CZ307500B6

CZ307500B6 - Způsob přípravy derivátu 2-methyl-2´-fenylpropionové kyseliny využívající nové intermediáty

Info

Publication number: CZ307500B6
Application number: CZ2012-551A
Authority: CZ
Inventors: Josef Zezula; Josef Hájíček
Original assignee: Zentiva, K.S.
Priority date: 2012-08-15
Filing date: 2012-08-15
Publication date: 2018-10-24
Also published as: WO2014026657A3; WO2014026657A2; CZ2012551A3

Abstract

Předložené řešení se týká způsobu přípravy derivátů 2-methyl-2´-fenylpropionové kyseliny, například antihistaminika Bilastinu vzorce 9, který využívá nového intermediátu vzorce 27 ve formě báze nebo solí. Intermediát reaguje s vhodným alkylačním činidlem a za použití pomocných činidel, za vzniku esteru vzorce 16, kde R znamená C1-C4 alkyl, který se následně hydrolyzuje alkalicky nebo kysele na bilastin.

Description

Způsob přípravy derivátu 2-methyl-2'-fenylpropionové kyseliny využívající nové intermediáty

Oblast techniky

Vynález se týká nového způsobu přípravy derivátů 2-methyl-2'-fenylpropionové kyseliny, například antihistaminika Bilastinu vzorce 9,

který využívá nového intermediátu vzorce 27 ve formě báze nebo solí.

(27)

Dosavadní stav techniky

Deriváty 2-methyl-2'-fenylpropionové kyseliny, například Bilastinu 9, vykazují vynikající antihistaminické účinky a jsou indikovány pro léčbu příznaků senné rýmy.

Syntéza bilastinu podle základního patentu EP 0818454 Al firmy FAES je založena na Nalkylaci 4-benzimidazolpiperidinu 6 tosylátem 5 v přítomnosti báze za vzniku intermediátu 7, který je dále alkylován na dusíku benzimidazolového kruhu v přítomnosti hydridu sodného. Kyselá hydrolýza chránící skupiny a úprava pH poskytla bilastin 9.

Schéma 1: Syntéza FAES

l-CH, (2)

Syntéza intermediátu typu 5 je popsána podrobně ve španělském patentu ES 2151442 (priorita 11.1.1999), vychází z alkyl 4-bromfenyl acetátu 1, postupná deprotonace hydridem sodným a Calkylace methyl jodidem 2 vede k příslušnému geminálnímu dimethylderivátu, následuje ochránění esterové funkce převodem na oxazolin 3. Arylbromid 3 je převeden na příslušné Grignardovo činidlo a jeho reakce s oxiranem 4 poskytne odpovídající fenethyl alkohol a po například tosylaci sloučeninu 5.

Nevýhodou základní syntézy je opakované používání suspenze hydridu sodného, velmi toxických alkylačních činidel, pyroforického Grignardova činidla a v neposlední řadě oxiranu.

V odborné literatuře ( Hartwig et al J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11176-11177) známá metodika palladiem katalyzované alkylace arylbromidů in situ generovaným zinečnatým enolátem z reakce silyl keten acetátu 13 a fluoridu zinečnatého je dobře využita k syntéze intermediátu pro syntézu bilastinu v patentu firmy Yuhan (WO 2009/102155 A2). Tato alkylace je také v literatuře (Hartwig et al J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12557-12565) popsána s generací lithného enolátu alkylisobutyrátu in situ reakcí příslušného esteru se silnou bází (např. lithium dicyklohexylamid (CyjNLi) nebo lithný hexamethyldisilazid (LiHDMS)). Také sodný hexamethyldisilazid (NaHDMS) byl s úspěchem použit ke generaci příslušných enolátů alkylisobutyrátu a jejich následné arylaci katalyzované palladiovým komplexem (Hama, T., Hartwig, J. F. Org. Lett. 2008, 10, 1549-1552). Komerčně dostupný 4-bromfenethyl alkohol 12 je touto metodikou převeden na ester příslušné kyseliny, který po převedení hydroxyskupiny na skupinu odstupující 15, je použit k A-alkylaci benzimidazolového intermediátu 14. A-Alkylace benzimidazolového kruhu lije zde provedena na začátku syntézy.

Schéma 2: Syntéza Yuhan

(13)

R = Me. Et

OSiMej

OR

LG = X, OTs, OMs

Další postup syntézy Bilastinu byl publikován v roce 20ll (Collier at al Synthetic Communications 2011, 41, 1394-1402) od výše zmíněného postupu se odlišuje přípravou alkoholového prekursoru mesylátu 20. Syntéza je založena na Stilleho nebo Suzukiho kaplingu bromidu 18 s vinyl tributyl cínem nebo cyklickým vinylboroanhydridem 19 za katalýzy palladiem, produkt reakce - derivát styrenu je pak podroben hydroboraci a oxidativní zpracování pak poskytne výše zmíněný alkohol.

-2CZ 307500 B6

Schéma 3: Syntéza Albany Molecular

Podstata vynálezu

Tento vynález se týká nového postupu přípravy Bilastinu vzorce 9, který spočívá v tom, že

2-(l-(4-bromfenethyl)piperidin-4-yl)-l-(2-ethoxyethyl)-l H-benzo[d]imidazol vzorce 27 ve formě báze nebo soli

(27) reaguje s vhodným alkylačním činidlem, případně za použití pomocných činidel, za vzniku esteru vzorce 16,

kde R znamená C1-C4 alkyl, který se pak hydrolyzuje alkalicky nebo kysele na bilastin. Jako vhodné alkylační činidlo se použije buď sloučenina vzorce 13a, kde R znamená C1-C4 alkyl.

Me = methyl

Me₃SíO

RO ^x(13a)

Ve výhodném provedení R je methyl nebo ethyl. Alkylace se provádí v přítomnosti pomocných činidel, kterými jsou tri(/erc.butyl)fosfin, Pddba₂ (dba - dibenzylidenaceton) a ZnF₂ v organickém rozpouštědle jako je například dimethylformamid (DMF).

Dále lze tuto alkylaci také výhodně provést pomocí enolátů in situ generovaných reakcí silné amidové báze jako je Na nebo LiHDMS (HDMS hexamethyldisilylamid), LiNCy₂ (lithium dicyklohexylamid), LDA (lithium diisopropylamid) a esterů kyseliny isomáselné 13b v organickém rozpouštědle (například v toluenu) za katalýzy palladiovým komplexem například Pddba2 (dba - dibenzylidenaceton) v přítomnosti Ugandu (např. tri(ferc.butyl) fosfinu).

Hydrolýza intermediátu 16 nebo jeho solí se pak provádí metodami známými pro hydrolýzu esterů karboxylových kyselin, jako jsou alkalická nebo kyselá hydrolýza.

Tento vynález se dále týká postupu pro přípravu intermediátu 27, který se připravuje kondenzací sloučeniny vzorce 24, kde R| je Cl až C3 alkyl,

(24) s diaminem vzorce 25 (25) v nepolárním organickém rozpouštědle za přítomnosti silné organické anebo anorganické báze za teploty v rozmezí -5 až +5 °C na meziprodukt 26,

(26) který se pak cyklizuje při teplotě v rozmezí 70 až 120 °C na sloučeninu vzorce 27, výhodně bez izolace meziproduktu vzorce 26.

Jako nepolární organické rozpouštědlo se použije například toluen, dimethylformamid, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran a jejich směsi. Jako silná organická báze se použijí

-4CZ 307500 B6 alkoxidy nebo hydridy alkalických kovů v množství v rozmezí 1-3 ekvivalenty. Nejlepších výsledků bylo dosaženo, když se jako báze použil zerc.butoxid draselný (t-BuOK.) v rozmezí 22, 5 ekvivalentu.

Dále je předmětem tohoto vynálezu sloučenina vzorce 27 ve formě báze nebo soli s organickou nebo anorganickou kyselinou, zvláště její sůl s kyselinou fumarovou.

Fumarát 27 vykazuje tyto hlavní charakteristické píky ([°2Th.]): 12,24, 17,19, 19,60, 22,59, 31,96 °20 ± 0,2° 20 a dále tyto další charakteristické píky 6,41, 10,62, 13,87, 14,95, 15,50, 18,23, 18,79, 20,89, 21,54, 24,95, 25,29, 26,39, 26,76, 28,08, 29,73, 30,31, 33,25, 37,36 °20 ± 0,2° 2Θ.

Fumarát sloučeniny 27je velmi dobře krystalický aje výhodný při izolaci a čištění intermediátu 27, fumarát s připravuje krystalizací z běžných rozpouštědel, výhodně z acetonu, případně z jeho směsi s ethanolem nebo methanolem.

Ester 24 se připravuje N-alkylací ethyl- nebo methyl -isonipekotátu a je s výhodou isolován, v případě, že Ri je ethyl jako krystalický fumarát, který vykazuje tyto hlavní charakteristické píky ([°2Th.]): 9,70, 14,65, 21,82, 24,60, 28,94 °20 ± 0,2° 2Θ. Fumarát dále vykazuje tyto další charakteristické píky 12,65, 16,08, 17,07, 18,80, 22,38, 24,94, 25,55, 25,84, 26,72, 28,40, 34,16° 2θ±0,2° 20, a je výhodný při izolaci a čištění intermediátu 24. Fumarát sloučeniny 24 se připravuje krystalizací z běžných rozpouštědel, výhodně z ketonů ve směsi s alkoholy jako je například methylisobutylketon ve směsi s ethanolem.

Naše nová syntéza se vyhýbá používání toxických alkylačních činidel a nově tvoří benzimidazolový kruh dvěma alternativními postupy. První postup spočívá v přípravě nového Nalkyl derivátu ethyl nebo methyl isonipekotátu 23 jeho reakcí z mesylátem nebo tosylátem připraveným z 4-bromfenethylalkoholu 12. Další výchozí látkou je známý diaminobenzen 25 (Lemura et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 1178-1183); jeho reakcí s ethyl isonipekotátem v refluxující 6N HCI byl připraven odpovídající benzimidazol ve velmi nízkém výtěžku 5 % (ibid). K. přípravě diamin 25 jsme použili modifikovanou a výhodný proceduru ve dvou krocích z 2halogennitrobenzenu 21, kdy prvním krokem je nukleofilní aromatická substituce v polárním aprotickém rozpouštědle (DMF, DMSO) v přítomnosti potaše a po zpracování je nitroderivát redukován hydrogenací na Pd-C v alkoholu na žádaný amin 25. Amin 25 lze čistit vakuovou destilací nebo s výhodou použít surový do další reakce. Počáteční pokusy o kondensaci esteru a diaminu zahříváním na 170 °C bez rozpouštědla, v 6N HCI nebo v polyfosforečné kyselině - tedy podle metod z literatury pro přípravu podobných benzimidazolových derivátů nebyly úspěšné.

Až podrobnějším zkoumáním reakčních podmínek jsme zjistili, že žádanou transformaci lze provést překvapivě v přítomnosti silné báze hydridy alkalických kovů (např. hydrid sodný) a alkoxidy kovů (s výhodou Z-butoxid draselný) ve směsném organickém rozpouštědle pak vzniká nejprve odpovídající amid, který pak zahřátím hladce cyklizuje na nový benzimidazolový derivát. Směsným rozpouštědlem se rozumí směs nepolárního aprotického rozpouštědla vybraného ze skupiny toluen, 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydrofuran a polárního aprotického rozpouštědla (např. DMF, DMSO).

-5CZ 307500 B6

Schéma 4: Syntéza Zentiva I:

Reakční podmínky: a) i) MsCI/TEA/MIBK. ii) 9/K2CO3/KI/MIBK, (77% celkem, fumarát), c) KjCOj/DMSO, (99%), d) Hj/Pd-C/EtOH, (95%), e) KOtBu/PhMe-DMF/ O°C-RT-80°C. (80%)

Klíčovým faktorem je množství přidané báze a teplotní profil reakce, pro rychlou kompletní transamidaci je třeba použít přebytek báze (ca. 2 eq) a první krok provádět za snížené teploty (-5-5 °C) a reakční teplotu udržovat do kompletní konverze na amid 26. Pokud se reakční směs zahřeje před dokončením amidace, pak vedlejší produkt cyklizace hydroxid draselný nebo sodný hydrolyzuje nezreagovaný ester 24 na odpovídající draselnou či sodnou sůl volné kyseliny, která krystalizuje z reakční směsi a dochází tak ke snížení výtěžku benzimidazolu 27.

Po kompletní konverzi na amid cyklizace rychle probíhá za zvýšené teploty (50 až 120 °C), po ochlazení a zpracování reakční směsi se získá žádaný benzimidazol 27 ve velmi dobrém celkovém výtěžku a čistotě (80%, HPLC 99,32%). Výhodou tohoto nového intermediátu je, že je krystalický a snadno se čistí krystalizací z vyšších alkoholů (např. isopropanol) nebo z heptanu.

Krystalická báze sloučeniny 27 je charakterizována těmito hlavními píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření CuKa 4,35, 8,62, 20,78, 22,11, 24,20, °2Θ ± 0,2° 2Θ, tato sloučenina dále vykazuje tyto další charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření 14,00, 17,59, 18,72, 19,46, 19,91, 20,50, 21,56, 26,19, 26,53, 26,85, 27,99, 28,24, 30,35, 31,92, 34,45, 37,82 °2Θ ± 0,2° 2Θ.

Schéma 5: Syntéza Zentiva II - regenerace:

Reakční podmínky a)(COCiyOCM, b) >-BuOCOCI/2-Me-THF/NMM. b) 2-Me-THF, (92% sur., 62% z IPA), c) AcOH/Δ, (93%.sur.)

-6CZ 307500 B6

Draselná či sodná sůl kyseliny lze v procesu využít po okyselení na volnou kyselinu 28, která je převedena na acyl chlorid 29 nebo aktivovaný anhydrid 30 a reakcí s diaminem 25 poskytne amid

26, který lze s výhodou přečistit krystalizací. Cyklizace amidu na žádaný benzimidazol 27 je pak provedena za refluxu v kyselině octové.

Kyselinu 28 lze také připravit N-alkylací sodné soli kyseliny isonipekotové 33 nebo i její reakcí s aldehydem 31 za podmínek reduktivní aminace, Schéma 6.

Schéma 6:

Klíčový nový intermediát 27 je pak již zmíněnou metodologií převeden na ester bilastinu 16 reakcí s in situ generovaným zinečnatým enolátem v přítomnosti fluoridu zinečnatého za katalýzy palladiovým komplexem nebo přímo sodným nebo lithným enolátem generovaným in situ reakcí esteru kyseliny isomáselné a silné báze, kterou je například lithium hexamethyldisilylamid (LiHDMS), sodium hexamethyldisilylamid (NaHDMS), lithium dicyklohexylamid (LiNCyi), lithium diisopropylamid (LDA).

Produkt 16 lze použít surový nebo isolovat jako krystalickou sůl s kyselinou chlorovodíkovou nebo s kyselinou fumarovou. Ester 16 nebo jeho sůl se pak převede na Bilastin bazickou nebo kyselou hydrolýzou a následnou úpravou pH, Schéma 7.

Schéma 7: Syntéza Zentiva III

Objasnění výkresů

Obrázek 1: XRPD záznam krystalického fumarátu ethyl l-(4-bromfenethyl)piperidine-4karboxylátu

Obrázek 2: XRPD záznam krystalického -(W4-bromfenethyl)piperidin-4-yl)-l-(2ethoxyethyl)-! H-benzo[d]imidazolu 27

Obrázek 3: XRPD záznam krystalického -(l-(4-bromfenethyl)piperidin—4—yl)—1-(2ethoxyethyl)-lH-benzo[d]imidazolu 27 ve formě fumarátu

Obrázek 4: XRPD záznam krystalického methyl 2-(4-(2-(4-( l-(2-ethoxyethyl)-l Hbenzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-l-yl)ethyl)fenyl)-2-methylpropanoátu 16 ve formě hydrochloridu

Obrázek 5: XRPD záznam krystalického methyl 2-(4-(2-(4-(l-(2-ethoxyethyl)-l Hbenzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-l-yl)ethyl)fenyl)-2-methylpropanoátu 16 ve formě fumarátu

Obrázek 6: IR (KBr) záznam krystalického bilastinu polymorf I:

Obrázek 7: XRPD záznam krystalického bilastinu polymorf 1

Obrázek 8: IR (KBr) záznam krystalického bilastinu polymorf 2:

Obrázek 9: XRPD záznam krystalického bilastinu polymorf 2

Příklady uskutečnění vynálezu

Použité analytické metody:

'H a ^l3C NMR spektra byla naměřena na přístroji Bruker Avance 250 MHz v deuterovaném chloroformu s tetramethylsilanem (TMS) jako referenčním standardem nebo v deuterovaném dimethylsulfoxidu.

HPLC metoda: kolona 5μηι C8 Luna 250 x 4,6mm, CH₃CN : H₂O (+0,1% obj. Et₃N) 70:30, 1 ml/min, detekce 215 nm.

XRPD difraktogramy byly naměřeny na přístroji X'PERT PRO MPD vybaveném grafitovým monochromátorem za použití CuKa (λ = 1.542A) záření.

IČ spektra byla naměřena v KBr tabletě (ca. 1% koncentrace) na přístroji Nicolet Nexus FTIR (64 skenů s rozlišením 2 cm”¹) a porovnána se spektry v patentu EP 1 505 066.

MS spektra byla naměřena na přístroji Finigan LTQ XL Orbitrap od firmy Thermo.

Příklad 1: Příprava ethyl l-{4-bromfenethyl)piperidin-4-karboxylátu

(24)

Do chlazeného (5 až 10 °C) roztoku bromfenethylalkoholu 12 (30,3 g, 150,7 mmol) a triethylaminu (23,1 ml, 165,8 mmol, 1,1 ekv) v methylisobutylketonu (MIBK) (300 ml) byl pod argonem za míchání přikapán roztok methansulfonylchloridu (12,8 ml, 165,8 mmol, 1,1 ekv) v MIBK (40 ml) během cca, Ih.

Pak byla reakční směs pomalu ponechána ohřát k laboratorní teplotě během cca, 2 h. Po kontrole reakce pomocí HPLC byla reakční suspenze zpracována přidáním zředěné aq. HCI (37 ml 1M HC1 + 100 ml H₂O) a intenzivně míchána 15 min k promísení fází, po odstátí a oddělení byla vodná fáze odstraněna a organická fáze ještě promyta 5% vodným NaHCO₃ (50 ml), H₂O (100

-8CZ 307500 B6 ml) a solankou (100 ml). Surový roztok mesylátu byl pak pod argonem zahřát k varu a vysušen azeotropickou destilací (cca 50 ml směsi H₂O-MIBK oddestilováno). Po ochlazení na 20 °C byl přidán do roztoku K₂CO₃ (26,04 g, 188,0 mmol, 1,25 ekv) a KI (2,50 g, 15,07 mmol, 0,1 ekv) a suspenze byla míchána 10 min pak následovala adice roztoku ethyl isonipekotátu 23 (23,69 g,

150 mmol, 1,0 ekv) v methylisobutylketon ( MIBK) (50 ml) během 20 min. Míchaná suspenze byla pak pod argonem zahřátá na 80 °C po dobu 17 h, naředěna MIBK (100 ml) a po kontrole HPLC byl ještě přidán K₂CO₃ (5,2 g, 0,25 ekv) a KI (2,50 g, 15,07 mmol, 0,1 ekv) a suspenze dále zahřívána 4 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla přidána ledová voda (250 ml) a směs, a intenzivně míchána 10 min k promísení fází, po odstátí a oddělení byla vodná fáze odstraněna a ίο organická fáze ještě promyta solankou (50 ml) a vodou (100 ml). Surový roztok produktu byl pak pod argonem zahřát k varu a vysušen azeotropickou destilací (cca 35 ml směsi H₂O-MIBK oddestilováno). Po ochlazení roztoku na 100 °C byl za míchání přidán horký roztok kyseliny fumarové (17,41 g, 1,0 ekv) v ethanolu (175 ml) a vzniklý žlutý roztok byl za míchání ochlazen na 20 °C a pak naočkován krystaly fumarátu produktu (5 mg) - krystalizace pak proběhla rychle. 15 Suspenze byla pak ochlazena na -3 °C a držena při této teplotě 1 h, produkt byl isolován filtrací, promyt chladným MIBK (2 x 50 ml) a sušen prosáváním vzduchu na fritě a pak ve vakuové sušárně při 50 °C/18 kPa (23 h). Bylo získáno 53,05 g (77%) fumarátové soli, t.t. 162,2 až 163,0 °C, HPLC 99,28 %. Zahuštěním matečných louhů byl ještě získán druhý podíl krystalů, 4,86 g (7%).

Fumarát, XRPD ([°2Th.](rel.int%)): 7,41 (4,8), 8,61 (5,2), 9,70 (12,2), 12,65 (21,5), 14,65, (99,0), 16,08 (28,5), 17,07 (44,8), 18,80 (17,0), 20,25 (12,9), 21,82 (55,5), 22,38 (51,9), 24,60 (100,0), 24,94 (35,6), 25,55 (19,8), 25,84 (14,7), 26,72 (14,2), 27,96 (12,1), 28,40 (16,1), 28,94 (28,9), 30,15 (9,6), 31,91 (5,6), 32,68 (6,2), 34,16 (16,4), 35,44 (5,7) ‘H-NMR (250 MHz, dDMSO): 7,47 (d, 10 Hz, 2H), 7,21 (d, 10 Hz, 2H), 6,60 (d, 2H, 2,5Hz), 4,07 (q, 7,5Hz, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,39-2,10 (m, 3H), 1,87-1,82 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,17 (t, 7,5Hz, 3H).

¹³C-NMR (62,89 MHz, dDMSO): 163,7, 159,8, 156,2, 133,2, 133,1, 131,2, 131,0, 130,4, 129,9, 126,5, 125,3, 121,0, 120,9, 114,8, 114,4, 95,5,71,6,71,5, 67,7,58,7,51,5,50,4,24,5, 24,4.

Volná báze:

'H-NMR (250 MHz, CDC1₃): 7,39 (dt, 2H, 7,5 Hz, 2,5 Hz), 7,07 (dt, 2H, 7,5 Hz, 2,5 Hz), 4,14 (q, 2H, 7,5 Hz), 2,92 (td, 2H, 2,5 and 10,0 Hz), 2,74 (dd, 2H, 5,0 and 10,0 Hz), 2,54 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,08 (dt, 2H, 2,5 and 12,5 Hz), 1,96-1,69 (m, 4H), 1,25 (t, 3H, 7,5 Hz).

ⁱ³C-NMR (62,89 MHz, CDC1₃): 175,0, 139,5, 131,4, 130,4, 119,8, 60,4, 60,3, 53,0, 41,2, 40 33,1,28,3, 14,2.

[M-H]+ Ci₆H₂₃ ⁷⁹BrNO₂ teorie: 340,0912 nalezeno: 340,0905

Příklad 2: Příprava N-(2-ethoxyethyl)-2-nitroanilinu _ Q

OX^NH NO₂

Do mechanicky míchané suspenze uhličitanu draselného (53,22 g, 0,384 mol, 1,75 ekv) v roztoku 50 2-fluomitrobenzenu (31,0 g, 0,220 mol, 1,0 ekv) v suchém DMSO (124 ml) byl pod argonem přikapán roztok 2-ethoxyethylaminu (22,52 g, 0,253 mol, 1,15 ekv) v 2-methyltetrahydrofuranu (60 ml) během 30 min při cca 10 °C. Reakční směs byla ponechána ohřát k laboratorní teplotě (cca 4 h) a pak dále zahřátá na 45 °C po dobu 19 h. Pak byla směs ochlazena na cca 10 °C a

-9CZ 307500 B6 naředěna vodou (350 ml) a toluenem (250 ml), bifázická směs byla pak intenzivně míchána k promísení fází po dobu 20 min. Fáze byly odděleny, vodná fáze promyta toluenem (2x 50 ml) a spojené organické extrakty byly promyty roztokem HCI (35 ml IM HCI a 35 ml H₂O), vodou (2 x 25 ml), 5% vodným NaHCO₃ (50 ml), vodou (2 x 25 ml) a nakonec solankou (50 ml). Po 5 sušení nad síranem sodným, filtraci a odpaření rozpouštědel na rotační vakuové odparce (teplota lázně 50 °C, 2 h) byl získán surový produkt jako jasně oranžový olej, (45,77 g, 99 %). GC 99,33 %, 'iTNMR odpovídá struktuře.

Příklad 3: Příprava N l-(2-ethoxyethyl)benzen-l,2-diaminu

OX^nh nh₂ (25)

N-(2-ethoxyethyl)-2-nitroanilin (20,55 g, 97,74 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (150 ml) a 15 tento roztok byl pod argonem ochlazen na cca 5 až 10 °C a za míchání bylo do něj po částech opatrně přidáno 5 % Pd-C (1,04 g, 0,5 mol %). Reakční směs byla po průplachu tlakové nádoby dusíkem (3 x 0,203 MPa) hydrogenována v třepacím hydrogenátoru Parr při tlaku vodíku 300 až 400 kPa po dobu 3 h (reakce monitorována TLC). Po inertizaci dusíkem byla reakční směs zfiltrována přes celulózový filtr, katalyzátor promyt ethanolem (3x10 ml) a filtrát byl odpařen k 20 suchu na rotační vakuové odparce. Surový produkt (18,07 g, olej vínové barvy) byl přečištěn vakuovou destilací v aparatuře Kugelrohr (cca 150 až 160 °C, 4 kPa). Produkt byl získán jako hustý žlutý olej (16,72 g, 95 %), HPLC 99,85 %, GC 99,37 % a byl skladován pod atmosférou dusíku při teplotě -15 °C. 'NMR, GC-MS odpovídá struktuře.

Příklad 4:

Příprava 2-(l-(4-bromfenethyl)piperidin-4-yl)-l-(2-ethoxyethyl)-l H-benzo[d]imidazolu použití hydridu sodného

(27)

Fumarát ethyl l-(4-bromfenethyl)piperidin-4-karboxylátu (2,0 g, 4,38 mmol) byl převeden na volnou bázi protřepáním ve směsi toluen (40 ml) a 5% vodný NaHCO₃ (20 ml), fáze odděleny, 35 vodná fáze promyta toluenem (10 ml). Spojené organické fáze promyty solankou (10 ml) vysušeny nad Na₂SO₄, zfiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku. Bylo získáno 1,30 g (87 %) volné báze jako oleje.

Do suché baňky byl pak pod argonem předložen 60 % NaH v oleji (0,152 g, 3,79 mmol) a za 40 míchání byl přidán suchý toluen (5 ml) a DMF (2 ml) a poté byl přikapán roztok diaminu (0,68 g, 3,79 mmol) v toluenu (10 ml) a směs míchána pod argonem při 35 °C 20 minut. Poté byl přikapán roztok výše připravené báze v toluenu (10 ml) a směs zahřátá pomalu k refluxu pod Ar (14 h), ochlazena na RT, vyloučený precipitát byl odfiltrován a promyt toluenem (10 ml) a sušen na vzduchu, získáno 0,54 g (43 %) sodné soli karboxylové kyseliny (NMR). Filtrát byl naředěn 45 vodou (50 ml) a solankou (50 ml) a promyt toluenem (100 ml), po oddělení fází byla vodná fáze

- 10CZ 307500 B6 ještě promyta toluenem (50 ml). Spojené organické podíly byly promyty vodou (3 x 10 ml), solankou (10 ml) a sušeny nad Na₂SO₄. Po filtraci a odpaření toluenu za sníženého tlaku byl získán tmavý olej (1,2 g), který byl rozpuštěn v acetonu (50 ml) a za horka byl do něj přidán horký roztok kyseliny fumarové (0,508 g, 1,0 ekv) v etanolu (10 ml) a vzniklý roztok se ochlazoval během pomalého míchání na teplotu místnosti a poté naočkován krystalky produktu. Vzniklá suspenze byla ochlazena na -10 °C, a krystaly fumarátové soli odfiltrovány a promyty acetonem a sušeny prosáváním vzduchem. Bylo získáno 0,57 g (26 %) fumarátu, t.t. 216,1 až 217,8 °C, HPLC 99,74%.

Fumarát

XRPD ([°2Th.](rel.int%)): 6,41 (11,5), 10,62 (9,7), 12,24(41,8), 13,87 (29,0), 14,95 (8,7), 15,50 (8,7),17,19 (70,8), 18,23 (30,9), 18,79 (21,5), 19,60 (93,2), 20,89 (78,0), 21,54 (19,3), 22,59 (100,0), 24,95 (27,6), 25,29 (33,5), 26,39 (25,1), 26,76 (22,5), 28,08 (13,9), 29,73 (9,6), 30,31 (9,2), 31,96 (43,6), 33,25 (9,6), 37,36 (6,4) 'H-NMR (250 MHz, dDMSO): 7,58-7,48 (m, 2H), 7,50 (d, 10,0 Hz, 2H), 7,25 (d, 10,0 Hz, 2H), 7,21-7,14 (m, 2H), 6,60 (d, 2,5 Hz, 2H), 4,41 (t, 5,0Hz, 2H), 3,66 (t, 5,0Hz, 2H), 3,35 (q, 7,5Hz, 2H), 3,31-3,28 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,92 (bs, 3H), 2,62 (m, 2H), 2,05-1,98 (m, 3H), 1,00 (t, 7,5Hz, 3H).

ⁱ³C-NMR (62,89 MHz, dDMSO): 167,0, 158,3, 142,7, 138,3, 135,2, 134,8, 131,7, 131,5, 122,0, 121,8, 119,8, 118,9, 110,7, 68,9, 66,2,58,5,52,6, 43,6,32,6,30,1, 15,4.

Příklad 5:

Příprava 2-(l-(4-bromfenethyl)piperidin^4-yl)-l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzo[d]imidazolu 27 použití /-butoxidu draselného.

Do míchané suspenze fumarátu ethyl l-(4-bromfenethyl)piperidin^4-karboxylátu (17,54 g, 38,45 mmol) ve směsi toluen (100 ml) a voda (50 ml) byl přidán 25 až 30% roztok NF^OH (6,4 ml, 2,2 ekv), mícháno intenzivně při RT po dobu 30 min, fáze odděleny, vodná fáze promyta toluenem (2 x 35 ml). Spojené organické fáze promyty vodou (25 ml) a vysušeny azeotropickou destilací při atmosférickém tlaku (cca 82 ml směsi toluen-voda oddestilováno). Roztok takto připravené volné báze byl ochlazen na teplotu místnosti a poté byl pod argonem přidán roztok N|-(2-ethoxyethyl)benzen-l,2-diaminu (6,93 g, 38,45 mmol, 1,0 ekv) v suchém toluenu (60 ml) a roztok byl ochlazen pod Ar na teplotu -2 až 0 °C a následně při této teplotě byl přikapán roztok čerstvého /-BuOK (8,63 g, 76,87 mmol, 2,0 ekv) v suchém DMF (40 ml) během 30 minut (roztok se zabarví ze žluté na oranžovou a postupně vínovou, pokrok amidace sledován pomocí HPLC). Po dvou hodinách míchání při chlazení byla chladicí lázeň odstraněna a směs se ponechala pomalu ohřát na teplotu místnosti. Po další 1,5 h míchání (t asi 16 °C) HPLC analýza potvrdila spotřebování obou výchozích látek a takto připravený roztok surového amidu byl zahřát na 55 až 60 °C po dobu 21 h, HPLC analýza ukázala na poměr benzimidazolamid cca 95,4 : 4,6, teplota byla postupně zvýšena na 100 °C během 4 h, bylo dosaženo poměru cca 96,5 : 3,5. Po ochlazení k RT a pak na 10 °C byla přidána solanka (100 ml) a směs intenzivně míchána cca 10 min (odbarví se z vínové na oranžovou), fáze byly odděleny, vodná fáze promyta toluenem (4 x 50 ml). Spojené organické podíly byly promyty vodou (5 x 10 ml), solankou (50 ml) a vysušeny (Na₂SO₄ nebo azeotropická destilace). Toluen byl odpařen za sníženého tlaku a po sušení ve vakuu (cca 2,5 kPa) byl získán surový krystalický produkt (16,47 g, 94%), který byl přečištěn krystalizací z isopropanolu (165 ml), var - teplota místnosti —20 °C. Krystaly byly odfiltrovány, promyty vychlazeným (cca —20 °C) isopropanolem (/—PrOH) a sušeny prosáváním vzduchu na fritě a následně ve vakuové sušárně po dobu 7 hodin při 55 °C/18 kPa. Bylo získáno 14,14 g (80%) béžové krystalické látky ve formě volné báze. HPLC 99,32 %, t.t. 112,9 až 113,7 °C (/-PrOH).

- 11 CZ 307500 B6

Volná báze:

XRPD ((°2Th.](rel.int%)): 4,35 (44,5), 8,62 (100,0), 12,92 (2,2), 14,00 (5,6), 14,39 (1,8), 15,12 (1,6), 17,59 (2,7), 18,72 (2,2), 19,46 (1,4), 19,91 (2,0), 20,50 (5,4), 20,78 (20,7), 21,56 (2,3), 22,11 (12,4), 24,20 (8,2), 25,67 (1,8), 26,19 (3,5), 26,53 (3,4), 26,85 (3,0), 27,99 (3,2), 28,24 (4,4), 30,35 (1,9), 31,03 (1,4), 31,92 (1,8), 34,45 (1,4), 37,82 (1,4).

'H-NMR (250 MHz, CDC1₃): 7,74 (m, 1H), 7,40 (d, 2H, 7,5 Hz), 7,33-7,18 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, 7,5 Hz), 4,30 (t, 2H, 7,5 Hz), 3,71 (t, 2H, 5,0 Hz), 3,39 (q, 2H, 5,0 Hz), 3,11 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 2H), 2,63-2,57 (m, 2H), 2,16 (m, 4H), 1,94 (m, 2H), 1,10 (t, 3H, 7,5 Hz).

^I3C-NMR (62,89 MHz, CDC1₃): 158,4, 142,7, 139,7, 134,8, 131,2, 130,5, 121,9, 121,7, 119,6, 119,4, 109,1, 68,6, 66,8, 60,1, 53,7, 43,6, 34,4, 33,1,31,1, 14,9.

[M-H]⁺ C^Hji^BrNjO teorie: 456,1651 nalezeno: 456,1645.

Příklad 6: Příprava 2-(l-(4-bromfenethyl)piperidin-4-yl)-l-(2-ethoxyethyl)-lHbenzo[d]imidazolu použití surového diaminu:

(27)

Fumarát ethyl I-(4-bromfenethyl)piperidin^l-karboxylátu (8,48 g, 18,57 mmol) byl převeden na volnou bázi protřepáním ve směsi toluen (100 ml) a voda (50 ml) a 25 až 30% roztok NH₄OH (5 ml), fáze odděleny, vodná fáze promyta toluenem (2 x 25 ml). Spojené organické fáze promyty solankou (25 ml) a do organické fáze byl přidán surový fialový roztok aminu (cca 3,72 g, 18,57 mmol v cca 40 ml ethanolu, získaný hydrogenací odpovídajícího nitroderivátu a filtrací katalyzátoru) a směs byla podrobena azeotropické destilaci při atmosférickém tlaku (cca 130 ml směsi toluen-ethanol-voda oddestilováno, do teploty varu 108 °C). Roztok takto připravené volné báze a diaminu v toluenu byl ochlazen na teplotu místnosti a dále na teplotu -2 až 0 °C a pak při této teplotě byl přikapán roztok čerstvého /-BuOK (4,17 g, 37,17 mmol, 2,0 ekv) v suchém DMF (20 ml) během 30 minut (pokrok amidace sledován pomocí HPLC). Po dvou hodinách míchání za chlazení byla chladicí lázeň odstraněna a směs ponechána pomalu ohřát na teplotu místnosti přes noc. HPLC analýza potvrdila spotřebování obou výchozích látek a takto připravený roztok surového amidu byl zahřát na 100 °C po dobu 5 h, HPLC analýza ukázala na poměr benzimidazol : Amid cca 95 : 4, zahříváno dále 4,5 h, bylo dosaženo poměru cca 97 : 3. Po ochlazení na teplotu místnosti a pak na 10 °C byla přidána solanka (55 ml) a směs intenzivně míchána cca 10 min, fáze byly odděleny, vodná fáze promyta toluenem (3 x 25 ml). Spojené organické podíly byly promyty vodou (5x10 ml), solankou (25 ml) a krátce míchány s aktivním uhlím (0,7 g) a vysušeny (Na₂SO4). Toluen byl odpařen za sníženého tlaku a po sušení ve vakuu (cca 2,5kPa) byl získán surový hnědý krystalický produkt (7,45 g, 88 %), který byl přečištěn krystalizací z isopropanolu (75 ml), var - teplota místnosti - -20 °C. Krystaly byly pak odfiltrovány, promyty vychlazeným (cca -20 °C) isopropanolem a sušeny prosáváním vzduchu na fritě a pak při 55 °C/18 kPa ve vakuové sušárně (2h) bylo získáno 5,59 g (66 %) béžové krystalické látky. HPLC 99,06 %, b.t. 112,5 až 114,7 °C (z-PrOH).

- 12CZ 307500 B6

Příklad 7: Příprava l-(4-bromfenethyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny

(28)

Fumarát aminu I (3,66 g) byl převeden na volnou bázi mícháním v dvojfázovém systému toluen (70 ml) a 5% vodný NaHCO₃ (50 ml), po oddělení fází byla vodná fáze ještě promyta toluenem (30 ml) a spojené organické extrakty promyty solankou (20 ml), sušeny nad síranem sodným. Filtrace a odpaření rozpouštědla poskytlo volnou bázi jako olej (2,53 g, 93 %). Do míchaného roztoku báze v metanolu (30 ml) byl při laboratorní teplotě přidán 1M roztok NaOH (0,744 g NaOH, 2,5 ekv. + 19 ml H₂O) a vzniklá bílá suspenze byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Za míchání bylo pH upraveno na cca 6 přidáním 2M roztoku HC1, pH dále upraveno na 7 opatrnými přídavky 5% vodného NaHCO₃, produkt krystaluje ze směsi. Po dalším míchání (3 h) při 0 až 5 °C byla volná kyselina isolována filtrací a promyta studenou vodou (10 ml) a sušena prosáváním vzduchu na fritě a dále pak ve vakuové sušárně (45 °C/18 kPa, 24 h). Bylo získáno 2,0 g (86 %) produktu, HPLC 99,81 %, t.t. 221,5 až 223,6 °C.

'H-NMR (250 MHz, dDMSO): 7,45 (d, 7,5Hz, 2H), 7,20 (d, 7,5Hz, 2H), 2,87-2,83 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,81-1,76 (m, 2H), 1,55-1,43 (m, 2H).

¹³C-NMR (62,89 MHz, dDMSO): 176,1, 140,0, 131,0, 130,9, 118,8, 59,5, 52,4,32,0, 28,1.

[M-H]⁺ C14Hi9⁷⁹BrNO2 teorie: 312,0599 nalezeno: 312,0594.

Příklad 8: Příprava l-(4-bromfenethyl)-N-(2-((2-ethoxyethyl)amino)fenyl)piperidin-4karboxamidu

HN

(26)

Suspenze kyseliny (3,63 g, 11,63 mmol) v suchém 2-methylTHF (50 ml) byla pod argonem ochlazena na cca 0 až 5 °C, přidán N-methylpyrrolidon (2,35 g, 23,25 mmol, 2,0 ekv) následovaný pomalou adicí roztoku isobutylchloroformiátu (1,83 g, 13,37 mmol, 1,15 ekv) v suchém 2-methylTHF (5 ml) během 20 minut (přikapávací nálevka byla pak promyta 5 ml 2methylTHF). Suspenze byla ještě míchána další hodinu při této teplotě a pak byla zahájena adice roztoku Nl-(2-ethoxyethyl)benzen-l,2-diaminu (2,1 g, 11,63 mmol, 1,0 ekv) v 2-methylTHF (10 ml), přidáno během cca 10 min. Reakční směs byla ohřívána na laboratorní teplotu a míchána cca 21 hodin. Po přidání vody (40 ml) byla suspenze míchána intenzivně 10 min, fáze pak byly odděleny, vodná fáze promyta 2-methylTHF (2x10 ml). Spojené organické podíly byly promyty 5% NaHCO₃ (30 ml), solankou (30 ml) a vysušeny nad síranem sodným. Filtrace a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo surový produkt jako pevnou látku (5,32 g, 96 %). Rekrystalizace z isopropanolu (37 ml) poskytla bílé krystaly, které byly zfiltrovány a sušeny prosáváním vzduchu fritou. Bylo získáno 2,94 g (53 %) produktu o čistotě 99,87 % (HPLC). T.t. 161,5 až 163,2 °C (ž-PrOH).

- 13 CZ 307500 B6 'H-NMR (250 MHz, CDC1₃): 7,44 (m, 1H), 7,40 (d, 2H, 7,5 Hz), 7,14-7,07 (m, 1H), 7,09 (d, 2H,

7,5 Hz), 6,81 (m, 2H), 3,97 (bs, 1H), 3,64 (t, 2H, 5,0 Hz), 3,54 (q, 2H, 7,5 Hz), 3,25 (m, 2H),

3,06 (bd, 2H, 12,5 Hz), 2,80-2,73 (m, 2H), 2,61-2,55 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,14-1,79 (m, 6H),

1,22 (t,3H, 7,5Hz).

^I3C-NMR (62,89 MHz, CDC1₃): 173,59, 141,59, 139,43, 131,39, 130,43, 126,72, 125,26, 124,92, 119,76, 119,12, 114,34, 68,79, 66,37, 60,25, 53,12, 44,39, 43,88, 33,11,29,14, 15,18.

[M-H]⁺ C24H32⁷⁹BrN3O₂ teorie: 474,1751 nalezeno: 474,1757.

Příklad 9: Příprava 2-(l-(4-bromfenethyl)piperidin-4-yl)-l-(2-ethoxyethyl)-lHbenzo[d]imidazolu cyklizací amidu:

(27) l-(4-Bromfenethyl)-N-(2-((2-ethoxyethyl)amino)fenyl)piperidin^-karboxamid (1,38 g, 2,91 mmol) byl rozpuštěn v kyselině octové a pak za míchání zahřát pod argonovou atmosférou v lázni na 125 °C po dobu 18 h. Po zchladnutí na laboratorní teplotu byla kyselina octová odpařena za sníženého tlaku a odparek byl rozpuštěn v toluenu (50 ml) krátce povařen s aktivním uhlím a roztok byl zfiltrován. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl naředěn toluenem (100 ml) promyt 5% vodným roztokem NaHCO₃ (100 ml) a konc. NH₄OH (5 ml). Vodná fáze byla ještě promyta ethyl acetátem (50 ml) a spojené organické extrakty promyty vodou (30 ml) a solankou (30 ml). Po vysušení nad Na₂SO₄, filtraci a odpaření za sníženého tlaku bylo získáno 1,33 g hnědého oleje. Rekrystalizace z isopropanolu (13 ml) poskytla bílý krystalický produkt (0,89 g, 67 %).

Příklad 10: Příprava methyl 2-(4-(2-(4-(l-(2-ethoxyethyl)-l H-benzo[d]imidazol-2yl)piperidin-l-yl)ethyl)fenyl)-2-methylpropanoátu 16 (hydrochlorid)

Derivát 27 (10 g, 21,91 mmol) byl za míchání a mírného zahřátí (40 až 50 °C) rozpuštěn pod argonem v suchém DMF (80 ml), po ochlazení na laboratorní teplotu byl přidán r-Bu₃P (239 μΐ, 0,986 mmol, 4,5 mol%), Pddba₂ (0,189 g, 0,328 mmol, 1,5 mol%) a ZnF₂ (2,28 g, 21,91 mmol, 1,0 ekv) a směs byla míchána pod Ar při laboratorní teplotě 40 minut. Poté byl přikapán TMS enolát (7,4 ml, 32,86 mmol, 1,5 ekv) a reakční směs zahřátá v lázni na 90 °C po dobu 16 h. Pomocí HPLC byl určen poměr produktu, výchozí látky a desbromderivátu na 86:8:6, proto byl ještě přidán TMS enolát (0,5 ekv) a směs byla pod argonem zahřátá po dobu 6 h, kdy HPLC indikovala úplné spotřebování výchozí látky. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs naředěna methyl zerc.-butyletherMTBE (250 ml) a byl přidán za intenzivního míchání 10% vodný roztok trisodného citrátu (100 ml)a směs míchána 45 min. Po oddělení fází byla vodná

- 14CZ 307500 B6 fáze ještě promyta MTBE (2 x 50 ml), spojená organika promyta vodou (5 x 10 ml), solankou (10 ml) a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Sušidlo bylo odfiltrováno a do míchaného filtrátu byl přikapán roztok HCI v diethyl etheru (cca 45 ml, přebytek HCI), vzniklá suspenze hydrochloridu byla pak ochlazena na cca 0 až 5 °C a hydrochlorid byl odfiltrován, promyt chladným MTBE a odsát do sucha. Filtrační koláč pak byl sušen ve vakuové sušárně 55 °C/18kPa po dobu 19 h, bylo získáno 8,95 g hydrochloridu jako nažloutlé krystalické látky (79 %). HPLC: 93,40 % (desBr: 2,80 %), t.t. 152,2 až 159,5 °C.

Hydrochlorid XRPD ([°2Th.](rel.int%)): 4,83 (100,0), 8,33 (8,8), 9,11 (21,5), 9,58 (16,6), 14,37 (86,4), 15,56 (10,6), 16,13 (11,7), 17,51 (19,2), 20,48 (31,8), 22,41 (16,1), 23,21 (21,1), 24,11 (12,6), 26,83 (5,2), 27,41 (5,3), 28,76 (5,9), 32,52 (5,7).

Volná báze:

'NMR (250 MHz, CDC1₃): 7,75 (m, 1H), 7,33-7,15 (m, 7h), 4,32 (t, 2H, 5,0 Hz), 3,72 (t, 2H, 5,0 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,39 (q, 2H, 7,5 Hz), 3,15 (bd, 2H, 7,5Hz), 2,98 (m, 1H), 2,81 (dd, 2H, 5,0 a 10,0 Hz), 2,64 (t, 2H, 7,5Hz), 2,18 (m, 4H), 1,93 (m, 2H), 1,57 (s, 6H), 1,11 (t, 2H, 7,5Hz).

¹³C-NMR (62,89 MHz, CDCI₃): 177,37, 158,48,142,85, 142,30, 139,89, 128,03, 125,58, 121,95, 121,78, 119,53, 109,15, 68,68, 66,92, 60,46, 53,78, 52,16, 46,24, 43,69, 34,63, 33,19, 31,15,25,25, 15,02.

[M-H]⁺ C₂₉H₄oN₃0₃ teorie: 478,3070 nalezeno: 478,3073.

Příklad 11: Příprava methyl 2-(4-(2-(4-(l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzo[d]imidazol-2yl)piperidin-l-yl)ethyl)fenyl)-2-methylpropanoátu 16 (fumarát)

Surový produkt 16 (cca 2,98 g, 5,48 mmol) byl rozpuštěn za horka (100 °C) v methylisobutylketonu (30 ml) a za míchání byl přidán horký roztok kyseliny fumarové (0,63 g, 5,48 mmol, 1,0 ekv) v etanolu (10 ml). Vzniklý čirý roztok byl pomalu za míchání ochlazen k laboratorní teplotě, fumarátová sůl krystalizuje rychle. Po dalším ochlazení na 4 °C byly krystaly odfiltrovány a promyty chladným methylisobutylketonem (10 ml) a sušeny ve vakuové sušárně (40 °C/18 kPa) po dobu 24 h. Bylo získáno 2,53 g krystalů, (78 %), HPLC 95,20%.

Fumarát XRPD ([°2Th.](rel.int%)): 5,76 (100,0), 10,15 (29,3), 10,56 (18,6), 12,17 (22,7), 13,45 (13,6), 14,54 (15,0), 16,71 (25,1), 17,48 (37,8), 17,89 (45,5), 19,28 (22,2), 21,24 (52,5), 22,41 (14,7), 22,98 (13,7), 25,14 (13,2), 27,23 (4,3).

Příklad 12: Příprava 2-(4-(2-(4-( 1-(2-ethoxyethyl)-l H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-lyl)ethyl)fenyl)-2-methylpropanové kyseliny (Bilastin)

(9)

Hydrochlorid methylesteru bilastinu (8,69 g, 16,92 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (86 ml) a pak byl za míchání přidán roztok hydroxidu draselného (4,75 g, 84,62 mmol, 5,0 ekv) ve vodě (86 ml) a reakční směs byla zahřátá na 100 °C pod dusíkem po dobu 16 h. Pak byla teplota lázně zvýšena na 120 °C a methanol byl oddestilován při p_atm (oddestilováno cca 118 ml destilátu, do

- 15 CZ 307500 B6 teploty varu 98 °C). Po ochlazení na RT byla směs promyta MTBE (3 x 50 ml) a vodná fáze byla pak za míchání okyselena na pH 7 přídavkem 1 M HCI (cca 40 ml), do sraženiny produktu ve vodné fázi byl pak přidán ethylacetát (100 mL) a směs byla míchána intenzivně 20 min. Pak byl precipitát odfiltrován, promyt vodou (10 ml) a ethylacetátem (10 ml) a sušen ve vakuu (55 °C/18 kPa, 2h) - získáno 4,58 g bílé krystalické látky (58 %, t.t. 199,9 až 203,8 °C, lit. 58 %, 199 až 201 °C, HPLC 99,61%). 'H a ^l3C NMR spektra v dDMSO ve shodě s literaturou (EP 0818454 AI). Vodná fáze byla ještě promyta ethyl acetátem (2 x 100 ml) a spojené organické extrakty sušeny na Na2SO₄ a po filtraci sušidla odpařeny, získáno 0,55 g produktu (HPLC 91,1%). Surový produkt I byl přečištěn krystalizací z isopropanolu (0,510 g vzorek z 40 ml iPrOH), získáno 0,466 g (91 %) krystalické látky o čistotě 99,80% HPLC, polymorf 1 dle IR (EP 1505066),

Forma 1: XRPD ([°2Th.](rel.int%)): 3,64 (4,4), 10,57 (23,3), 11,27 (78,1), 12,47 (38,8), 14,08 (26,9), 15,07 (38,4), 15,50 (16,5), 16,27 (43,6), 17,16 (100,0), 18,89 (71,8), 19,73 (74,0), 21,13 (33,9), 22,17 (18,1), 22,71 (26,9), 23,34 (10,3), 24,88 (18,6), 25,82 (9,2), 26,58 (11,5), 28,43 (9,7), 29,16 (8,8), 30,92 (4,6), 34,38 (9,5), 37,01 (5,4).

Krystalizace API z w-pentanolu (0,375 g z 3,75 ml) poskytla výtěžek 0,125 g (33 %), HPLC čistota se zlepšila z 95,60 % na 97,90 % poskytla formu 2 dle IR (EP 1 505 066).

Forma 2: XRPD ([°2Th.](rel.int %)): 6,53 (100,0), 9,43 (30,8), 11,04 (22,8), 13,39 (6,2), 15,24 (32,2),15,86 (86,1), 18,07 (29,9), 18,39 (36,2), 18,94 (8,3), 20,19 (16,0), 20,66 (19,0), 21,70 (17,1), 22,17 (15,6), 23,70 (5,7), 26,59 (4,9), 28,03 (3,6), 28,33 (3,6), 29,70 (4,3).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob přípravy 2-(4-(2-(4-(l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-lyl)ethyl)fenyl)-2-methylpropanové kyseliny (bilastinu) vzorce 9,

vyznačující se tím, že 2—(1—(4—bromfenethyl)piperidin—4—yl)-l—(2—ethoxyethyl)— 1H— benzo[d]imidazol vzorce 27 ve formě báze nebo soli

(27) reaguje s vhodným alkylačním činidlem a za použití pomocných činidel, za vzniku esteru vzorce 16,

- 16CZ 307500 B6

kde R znamená Cl-C4 alkyl, který se následně hydrolyzuje alkalicky nebo kysele na bilastin, přičemž sloučenina vzorce 27 ve formě báze nebo soli se připraví kondenzací sloučeniny vzorce 24,

(24) kde Ri je Cl až C3 alkyl, s diaminem vzorce 25

(25) v nepolárním organickém rozpouštědle za přítomnosti silné organické a/nebo anorganické báze za teploty v rozmezí -5 až +5 °C na meziprodukt 26,

2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako vhodné alkylační činidlo se použije sloučenina vzorce 13a,

Me₃SiO

RO ^λ(13a) kde R znamená C1-C4 alkyl a Me znamená methyl.

3. Způsob přípravy podle nároku 2, vyznačující se tím, že R znamená methyl nebo ethyl.

- 17CZ 307500 B6

4. Způsob přípravy podle nároků 2 a 3, vyznačující se tím, že se alky láce provádí v přítomnosti pomocných činidel, kterými jsou tri(/erc.butyl) fosfin, Pd(dibenzylidenaceton)₂ a

ZnF₂.

5 výkresů

- 19CZ 307500 B6

Obrázek 1: XRPD záznam krystalického fumarátu ethyl l-(4-bromfenylethyl)piperidin-4-karboxylátu

Counts

300020001000jJjJ J mIl

20 30

Position [*2Theta] (Copper (Cu))

Obrázek?: XRPD záznam krystalického -(l-(4-brom feny lethyl)piperidin-4-yl)-l-(2-ethoxy ethyl)-lH-benzo[d]imidazolu 27 ^Couffeoo

100005000-

20 30

Position [°2Theta] (Copper (Cu))

-20CZ 307500 B6

Obrázek 3: XRPD záznam krystalického (l-(4-bromfenylethyl)piperidin-4-y 1)-1-(2-ethoxyethyl)-lH-benzo[d]imidazolu 27 ve formě fumatáru:

Counts

15001000500010 20 30 40

Position [^e2Theta] (Copper (Cu))

Obrázek 4: XRPD záznam krystalického methyl 2-(4-(2-(4-( I-(2-ethoxyethyl)-lH-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-l-yl)ethyl)fenyl)-2-methylpropanoátu 16 ve formě hydrochloridu

-21 CZ 307500 B6

Obrázek 5: XRPD záznam krystalického methyl 2-(4-(2-(4-( 1-(2-ethoxyethyl)- 1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-l-yl)ethyl)fenyl)-2-methylpropanoátu 16 ve formě fumarátu

Obrázek 6: IR (KBr) záznam krystalického bilastinu polymorf 1:

-22CZ 307500 B6

Obrázek 7: XRPD záznam krystalického bilastinu polymorf 1:

4000300020004

5. Způsob přípravy podle nároku I, vyznačující se tím, že jako vhodné alkylační činidlo se použije sloučenina vzorce 13b, °H^{h R0}(13b) kde R znamená Cl-C4 alkyl, která se převede na odpovídající sodný nebo lithný enolát v přítomnosti silné báze.

6. Způsob přípravy podle nároku 5, vyznačující se tím, že R znamená methyl nebo ethyl a silná báze je vybrána ze skupiny Na nebo Lithium hexamethyldisilylamidu, lithium dicyklohexylamidu, lithium diisopropylamidu.

7. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina 16 isoluje ve formě krystalické soli s kyselinou chlorovodíkovou nebo fumarovou.

8. Způsob přípravy podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že nepolární organické rozpouštědlo se zvolí z toluenu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, 2-methyltetrahydrofuranu a jejich směsí.

9. Způsob přípravy podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že silná organická báze se zvolí z alkoxidů nebo hydridů alkalických kovů.

10, Způsob podle nároků I až 7, vyznačující se tím, že se silná organická báze použije v množství v rozmezí I až 3 ekvivalenty.

11. Způsob přípravy podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že jako silná organická báze se použije rerc.butoxid draselný v rozmezí 2 až 2,5 ekvivalentu.

12. Sloučenina vzorce 27 ve formě báze nebo soli s organickou nebo anorganickou kyselinou

13. Sloučenina podle nároku 12 ve formě báze vykazující tyto hlavní charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření CuKa 4,35, 8,62, 20,78, 22,11, 24,20 °2Θ ± 0,2° 2Θ.

14. Sloučenina podle nároku 13 ve formě báze vykazující tyto další charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření 14,00, 17,59, 18,72, 19,46, 19,91, 20,50, 21,56, 26,19, 26,53, 26,85, 27,99, 28,24, 30,35, 31,92, 34,45, 37,82 °2Θ ± 0,2° 2Θ.

- 18CZ 307500 B6

15. Sloučenina podle nároku 12 ve formě soli s kyselinou fumarovou vykazující tyto hlavní charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření CuKa 12,24, 17,19,

19,60, 22,59, 31,96 °2Θ ± 0,2° 2Θ.

16. Sloučenina podle nároku 15 vykazující tyto další charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření CuKa 6,41, 10,62, 13,87, 14,95, 15,50, 18,23, 18,79, 20,89, 21,54, 24,95, 25,29, 26,39, 26,76, 28,08, 29,73, 30,31, 33,25, 37,36 °2Θ ± 0,2° 2Θ.

17. Sloučenina vzorce 24, kde R| značí ethyl, ve formě báze nebo soli s anorganickou nebo organickou kyselinou.

(24)

18. Sloučenina podle nároku 17 ve formě soli s kyselinou fumarovou vykazující tyto hlavní charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření CuKa 9,70, 14,65, 21,82, 24,60, 28,94 °2Θ ± 0,2 °2Θ.

19. Sloučenina podle nároku 18 vykazující tyto další charakteristické píky 12,65, 16,08, 17,07, 18,80, 22,38, 24,94, 25,55, 25,84, 26,72, 28,40, 34,16 °2θ ± 0,2° 2Θ.

10 20 30

Position [°2Tbeta] (Copper (Cu))

Obrázek 8: IR (KBr) záznam krystalického bilastinu polymorf 2:

-23CZ 307500 B6

Obrázek 9: XRPD záznam krystalického bilastinu polymorf 2: