un comprimido, que comprende:

a. granulación seca de una mezcla de bilastina y aluminometasilicato de magnesio y opcionalmente uno o más de los componentes adicionales como se describe en el presente documento, y compresión de los gránulos hasta dar un comprimido, preferentemente mediante granulación seca de una mezcla de bilastina y aluminometasilicato de magnesio junto con uno o más de los componentes adicionales descritos en el presente documento, compactación con rodillo y granulación de la mezcla, molienda de los gránulos, lubricación de los gránulos y posterior comprensión de los gránulos hasta dar un comprimido, o

b. compresión directa de una mezcla de bilastina y aluminometasilicato de magnesio y opcionalmente uno o más de los componentes adicionales como se describen en el presente documento.

La granulación seca de la mezcla representa un enfoque establecido, rentable, fiable y de alto rendimiento para la formulación, el cual representa una mejora en la eficacia y la fiabilidad sobre los métodos alternativos de producción, por ejemplo, en comparación con la granulación húmeda seguida de una formación de comprimido posterior. En una realización, la granulación seca de la presente invención además representa una descripción inherente de las características estructurales de la composición del comprimido.

En una realización de la invención, la composición farmacéutica se caracteriza por que la composición se prepara por compresión directa de una mezcla en polvo de bilastina y aluminometasilicato de magnesio, y opcionalmente uno o más de los componentes adicionales como se describen en el presente documento, lo más preferentemente comprendiendo adicionalmente una carga soluble en agua y opcionalmente una carga insoluble en agua. La compresión directa de una mezcla de polvos representa un enfoque claro, rentable, fiable y de alto rendimiento para la formulación, el cual representa una mejora en la eficacia y la fiabilidad sobre los métodos alternativos de producción, por ejemplo, en comparación con la granulación húmeda seguida de una formación de comprimido posterior. En una realización, la compresión directa de la presente invención además representa una descripción inherente de las características estructurales de la composición del comprimido.

La invención además se refiere a un método para preparar una composición farmacéutica en forma de un comprimido, que comprende granulación seca de una mezcla y comprensión de los gránulos hasta dar un comprimido, en la que la mezcla comprende una forma cristalina de bilastina, en la que la forma cristalina tiene picos característicos a 6,47, 12,81, 15,70 y 17,71 ± 0,2 grados 2-Teta en un patrón de difracción de rayos X de polvo, aluminometasilicato de magnesio y preferentemente una carga soluble en agua y opcionalmente una carga insoluble en agua.

En una realización preferida, el método comprende mezcla de los componentes de bilastina y aluminometasilicato de magnesio, y opcionalmente uno o más de los componentes adicionales como se describen en el presente documento, compactación con rodillo y granulación de la mezcla, molienda de los gránulos, lubricación de los gránulos y posterior comprensión de los gránulos hasta dar un comprimido.

Un método de granulación seca es sorprendentemente ventajoso con respecto a la minimización del impacto de la variabilidad de API en el procesamiento.

Como se muestra a continuación más detalladamente, en forma de ejemplos, el método de la presente invención posibilita un enfoque claro, rentable, fiable y de alto rendimiento para la formulación de bilastina, el cual representa una mejora en la eficacia y la fiabilidad sobre los métodos alternativos de producción.

El método es capaz de producir formulaciones estables de bilastina, con excelente uniformidad de contenido dentro de los límites de la memoria de acuerdo con la Farmacopea Europea 2.9 40 independiente de los cambios en los parámetros de mezcla (tiempo prelubricación, tiempo de lubricación, y velocidad del mezclador).

En una realización de la invención, el método para preparar la composición farmacéutica se caracteriza por que el método comprende:

- Dispensar los componentes de la mezcla, que comprende preferentemente una forma cristalina de bilastina, en la que la forma cristalina tiene picos característicos a 6,47, 12,81, 15,70 y 17,71 ± 0,2 grados 2-Teta en un patrón de difracción de rayos X de polvo, aluminometasilicato de magnesio, preferentemente una carga soluble en agua y opcionalmente una carga insoluble en agua;

- Tamizar bilastina y la(s) carga(s) como una mezcla a través de una malla adecuada;

- Opcionalmente tamizar el disgregante, el(los) deslizante(s) adicional(es) opcional(es) y el lubricante por separado a través de una malla adecuada (esta etapa también se puede combinar con la etapa anterior, posibilitando un etapa de tamizado única);

- Cargar los materiales anteriores (preferentemente con excepción del lubricante o con solamente una parte del lubricante) en un mezclador y mezclar durante el tiempo suficiente para mezclar los componentes (mezcla prelubricación);

- Granulación seca de la mezcla, preferentemente usando compactación con rodillo;

- Opcionalmente moler los gránulos para conseguir el tamaño de gránulo deseado;

- Opcionalmente añadir el lubricante (si no está ya incorporado, o añadir la parte restante del lubricante) y continuar la mezcla durante el tiempo suficiente para mezclar los gránulos con el lubricante (mezcla de lubricación);

- Comprimir los gránulos en comprimidos usando los gránulos (lubricados) de la etapa anterior.

En una realización de la invención, el método para preparar la composición farmacéutica se caracteriza por que el método comprende:

- Dispensar los componentes de la mezcla, que comprende preferentemente una forma cristalina de bilastina, en la que la forma cristalina tiene picos característicos a 6,47, 12,81, 15,70 y 17,71 ± 0,2 grados 2-Teta en un patrón de difracción de rayos X de polvo, aluminometasilicato de magnesio, preferentemente una carga soluble en agua y opcionalmente una carga insoluble en agua;

- Tamizar bilastina y la(s) carga(s) como una mezcla a través de una malla adecuada;

- Opcionalmente tamizar el disgregante, el(los) deslizante(s) adicional(es) opcional(es) y el lubricante por separado a través de una malla adecuada;

- Cargar los materiales anteriores, preferentemente con excepción del lubricante, en un mezclador y mezclar durante el tiempo suficiente para mezclar los componentes (mezcla prelubricación);

- Opcionalmente añadir el lubricante (si no está ya incorporado) y continuar la mezcla durante el tiempo suficiente para mezclar los componentes (mezcla de lubricación);

- Comprimir los comprimidos usando la mezcla de la etapa anterior.

En algunas realizaciones de la invención, los métodos descritos en el presente documento pueden llevarse a cabo de tal modo que el aluminometasilicato de magnesio no se añade a la mezcla inicial, pero se tamiza dentro de la mezcla con el disgregante, opcionalmente con el deslizante adicional, y el lubricante en una segunda etapa, de acuerdo con lo explicado anteriormente.

En una realización de la invención, el método para preparar la composición farmacéutica se caracteriza por que la mezcla prelubricación se lleva a cabo durante 1-60 minutos, preferentemente 5-30 minutos, más preferentemente 8­ 25 minutos, en particular 10, 15 o 20 minutos.

En una realización de la invención, el método para preparar la composición farmacéutica se caracteriza por que la mezcla de lubricación se lleva a cabo durante 0-30 minutos, preferentemente 1-10 minutos, más preferentemente 2-8 minutos, en particular 3, 5 o 7 minutos.

En una realización de la invención, el método para preparar la composición farmacéutica se caracteriza por que la mezcla se lleva a cabo en un mezclador con 5-100 rpm, preferentemente 5-40 rpm, en particular 10, 20 o 30 rpm de velocidad de mezcla.

Descripción detallada de la invención

La "Bilastina" o (nombre ácido 2-[4-(2-(4-(1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazol-2-il)piperidin-1-il)etil)fenil]-2-metilpropiónico), registrada bajo el número CAS 202189-78-4 se conoce como un fármaco de antihistamina de segunda generación para el tratamiento de rinoconjuntivitis alérgica y urticaria (erupción). Ejerce su efecto como antagonista selectivo del receptor H1 de histamina, y tiene una eficacia similar a cetirizina, fexofenadina y desloratadina. La Bilastina está aprobada en la Unión Europea para el tratamiento sintomático de rinoconjuntivitis alérgica y urticaria.

El término "bilastina" como se usa en el presente documento de acuerdo con la presente invención incluye bilastina en forma de base libre, una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, bilastina amorfa, bilastina cristalina, preferentemente seleccionada entre las formas polimórficas descritas en el presente documento, cualquier isómero, derivado, hidrato, solvato, o profármaco o una combinación de los mismos.

La bilastina o los polimorfos de la misma también se pueden preparar como una sal farmacéutica. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables de bilastina que pueden estar contenidas como principio activo en una forma farmacéutica oral sólida incluyen sal de adicción de ácido formada con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares; sales de adición de ácido formadas con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido málico, ácido láctico, ácido adípico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido glutámico, ácido aspártico y similares. Ejemplos de solvato incluyen solvatos con agua, alcohol etílico o similares.

Las formas polimórficas 1, 2 y 3 de bilastina se conocen a partir de la técnica anterior, por ejemplo, en las descripciones de los documentos EP1505066, WO 2014/026657 y WO 2017/017301.

Todas las referencias a "forma polimórfica I", "forma polimórfica 1", "polimorfo 1", "polimorfo I", "forma 1" o "forma I", "forma cristalina 1" o "forma cristalina I" o similares se pueden usar indistintamente.

La forma 1, descrita en el ejemplo 12 del documento WO 2014026657 se refiere a una forma cristalina con las siguientes características:

XRPD ([° 2Th.] (% int. rel.)): 3,64 (4,4), 10,57 (23,3), 11,27 (78,1), 12,47 (38,8), 14,08 (26,9), 15,07 (38,4), 15,50 (16,5), 16,27 (43,6), 17,16 (100,0), 18,89 (71,8), 19,73 (74,0), 21,13 (33,9), 22,17 (18,1), 22,71 (26,9), 23,34 (10,3), 24,88 (18,6), 25,82 (9,2), 26,58 (1 1,5), 28,43 (9,7), 29,16 (8,8), 30,92 (4,6), 34,38 (9,5), 37,01 (5,4).

La figura 1 del documento WO2017/017301 muestra el patrón de XRD de la forma 1 con las mismas posiciones de pico que el patrón de la forma 1 desvelado en la figura 7 del documento WO 2014/026657.

Los inventores también han analizado la forma 1 de bilastina y encuentran que los picos de difracción característicos están presentes a 10,57, 11,27, 12,44, 14,08, 15,07, 15,50, 16,27 y 17,16 ± 0,2° 2Teta.

Para el control de la presencia de la forma 1 de bilastina en los comprimidos, los picos más adecuados son los reflejos característicos y no interferentes a 12,47 y/o 14,08 ± 0,2° 2Teta.

La forma dihidrato A de bilastina se conoce de la técnica anterior, por ejemplo, en la descripción del documento SK 7066 Y1. De acuerdo con SK 7066 Y1, la forma dihidrato A tiene picos característicos a 8,1, 11,5, 13,8, 17,6, 20,0, 21.1 y 23,2 ± 0,2 grados 2-Teta en un patrón de difracción de rayos X de polvo. De acuerdo con la tabla 1 del documento SK 7066 Y1, la siguiente intensidad relativa se mide en estas posiciones: XRPD ([° 2Th.] (int. rel. %)): 8,26 (10,5), 8,06 (100,0), 10,86 (20,8), 11,50 (45,7), 12,15 (20,2), 13,84 (50,5), 17,59 (77,4), 18,52 (47,0), 18,76 (41,0), 20,04 (33,9), 21,08 (32,1), 23,22 (19,6), 26,17 (17,5).

Sin embargo, mediante análisis de la forma dihidrato A por los inventores de la presente, parece que es evidente un error en la lista proporcionada en el documento SK 7066 Y1. No hay pico visible en el patrón de XRD a 8,1. Basándose en la distancia interplanar de 10,155, la posición calculada debería ser de 8,70° 2Teta. Este valor está en línea con las medidas de los inventores de la presente, en las que no está presente el pico a 8,1, pero es visible un pico intenso a aproximadamente 8,7° 2Teta.

De acuerdo con la presente invención, la forma dihidrato A tiene picos característicos a 8,7, 11,5, 13,8, 17,6, 20,0, 21.1 y 23,2 ± 0,2 grados 2-Teta en un patrón de difracción de rayos X de polvo. Además, la forma dihidrato A tiene picos característicos a 8,3, 10,9, 12,2, 18,5, 18,8 y 26,2 ± 0,2 grados 2-Teta en un patrón de difracción de rayos X de polvo. La siguiente intensidad relativa se mide en estas posiciones:

XRPD ([° 2Th.] (int. rel. %)): 8,26 (10,5), 8,70 (100,0), 10,86 (20,8), 11,50 (45,7), 12,15 (20,2), 13,84 (50,5), 17,59 (77,4), 18,52 (47,0), 18,76 (41,0), 20,04 (33,9), 21,08 (32,1), 23,22 (19,6), 26,17 (17,5).

Los inventores han preparado la forma dihidrato A de bilastina mediante suspensión en agua de la Forma 2 de Bilastina durante 1 día a temperatura ambiente o 40 °C. Alternativamente, se prepara la forma dihidrato A mediante suspensión en agua de la Forma 3 de Bilastina durante 1 día a 40 °C.

Los inventores analizaron la forma dihidrato A de bilastina y encontraron que la mayoría de los picos característicos estaban presentes a 8,7, 12,2, 13,8 y 17,6 ± 0,2 grados 2-Teta en un patrón de difracción de rayos X de polvo.

En los comprimidos que contienen la forma cristalina 2 de bilastina y trazas de la forma dihidrato A de bilastina, solamente el pico no interferente de la forma dihidrato A a 8,7 ± 0,2 grados 2-Teta es detectable en el patrón de difracción de rayos X de polvo entre los reflejos de la forma cristalina 2 de bilastina y los excipientes.

En los comprimidos que contienen la forma cristalina 2 de bilastina y una cantidad menor de la forma dihidrato A de bilastina, solamente los picos no interferentes de la forma dihidrato A a 8,7 y 12,2 ± 0,2 grados 2-Teta son detectables en el patrón de difracción de rayos X de polvo entre los reflejos de la forma cristalina 2 de bilastina y los excipientes.

Todas las referencias a la "forma polimórfica II", "forma polimórfica 2", "polimorfo 2", "polimorfo II", "forma 2" o "forma II", "forma cristalina 2" o "forma cristalina II" o similares se pueden usar indistintamente.

La forma 2, descrita en el ejemplo 12 del documento WO 2014026657 se refiere a una forma cristalina con las siguientes características:

XRPD ([° 2Th.] (% int. rel.)): 6,53 (100,0), 9,43 (30,8), 11,04 (22,8), 13,39 (6,2), 15,24 (32,2), 15,86 (86,1), 18,07 (29,9), 18,39 (36,2), 18,94 (8,3), 20,19 (16,0), 20,66 (19,0), 21,70 (17,1), 22,17 (15,6), 23,70 (5,7), 26,59 (4,9), 28,03 (3,6), 28,33 (3,6), 29,70 (4,3).

La figura 4 del documento WO2017/017301 muestra el patrón de XRD de la forma 2 con básicamente las mismas posiciones de pico que el patrón de la forma 2 desvelado en la figura 9 del documento WO 2014/026657.

Los inventores también han analizado la forma 2 de bilastina y encuentran que los picos de difracción característicos están presentes a 6,53°, 15,24°, 15,86° y 18,07° ± 0,2 grados 2-Teta.

Dos reflejos adicionales (picos de difracción característicos) a 9,43° y 11,04° ± 0,2 grados 2-Teta, los cuales también son característicos y bien visibles en los análisis de XRPD llevados a cabo a pesar de las señales del placebo (principalmente de manitol, el cual es altamente cristalino), se pueden emplear para una definición de la forma cristalina 2.

Preferentemente, los reflejos característicos para la Forma 2 son 6,53°, 9,43°, 11,04, 15,24°, 15,86° y 18,07° ± 0,2° 2Teta.

El patrón de difracción de rayos X de polvo de comprimidos que contienen solamente la forma 2 de bilastina como API muestra picos característicos a 6,53°, 15,24°, 15,86°, y 18,07° ± 0,2° 2Teta, mientras que no se observan picos característicos para la forma 1, por ejemplo a 12,47 y/o 14,08 ± 0,2° 2Teta, y para la forma dihidrato A, por ejemplo a 8.7 ± 0,2° 2Teta (y opcionalmente a 12,2 ± 0,2° 2Teta).

De acuerdo con la invención, se emplea la forma polimórfica 3. Todas las referencias a la "forma polimórfica III", "forma polimórfica 3", "polimorfo 3", "polimorfo III", "forma 3" o "forma III", "forma cristalina 3" o "forma cristalina III" o similares se pueden usar indistintamente.

La Figura 7 del documento WO 2017/017301 desvela el patrón de XRD de la forma polimórfica 3 de bilastina.

El documento IPCOM000247653D desvela los datos de XRD de la denominada "forma K3" de bilastina. El patrón de XRD de la forma K3 en la figura 11 del documento IPCOM000247653D es básicamente el mismo que el patrón de XRD de la forma 3, desvelado en la figura 7 del documento WO 2017/017301, conduciendo a la conclusión de que la forma "K3" es la misma forma que la "forma 3", solamente con un nombre diferente. De acuerdo con el documento IPCOM000247653D, esta forma de bilastina se caracteriza por una lista corta de 3 picos característicos a 15,7, 17,7 y 20,2 ± 0,2° 2-Teta o por una lista mayor preferida de 10 picos a 6,5, 9,3, 10,9, 12,8, 15,7, 17,7, 18,4, 20,2, 22,0 y 27,4 ± 0,2° 2Teta.

Los inventores también han analizado la forma 3 de bilastina y encuentran que los picos de difracción característicos están presentes a 6,47, 9,29, 10,92, 12,81, 15,70, 17,71, 18,38, 20,17, 21,97 y 27,36 ± 0,2° 2Teta en un patrón de difracción de rayos X de polvo.

Preferentemente, los reflejos característicos para la forma 3 están 6,47, 12,81, 15,70, 17,71 ± 0,2° 2Teta.

El patrón de difracción de rayos X de polvo de los comprimidos que contienen solamente la forma 3 de bilastina como API está mostrando picos característicos a 6,47, 12,81, 15,70 y 17,71 ± 0,2° 2Teta, mientras que no se observan picos característicos para la forma 1, por ejemplo a 12,47 y/o 14,08 ± 0,2° 2Teta, y para la forma dihidrato A, por ejemplo a 8.7 ± 0,2° 2Teta (y opcionalmente a 12,2 ± 0,2° 2Teta).

La expresión "básicamente los mismos" con referencia a PXRD significa que hay que tener en cuenta las variabilidades en las posiciones de pico y las intensidades relativas de los picos. Por ejemplo, una precisión típica de los valores de 2-Teta está en el intervalo de ± 0,2°° 2-Teta. Por tanto, por ejemplo un pico de difracción que normalmente aparece a 15,7° 2-Teta, por ejemplo, puede aparecer entre 15,5° y 15,9 ° 2-Teta sobre la mayoría de los difractómeros de rayos X bajo condiciones convencionales. Con respecto a las intensidades relativas y los picos característicos de los patrones de difracción de rayos X de polvo anteriormente mencionados, los valores proporcionados de la intensidad relativa no pretenden limitar la identificación de los picos característicos mencionados. Como conoce un experto en la materia, las intensidades pico relativas mostrarán variabilidad entre aparatos, variabilidad lote-a-lote, así como variabilidad debido al grado de cristalinidad, orientación preferida, preparación de muestra, y como tal se proporcionan como un indicio y como solamente medida cualitativa, pero no una definición limitante, de las intensidades de los picos en los patrones de difracción de rayos X. Por lo tanto, la expresión "pico característico" en el contexto de la definición de la presente invención no se limita a las respectivas intensidades relativas anteriormente proporcionadas, y uno cualquiera o más de los respectivos picos se pueden determinar como un pico característico para cualquier forma dada de bilastina. Preferentemente al menos 1, 2, 3 o 4 picos se usan para caracterizar una forma polimórfica de bilastina, en otras realizaciones, se pueden emplear al menos 5, 6, 7, 8, 9 o 10 picos.

La expresión "principio activo" o "API" en el presente documento se refiere a una molécula farmacéuticamente activa (por ejemplo, bilastina) así como sales farmacéuticamente aceptables y terapéuticamente activas, ésteres, amidas, profármacos, metabolitos, enantiómeros, polimorfos, análogos, etc. que inducen un efecto farmacológico o fisiológico deseado. Las expresiones "activo", "agente activo", "sustancia activa" se pueden usar como sinónimos para "principio activo".

La expresión "cantidad eficaz" o "cantidad terapéuticamente eficaz" usada indistintamente, se define para significar el valor o la cantidad del fármaco activo (por ejemplo, bilastina), que es suficiente para provocar una respuesta biológica apreciable cuando se administra al paciente. Se apreciará que la dosis terapéutica precisa dependerá de la edad y la condición del paciente, la naturaleza de la afección a tratar y será por último según el criterio del médico.

El término "excipiente" significa un componente farmacológicamente inactivo tal como un diluyente, disgregante, portador y similares, de un producto farmacéutico. Los excipientes que son útiles en la preparación de una composición farmacéutica generalmente son seguros, no tóxicos y son aceptables para uso veterinario así como para uso farmacéutico humano. La referencia a un excipiente incluye tanto un excipiente como más de un excipiente.

Los excipientes se describen en el presente documento en algunas realizaciones de acuerdo con el "% en peso" o el "porcentaje en peso". Los valores de % en peso enumerados en el presente documento se refieren preferentemente al porcentaje del material en peso presente en el comprimido, o en la mezcla de polvos antes de la compresión.

De acuerdo con la invención, se puede usar una carga soluble en agua, es decir, como un agente espesante. Diversas cargas solubles en agua útiles incluyen, pero sin limitación, azúcares, tales como manitol, lactosa, sorbitol, xilitol y similares, y mezclas de los mismos; más preferentemente seleccionados entre manitol y lactosa.

De acuerdo con la invención, se puede usar una carga insoluble en agua. Diversas cargas insolubles en agua útiles incluyen pero sin limitación almidón, celulosa en polvo, celulosa microcristalina (MCC), fosfato cálcico y similares, o combinación de los mismos.

De acuerdo con la presente invención, se pueden usar uno o más lubricantes. Lubricantes útiles incluyen, pero sin limitación, estearatos, tales como estearato de magnesio, o estearil fumarato sódico.

De acuerdo con la presente invención, se pueden usar uno o más deslizantes. Deslizantes útiles incluyen, pero sin limitación, sílice, en diversas formas, tales como dióxido de silicio coloidal, aluminometasilicato de magnesio (también conocido como Neusilin), silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, talco, y otras formas de dióxido de silicio, tales como silicatos agregados y sílice hidratada.

El aluminometasilicato de magnesio (también conocido como Silodrato o Simaldrato) generalmente se da como un polvo blanco, grano, o gránulo. Es comúnmente conocido de acuerdo con la siguiente fórmula A^O2.2Mg.3O3Si con un PM de 362,821 g/mol. El aluminometasilicato de magnesio también se puede identificar con la siguiente fórmula Al²H²Mg²O-i²Si³ con un PM de 380,832 g/mol. El aluminometasilicato de magnesio también se puede identificar con la siguiente fórmula AhO³. M gO .US iO ².xH²O (número CAS 12511-31-8). En una realización preferida, el aluminometasilicato de magnesio se emplea como Neusilin®, que es un gránulo fino de aluminometasilicato de magnesio.

De acuerdo con la presente invención, un disgregante es generalmente un agente usado en la preparación de formulaciones farmacéuticas sólidas que causa que se desintegren y liberen sus sustancias medicinales en contacto con la humedad. Los disgregantes incluyen, pero sin limitación, hidroxipropilcelulosa (L-HPC), almidón pregelatinizado (PGS), crospovidona, croscarmelosa sódica, almidón glicolato sódico y similares.

La composición también puede comprender otros excipientes, tales como tensioactivos y/o aglutinantes, como se desee.

Un "comprimido" como se usa en el presente documento se considera una forma farmacéutica unitaria sólida de un medicamento que comprende uno o más excipientes.

Las formas farmacéuticas sólidas más comúnmente usadas hoy en día incluyen gránulos, microgránulos, comprimidos y cápsulas. Los comprimidos son formas farmacéuticas sólidas que contienen principios activos con uno o más excipientes preparados por o bien métodos de compresión o moldeo. La técnica básica de formación de comprimidos por tres métodos bien conocidos incluye compresión directa, granulación húmeda y granulación seca. De acuerdo con la presente invención se prefieren la granulación seca y la compresión directa. La granulación seca generalmente se puede emplear si los materiales tienen suficiente unión inherente o propiedades cohesivas para formar gránulos. La granulación seca generalmente se refiere al proceso de granulación sin el uso de líquidos. En la industria farmacéutica principalmente se usan dos métodos de granulación seca, concretamente compactación por golpeteo y con rodillos. En un compactador con rodillos las partículas del material se consolidan y densifican pasando el material entre dos rodillos a alta presión. El material densificado a partir de un compactador con rodillos, a continuación, se reduce a un tamaño de gránulo uniforme mediante molienda. La compactación con rodillo/granulación seca (RCDG) es un método de elección para el procesamiento de fármacos físicamente o químicamente sensibles a la humedad, ya que no se requiere aglutinante líquido en la granulación, y es un método preferido de la presente invención.

En el método de granulación seca de la producción de comprimido, los ingredientes secos se mezclan por completo hasta una mezcla, la mezcla se granula, por ejemplo, por compactación con rodillo y granulación y opcionalmente molienda, y los gránulos, a continuación, se comprimen en comprimidos. Esto elimina las etapas de secado asociadas con el método de granulación húmeda. También reduce los mayores costes implicados en la granulación húmeda incluyendo equipo, trabajo, tiempo, validación del proceso y gasto energético aumentados. Como resultado, la granulación seca es tanto eficaz como económica, bien adecuada a la producción de comprimidos de alta calidad, que presentan dureza, baja friabilidad y excelentes tasas de disolución. Como beneficio añadido, la granulación seca puede mejorar la estabilidad física y química de los comprimidos en comparación con la granulación húmeda.

En el método de comprensión directa de la producción de comprimido, los ingredientes secos se mezclan por completo hasta una mezcla de polvos y, a continuación, se comprime en comprimidos. Esto elimina las etapas de secado asociadas con el método de granulación húmeda. También reduce los mayores costes implicados en la granulación húmeda incluyendo equipo, trabajo, tiempo, validación del proceso y gasto energético aumentados. Como resultado, la compresión directa es tanto eficaz como económica, bien adecuada a la producción de comprimidos de alta calidad, que presentan dureza, baja friabilidad y excelentes tasas de disolución. Como beneficio añadido, la compresión directa puede mejorar la estabilidad física y química de los comprimidos en comparación con la granulación húmeda.

De acuerdo con la invención, un polvo o mezcla de polvos se comprime, que es un sólido básicamente seco, compuesto de preferentemente un gran número de partículas finas que pueden fluir cuando se agita o inclina. El polvo de la presente invención es preferentemente distinguible de los gránulos, los cuales generalmente se preparan mediante granulación húmeda o seca, y generalmente son mayores que las partículas del polvo de la invención. De acuerdo con una realización de la invención, la mezcla de polvos se comprime directamente.

Los métodos para la compresión de los comprimidos son bien conocidos por los expertos en la materia y se pueden elegir apropiadamente sin excesivo esfuerzo. Por ejemplo, después de mezclar los ingredientes (en el caso de la compresión directa), la mezcla de polvos se puede comprimir directamente para obtener un comprimido. Los métodos para la compresión de gránulos en los comprimidos son bien conocidos por los expertos en la materia, en los que los gránulos se comprimen posteriormente en comprimidos. La compresión preferentemente se lleva a cabo mediante o bien punzonadora sencilla (prensa de estampado) o mediante máquina multiestación (prensa rotatoria). La prensa de comprimido es un dispositivo mecánico de alta velocidad. "Estruja" los ingredientes en la forma de comprimido requerida con extrema precisión. Puede producir el comprimido en muchas formas, aunque normalmente son redondas u ovales. También, puede imprimir por presión el nombre del fabricante o el producto en la parte superior del comprimido. La rinoconjuntivitis alérgica, o rinitis, o rinitis alérgica, o alergia al polen, generalmente está causada por una inflamación en la nariz que se da cuando el sistema inmunitario reacciona de manera exagerada a alérgenos en el aire. La rinitis se caracteriza por congestión nasal, rinorrea, goteo postnasal, estornudos, ojos rojos y/o picor de nariz u ojos. La rinitis alérgica generalmente está asociada con la presencia de anticuerpos (IgE) que reconocen ciertos alérgenos. Cuando estos anticuerpos se exponen al alérgeno, se unen al alérgeno y esto conduce a una reacción inflamatoria. Esta reacción se caracterizada por la liberación de varios mediadores inflamatorios, lo cuales por turnos conducen a las señales y los síntomas típicos de la rinitis alérgica.

La urticaria, o erupción, es una reacción vascular de la piel marcada por la aparición transitoria de placas lisas (ronchas). Las lesiones individuales generalmente se resuelven sin cicatrización en varias horas. La mayoría de los casos de urticaria son autolimitados y de corta duración; la erupción raramente dura más de varios días, pero puede ser recurrente durante semanas. La urticaria crónica es también tratable usando el API como se describe en el presente documento. Un médico es capaz de elegir una dosis adecuada del comprimido descrito en el presente documento para el tratamiento de rinoconjuntivitis alérgica o urticaria, dependiendo de la edad y el tamaño del paciente, y la gravedad de la enfermedad, u otros factores relevantes.

FIGURAS

La invención se demuestra por medio de las figuras descritas en el presente documento. Las figuras proporcionan soporte para una descripción detallada de las realizaciones de la invención potencialmente preferidas, no limitantes.

La Fig. 1 muestra la XRD de polvo de la Forma 1 del API Bilastina.

La Fig. 2 muestra la XRD de polvo de la Forma 2 del API Bilastina.

La Fig. 3 muestra la XRD de polvo de la Forma 3 del API Bilastina.

La Fig. 4 muestra la XRD de polvo de la Forma dihidrato A del API Bilastina.

La Fig. 5 muestra la XRD de polvo de comprimidos BIL/F5 (inicial).

La Fig. 6 muestra la XRD de polvo de comprimidos BIL/F5 (40 °C/75 % HR, 1 mes en blister Alu-Alu).

La Fig. 7 muestra la XRD de polvo de comprimidos BIL/F5 (50 °C/75 % HR 14 Días exposición abierta).

La Fig. 8 muestra la XRD de polvo de comprimidos BIL/F7 (inicial).

La Fig. 9 muestra la XRD de polvo de comprimidos BIL/F7 (40 °C/75 % HR, 1 mes en blister Alu-Alu).

La Fig. 10 muestra la XRD de polvo de comprimidos BIL/F8 (70 °C/75 % HR 2 Días exposición abierta).

La Fig. 11 muestra la XRD de polvo de comprimidos BIL/F8 (50 °C/75 % HR 14 Días exposición abierta).

La Fig. 12 muestra la XRD de polvo de comprimidos BIL/F9 (inicial).

La Fig. 13 muestra la XRD de polvo de comprimidos BIL/F7 (40 °C/75 % HR, 1 mes en blister Alu-Alu).

La Fig. 14 muestra la XRD de polvo de comprimidos BIL/F7 (70 °C/75 % HR 2 Días exposición abierta).

La Fig. 15 muestra la XRD de polvo de comprimidos BIL/F10 (40 °C/75 % HR, 1 mes en blister Alu-Alu).

Ejemplos

La invención se demuestra por medio de los ejemplos descritos en el presente documento. Los ejemplos proporcionan soporte técnico para una descripción detallada de las realizaciones de la invención potencialmente preferidas, no limitantes.

Parte A - Ejemplos comparativos

E m l m r iv 1 BIL 1 :

Procedimiento de fabricación (proceso de compresión directa):

1.0 Dispensar los materiales de acuerdo con las cantidades anteriormente indicadas.

2.0 Tamizar Bilastina y celulosa microcristalina a través de la malla adecuada.

3.0 Tamizar almidón glicolato sódico, sílice anhidro coloidal, y estearato de magnesio por separado a través de la malla adecuada.

4.0 Cargar los materiales de las etapas 2.0 y 3.0 excepto el estearato de magnesio en el mezclador y mezclar durante suficiente tiempo.

5.0 Añadir el estearato de magnesio de la Etapa 2.0 a 4.0 y continuar la mezcla durante suficiente tiempo.

6.0 Comprimir los comprimidos usando la mezcla de la etapa 5.0.

E m l m r iv 2 BIL 2 :

Procedimiento de fabricación (proceso de granulación seca):

1.0 Dispensar los materiales de acuerdo con las cantidades anteriormente indicadas.

2.0 Tamizar Bilastina y celulosa microcristalina a través de la malla adecuada.

3.0 Tamizar almidón glicolato sódico, sílice anhidro coloidal, y estearato de magnesio por separado a través de la malla adecuada.

4.0 Cargar el almidón glicolato sódico, el estearato de magnesio y los materiales de la anterior etapa 2.0 en el mezclador y mezclar durante suficiente tiempo.

5.0 La mezcla de la etapa 4.0 se golpea en la máquina de compresión para preparar los compactos.

6.0 Los compactos se muelen usando Quadro® Comil® para conseguir los gránulos del tamaño adecuado. 7.0 Cargar los gránulos de la Etapa 6.0 en el mezclador. Añadir la segunda parte del estearato de magnesio tamizado de la Etapa 3.0 en el mezclador y continuar la mezcla durante suficiente tiempo.

8.0 Comprimir los comprimidos usando la mezcla de la etapa 7.0.

Parte B-1

Procedimiento general para la preparación de los ejemplos de a continuación empleando un proceso de compresión directa:

1.0 Dispensar los materiales de acuerdo con las cantidades indicadas.

2.0 Tamizar Bilastina y carga(s) a través de la malla adecuada.

3.0 Tamizar el disgregante, los deslizante(s) y el lubricante por separado a través de la malla adecuada.

4.0 Cargar los materiales de las etapas 2.0 y 3.0 excepto el lubricante en el mezclador y mezclar durante suficiente tiempo.

5.0 Añadir el lubricante de la Etapa 2.0 a 4.0 y continuar la mezcla durante suficiente tiempo.

6.0 Comprimir los comprimidos usando la mezcla de la etapa 5.0.

Las siguientes composiciones se obtuvieron usando el proceso anterior:

Ejemplos adicionales

E m l BILF1:

E m l BILF2:

E m l BILF :

Ejemplo BIL/F4:

E m l BILF :

Eem lo BIL/F6:

E m l BILF7:

Ejemplos adicionales:

E m l BILF :

continuación

Parte B-2

Procedimiento general para la preparación de los ejemplos de la invención de a continuación empleando un proceso de granulación seca:

1.0 Dispensar los materiales de acuerdo con las cantidades indicadas.

2.0 Tamizar bilastina, celulosa microcristalina y manitol a través de la malla adecuada.

3.0 Tamizar almidón glicolato sódico, sílice anhidro coloidal, aluminometasilicato de magnesio y estearato de magnesio por separado a través de la malla adecuada.

4.0 Cargar los materiales de las anteriores etapas 2.0 y 3.0 en el mezclador y mezclar durante suficiente tiempo.

5.0 La mezcla de la etapa 4.0 se compacta con rodillos para preparar los gránulos.

6.0 Los gránulos se muelen para obtener gránulos del tamaño adecuado.

7.0 Cargar los gránulos de la Etapa 6.0 en el mezclador. Añadir la segunda parte del estearato de magnesio tamizado y el sílice anhidro coloidal en el mezclador y continuar la mezcla durante suficiente tiempo.

8.0 Comprimir los comprimidos usando la mezcla lubricada de la etapa 7.0.

Las composiciones anteriores BIL/F1-7 también se pueden preparar usando los componentes y/o las cantidades anteriormente indicadas usando el proceso de granulación seca. La siguiente composición BIL/F9 se obtuvo usando el proceso de granulación seca:

E m l BILF :

Ejemplo inventivo BIL/F10:

La composición BIL/F10 se obtuvo usando el proceso de granulación seca de acuerdo con el proceso de granulación seca con alguna composición cuantitativa como el ejemplo BIL/F9, pero usando la forma 3 de Bilastina en lugar de la forma 2 de Bilastina como API.

Parte C-1

Estudio de desintegración:

El tiempo de desintegración de los comprimidos se determinó de acuerdo con el ensayo de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) para comprimidos no recubiertos en agua desionizada a 37 °C. El resultado publicado es una media de las 6 medidas. Como se puede determinar a partir de los datos de a continuación, el tiempo de desintegración es corto, y comparable entre tanto los ejemplos de la invención como los comparativos.

Parte C-2

Estudio de desintegración:

La dureza de los comprimidos granulados en seco y comprimidos (BIL/F9) se ajustó dependiendo de los ajustes del dispositivo usado para la compresión. A continuación, el tiempo de desintegración de los comprimidos se determinó de acuerdo con el ensayo de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) para comprimidos no recubiertos en agua desionizada a 37 °C. Se obtienen resultados comparables comparando con los anteriores ejemplos de la invención usando el método de compresión directa.

Tabla:

Parte D

Estudio de disolución:

Para las formulaciones de comprimido de los ejemplos de la invención y los ejemplos comparativos, el ensayo de disolución se llevó a cabo de acuerdo con los siguientes métodos y condiciones de ensayo de disolución.

Condiciones y métodos de disolución:

El ensayo se llevó a cabo usando comprimidos a una velocidad de paleta de 50 revoluciones por minuto (RPM) de acuerdo con el método 2 (Paleta) de ensayo de disolución de la USP, usando 900 ml de tampón acetato a pH 4,5. La temperatura del medio se mantiene a 37 °C ± 0,5 °C usando un baño de agua. Las soluciones muestras se obtuvieron a 5, 10, 15, 20, 30, 45 y 60 minutos después de comenzar el ensayo, y se filtraron a través de un filtro de jeringa PVDF Millipore de 0,45 pm.

Los perfiles de disolución de multimedios se generaron en el medio de ácido clorhídrico a pH 1,2 y en solución de tampón fosfato a pH 6,8 también de acuerdo con el método 2 (Paleta) del ensayo de disolución de la USP. De manera análoga, la disolución se ensaya bajo las condiciones alternativas: 250 ml de tampón acetato a pH 4,5, método 2 (Paleta) con vasos tipo pico a una velocidad de paleta de 25 RPM.

Detalles del método de ensayo analítico de la disolución:

Equipo:

- Un sistema de cromatografía líquida de alta resolución con capacidad de elución isocrática, un detector de UV espectrofotométrico y un muestreador (módulo de separaciones Waters Alliance 2695, detector de absorbancia A dual Waters 2487 o equivalente).

- Sistema de manipulación de datos (estación de trabajo Waters Empower o equivalente).

- Columna analítica: Una columna de acero inoxidable de 150 mm de longitud, 4,6 mm de diámetro interno rellenado con partículas de octadecilsilil sílice como una fase estacionaria con 3,5 pm de tamaño. (Uso: Xterra RP18, 150 mm de longitud, 4,6 mm de diámetro interno, 3.5 pm de tamaño de partícula o equivalente).

- Disolutor (Marca: Electrolab, modelo TDT-08L o equivalente).

Preparación de soluciones analíticas:

Tampón: Preparar 10 mm de dipotasio hidrogenofosfato anhidro. Por ejemplo, transferir 1,76 gm de dipotasio hidrogenofosfato anhidro a un matraz que contiene 1.000 ml de agua grado Milli-Q. pH ajustado a 6,8 con ácido ortofosfórico diluido. Filtrar a través de un filtro de membrana de porosidad más fina o de 0,45 p micras y desgasificar.

Fase móvil: Tampón: Acetonitrilo (65:35 v/v).

Preparación del diluyente: Mezclar agua y acetonitrilo en la relación de 50:50 (v/v) y desgasificar.

Preparación de medios de disolución: Preparar solución de tampón acetato pH 4,5 en agua purificada como se menciona en la Ph. Eur. 5.17 1 Por ejemplo: Disolver 29,9 g de acetato sódico trihidratado y 16,6 ml de ácido acético en un matraz de 10.000 ml que contiene 8.000 ml de agua purificada. Disolver y diluir hasta 10.000 ml con agua y mezclar. Ajustar el pH a 4,5 si es necesario, con ácido acético o solución de hidróxido sódico diluido. Solución patrón: Preparar una solución que contiene 0,022 mg/ml de Bilastina en diluyente. Por ejemplo, pesar y transferir aproximadamente 22 mg de patrón de trabajo de Bilastina en matraz aforado de 50 ml limpio, seco añadir aproximadamente 10 ml de diluyente y someter a sonicación para disolver. Además añadir 30 ml de medios de disolución y someter a sonicación durante 2 minutos. Completar el volumen con los medios de disolución. Diluir 5 ml hasta 100 ml con medios de disolución. Prepararlo por duplicado.

Solución muestra: Ajustar los parámetros del instrumento como se ha mencionado anteriormente. Colocar un comprimido cada uno en seis vasos que contienen el medio de disolución, el cual se ha equilibrado a 37 °C+0,5 °C e iniciar el disolutor. Al intervalo de tiempo especificado se retira la solución muestra de cada vaso. Filtrar a través de filtro de jeringa de 0,45 pm, descargar primero unos pocos ml del filtrado.

Condiciones cromatográficas de HPLC:

- Columna: Xterra RP18, 150 mm de longitud, 4,6 mm de diámetro interno, 3.5 pm de tamaño de partícula o equivalente

- Caudal: 1,0ml/min

- Detección: UV, 215 nm

- Volumen de inyección: 10 pl

- Tiempo de adquisición de datos: 5 minutos

- Modo bomba: Isocrático

- Temperatura de columna: 30 °C

Precauciones durante el ensayo de disolución

Saturar el filtro con aproximadamente 10 ml de solución muestra antes de la recogida de las muestras. Usar prefiltro al final de la cánula de disolución durante la recogida de muestra en el vaso de disolución. 0.45 pm PVDF (Marca: Millipore o Whatman). Durante la filtración de la muestra evitar el taponamiento de las burbujas de aire en el filtro. En el caso de los perfiles de disolución, usar filtro separado en cada punto de tiempo.

Evaluación de la idoneidad del sistema

Equilibrar la columna y el sistema a la composición inicial durante 30 minutos. Inyectar los medios de disolución como blanco en el sistema cromatográfico líquido y registrar el cromatograma. Inyectar la solución de STD-I, cinco veces en el sistema cromatográfico líquido y registrar el cromatograma. El factor simétrico no debería ser más de 2,0 para el pico de Bilastina del cromatograma patrón. El % de RSD para las áreas del pico de Bilastina de cinco inyecciones de STD-I no debería ser más de 2,0. Inyectar solución STD-II por duplicado en el sistema cromatográfico líquido y registrar el cromatograma. Calcular el factor de similitud entre las dos preparaciones patrones. El factor de similitud entre las dos preparaciones patrones debería estar entre 0,98 y 1,02.

Cálculo del factor de similitud

Área media de STD — I Peso de STD — II

Factor de similitud

Área media de STD — II Peso de STD — I

Procedimiento

Inyectar la solución muestra en la cromatografía líquida y registrar el cromatograma.

El tiempo de retención de Bilastina es de aproximadamente 2,8 minutos.

Cálculo

At Ws 5 900

% de cantidad declarada como Bilastina = — x^—-x ——x —— xP

As 50 100 Lc

en la que,

At : Área del pico correspondiente a Bilastina en el cromatograma de la solución de ensayo

As : Área media del pico correspondiente a Bilastina obtenido de los cromatogramas de STD-I.

Ws : Peso del patrón de trabajo de Bilastina usado para la preparación de STD-I (mg).

Lc : Contenido declarado de Bilastina (mg).

P : % Potencia del patrón de trabajo de Bilastina tal y como se encuentre.

Tabla: Perfiles de disolución comparativos de comprimidos de Bilastina 20 mg con Bitosen® 20 mg en tampón acetato pH 4,5, Paleta-50 RPM, 900 ml

La disolución de las formulaciones inventivas de la presente invención en tampón acetato a pH 4,5 es comparable al producto de referencia comercialmente disponible (Bitosen ® 20 mg Tabletten).

La disolución para el ejemplo comparativo BIL/C1 es más lenta, y la liberación completa de fármaco no se consigue incluso en el punto de tiempo de 60 min (75 % de BIL/C1 frente a 97 % para Bitosen® lote 62033).

Tabla: Perfiles de disolución comparativos de comprimidos de Bilastina 20 mg con Bitosen® 20 mg en tampón acetato pH 4,5, Paleta con vaso tipo pico- 25 RPM, 250 ml

Tabla: Perfiles de disolución comparativos de comprimidos de Bilastina 20 mg con Bitosen® 20 mg en solución de tam ón fosfato H 68 Paleta-50 RPM 900 ml

Tabla: Perfiles de disolución comparativos de comprimidos de Bilastina 20 mg con Bitosen® 20 mg en m i i l rhí ri H 12 P l - RPM ml

Como puede verse a partir de las tablas anteriores, las composiciones de la invención se mejoran con respecto a sus tiempos de disolución en comparación con los ejemplos comparativos cuando se evalúan usando tampón acetato a pH 4,5. Por lo tanto, la presencia de una carga soluble en agua posibilita la mejora de la disolución del polimorfo 2, de manera que es comparable con la composición que comprende polimorfo 1. Los ejemplos de la invención muestran perfiles de disolución comparables con el producto de referencia comercialmente disponible (Bitosen® 20 mg Tabletten) cuando se evalúa en tampón fosfato de medios de ácido clorhídrico a pH 6,8 y 1,2, respectivamente.

Tabla: Perfiles de disolución comparativos de la formulación con manitol (Inicial y 1 mes- 40 °C/75 % HR en blister Alu-Alu) con Inovador en medios de liberación de Control de Calidad (tampón acetato pH 4,5, Paleta, 50 RPM, 900 ml

Como puede observarse a partir de la tabla anterior, el perfil de disolución de la formulación de ensayo con manitol muestra una ligera (pero de otra manera aceptable) caída en el perfil de disolución en el periodo de tiempo de 10-20 minutos del experimento, véase en el almacenamiento de 1 mes en blister Alu-Alu en condición de 40 °C/75 % HR.

-blister Alu-Alu) con Inovador en medios de liberación de Control de Calidad (tampón acetato pH 4,5, Paleta, 50 RPM, 900 ml)

Como puede observarse a partir de la tabla anterior, el perfil de disolución de las formulaciones de ensayo BIL/F6 y BIL/F7 con adición de talco muestra perfil de disolución comparable después de 1 mes - condición 40 °C/75 % HR (en Alu-Alu blister) del comprimido cuando se compara con el comprimido fresco.

Se llevó a cabo un ensayo de disolución adicional para BIL/F8. Los comprimidos de acuerdo con la composición BIL/F8 anteriormente descritos se almacenaron en las siguientes condiciones: 60 °C / 40 % HR durante 14 días (exposición abierta). Se encontraron que los perfiles de disolución eran similares para los comprimidos iniciales y para los comprimidos almacenados a 60 °C / 40 % HR durante 14 días (exposición abierta), como se muestra a continuación:

Tabla: Perfiles de disolución comparativos de comprimidos de bilastina (BIL/F8) en medios de liberación de n r l li m n H 4 P l RPM ml :

Estudios de disolución adicionales se llevaron a cabo usando la formulación preparada mediante granulación seca (BIL/F9), como se muestra en el comprimido de a continuación. La disolución comparable a la preparación comercial se obtuvo en tampón acetato. Se obtuvieron resultados similares cuando se usaron medios de ácido clorhídrico pH 1,2 o tampón fosfato pH 6,8.

Tabla: Perfiles de disolución comparativos de la formulación BIL/F9 (Dureza-90N) con Inovador en medios de li r i n n r l li m n H 4 P l RPM ml

continuación

Tabla: Perfiles de disolución comparativos de comprimidos de Bilastina 20 mg con Bitosen® 20 mg en solución de tam ón fosfato H 68 Paleta-50 RPM 900 ml

Tabla: Perfiles de disolución comparativos de comprimidos de Bilastina 20 mg con Bitosen® 20 mg en medios de ácido clorhídrico H 12 Paleta-50 RPM 900 ml

Tabla: Perfiles de disolución comparativos de comprimidos de Bilastina 20 mg con Bitosen® 20 mg en m n H 4 P l - RPM ml

Perfiles de disolución comparativos de comprimidos de Bilastina BIL/F9 (Lote 1)

Se cargaron comprimidos de 20 mg de Bilastina en las condiciones mencionadas a continuación y los comprimidos se analizaron por el ensayo de disolución en respectivos intervalos de tiempo.

Tabla: Perfiles de disolución comparativos de comprimidos de Bilastina 20 mg en tampón acetato pH 4,5,

Paleta-50 RPM 900 ml

Como es evidente a partir de la tabla anterior, se observó liberación de disolución completa cuando los comprimidos abiertos se expusieron a través de las condiciones ASAP. La influencia de la humedad no era significativa sobre la formulación (BIL/F9) con respecto a la liberación, en particular cuando los resultados de disolución se comparan con las composiciones (BIL/F6, BIL/F7 y BIL/F8).

Resultados de sustancias relacionadas por HPLC (BIL/F9):

Se cargaron comprimidos de 20 mg de Bilastina en las condiciones mencionadas a continuación y los comprimidos se analizaron para sustancias relacionadas por ensayo HPLC a respectivo intervalo de tiempo.

Tabla:

Como es evidente a partir de la tabla anterior, no hay influencia significativa de la temperatura y la humedad observada sobre sustancias relacionadas de Bilastina en composición seleccionada de BIL/F9.

Parte E

Uniformidad de mezcla y uniformidad de contenido de los comprimidos:

La solidez y la reproducibilidad del proceso de compresión directa se evaluó ensayando la uniformidad de mezcla y la uniformidad de contenido de los comprimidos producidos de acuerdo con la invención usando diferentes parámetros de mezcla. A continuación, se empleó la formulación de acuerdo con la fórmula unitaria. Se prepararon nueve lotes usando combinaciones variantes de parámetros de mezcla normales: 10-20 min para el tiempo prelubricación, 3-7 min para el tiempo de lubricación, y 10-30 rpm para la velocidad del mezclador. No se observaron dificultades tipo adherencia o escaso flujo de la mezcla en ninguno de los lotes de a continuación.

T l : L r r r v l i n l m z l nif rmi n ni

Para asegurar la consistencia de las unidades de dosificación, cada unidad en un lote debería tener un contenido de sustancia activa dentro de un amplio rango alrededor del contenido declarado. Las unidades de dosificación se definen como las formas farmacéuticas que contienen una dosis única o una parte de una dosis de una sustancia activa en cada unidad de dosificación. El término "uniformidad de la unidad de dosificación" se define como el grado de uniformidad en la cantidad de la sustancia activa entre las unidades de dosificación. Por lo tanto, los requerimientos de esta regulación se pueden aplicar a cualquier sustancia activa que está comprendida en unidades de dosificación que contienen una o más sustancias activas. La uniformidad de las formas farmacéuticas (por uniformidad de contenido) se evaluó de acuerdo con la Farmacopea Europea 2.9 40. La pureza (%) de 10 muestras individuales (comprimidos o localizaciones en la mezcla) se detectó por análisis de HPLC de acuerdo con las siguientes condiciones de HPLC:

Instrumentación

- Un sistema de cromatografía líquida de alta resolución con capacidad de elución isocrática, un detector de UV espectrofotométrico y un muestreador (módulo de separaciones Waters Alliance 2695, detector de absorbancia A dual Waters 2489 o equivalente).

- Sistema de manipulación de datos (estación de trabajo Waters Empower o equivalente).

- Columna analítica: Una columna de acero inoxidable de 150 mm de longitud, 4,6 mm de diámetro interno rellenado con partículas de octadecilsilil sílice como una fase estacionaria con 3,5 pm de tamaño. (Uso: XBridge Shield RP18, 150 mm de longitud, 4,6 mm de diámetro interno, 3.5 pm de tamaño de partícula o equivalente.)

Reactivos

- Agua: grado HPLC / Milli-Q

- Acetonitrilo: grado HPLC (Marca: Merck)

- Dipotasio hidrogenofosfato: grado Emparta (Marca: Merck)

- Ácido ortofosfórico: grado AR (Marca: Merck)

Nota: Todos los reactivos/disolventes se pueden usar de la marca anteriormente mencionada o equivalente Preparaciones de la fase móvil

- Tampón: Preparar 10 mm de dipotasio hidrogenofosfato anhidro. Por ejemplo, transferir 1,76 gm de dipotasio hidrogenofosfato anhidro a un matraz que contiene 1.000 ml de agua grado Milli-Q. pH ajustado a 6,8 con ácido ortofosfórico diluido Filtrar a través de filtro de membrana de porosidad más fina o de 0,45 p micras y desgasificar.

- Fase móvil: Tampón: Acetonitrilo (70:30 v/v).

- Preparación del diluyente: Mezclar agua y acetonitrilo en la relación de 50:50 (v/v) y desgasificar.

Condiciones cromatográficas

- Columna: XBridge Shield RP18, 150 mm de longitud, 4,6 mm de diámetro interno, 3.5 pm de tamaño de partícula o equivalente.

- Caudal: 1,0ml/min

- Detección UV, 215 nm

- Volumen de inyección: 10 pl

- Tiempo de adquisición de datos: 8 minutos

- Temperatura de columna: 30 °C

- Modo bomba: Isocrático

Preparación de soluciones

Solución patrón: Preparar una solución que contiene 0,08 mg/ml de Bilastina en diluyente.

Por ejemplo, pesar con exactitud 50 mg de patrón de trabajo de Bilastina en un matraz aforado de 50 ml limpio, seco. Añadir 15 ml de diluyente y someter a sonicación para disolver. Completar el volumen con diluyente y mezclar. Diluir 4,0 ml de esta disolución hasta 50 ml con diluyente. Etiquetar esta solución patrón de trabajo como s TD-I. Preparar la solución patrón de trabajo por duplicado y etiquetarla como STD-II.

Solución muestra: Por ejemplo: Transferir con cuidado la cantidad entera de la muestra desde el vial de vidrio a un matraz aforado de 200 ml usando embudo. Aclarar el vial completamente con agua y transferir el volumen de aclarado en el mismo matraz aforado. Repetir el procedimiento de aclarado del vial al menos 3 veces de manera que la muestra entera se transferirá dentro del matraz aforado. Añadir 50 ml de diluyente agitar durante 20 minutos a 150 RPM. Añadir 50 ml de diluyente y someter a sonicación durante 15 minutos con agitación intermitente, completar el volumen con el diluyente. Agitar bien y filtrar a través del filtro de membrana de 0,45 micras. Diluir más 5 ml hasta 20 ml con diluyente.

Evaluación de la idoneidad del sistema

- Equilibrar la columna y el sistema en la composición inicial durante 30 minutos.

- Inyectar el diluyente como blanco en el sistema cromatográfico líquido y registrar el cromatograma.

- Inyectar la solución de STD-I, cinco veces en el sistema cromatográfico líquido y registrar el cromatograma. - El factor simétrico no debería ser más de 2,0 para el pico de Bilastina del cromatograma patrón. El tiempo de retención del pico de Bilastina es de aproximadamente 4,7 minutos.

- El % de RSD para las áreas pico de Bilastina de cinco inyecciones de STD-I no debería ser más de 2,0.

- Inyectar solución de STD-II por duplicado en el sistema cromatográfico líquido y registrar el cromatograma. - Calcular el factor de similitud entre las dos preparaciones patrones. El factor de similitud entre las dos preparaciones patrones debería estar entre 0,98 y 1,02.

Cálculo del factor de similitud

Área media de STD — I Peso de STD — II

Factor de similitud

Área media de STD — II Peso de STD — I

Cálculo

At Ws 4 200 20 LQ

Ensayo (% Contenido declarado) = ^ x — x — x ^ ^ x — x — x P

En la que,

At : Área del pico correspondiente a Bilastina en el cromatograma de la solución de ensayo

As : Área media del pico correspondiente a Bilastina obtenido de STD-I

Ws : Peso del patrón de Bilastina usado para la preparación de STD-I (mg).

Wt : Peso de la muestra (mg)

LC : Contenido declarado de Bilastina (mg)

P : % Pureza del patrón de trabajo de Bilastina tal y como se encuentre.

LQ : Cantidad declarada de Bilastina (mg)

Los resultados se presentan en las tablas de a continuación.

Como puede observarse a partir de los datos anteriormente presentados, la uniformidad de contenido se encuentra que está dentro de los límites de la memoria de acuerdo con la Farmacopea Europea 2,9 40 independiente de los cambios en los parámetros de mezcla (tiempo prelubricación, tiempo de lubricación, y velocidad del mezclador). Además, tanto la pureza de los comprimidos como la cantidad media del API contenido por comprimido (como se ha descrito anteriormente como "media") demuestran valores de 97,6-101,8% y 96,4-100,5 %, correspondientemente, satisfaciendo claramente los requerimientos convencionales de 95-105 %.

Parte F

Comparación con el Ejemplo 10D del documento WO 2017/017301:

La tabla de a continuación muestra la composición empleada en el trabajo experimental comparativo adicional usando una composición que corresponde básicamente al Ejemplo 10D del documento WO 2017/017301, el cual también emplea la forma polimórfica 2 de Bilastina.

Tabla:

Procedimiento de fabricación empleado para la producción de una formulación que corresponde básicamente al Ejemplo 10D del documento WO 2017/017301 (proceso de compresión directa):

1.0 Dispensar los materiales de acuerdo con las cantidades anteriormente indicadas.

2.0 Tamizar conjuntamente bilastina y celulosa, microcristalina a través de la malla de tamaño adecuado.

3.0 Tamizar almidón glicolato sódico y sílice anhidro coloidal por separado a través de la malla adecuada.

4.0 Cargar los materiales de las etapas 2.0 y 3.0 en el mezclador y mezclar durante suficiente tiempo.

5.0 Tamizar estearato de magnesio a través de la malla de tamaño adecuado y añadirlo a la mezcla de la etapa 4.0 y continuar la mezcla durante suficiente tiempo.

6.0 Comprimir los comprimidos en la máquina de compresión de comprimido rotatoria usando la mezcla 5.0. Tabla: Perfiles de disolución comparativos de la comparación de la formulación del Ejemplo 10D del documento WO 2017/017301 con composiciones comercialmente disponibles en medios de liberación de n r l li m n H 4 P l RPM ml

Como puede verse a partir de la tabla anterior, los comprimidos de BITOSEN® 20 mg (L.N.° 62033), como ejemplo de la formulación comercialmente disponible, mostraron tiempos de disolución mejorados en comparación con los ejemplos comparativos de acuerdo con el Ejemplo 10D del documento WO 2017/017301 cuando se evaluaron usando tampón acetato a pH 4,5. En referencia a los estudios de disolución adicionales anteriormente descritos en la Parte D, los ejemplos de acuerdo con la presente invención muestran perfiles de disolución comparables con el producto de referencia comercialmente disponible (Bitosen® 20 mg) cuando se evalúan en tampón acetato. Como tal, se puede concluir a partir de estos datos que las composiciones de la presente invención, como se define por la presencia adicional de una carga soluble en agua, muestran solubilidad mejorada sobre las formulaciones alternativas (tales como el Ejemplo 10D del documento WO 2017/017301) que comprenden la forma polimórfica 2 de Bilastina.

Parte G

Estabilidad polimórfica:

El análisis adicional también ha demostrado una alta estabilidad de la forma polimórfica 2 y la forma polimórfica 3 en las composiciones de la presente invención. La evaluación de la estabilidad polimórfica del API en comprimidos producidos como se ha descrito anteriormente se llevó a cabo usando el análisis de difracción de rayos X de polvo (XRD) de comprimidos frescos y almacenados.

La estabilidad física (polimórfica) y química de la composición farmacéutica de comprimido inventiva se puede ensayar de una manera convencional, en particular bajo condiciones a largo plazo (25 °C/60 % HR en envase de blister comercial) y bajo condiciones aceleradas (a 40 °C/75 % HR en envase de blister eomercial) de acuerdo con la directiva ICH Q1A(R2). Un programa de evaluación de estabilidad acelerada (ASAP) de 2 semanas, de acuerdo con Waterman 2011 (Waterman Kc , "The application of the Accelerated Stability Assessment Program (ASAP) to quality by design (QbD) for drug product stability", AAPS PharmSciTech, Vol. 12, n.° 3, Septiembre de 2011) normalmente se aplica para una estimación más rápida de la estabilidad química y para una predicción más precisa de la vida útil en comparación con la estabilidad de ICH. Análogamente a la estabilidad química, se puede aplicar un estudio ASAP para la estimación rápida de la estabilidad física de una composición o una comparación relativa precisa de la estabilidad polimórfica de dos composiciones diferentes.

Se evaluaron composiciones de acuerdo con BIL/F5, BIL/F7, BIL/F8, BIL/F9, y BIL/F10 mediante XRD de polvo después del estudio ASAP bajo condiciones de estrés (exposición abierta a 50 °C/75 % HR 14 Días y/o 70 °C/75 % HR 2 Días) y después de almacenamiento bajo condiciones aceleradas de acuerdo con la directiva ICH Q1A(R2) (40 °C/75 % HR en Alu-Alu blister).

Tabla:

El API bilastina medido en las composiciones farmacéuticas de comprimido BIL/F5, BIL/F7, BIL/F8 y BIL/F9 inicialmente después de la producción está presente como forma polimórfica 2.

Para la composición BIL/F5, la contaminación con trazas de la forma dihidrato A se observa en el estudio ASAP después del almacenamiento con exposición abierta a alta temperatura/alta humedad (50 °C/75 % HR) durante 14 días. Esta impureza polimórfica se encontró solamente a estas condiciones de alta temperatura/alta humedad y solamente después del tiempo de almacenamiento máximo en el estudio ASAP (2 semanas).

A humedad inferior, no se ha detectado esta impureza polimórfica incluso a temperaturas superiores (por ejemplo, 70 °C/5 % HR 14 Días). A menor tiempo de almacenamiento, tampoco se ha detectado esta impureza polimórfica incluso a temperaturas superiores (por ejemplo, 70 °C/75 % HR 2 Días).

Los datos de ASAP como se han expuesto anteriormente ya sugieren que los comprimidos empaquetados en blister comercial, preferentemente en blister Alu-Alu, mostrarán menos o incluso nada de impureza de la forma dihidrato A a estabilidad acelerada de ICH, y muy probable nada de impureza de forma dihidrato A después de las condiciones de almacenamiento real (condiciones de ICH a largo plazo a 25 °C/60 % HR), ya que la tasa de transmisión de vapor de agua (WVTR) para el blister Alu-Alu se reduce al mínimo. El descubrimiento también se confirma con el ensayo de estabilidad acelerada de comprimidos de acuerdo con el ejemplo BIL/F5 almacenados durante 1 mes a 40 °C/75 % HR en blister Alu-Alu.

El ensayo de estabilidad acelerada como se ha expuesto anteriormente se ha realizado de acuerdo con los patrones reguladores farmacéuticos aplicables como se describe en la directiva ICH Q1A(R2), en la que la composición de comprimido farmacéutica se ha empaquetado en blisters Alu-Alu.

La cantidad de impureza polimórfica (forma dihidrato A) medida para la composición inicialmente después de la producción está por debajo del límite de detección, y solamente se detectó la forma 2 de Bilastina. Cuando se usa los patrones de evaluación de estabilidad acelerada reguladores como condiciones de almacenamiento, la composición de comprimido se sella en blisters Alu-Alu y la cantidad de impureza polimórfica (forma dihidrato A) está aún por debajo del límite de detección después de un mes de almacenamiento. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de comprimido de acuerdo con el ejemplo BIL/F5 no muestra inestabilidad física (transformación polimórfica) en un mes de almacenamiento acelerado.

El análisis de difracción de rayos X de polvo del API en comprimidos producidos como se ha descrito anteriormente de acuerdo con BIL/F8 muestra que solamente la forma polimórfica 2 está presente en el momento inicial y también después de 1 mes de almacenamiento bajo las condiciones aceleradas de ICH (40 °C/75 % HR, 1 mes en blister Alu-Alu). Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de comprimido de acuerdo con el ejemplo BIL/F8 no muestran inestabilidad física (transformación polimórfica) en un mes de almacenamiento acelerado, igualmente a los resultados anteriores para BIL/F5.

Para una comparación precisa de la estabilidad física (polimórfica) de dos composiciones diferentes BIL/F5 y BIL/F8, los resultados de XRD después de las condiciones más estresantes en el estudio ASAP son más adecuados. A diferencia que en la composición BIL/F5, no se detectan trazas de impureza polimórfica de la forma 2 dihidrato en comprimidos de acuerdo con BIL/F8 después de 14 días de almacenamiento en exposición abierta a alta temperatura/alta humedad (50 °C/75 % HR) mostrando que la composición BIL/F8 es más estable polimórfica que BIL/F5. Por consiguiente, se puede esperar mayor vida útil para los comprimidos farmacéuticos de acuerdo con el ejemplo BIL/F8 en el mismo material de envase (Alu-Alu) o un blister mucho más barato con mayor tasa de transmisión de vapor de agua, como blister de PVC, se podría usar como un envase principal comercial.

El análisis de difracción de rayos X de polvo del API en comprimidos producidos como se ha descrito anteriormente de acuerdo con BIL/F10 muestra que solamente la forma polimórfica 3 está presente en el momento inicial y también después de 1 mes de almacenamiento bajo las condiciones aceleradas de iCh (40 °C/75 % HR, 1 mes en blister Alu-Alu).

Los resultados de la difracción de rayos X de polvo como ejemplo se muestran en las figuras de a continuación (Figuras 1-15).

El análisis de difracción de rayos X de polvo de API Bilastina Forma 1 (Figura 1) y Forma 2 (Figura 2) se hace de acuerdo con el siguiente "método de XRD D1". El API Bilastina forma 3 (Figura 3) se analiza de acuerdo con el "método de XRD V1" de a continuación, mientras que el "método de XRD V2" se usa para el análisis de difracción de rayos X de polvo de la forma dihidrato A de Bilastina (Figura 4) y todas las muestras de comprimido (Figuras 5-15).

Método de XRD D1:

Las medidas de PXRD cualitativas se realizaron usando el sistema X'Pert MPD, fuentes de rayos x LLF con radiación de CuKa, colimador Soller de 0,02, 0,04 rad, Ranura de divergencia 1/2 grados, la carga de polvo era de 400 mg. La radiación usada - CuKa (8keV); 40kV-40mA; intervalo de medida 0-40 grados, tiempo de medida por barrido - 2,5 horas, etapa = 0,013° 20. Durante las medidas la muestra se giró a velocidad de 4 s/revolución para mejorar el recuento estadístico.

Método de XRD V1:

A continuación se describe un sumario de los parámetros del método de XRD.

Modelo /Marca: Bruker AXS/D8 Advance

Tubo Rayos X: Cobre Ka 1, 1,5406 A

Detector: Lynx Eye

Filtro Kp: Níquel

Intervalo de barrido (° 20): 3 -40

Tamaño de la etapa (° 20): 0,016°

Corriente: 40 mA

Tensión: 40 kV

Tipo de barrido: Acoplado cerrado y continuo

Velocidad de giro: 30 rpm

Ranura de divergencia: 0,3°

Ranura antidispersión: 3 mm

Tiempo de barrido: 20 min

Preparación de muestra:

Rellenar el polvo fino en la cavidad redonda del portamuestras y alisar la superficie con placa/portaobjetos de vidrio para obtener superficie lisa. La superficie de la muestra debería estar en paralelo con la superficie del portamuestras y libre de grietas y rajas. Limpiar los bordes exteriores del portamuestras con pañuelo de papel para evitar contaminaciones de la muestra.

Colocar el portamuestras preparado con cuidado sobre la plataforma de muestra del instrumento de XRD y analizar según las condiciones del método anterior a temperatura ambiente usando el programa informático Diffac plus.

Método de XRD V2:

A continuación se describe un sumario de los parámetros del método de XRD.

Modelo /Marca: Bruker AXS/D8 Advance

Tubo Rayos X: Cobre Ka 1, 1,5406 A

Detector: Lynx Eye

Filtro Kp: Níquel

Comienzo 20: 3,0°

Final 20: 40,0°

Tamaño de la etapa: 0,016°

Corriente: 40 mA

Tensión: 40 kV

Tipo de barrido: Acoplado cerrado y continuo

Velocidad de giro: 30 rpm

Ranura de

divergencia: ^0,3°

^{Ranura de} 3 mm_recepción:

Tiempo total: 1 hora

Preparación de muestra:

Muestra de API: La muestra de polvo de API se mide tal cual.

Muestras de comprimido: Tomar cuatro comprimidos, pulverizar hasta polvo fino usando mortero y mano limpios.

Rellenar el polvo fino en la cavidad redonda del portamuestras y alisar la superficie con placa/portaobjetos para obtener superficie lisa. La superficie de la muestra debería estar en paralelo con la superficie del portamuestras. Limpiar los bordes exteriores del portamuestras con pañuelo de papel para evitar contaminaciones de la muestra.

Colocar el portamuestras preparado sobre la plataforma de muestra del instrumento de XRD y analizar según el método anterior a temperatura ambiente

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una composición farmacéutica en forma de un comprimido, que comprende bilastina y aluminometasilicato de magnesio, en la que la bilastina está presente en forma cristalina como forma polimórfica 3, en donde la forma polimórfica 3 tiene picos característicos a 6,47, 12,81, 15,70 y 17,71 ± 0,2 grados 2-Teta en un patrón de difracción de rayos X de polvo, y en donde la composición adicionalmente comprende una carga soluble en agua y opcionalmente una carga insoluble en agua.

2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la composición comprende además un disgregante, un lubricante y opcionalmente un deslizante adicional.

3. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la carga soluble en agua es un azúcar.

4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación anterior, en la que la carga soluble en agua es manitol 0 lactosa.

5. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la carga insoluble en agua es celulosa microcristalina.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que:

a. el disgregante se selecciona de almidón glicolato sódico, hidroxipropilcelulosa con bajo grado de sustitución, almidón pregelatinizado, o crospovidona, preferentemente almidón glicolato sódico o crospovidona;

b. el deslizante adicional está presente y se selecciona de dióxido de silicio, preferentemente sílice anhidro coloidal, y/o talco; y/o

c. el lubricante es estearato de magnesio.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde dicha composición se prepara mediante granulación seca de una mezcla de los componentes de al menos la reivindicación 1 y opcionalmente uno o más de los componentes adicionales de una cualquiera o más de las reivindicaciones anteriores, y compresión de los gránulos hasta dar un comprimido, preferentemente mediante granulación seca de una mezcla de los componentes de la reivindicación 1 junto con los componentes adiciones de una cualquiera o más de las reivindicaciones anteriores, compactación con rodillo y granulación de la mezcla, molienda de los gránulos, lubricación de los gránulos y posterior comprensión de los gránulos hasta dar un comprimido.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde dicha composición se prepara mediante compresión directa de una mezcla de los componentes de la reivindicación 1 y opcionalmente uno o más de los componentes adicionales de una cualquiera o más de las reivindicaciones anteriores.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende una forma cristalina de bilastina, en donde la forma cristalina tiene picos característicos a 6,47, 12,81, 15,70 y 17,71 ± 0,2 grados 2-Teta en un patrón de difracción de rayos X de polvo, una carga soluble en agua, una carga insoluble en agua, un disgregante, un deslizante, y un lubricante, en donde la carga soluble en agua es D-manitol y el deslizante es una combinación de dióxido de silicio y aluminometasilicato de magnesio.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 2, en la que la carga soluble en agua es D-manitol, la carga insoluble en agua es celulosa microcristalina, el disgregante es almidón glicolato sódico, el deslizante es una combinación de sílice anhidro coloidal y aluminometasilicato de magnesio, y el lubricante es estearato de magnesio.

11. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende:

- Bilastina en una cantidad (% en peso del comprimido) del 10-20 %, preferentemente del 16 %;

- Manitol en una cantidad del 40-70 %, preferentemente del 58 %;

- Celulosa microcristalina en una cantidad del 10-30 %, preferentemente del 20 %;

- Almidón glicolato sódico en una cantidad del 0,1-5 %, preferentemente del 1,20 %;

- Sílice anhidro coloidal en una cantidad del 0,1-5 %, preferentemente del 0,8 %;

- Aluminometasilicato de magnesio en una cantidad del 0,1-5 %, preferentemente del 2 %; y

- Estearato de magnesio en una cantidad del 0,1-5 %, preferentemente del 1,6 %.

12. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el comprimido es un comprimido de liberación inmediata recubierto o no recubierto, preferentemente no recubierto.

13. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso como un medicamento en el tratamiento de rinoconjuntivitis alérgica y/o urticaria.

14. Método para preparar una composición farmacéutica en forma de un comprimido, que comprende granulación seca de una mezcla de los componentes de al menos la reivindicación 1 y opcionalmente uno o más de los componentes adicionales de una cualquiera o más de las reivindicaciones anteriores, y compresión de los gránulos hasta dar un comprimido, preferentemente mediante granulación seca de una mezcla de los componentes de la reivindicación 1 junto con los componentes adiciones de una cualquiera o más de las reivindicaciones anteriores, compactación con rodillo y granulación de la mezcla, molienda de los gránulos, lubricación de los gránulos y posterior comprensión de los gránulos hasta dar un comprimido.

15. Método para preparar una composición farmacéutica en forma de un comprimido, que comprende compresión directa de una mezcla de los componentes de la reivindicación 1 y opcionalmente uno o más de los componentes adicionales de una cualquiera o más de las reivindicaciones anteriores.