CZ307500B6 - Způsob přípravy derivátu 2-methyl-2´-fenylpropionové kyseliny využívající nové intermediáty - Google Patents
Způsob přípravy derivátu 2-methyl-2´-fenylpropionové kyseliny využívající nové intermediáty Download PDFInfo
- Publication number
- CZ307500B6 CZ307500B6 CZ2012-551A CZ2012551A CZ307500B6 CZ 307500 B6 CZ307500 B6 CZ 307500B6 CZ 2012551 A CZ2012551 A CZ 2012551A CZ 307500 B6 CZ307500 B6 CZ 307500B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- base
- crystalline
- ethyl
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 15
- ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N bilastine Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1C(CC1)CCN1CCC1=CC=C(C(C)(C)C(O)=O)C=C1 ACCMWZWAEFYUGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229960004314 bilastine Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 86
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 35
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 27
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- -1 alkali metal alkoxides Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 12
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 8
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 8
- APZYEQKFJYETHW-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[2-(4-bromophenyl)ethyl]piperidin-4-yl]-1-(2-ethoxyethyl)benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1C(CC1)CCN1CCC1=CC=C(Br)C=C1 APZYEQKFJYETHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 6
- AWUXQUVYMUBJSG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-[2-[4-[1-(2-ethoxyethyl)benzimidazol-2-yl]piperidin-1-yl]ethyl]phenyl]-2-methylpropanoate Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2N(CCOCC)C=1C(CC1)CCN1CCC1=CC=C(C(C)(C)C(=O)OC)C=C1 AWUXQUVYMUBJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N tritert-butylphosphane Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)C(C)(C)C BWHDROKFUHTORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims 8
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims 4
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 claims 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 claims 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims 1
- WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N dibenzylideneacetone Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WMKGGPCROCCUDY-PHEQNACWSA-N 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 abstract description 3
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 25
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 16
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 15
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 11
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L zinc fluoride Chemical compound F[Zn]F BHHYHSUAOQUXJK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- GWPMHCQNDHPVMQ-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-ethoxyethyl)benzene-1,2-diamine Chemical compound CCOCCNC1=CC=CC=C1N GWPMHCQNDHPVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- PDRNJKDODQMLSW-HZVMSULOSA-N N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O.N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O.Nc1nc2[nH]cc(CCc3ccc(cc3)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)c2c(=O)[nH]1 Chemical compound N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O.N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O.Nc1nc2[nH]cc(CCc3ccc(cc3)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)c2c(=O)[nH]1 PDRNJKDODQMLSW-HZVMSULOSA-N 0.000 description 3
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMOSJSPFNDUAFY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromophenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(Br)C=C1 PMOSJSPFNDUAFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001499 aryl bromides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N ethyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCNCC1 RUJPPJYDHHAEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001007 flame atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002510 isobutyric acid esters Chemical class 0.000 description 2
- RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N methyl piperidine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CCNCC1 RZVWBASHHLFBJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXVMJWFIOFNZLW-UHFFFAOYSA-N n-(2-ethoxyethyl)-2-nitroaniline Chemical compound CCOCCNC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O GXVMJWFIOFNZLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJZJBSGZOCLBGM-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-bromophenyl)ethyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C(=O)O)CCN1CCC1=CC=C(Br)C=C1 BJZJBSGZOCLBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTMYMRSLEMVHNX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-phenylethanol Chemical compound OC(Br)CC1=CC=CC=C1 HTMYMRSLEMVHNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIZCDQOKKYYCRH-UHFFFAOYSA-N 1h-benzimidazole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)N)=NC2=C1 XIZCDQOKKYYCRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanamine Chemical compound CCOCCN BPGIOCZAQDIBPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTVRSJBNXLZFGT-UHFFFAOYSA-N 2-silylethenone Chemical compound [SiH3]C=C=O LTVRSJBNXLZFGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910016523 CuKa Inorganic materials 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 102100026459 POU domain, class 3, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940058303 antinematodal benzimidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- BRMNIPUJQIHQIE-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene;hydrate Chemical compound O.CCO.CC1=CC=CC=C1 BRMNIPUJQIHQIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 238000006197 hydroboration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N isonipecotic acid Chemical compound OC(=O)C1CCNCC1 SRJOCJYGOFTFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229960005235 piperonyl butoxide Drugs 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N toluene;hydrate Chemical compound O.CC1=CC=CC=C1 CMQCNTNASCDNGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007070 tosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007056 transamidation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010072897 transcription factor Brn-2 Proteins 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N tributyl(ethenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C=C QIWRFOJWQSSRJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Předložené řešení se týká způsobu přípravy derivátů 2-methyl-2´-fenylpropionové kyseliny, například antihistaminika Bilastinu vzorce 9, který využívá nového intermediátu vzorce 27 ve formě báze nebo solí. Intermediát reaguje s vhodným alkylačním činidlem a za použití pomocných činidel, za vzniku esteru vzorce 16, kde R znamená C1-C4 alkyl, který se následně hydrolyzuje alkalicky nebo kysele na bilastin.
Description
Způsob přípravy derivátu 2-methyl-2'-fenylpropionové kyseliny využívající nové intermediáty
Oblast techniky
Vynález se týká nového způsobu přípravy derivátů 2-methyl-2'-fenylpropionové kyseliny, například antihistaminika Bilastinu vzorce 9,
který využívá nového intermediátu vzorce 27 ve formě báze nebo solí.
(27)
Dosavadní stav techniky
Deriváty 2-methyl-2'-fenylpropionové kyseliny, například Bilastinu 9, vykazují vynikající antihistaminické účinky a jsou indikovány pro léčbu příznaků senné rýmy.
Syntéza bilastinu podle základního patentu EP 0818454 Al firmy FAES je založena na Nalkylaci 4-benzimidazolpiperidinu 6 tosylátem 5 v přítomnosti báze za vzniku intermediátu 7, který je dále alkylován na dusíku benzimidazolového kruhu v přítomnosti hydridu sodného. Kyselá hydrolýza chránící skupiny a úprava pH poskytla bilastin 9.
Schéma 1: Syntéza FAES
l-CH, (2)
Syntéza intermediátu typu 5 je popsána podrobně ve španělském patentu ES 2151442 (priorita 11.1.1999), vychází z alkyl 4-bromfenyl acetátu 1, postupná deprotonace hydridem sodným a Calkylace methyl jodidem 2 vede k příslušnému geminálnímu dimethylderivátu, následuje ochránění esterové funkce převodem na oxazolin 3. Arylbromid 3 je převeden na příslušné Grignardovo činidlo a jeho reakce s oxiranem 4 poskytne odpovídající fenethyl alkohol a po například tosylaci sloučeninu 5.
Nevýhodou základní syntézy je opakované používání suspenze hydridu sodného, velmi toxických alkylačních činidel, pyroforického Grignardova činidla a v neposlední řadě oxiranu.
V odborné literatuře ( Hartwig et al J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 11176-11177) známá metodika palladiem katalyzované alkylace arylbromidů in situ generovaným zinečnatým enolátem z reakce silyl keten acetátu 13 a fluoridu zinečnatého je dobře využita k syntéze intermediátu pro syntézu bilastinu v patentu firmy Yuhan (WO 2009/102155 A2). Tato alkylace je také v literatuře (Hartwig et al J. Am. Chem. Soc. 2002, 124, 12557-12565) popsána s generací lithného enolátu alkylisobutyrátu in situ reakcí příslušného esteru se silnou bází (např. lithium dicyklohexylamid (CyjNLi) nebo lithný hexamethyldisilazid (LiHDMS)). Také sodný hexamethyldisilazid (NaHDMS) byl s úspěchem použit ke generaci příslušných enolátů alkylisobutyrátu a jejich následné arylaci katalyzované palladiovým komplexem (Hama, T., Hartwig, J. F. Org. Lett. 2008, 10, 1549-1552). Komerčně dostupný 4-bromfenethyl alkohol 12 je touto metodikou převeden na ester příslušné kyseliny, který po převedení hydroxyskupiny na skupinu odstupující 15, je použit k A-alkylaci benzimidazolového intermediátu 14. A-Alkylace benzimidazolového kruhu lije zde provedena na začátku syntézy.
Schéma 2: Syntéza Yuhan
(13)
R = Me. Et
OSiMej
OR
LG = X, OTs, OMs
Další postup syntézy Bilastinu byl publikován v roce 20ll (Collier at al Synthetic Communications 2011, 41, 1394-1402) od výše zmíněného postupu se odlišuje přípravou alkoholového prekursoru mesylátu 20. Syntéza je založena na Stilleho nebo Suzukiho kaplingu bromidu 18 s vinyl tributyl cínem nebo cyklickým vinylboroanhydridem 19 za katalýzy palladiem, produkt reakce - derivát styrenu je pak podroben hydroboraci a oxidativní zpracování pak poskytne výše zmíněný alkohol.
-2CZ 307500 B6
Schéma 3: Syntéza Albany Molecular
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká nového postupu přípravy Bilastinu vzorce 9, který spočívá v tom, že
2-(l-(4-bromfenethyl)piperidin-4-yl)-l-(2-ethoxyethyl)-l H-benzo[d]imidazol vzorce 27 ve formě báze nebo soli
(27) reaguje s vhodným alkylačním činidlem, případně za použití pomocných činidel, za vzniku esteru vzorce 16,
kde R znamená C1-C4 alkyl, který se pak hydrolyzuje alkalicky nebo kysele na bilastin. Jako vhodné alkylační činidlo se použije buď sloučenina vzorce 13a, kde R znamená C1-C4 alkyl.
Me = methyl
Me3SíO
RO x (13a)
Ve výhodném provedení R je methyl nebo ethyl. Alkylace se provádí v přítomnosti pomocných činidel, kterými jsou tri(/erc.butyl)fosfin, Pddba2 (dba - dibenzylidenaceton) a ZnF2 v organickém rozpouštědle jako je například dimethylformamid (DMF).
Dále lze tuto alkylaci také výhodně provést pomocí enolátů in situ generovaných reakcí silné amidové báze jako je Na nebo LiHDMS (HDMS hexamethyldisilylamid), LiNCy2 (lithium dicyklohexylamid), LDA (lithium diisopropylamid) a esterů kyseliny isomáselné 13b v organickém rozpouštědle (například v toluenu) za katalýzy palladiovým komplexem například Pddba2 (dba - dibenzylidenaceton) v přítomnosti Ugandu (např. tri(ferc.butyl) fosfinu).
Hydrolýza intermediátu 16 nebo jeho solí se pak provádí metodami známými pro hydrolýzu esterů karboxylových kyselin, jako jsou alkalická nebo kyselá hydrolýza.
Tento vynález se dále týká postupu pro přípravu intermediátu 27, který se připravuje kondenzací sloučeniny vzorce 24, kde R| je Cl až C3 alkyl,
(24) s diaminem vzorce 25 (25) v nepolárním organickém rozpouštědle za přítomnosti silné organické anebo anorganické báze za teploty v rozmezí -5 až +5 °C na meziprodukt 26,
(26) který se pak cyklizuje při teplotě v rozmezí 70 až 120 °C na sloučeninu vzorce 27, výhodně bez izolace meziproduktu vzorce 26.
Jako nepolární organické rozpouštědlo se použije například toluen, dimethylformamid, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran a jejich směsi. Jako silná organická báze se použijí
-4CZ 307500 B6 alkoxidy nebo hydridy alkalických kovů v množství v rozmezí 1-3 ekvivalenty. Nejlepších výsledků bylo dosaženo, když se jako báze použil zerc.butoxid draselný (t-BuOK.) v rozmezí 22, 5 ekvivalentu.
Dále je předmětem tohoto vynálezu sloučenina vzorce 27 ve formě báze nebo soli s organickou nebo anorganickou kyselinou, zvláště její sůl s kyselinou fumarovou.
Fumarát 27 vykazuje tyto hlavní charakteristické píky ([°2Th.]): 12,24, 17,19, 19,60, 22,59, 31,96 °20 ± 0,2° 20 a dále tyto další charakteristické píky 6,41, 10,62, 13,87, 14,95, 15,50, 18,23, 18,79, 20,89, 21,54, 24,95, 25,29, 26,39, 26,76, 28,08, 29,73, 30,31, 33,25, 37,36 °20 ± 0,2° 2Θ.
Fumarát sloučeniny 27je velmi dobře krystalický aje výhodný při izolaci a čištění intermediátu 27, fumarát s připravuje krystalizací z běžných rozpouštědel, výhodně z acetonu, případně z jeho směsi s ethanolem nebo methanolem.
Ester 24 se připravuje N-alkylací ethyl- nebo methyl -isonipekotátu a je s výhodou isolován, v případě, že Ri je ethyl jako krystalický fumarát, který vykazuje tyto hlavní charakteristické píky ([°2Th.]): 9,70, 14,65, 21,82, 24,60, 28,94 °20 ± 0,2° 2Θ. Fumarát dále vykazuje tyto další charakteristické píky 12,65, 16,08, 17,07, 18,80, 22,38, 24,94, 25,55, 25,84, 26,72, 28,40, 34,16° 2θ±0,2° 20, a je výhodný při izolaci a čištění intermediátu 24. Fumarát sloučeniny 24 se připravuje krystalizací z běžných rozpouštědel, výhodně z ketonů ve směsi s alkoholy jako je například methylisobutylketon ve směsi s ethanolem.
Naše nová syntéza se vyhýbá používání toxických alkylačních činidel a nově tvoří benzimidazolový kruh dvěma alternativními postupy. První postup spočívá v přípravě nového Nalkyl derivátu ethyl nebo methyl isonipekotátu 23 jeho reakcí z mesylátem nebo tosylátem připraveným z 4-bromfenethylalkoholu 12. Další výchozí látkou je známý diaminobenzen 25 (Lemura et al. J. Med. Chem. 1986, 29, 1178-1183); jeho reakcí s ethyl isonipekotátem v refluxující 6N HCI byl připraven odpovídající benzimidazol ve velmi nízkém výtěžku 5 % (ibid). K. přípravě diamin 25 jsme použili modifikovanou a výhodný proceduru ve dvou krocích z 2halogennitrobenzenu 21, kdy prvním krokem je nukleofilní aromatická substituce v polárním aprotickém rozpouštědle (DMF, DMSO) v přítomnosti potaše a po zpracování je nitroderivát redukován hydrogenací na Pd-C v alkoholu na žádaný amin 25. Amin 25 lze čistit vakuovou destilací nebo s výhodou použít surový do další reakce. Počáteční pokusy o kondensaci esteru a diaminu zahříváním na 170 °C bez rozpouštědla, v 6N HCI nebo v polyfosforečné kyselině - tedy podle metod z literatury pro přípravu podobných benzimidazolových derivátů nebyly úspěšné.
Až podrobnějším zkoumáním reakčních podmínek jsme zjistili, že žádanou transformaci lze provést překvapivě v přítomnosti silné báze hydridy alkalických kovů (např. hydrid sodný) a alkoxidy kovů (s výhodou Z-butoxid draselný) ve směsném organickém rozpouštědle pak vzniká nejprve odpovídající amid, který pak zahřátím hladce cyklizuje na nový benzimidazolový derivát. Směsným rozpouštědlem se rozumí směs nepolárního aprotického rozpouštědla vybraného ze skupiny toluen, 2-methyltetrahydrofuran, tetrahydrofuran a polárního aprotického rozpouštědla (např. DMF, DMSO).
-5CZ 307500 B6
Schéma 4: Syntéza Zentiva I:
Reakční podmínky: a) i) MsCI/TEA/MIBK. ii) 9/K2CO3/KI/MIBK, (77% celkem, fumarát), c) KjCOj/DMSO, (99%), d) Hj/Pd-C/EtOH, (95%), e) KOtBu/PhMe-DMF/ O°C-RT-80°C. (80%)
Klíčovým faktorem je množství přidané báze a teplotní profil reakce, pro rychlou kompletní transamidaci je třeba použít přebytek báze (ca. 2 eq) a první krok provádět za snížené teploty (-5-5 °C) a reakční teplotu udržovat do kompletní konverze na amid 26. Pokud se reakční směs zahřeje před dokončením amidace, pak vedlejší produkt cyklizace hydroxid draselný nebo sodný hydrolyzuje nezreagovaný ester 24 na odpovídající draselnou či sodnou sůl volné kyseliny, která krystalizuje z reakční směsi a dochází tak ke snížení výtěžku benzimidazolu 27.
Po kompletní konverzi na amid cyklizace rychle probíhá za zvýšené teploty (50 až 120 °C), po ochlazení a zpracování reakční směsi se získá žádaný benzimidazol 27 ve velmi dobrém celkovém výtěžku a čistotě (80%, HPLC 99,32%). Výhodou tohoto nového intermediátu je, že je krystalický a snadno se čistí krystalizací z vyšších alkoholů (např. isopropanol) nebo z heptanu.
Krystalická báze sloučeniny 27 je charakterizována těmito hlavními píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření CuKa 4,35, 8,62, 20,78, 22,11, 24,20, °2Θ ± 0,2° 2Θ, tato sloučenina dále vykazuje tyto další charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření 14,00, 17,59, 18,72, 19,46, 19,91, 20,50, 21,56, 26,19, 26,53, 26,85, 27,99, 28,24, 30,35, 31,92, 34,45, 37,82 °2Θ ± 0,2° 2Θ.
Schéma 5: Syntéza Zentiva II - regenerace:
Reakční podmínky a)(COCiyOCM, b) >-BuOCOCI/2-Me-THF/NMM. b) 2-Me-THF, (92% sur., 62% z IPA), c) AcOH/Δ, (93%.sur.)
-6CZ 307500 B6
Draselná či sodná sůl kyseliny lze v procesu využít po okyselení na volnou kyselinu 28, která je převedena na acyl chlorid 29 nebo aktivovaný anhydrid 30 a reakcí s diaminem 25 poskytne amid
26, který lze s výhodou přečistit krystalizací. Cyklizace amidu na žádaný benzimidazol 27 je pak provedena za refluxu v kyselině octové.
Kyselinu 28 lze také připravit N-alkylací sodné soli kyseliny isonipekotové 33 nebo i její reakcí s aldehydem 31 za podmínek reduktivní aminace, Schéma 6.
Schéma 6:
Klíčový nový intermediát 27 je pak již zmíněnou metodologií převeden na ester bilastinu 16 reakcí s in situ generovaným zinečnatým enolátem v přítomnosti fluoridu zinečnatého za katalýzy palladiovým komplexem nebo přímo sodným nebo lithným enolátem generovaným in situ reakcí esteru kyseliny isomáselné a silné báze, kterou je například lithium hexamethyldisilylamid (LiHDMS), sodium hexamethyldisilylamid (NaHDMS), lithium dicyklohexylamid (LiNCyi), lithium diisopropylamid (LDA).
Produkt 16 lze použít surový nebo isolovat jako krystalickou sůl s kyselinou chlorovodíkovou nebo s kyselinou fumarovou. Ester 16 nebo jeho sůl se pak převede na Bilastin bazickou nebo kyselou hydrolýzou a následnou úpravou pH, Schéma 7.
Schéma 7: Syntéza Zentiva III
Objasnění výkresů
Obrázek 1: XRPD záznam krystalického fumarátu ethyl l-(4-bromfenethyl)piperidine-4karboxylátu
Obrázek 2: XRPD záznam krystalického -(W4-bromfenethyl)piperidin-4-yl)-l-(2ethoxyethyl)-! H-benzo[d]imidazolu 27
Obrázek 3: XRPD záznam krystalického -(l-(4-bromfenethyl)piperidin—4—yl)—1-(2ethoxyethyl)-lH-benzo[d]imidazolu 27 ve formě fumarátu
Obrázek 4: XRPD záznam krystalického methyl 2-(4-(2-(4-( l-(2-ethoxyethyl)-l Hbenzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-l-yl)ethyl)fenyl)-2-methylpropanoátu 16 ve formě hydrochloridu
Obrázek 5: XRPD záznam krystalického methyl 2-(4-(2-(4-(l-(2-ethoxyethyl)-l Hbenzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-l-yl)ethyl)fenyl)-2-methylpropanoátu 16 ve formě fumarátu
Obrázek 6: IR (KBr) záznam krystalického bilastinu polymorf I:
Obrázek 7: XRPD záznam krystalického bilastinu polymorf 1
Obrázek 8: IR (KBr) záznam krystalického bilastinu polymorf 2:
Obrázek 9: XRPD záznam krystalického bilastinu polymorf 2
Příklady uskutečnění vynálezu
Použité analytické metody:
'H a l3C NMR spektra byla naměřena na přístroji Bruker Avance 250 MHz v deuterovaném chloroformu s tetramethylsilanem (TMS) jako referenčním standardem nebo v deuterovaném dimethylsulfoxidu.
HPLC metoda: kolona 5μηι C8 Luna 250 x 4,6mm, CH3CN : H2O (+0,1% obj. Et3N) 70:30, 1 ml/min, detekce 215 nm.
XRPD difraktogramy byly naměřeny na přístroji X'PERT PRO MPD vybaveném grafitovým monochromátorem za použití CuKa (λ = 1.542A) záření.
IČ spektra byla naměřena v KBr tabletě (ca. 1% koncentrace) na přístroji Nicolet Nexus FTIR (64 skenů s rozlišením 2 cm”1) a porovnána se spektry v patentu EP 1 505 066.
MS spektra byla naměřena na přístroji Finigan LTQ XL Orbitrap od firmy Thermo.
Příklad 1: Příprava ethyl l-{4-bromfenethyl)piperidin-4-karboxylátu
(24)
Do chlazeného (5 až 10 °C) roztoku bromfenethylalkoholu 12 (30,3 g, 150,7 mmol) a triethylaminu (23,1 ml, 165,8 mmol, 1,1 ekv) v methylisobutylketonu (MIBK) (300 ml) byl pod argonem za míchání přikapán roztok methansulfonylchloridu (12,8 ml, 165,8 mmol, 1,1 ekv) v MIBK (40 ml) během cca, Ih.
Pak byla reakční směs pomalu ponechána ohřát k laboratorní teplotě během cca, 2 h. Po kontrole reakce pomocí HPLC byla reakční suspenze zpracována přidáním zředěné aq. HCI (37 ml 1M HC1 + 100 ml H2O) a intenzivně míchána 15 min k promísení fází, po odstátí a oddělení byla vodná fáze odstraněna a organická fáze ještě promyta 5% vodným NaHCO3 (50 ml), H2O (100
-8CZ 307500 B6 ml) a solankou (100 ml). Surový roztok mesylátu byl pak pod argonem zahřát k varu a vysušen azeotropickou destilací (cca 50 ml směsi H2O-MIBK oddestilováno). Po ochlazení na 20 °C byl přidán do roztoku K2CO3 (26,04 g, 188,0 mmol, 1,25 ekv) a KI (2,50 g, 15,07 mmol, 0,1 ekv) a suspenze byla míchána 10 min pak následovala adice roztoku ethyl isonipekotátu 23 (23,69 g,
150 mmol, 1,0 ekv) v methylisobutylketon ( MIBK) (50 ml) během 20 min. Míchaná suspenze byla pak pod argonem zahřátá na 80 °C po dobu 17 h, naředěna MIBK (100 ml) a po kontrole HPLC byl ještě přidán K2CO3 (5,2 g, 0,25 ekv) a KI (2,50 g, 15,07 mmol, 0,1 ekv) a suspenze dále zahřívána 4 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla přidána ledová voda (250 ml) a směs, a intenzivně míchána 10 min k promísení fází, po odstátí a oddělení byla vodná fáze odstraněna a ίο organická fáze ještě promyta solankou (50 ml) a vodou (100 ml). Surový roztok produktu byl pak pod argonem zahřát k varu a vysušen azeotropickou destilací (cca 35 ml směsi H2O-MIBK oddestilováno). Po ochlazení roztoku na 100 °C byl za míchání přidán horký roztok kyseliny fumarové (17,41 g, 1,0 ekv) v ethanolu (175 ml) a vzniklý žlutý roztok byl za míchání ochlazen na 20 °C a pak naočkován krystaly fumarátu produktu (5 mg) - krystalizace pak proběhla rychle. 15 Suspenze byla pak ochlazena na -3 °C a držena při této teplotě 1 h, produkt byl isolován filtrací, promyt chladným MIBK (2 x 50 ml) a sušen prosáváním vzduchu na fritě a pak ve vakuové sušárně při 50 °C/18 kPa (23 h). Bylo získáno 53,05 g (77%) fumarátové soli, t.t. 162,2 až 163,0 °C, HPLC 99,28 %. Zahuštěním matečných louhů byl ještě získán druhý podíl krystalů, 4,86 g (7%).
Fumarát, XRPD ([°2Th.](rel.int%)): 7,41 (4,8), 8,61 (5,2), 9,70 (12,2), 12,65 (21,5), 14,65, (99,0), 16,08 (28,5), 17,07 (44,8), 18,80 (17,0), 20,25 (12,9), 21,82 (55,5), 22,38 (51,9), 24,60 (100,0), 24,94 (35,6), 25,55 (19,8), 25,84 (14,7), 26,72 (14,2), 27,96 (12,1), 28,40 (16,1), 28,94 (28,9), 30,15 (9,6), 31,91 (5,6), 32,68 (6,2), 34,16 (16,4), 35,44 (5,7) ‘H-NMR (250 MHz, dDMSO): 7,47 (d, 10 Hz, 2H), 7,21 (d, 10 Hz, 2H), 6,60 (d, 2H, 2,5Hz), 4,07 (q, 7,5Hz, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 2,60 (m, 2H), 2,39-2,10 (m, 3H), 1,87-1,82 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 1,17 (t, 7,5Hz, 3H).
13C-NMR (62,89 MHz, dDMSO): 163,7, 159,8, 156,2, 133,2, 133,1, 131,2, 131,0, 130,4, 129,9, 126,5, 125,3, 121,0, 120,9, 114,8, 114,4, 95,5,71,6,71,5, 67,7,58,7,51,5,50,4,24,5, 24,4.
Volná báze:
'H-NMR (250 MHz, CDC13): 7,39 (dt, 2H, 7,5 Hz, 2,5 Hz), 7,07 (dt, 2H, 7,5 Hz, 2,5 Hz), 4,14 (q, 2H, 7,5 Hz), 2,92 (td, 2H, 2,5 and 10,0 Hz), 2,74 (dd, 2H, 5,0 and 10,0 Hz), 2,54 (m, 2H), 2,29 (m, 1H), 2,08 (dt, 2H, 2,5 and 12,5 Hz), 1,96-1,69 (m, 4H), 1,25 (t, 3H, 7,5 Hz).
i3C-NMR (62,89 MHz, CDC13): 175,0, 139,5, 131,4, 130,4, 119,8, 60,4, 60,3, 53,0, 41,2, 40 33,1,28,3, 14,2.
[M-H]+ Ci6H23 79BrNO2 teorie: 340,0912 nalezeno: 340,0905
Příklad 2: Příprava N-(2-ethoxyethyl)-2-nitroanilinu _ Q
OX^NH NO2
Do mechanicky míchané suspenze uhličitanu draselného (53,22 g, 0,384 mol, 1,75 ekv) v roztoku 50 2-fluomitrobenzenu (31,0 g, 0,220 mol, 1,0 ekv) v suchém DMSO (124 ml) byl pod argonem přikapán roztok 2-ethoxyethylaminu (22,52 g, 0,253 mol, 1,15 ekv) v 2-methyltetrahydrofuranu (60 ml) během 30 min při cca 10 °C. Reakční směs byla ponechána ohřát k laboratorní teplotě (cca 4 h) a pak dále zahřátá na 45 °C po dobu 19 h. Pak byla směs ochlazena na cca 10 °C a
-9CZ 307500 B6 naředěna vodou (350 ml) a toluenem (250 ml), bifázická směs byla pak intenzivně míchána k promísení fází po dobu 20 min. Fáze byly odděleny, vodná fáze promyta toluenem (2x 50 ml) a spojené organické extrakty byly promyty roztokem HCI (35 ml IM HCI a 35 ml H2O), vodou (2 x 25 ml), 5% vodným NaHCO3 (50 ml), vodou (2 x 25 ml) a nakonec solankou (50 ml). Po 5 sušení nad síranem sodným, filtraci a odpaření rozpouštědel na rotační vakuové odparce (teplota lázně 50 °C, 2 h) byl získán surový produkt jako jasně oranžový olej, (45,77 g, 99 %). GC 99,33 %, 'iTNMR odpovídá struktuře.
Příklad 3: Příprava N l-(2-ethoxyethyl)benzen-l,2-diaminu
OX^nh nh2 (25)
N-(2-ethoxyethyl)-2-nitroanilin (20,55 g, 97,74 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (150 ml) a 15 tento roztok byl pod argonem ochlazen na cca 5 až 10 °C a za míchání bylo do něj po částech opatrně přidáno 5 % Pd-C (1,04 g, 0,5 mol %). Reakční směs byla po průplachu tlakové nádoby dusíkem (3 x 0,203 MPa) hydrogenována v třepacím hydrogenátoru Parr při tlaku vodíku 300 až 400 kPa po dobu 3 h (reakce monitorována TLC). Po inertizaci dusíkem byla reakční směs zfiltrována přes celulózový filtr, katalyzátor promyt ethanolem (3x10 ml) a filtrát byl odpařen k 20 suchu na rotační vakuové odparce. Surový produkt (18,07 g, olej vínové barvy) byl přečištěn vakuovou destilací v aparatuře Kugelrohr (cca 150 až 160 °C, 4 kPa). Produkt byl získán jako hustý žlutý olej (16,72 g, 95 %), HPLC 99,85 %, GC 99,37 % a byl skladován pod atmosférou dusíku při teplotě -15 °C. 'NMR, GC-MS odpovídá struktuře.
Příklad 4:
Příprava 2-(l-(4-bromfenethyl)piperidin-4-yl)-l-(2-ethoxyethyl)-l H-benzo[d]imidazolu použití hydridu sodného
(27)
Fumarát ethyl l-(4-bromfenethyl)piperidin-4-karboxylátu (2,0 g, 4,38 mmol) byl převeden na volnou bázi protřepáním ve směsi toluen (40 ml) a 5% vodný NaHCO3 (20 ml), fáze odděleny, 35 vodná fáze promyta toluenem (10 ml). Spojené organické fáze promyty solankou (10 ml) vysušeny nad Na2SO4, zfiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku. Bylo získáno 1,30 g (87 %) volné báze jako oleje.
Do suché baňky byl pak pod argonem předložen 60 % NaH v oleji (0,152 g, 3,79 mmol) a za 40 míchání byl přidán suchý toluen (5 ml) a DMF (2 ml) a poté byl přikapán roztok diaminu (0,68 g, 3,79 mmol) v toluenu (10 ml) a směs míchána pod argonem při 35 °C 20 minut. Poté byl přikapán roztok výše připravené báze v toluenu (10 ml) a směs zahřátá pomalu k refluxu pod Ar (14 h), ochlazena na RT, vyloučený precipitát byl odfiltrován a promyt toluenem (10 ml) a sušen na vzduchu, získáno 0,54 g (43 %) sodné soli karboxylové kyseliny (NMR). Filtrát byl naředěn 45 vodou (50 ml) a solankou (50 ml) a promyt toluenem (100 ml), po oddělení fází byla vodná fáze
- 10CZ 307500 B6 ještě promyta toluenem (50 ml). Spojené organické podíly byly promyty vodou (3 x 10 ml), solankou (10 ml) a sušeny nad Na2SO4. Po filtraci a odpaření toluenu za sníženého tlaku byl získán tmavý olej (1,2 g), který byl rozpuštěn v acetonu (50 ml) a za horka byl do něj přidán horký roztok kyseliny fumarové (0,508 g, 1,0 ekv) v etanolu (10 ml) a vzniklý roztok se ochlazoval během pomalého míchání na teplotu místnosti a poté naočkován krystalky produktu. Vzniklá suspenze byla ochlazena na -10 °C, a krystaly fumarátové soli odfiltrovány a promyty acetonem a sušeny prosáváním vzduchem. Bylo získáno 0,57 g (26 %) fumarátu, t.t. 216,1 až 217,8 °C, HPLC 99,74%.
Fumarát
XRPD ([°2Th.](rel.int%)): 6,41 (11,5), 10,62 (9,7), 12,24(41,8), 13,87 (29,0), 14,95 (8,7), 15,50 (8,7),17,19 (70,8), 18,23 (30,9), 18,79 (21,5), 19,60 (93,2), 20,89 (78,0), 21,54 (19,3), 22,59 (100,0), 24,95 (27,6), 25,29 (33,5), 26,39 (25,1), 26,76 (22,5), 28,08 (13,9), 29,73 (9,6), 30,31 (9,2), 31,96 (43,6), 33,25 (9,6), 37,36 (6,4) 'H-NMR (250 MHz, dDMSO): 7,58-7,48 (m, 2H), 7,50 (d, 10,0 Hz, 2H), 7,25 (d, 10,0 Hz, 2H), 7,21-7,14 (m, 2H), 6,60 (d, 2,5 Hz, 2H), 4,41 (t, 5,0Hz, 2H), 3,66 (t, 5,0Hz, 2H), 3,35 (q, 7,5Hz, 2H), 3,31-3,28 (m, 2H), 3,15 (m, 1H), 2,92 (bs, 3H), 2,62 (m, 2H), 2,05-1,98 (m, 3H), 1,00 (t, 7,5Hz, 3H).
i3C-NMR (62,89 MHz, dDMSO): 167,0, 158,3, 142,7, 138,3, 135,2, 134,8, 131,7, 131,5, 122,0, 121,8, 119,8, 118,9, 110,7, 68,9, 66,2,58,5,52,6, 43,6,32,6,30,1, 15,4.
Příklad 5:
Příprava 2-(l-(4-bromfenethyl)piperidin^4-yl)-l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzo[d]imidazolu 27 použití /-butoxidu draselného.
Do míchané suspenze fumarátu ethyl l-(4-bromfenethyl)piperidin^4-karboxylátu (17,54 g, 38,45 mmol) ve směsi toluen (100 ml) a voda (50 ml) byl přidán 25 až 30% roztok NF^OH (6,4 ml, 2,2 ekv), mícháno intenzivně při RT po dobu 30 min, fáze odděleny, vodná fáze promyta toluenem (2 x 35 ml). Spojené organické fáze promyty vodou (25 ml) a vysušeny azeotropickou destilací při atmosférickém tlaku (cca 82 ml směsi toluen-voda oddestilováno). Roztok takto připravené volné báze byl ochlazen na teplotu místnosti a poté byl pod argonem přidán roztok N|-(2-ethoxyethyl)benzen-l,2-diaminu (6,93 g, 38,45 mmol, 1,0 ekv) v suchém toluenu (60 ml) a roztok byl ochlazen pod Ar na teplotu -2 až 0 °C a následně při této teplotě byl přikapán roztok čerstvého /-BuOK (8,63 g, 76,87 mmol, 2,0 ekv) v suchém DMF (40 ml) během 30 minut (roztok se zabarví ze žluté na oranžovou a postupně vínovou, pokrok amidace sledován pomocí HPLC). Po dvou hodinách míchání při chlazení byla chladicí lázeň odstraněna a směs se ponechala pomalu ohřát na teplotu místnosti. Po další 1,5 h míchání (t asi 16 °C) HPLC analýza potvrdila spotřebování obou výchozích látek a takto připravený roztok surového amidu byl zahřát na 55 až 60 °C po dobu 21 h, HPLC analýza ukázala na poměr benzimidazolamid cca 95,4 : 4,6, teplota byla postupně zvýšena na 100 °C během 4 h, bylo dosaženo poměru cca 96,5 : 3,5. Po ochlazení k RT a pak na 10 °C byla přidána solanka (100 ml) a směs intenzivně míchána cca 10 min (odbarví se z vínové na oranžovou), fáze byly odděleny, vodná fáze promyta toluenem (4 x 50 ml). Spojené organické podíly byly promyty vodou (5 x 10 ml), solankou (50 ml) a vysušeny (Na2SO4 nebo azeotropická destilace). Toluen byl odpařen za sníženého tlaku a po sušení ve vakuu (cca 2,5 kPa) byl získán surový krystalický produkt (16,47 g, 94%), který byl přečištěn krystalizací z isopropanolu (165 ml), var - teplota místnosti —20 °C. Krystaly byly odfiltrovány, promyty vychlazeným (cca —20 °C) isopropanolem (/—PrOH) a sušeny prosáváním vzduchu na fritě a následně ve vakuové sušárně po dobu 7 hodin při 55 °C/18 kPa. Bylo získáno 14,14 g (80%) béžové krystalické látky ve formě volné báze. HPLC 99,32 %, t.t. 112,9 až 113,7 °C (/-PrOH).
- 11 CZ 307500 B6
Volná báze:
XRPD ((°2Th.](rel.int%)): 4,35 (44,5), 8,62 (100,0), 12,92 (2,2), 14,00 (5,6), 14,39 (1,8), 15,12 (1,6), 17,59 (2,7), 18,72 (2,2), 19,46 (1,4), 19,91 (2,0), 20,50 (5,4), 20,78 (20,7), 21,56 (2,3), 22,11 (12,4), 24,20 (8,2), 25,67 (1,8), 26,19 (3,5), 26,53 (3,4), 26,85 (3,0), 27,99 (3,2), 28,24 (4,4), 30,35 (1,9), 31,03 (1,4), 31,92 (1,8), 34,45 (1,4), 37,82 (1,4).
'H-NMR (250 MHz, CDC13): 7,74 (m, 1H), 7,40 (d, 2H, 7,5 Hz), 7,33-7,18 (m, 3H), 7,10 (d, 2H, 7,5 Hz), 4,30 (t, 2H, 7,5 Hz), 3,71 (t, 2H, 5,0 Hz), 3,39 (q, 2H, 5,0 Hz), 3,11 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,80-2,70 (m, 2H), 2,63-2,57 (m, 2H), 2,16 (m, 4H), 1,94 (m, 2H), 1,10 (t, 3H, 7,5 Hz).
I3C-NMR (62,89 MHz, CDC13): 158,4, 142,7, 139,7, 134,8, 131,2, 130,5, 121,9, 121,7, 119,6, 119,4, 109,1, 68,6, 66,8, 60,1, 53,7, 43,6, 34,4, 33,1,31,1, 14,9.
[M-H]+ C^Hji^BrNjO teorie: 456,1651 nalezeno: 456,1645.
Příklad 6: Příprava 2-(l-(4-bromfenethyl)piperidin-4-yl)-l-(2-ethoxyethyl)-lHbenzo[d]imidazolu použití surového diaminu:
(27)
Fumarát ethyl I-(4-bromfenethyl)piperidin^l-karboxylátu (8,48 g, 18,57 mmol) byl převeden na volnou bázi protřepáním ve směsi toluen (100 ml) a voda (50 ml) a 25 až 30% roztok NH4OH (5 ml), fáze odděleny, vodná fáze promyta toluenem (2 x 25 ml). Spojené organické fáze promyty solankou (25 ml) a do organické fáze byl přidán surový fialový roztok aminu (cca 3,72 g, 18,57 mmol v cca 40 ml ethanolu, získaný hydrogenací odpovídajícího nitroderivátu a filtrací katalyzátoru) a směs byla podrobena azeotropické destilaci při atmosférickém tlaku (cca 130 ml směsi toluen-ethanol-voda oddestilováno, do teploty varu 108 °C). Roztok takto připravené volné báze a diaminu v toluenu byl ochlazen na teplotu místnosti a dále na teplotu -2 až 0 °C a pak při této teplotě byl přikapán roztok čerstvého /-BuOK (4,17 g, 37,17 mmol, 2,0 ekv) v suchém DMF (20 ml) během 30 minut (pokrok amidace sledován pomocí HPLC). Po dvou hodinách míchání za chlazení byla chladicí lázeň odstraněna a směs ponechána pomalu ohřát na teplotu místnosti přes noc. HPLC analýza potvrdila spotřebování obou výchozích látek a takto připravený roztok surového amidu byl zahřát na 100 °C po dobu 5 h, HPLC analýza ukázala na poměr benzimidazol : Amid cca 95 : 4, zahříváno dále 4,5 h, bylo dosaženo poměru cca 97 : 3. Po ochlazení na teplotu místnosti a pak na 10 °C byla přidána solanka (55 ml) a směs intenzivně míchána cca 10 min, fáze byly odděleny, vodná fáze promyta toluenem (3 x 25 ml). Spojené organické podíly byly promyty vodou (5x10 ml), solankou (25 ml) a krátce míchány s aktivním uhlím (0,7 g) a vysušeny (Na2SO4). Toluen byl odpařen za sníženého tlaku a po sušení ve vakuu (cca 2,5kPa) byl získán surový hnědý krystalický produkt (7,45 g, 88 %), který byl přečištěn krystalizací z isopropanolu (75 ml), var - teplota místnosti - -20 °C. Krystaly byly pak odfiltrovány, promyty vychlazeným (cca -20 °C) isopropanolem a sušeny prosáváním vzduchu na fritě a pak při 55 °C/18 kPa ve vakuové sušárně (2h) bylo získáno 5,59 g (66 %) béžové krystalické látky. HPLC 99,06 %, b.t. 112,5 až 114,7 °C (z-PrOH).
- 12CZ 307500 B6
Příklad 7: Příprava l-(4-bromfenethyl)piperidin-4-karboxylové kyseliny
(28)
Fumarát aminu I (3,66 g) byl převeden na volnou bázi mícháním v dvojfázovém systému toluen (70 ml) a 5% vodný NaHCO3 (50 ml), po oddělení fází byla vodná fáze ještě promyta toluenem (30 ml) a spojené organické extrakty promyty solankou (20 ml), sušeny nad síranem sodným. Filtrace a odpaření rozpouštědla poskytlo volnou bázi jako olej (2,53 g, 93 %). Do míchaného roztoku báze v metanolu (30 ml) byl při laboratorní teplotě přidán 1M roztok NaOH (0,744 g NaOH, 2,5 ekv. + 19 ml H2O) a vzniklá bílá suspenze byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Za míchání bylo pH upraveno na cca 6 přidáním 2M roztoku HC1, pH dále upraveno na 7 opatrnými přídavky 5% vodného NaHCO3, produkt krystaluje ze směsi. Po dalším míchání (3 h) při 0 až 5 °C byla volná kyselina isolována filtrací a promyta studenou vodou (10 ml) a sušena prosáváním vzduchu na fritě a dále pak ve vakuové sušárně (45 °C/18 kPa, 24 h). Bylo získáno 2,0 g (86 %) produktu, HPLC 99,81 %, t.t. 221,5 až 223,6 °C.
'H-NMR (250 MHz, dDMSO): 7,45 (d, 7,5Hz, 2H), 7,20 (d, 7,5Hz, 2H), 2,87-2,83 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 2,48 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 2,01 (m, 2H), 1,81-1,76 (m, 2H), 1,55-1,43 (m, 2H).
13C-NMR (62,89 MHz, dDMSO): 176,1, 140,0, 131,0, 130,9, 118,8, 59,5, 52,4,32,0, 28,1.
[M-H]+ C14Hi979BrNO2 teorie: 312,0599 nalezeno: 312,0594.
Příklad 8: Příprava l-(4-bromfenethyl)-N-(2-((2-ethoxyethyl)amino)fenyl)piperidin-4karboxamidu
HN
(26)
Suspenze kyseliny (3,63 g, 11,63 mmol) v suchém 2-methylTHF (50 ml) byla pod argonem ochlazena na cca 0 až 5 °C, přidán N-methylpyrrolidon (2,35 g, 23,25 mmol, 2,0 ekv) následovaný pomalou adicí roztoku isobutylchloroformiátu (1,83 g, 13,37 mmol, 1,15 ekv) v suchém 2-methylTHF (5 ml) během 20 minut (přikapávací nálevka byla pak promyta 5 ml 2methylTHF). Suspenze byla ještě míchána další hodinu při této teplotě a pak byla zahájena adice roztoku Nl-(2-ethoxyethyl)benzen-l,2-diaminu (2,1 g, 11,63 mmol, 1,0 ekv) v 2-methylTHF (10 ml), přidáno během cca 10 min. Reakční směs byla ohřívána na laboratorní teplotu a míchána cca 21 hodin. Po přidání vody (40 ml) byla suspenze míchána intenzivně 10 min, fáze pak byly odděleny, vodná fáze promyta 2-methylTHF (2x10 ml). Spojené organické podíly byly promyty 5% NaHCO3 (30 ml), solankou (30 ml) a vysušeny nad síranem sodným. Filtrace a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku poskytlo surový produkt jako pevnou látku (5,32 g, 96 %). Rekrystalizace z isopropanolu (37 ml) poskytla bílé krystaly, které byly zfiltrovány a sušeny prosáváním vzduchu fritou. Bylo získáno 2,94 g (53 %) produktu o čistotě 99,87 % (HPLC). T.t. 161,5 až 163,2 °C (ž-PrOH).
- 13 CZ 307500 B6 'H-NMR (250 MHz, CDC13): 7,44 (m, 1H), 7,40 (d, 2H, 7,5 Hz), 7,14-7,07 (m, 1H), 7,09 (d, 2H,
7,5 Hz), 6,81 (m, 2H), 3,97 (bs, 1H), 3,64 (t, 2H, 5,0 Hz), 3,54 (q, 2H, 7,5 Hz), 3,25 (m, 2H),
3,06 (bd, 2H, 12,5 Hz), 2,80-2,73 (m, 2H), 2,61-2,55 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 2,14-1,79 (m, 6H),
1,22 (t,3H, 7,5Hz).
I3C-NMR (62,89 MHz, CDC13): 173,59, 141,59, 139,43, 131,39, 130,43, 126,72, 125,26, 124,92, 119,76, 119,12, 114,34, 68,79, 66,37, 60,25, 53,12, 44,39, 43,88, 33,11,29,14, 15,18.
[M-H]+ C24H3279BrN3O2 teorie: 474,1751 nalezeno: 474,1757.
Příklad 9: Příprava 2-(l-(4-bromfenethyl)piperidin-4-yl)-l-(2-ethoxyethyl)-lHbenzo[d]imidazolu cyklizací amidu:
(27) l-(4-Bromfenethyl)-N-(2-((2-ethoxyethyl)amino)fenyl)piperidin^-karboxamid (1,38 g, 2,91 mmol) byl rozpuštěn v kyselině octové a pak za míchání zahřát pod argonovou atmosférou v lázni na 125 °C po dobu 18 h. Po zchladnutí na laboratorní teplotu byla kyselina octová odpařena za sníženého tlaku a odparek byl rozpuštěn v toluenu (50 ml) krátce povařen s aktivním uhlím a roztok byl zfiltrován. Po ochlazení na laboratorní teplotu byl naředěn toluenem (100 ml) promyt 5% vodným roztokem NaHCO3 (100 ml) a konc. NH4OH (5 ml). Vodná fáze byla ještě promyta ethyl acetátem (50 ml) a spojené organické extrakty promyty vodou (30 ml) a solankou (30 ml). Po vysušení nad Na2SO4, filtraci a odpaření za sníženého tlaku bylo získáno 1,33 g hnědého oleje. Rekrystalizace z isopropanolu (13 ml) poskytla bílý krystalický produkt (0,89 g, 67 %).
Příklad 10: Příprava methyl 2-(4-(2-(4-(l-(2-ethoxyethyl)-l H-benzo[d]imidazol-2yl)piperidin-l-yl)ethyl)fenyl)-2-methylpropanoátu 16 (hydrochlorid)
Derivát 27 (10 g, 21,91 mmol) byl za míchání a mírného zahřátí (40 až 50 °C) rozpuštěn pod argonem v suchém DMF (80 ml), po ochlazení na laboratorní teplotu byl přidán r-Bu3P (239 μΐ, 0,986 mmol, 4,5 mol%), Pddba2 (0,189 g, 0,328 mmol, 1,5 mol%) a ZnF2 (2,28 g, 21,91 mmol, 1,0 ekv) a směs byla míchána pod Ar při laboratorní teplotě 40 minut. Poté byl přikapán TMS enolát (7,4 ml, 32,86 mmol, 1,5 ekv) a reakční směs zahřátá v lázni na 90 °C po dobu 16 h. Pomocí HPLC byl určen poměr produktu, výchozí látky a desbromderivátu na 86:8:6, proto byl ještě přidán TMS enolát (0,5 ekv) a směs byla pod argonem zahřátá po dobu 6 h, kdy HPLC indikovala úplné spotřebování výchozí látky. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla směs naředěna methyl zerc.-butyletherMTBE (250 ml) a byl přidán za intenzivního míchání 10% vodný roztok trisodného citrátu (100 ml)a směs míchána 45 min. Po oddělení fází byla vodná
- 14CZ 307500 B6 fáze ještě promyta MTBE (2 x 50 ml), spojená organika promyta vodou (5 x 10 ml), solankou (10 ml) a vysušena nad bezvodým síranem sodným. Sušidlo bylo odfiltrováno a do míchaného filtrátu byl přikapán roztok HCI v diethyl etheru (cca 45 ml, přebytek HCI), vzniklá suspenze hydrochloridu byla pak ochlazena na cca 0 až 5 °C a hydrochlorid byl odfiltrován, promyt chladným MTBE a odsát do sucha. Filtrační koláč pak byl sušen ve vakuové sušárně 55 °C/18kPa po dobu 19 h, bylo získáno 8,95 g hydrochloridu jako nažloutlé krystalické látky (79 %). HPLC: 93,40 % (desBr: 2,80 %), t.t. 152,2 až 159,5 °C.
Hydrochlorid XRPD ([°2Th.](rel.int%)): 4,83 (100,0), 8,33 (8,8), 9,11 (21,5), 9,58 (16,6), 14,37 (86,4), 15,56 (10,6), 16,13 (11,7), 17,51 (19,2), 20,48 (31,8), 22,41 (16,1), 23,21 (21,1), 24,11 (12,6), 26,83 (5,2), 27,41 (5,3), 28,76 (5,9), 32,52 (5,7).
Volná báze:
'NMR (250 MHz, CDC13): 7,75 (m, 1H), 7,33-7,15 (m, 7h), 4,32 (t, 2H, 5,0 Hz), 3,72 (t, 2H, 5,0 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,39 (q, 2H, 7,5 Hz), 3,15 (bd, 2H, 7,5Hz), 2,98 (m, 1H), 2,81 (dd, 2H, 5,0 a 10,0 Hz), 2,64 (t, 2H, 7,5Hz), 2,18 (m, 4H), 1,93 (m, 2H), 1,57 (s, 6H), 1,11 (t, 2H, 7,5Hz).
13C-NMR (62,89 MHz, CDCI3): 177,37, 158,48,142,85, 142,30, 139,89, 128,03, 125,58, 121,95, 121,78, 119,53, 109,15, 68,68, 66,92, 60,46, 53,78, 52,16, 46,24, 43,69, 34,63, 33,19, 31,15,25,25, 15,02.
[M-H]+ C29H4oN303 teorie: 478,3070 nalezeno: 478,3073.
Příklad 11: Příprava methyl 2-(4-(2-(4-(l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzo[d]imidazol-2yl)piperidin-l-yl)ethyl)fenyl)-2-methylpropanoátu 16 (fumarát)
Surový produkt 16 (cca 2,98 g, 5,48 mmol) byl rozpuštěn za horka (100 °C) v methylisobutylketonu (30 ml) a za míchání byl přidán horký roztok kyseliny fumarové (0,63 g, 5,48 mmol, 1,0 ekv) v etanolu (10 ml). Vzniklý čirý roztok byl pomalu za míchání ochlazen k laboratorní teplotě, fumarátová sůl krystalizuje rychle. Po dalším ochlazení na 4 °C byly krystaly odfiltrovány a promyty chladným methylisobutylketonem (10 ml) a sušeny ve vakuové sušárně (40 °C/18 kPa) po dobu 24 h. Bylo získáno 2,53 g krystalů, (78 %), HPLC 95,20%.
Fumarát XRPD ([°2Th.](rel.int%)): 5,76 (100,0), 10,15 (29,3), 10,56 (18,6), 12,17 (22,7), 13,45 (13,6), 14,54 (15,0), 16,71 (25,1), 17,48 (37,8), 17,89 (45,5), 19,28 (22,2), 21,24 (52,5), 22,41 (14,7), 22,98 (13,7), 25,14 (13,2), 27,23 (4,3).
Příklad 12: Příprava 2-(4-(2-(4-( 1-(2-ethoxyethyl)-l H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-lyl)ethyl)fenyl)-2-methylpropanové kyseliny (Bilastin)
(9)
Hydrochlorid methylesteru bilastinu (8,69 g, 16,92 mmol) byl rozpuštěn v methanolu (86 ml) a pak byl za míchání přidán roztok hydroxidu draselného (4,75 g, 84,62 mmol, 5,0 ekv) ve vodě (86 ml) a reakční směs byla zahřátá na 100 °C pod dusíkem po dobu 16 h. Pak byla teplota lázně zvýšena na 120 °C a methanol byl oddestilován při patm (oddestilováno cca 118 ml destilátu, do
- 15 CZ 307500 B6 teploty varu 98 °C). Po ochlazení na RT byla směs promyta MTBE (3 x 50 ml) a vodná fáze byla pak za míchání okyselena na pH 7 přídavkem 1 M HCI (cca 40 ml), do sraženiny produktu ve vodné fázi byl pak přidán ethylacetát (100 mL) a směs byla míchána intenzivně 20 min. Pak byl precipitát odfiltrován, promyt vodou (10 ml) a ethylacetátem (10 ml) a sušen ve vakuu (55 °C/18 kPa, 2h) - získáno 4,58 g bílé krystalické látky (58 %, t.t. 199,9 až 203,8 °C, lit. 58 %, 199 až 201 °C, HPLC 99,61%). 'H a l3C NMR spektra v dDMSO ve shodě s literaturou (EP 0818454 AI). Vodná fáze byla ještě promyta ethyl acetátem (2 x 100 ml) a spojené organické extrakty sušeny na Na2SO4 a po filtraci sušidla odpařeny, získáno 0,55 g produktu (HPLC 91,1%). Surový produkt I byl přečištěn krystalizací z isopropanolu (0,510 g vzorek z 40 ml iPrOH), získáno 0,466 g (91 %) krystalické látky o čistotě 99,80% HPLC, polymorf 1 dle IR (EP 1505066),
Forma 1: XRPD ([°2Th.](rel.int%)): 3,64 (4,4), 10,57 (23,3), 11,27 (78,1), 12,47 (38,8), 14,08 (26,9), 15,07 (38,4), 15,50 (16,5), 16,27 (43,6), 17,16 (100,0), 18,89 (71,8), 19,73 (74,0), 21,13 (33,9), 22,17 (18,1), 22,71 (26,9), 23,34 (10,3), 24,88 (18,6), 25,82 (9,2), 26,58 (11,5), 28,43 (9,7), 29,16 (8,8), 30,92 (4,6), 34,38 (9,5), 37,01 (5,4).
Krystalizace API z w-pentanolu (0,375 g z 3,75 ml) poskytla výtěžek 0,125 g (33 %), HPLC čistota se zlepšila z 95,60 % na 97,90 % poskytla formu 2 dle IR (EP 1 505 066).
Forma 2: XRPD ([°2Th.](rel.int %)): 6,53 (100,0), 9,43 (30,8), 11,04 (22,8), 13,39 (6,2), 15,24 (32,2),15,86 (86,1), 18,07 (29,9), 18,39 (36,2), 18,94 (8,3), 20,19 (16,0), 20,66 (19,0), 21,70 (17,1), 22,17 (15,6), 23,70 (5,7), 26,59 (4,9), 28,03 (3,6), 28,33 (3,6), 29,70 (4,3).
Claims (10)
1. Způsob přípravy 2-(4-(2-(4-(l-(2-ethoxyethyl)-lH-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-lyl)ethyl)fenyl)-2-methylpropanové kyseliny (bilastinu) vzorce 9,
vyznačující se tím, že 2—(1—(4—bromfenethyl)piperidin—4—yl)-l—(2—ethoxyethyl)— 1H— benzo[d]imidazol vzorce 27 ve formě báze nebo soli
(27) reaguje s vhodným alkylačním činidlem a za použití pomocných činidel, za vzniku esteru vzorce 16,
- 16CZ 307500 B6
kde R znamená Cl-C4 alkyl, který se následně hydrolyzuje alkalicky nebo kysele na bilastin, přičemž sloučenina vzorce 27 ve formě báze nebo soli se připraví kondenzací sloučeniny vzorce 24,
(24) kde Ri je Cl až C3 alkyl, s diaminem vzorce 25
(25) v nepolárním organickém rozpouštědle za přítomnosti silné organické a/nebo anorganické báze za teploty v rozmezí -5 až +5 °C na meziprodukt 26,
(26) který se pak cyklizuje při teplotě v rozmezí 70 až 120 °C na sloučeninu vzorce 27, výhodně bez izolace meziproduktu vzorce 26.
2. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako vhodné alkylační činidlo se použije sloučenina vzorce 13a,
Me3SiO
RO λ (13a) kde R znamená C1-C4 alkyl a Me znamená methyl.
3. Způsob přípravy podle nároku 2, vyznačující se tím, že R znamená methyl nebo ethyl.
- 17CZ 307500 B6
4. Způsob přípravy podle nároků 2 a 3, vyznačující se tím, že se alky láce provádí v přítomnosti pomocných činidel, kterými jsou tri(/erc.butyl) fosfin, Pd(dibenzylidenaceton)2 a
ZnF2.
5 výkresů
- 19CZ 307500 B6
Obrázek 1: XRPD záznam krystalického fumarátu ethyl l-(4-bromfenylethyl)piperidin-4-karboxylátu
Counts
300020001000jJjJ J mIl
20 30
Position [*2Theta] (Copper (Cu))
Obrázek?: XRPD záznam krystalického -(l-(4-brom feny lethyl)piperidin-4-yl)-l-(2-ethoxy ethyl)-lH-benzo[d]imidazolu 27 Couffeoo
100005000-
20 30
Position [°2Theta] (Copper (Cu))
-20CZ 307500 B6
Obrázek 3: XRPD záznam krystalického (l-(4-bromfenylethyl)piperidin-4-y 1)-1-(2-ethoxyethyl)-lH-benzo[d]imidazolu 27 ve formě fumatáru:
Counts
15001000500010 20 30 40
Position [e2Theta] (Copper (Cu))
Obrázek 4: XRPD záznam krystalického methyl 2-(4-(2-(4-( I-(2-ethoxyethyl)-lH-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-l-yl)ethyl)fenyl)-2-methylpropanoátu 16 ve formě hydrochloridu
-21 CZ 307500 B6
Obrázek 5: XRPD záznam krystalického methyl 2-(4-(2-(4-( 1-(2-ethoxyethyl)- 1H-benzo[d]imidazol-2-yl)piperidin-l-yl)ethyl)fenyl)-2-methylpropanoátu 16 ve formě fumarátu
Obrázek 6: IR (KBr) záznam krystalického bilastinu polymorf 1:
-22CZ 307500 B6
Obrázek 7: XRPD záznam krystalického bilastinu polymorf 1:
4000300020004
5. Způsob přípravy podle nároku I, vyznačující se tím, že jako vhodné alkylační činidlo se použije sloučenina vzorce 13b, °Hh R0(13b) kde R znamená Cl-C4 alkyl, která se převede na odpovídající sodný nebo lithný enolát v přítomnosti silné báze.
6. Způsob přípravy podle nároku 5, vyznačující se tím, že R znamená methyl nebo ethyl a silná báze je vybrána ze skupiny Na nebo Lithium hexamethyldisilylamidu, lithium dicyklohexylamidu, lithium diisopropylamidu.
7. Způsob přípravy podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina 16 isoluje ve formě krystalické soli s kyselinou chlorovodíkovou nebo fumarovou.
8. Způsob přípravy podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že nepolární organické rozpouštědlo se zvolí z toluenu, dimethylformamidu, tetrahydrofuranu, 2-methyltetrahydrofuranu a jejich směsí.
9. Způsob přípravy podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že silná organická báze se zvolí z alkoxidů nebo hydridů alkalických kovů.
10, Způsob podle nároků I až 7, vyznačující se tím, že se silná organická báze použije v množství v rozmezí I až 3 ekvivalenty.
11. Způsob přípravy podle nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že jako silná organická báze se použije rerc.butoxid draselný v rozmezí 2 až 2,5 ekvivalentu.
12. Sloučenina vzorce 27 ve formě báze nebo soli s organickou nebo anorganickou kyselinou
13. Sloučenina podle nároku 12 ve formě báze vykazující tyto hlavní charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření CuKa 4,35, 8,62, 20,78, 22,11, 24,20 °2Θ ± 0,2° 2Θ.
14. Sloučenina podle nároku 13 ve formě báze vykazující tyto další charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření 14,00, 17,59, 18,72, 19,46, 19,91, 20,50, 21,56, 26,19, 26,53, 26,85, 27,99, 28,24, 30,35, 31,92, 34,45, 37,82 °2Θ ± 0,2° 2Θ.
- 18CZ 307500 B6
15. Sloučenina podle nároku 12 ve formě soli s kyselinou fumarovou vykazující tyto hlavní charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření CuKa 12,24, 17,19,
19,60, 22,59, 31,96 °2Θ ± 0,2° 2Θ.
16. Sloučenina podle nároku 15 vykazující tyto další charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření CuKa 6,41, 10,62, 13,87, 14,95, 15,50, 18,23, 18,79, 20,89, 21,54, 24,95, 25,29, 26,39, 26,76, 28,08, 29,73, 30,31, 33,25, 37,36 °2Θ ± 0,2° 2Θ.
17. Sloučenina vzorce 24, kde R| značí ethyl, ve formě báze nebo soli s anorganickou nebo organickou kyselinou.
(24)
18. Sloučenina podle nároku 17 ve formě soli s kyselinou fumarovou vykazující tyto hlavní charakteristické píky v práškové X-ray difrakci měřené za použití záření CuKa 9,70, 14,65, 21,82, 24,60, 28,94 °2Θ ± 0,2 °2Θ.
19. Sloučenina podle nároku 18 vykazující tyto další charakteristické píky 12,65, 16,08, 17,07, 18,80, 22,38, 24,94, 25,55, 25,84, 26,72, 28,40, 34,16 °2θ ± 0,2° 2Θ.
10 20 30
Position [°2Tbeta] (Copper (Cu))
Obrázek 8: IR (KBr) záznam krystalického bilastinu polymorf 2:
-23CZ 307500 B6
Obrázek 9: XRPD záznam krystalického bilastinu polymorf 2:
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-551A CZ307500B6 (cs) | 2012-08-15 | 2012-08-15 | Způsob přípravy derivátu 2-methyl-2´-fenylpropionové kyseliny využívající nové intermediáty |
| PCT/CZ2013/000092 WO2014026657A2 (en) | 2012-08-15 | 2013-08-06 | A process for the preparation of a derivative of 2-methyl-2'-phenylpropionic acid using new intermediates |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2012-551A CZ307500B6 (cs) | 2012-08-15 | 2012-08-15 | Způsob přípravy derivátu 2-methyl-2´-fenylpropionové kyseliny využívající nové intermediáty |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2012551A3 CZ2012551A3 (cs) | 2014-02-26 |
| CZ307500B6 true CZ307500B6 (cs) | 2018-10-24 |
Family
ID=49028870
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2012-551A CZ307500B6 (cs) | 2012-08-15 | 2012-08-15 | Způsob přípravy derivátu 2-methyl-2´-fenylpropionové kyseliny využívající nové intermediáty |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ307500B6 (cs) |
| WO (1) | WO2014026657A2 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105017211A (zh) * | 2014-04-30 | 2015-11-04 | 重庆华邦制药有限公司 | 一种2-苯基丙酸酯衍生物及其制备方法和用途 |
| CN104151290A (zh) * | 2014-06-30 | 2014-11-19 | 北京万全德众医药生物技术有限公司 | 一种制备比拉斯汀新晶型的方法 |
| CN104177331B (zh) * | 2014-09-10 | 2016-08-17 | 北京科莱博医药开发有限责任公司 | 比拉斯汀的制备方法 |
| CN104326909A (zh) * | 2014-09-22 | 2015-02-04 | 暨南大学 | 一种制备α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯及合成比拉斯汀的方法 |
| CN106349214B (zh) * | 2015-07-13 | 2020-11-03 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种比拉斯汀杂质的制备方法 |
| WO2017017301A1 (es) * | 2015-07-24 | 2017-02-02 | Urquima, S.A | Formas cristalinas de bilastina y procedimientos para su preparación |
| CN105254579A (zh) * | 2015-09-19 | 2016-01-20 | 万全万特制药江苏有限公司 | 一种一锅法制备比拉斯汀中间体的方法 |
| WO2017167949A1 (en) | 2016-04-01 | 2017-10-05 | Krka, D.D., Novo Mesto | Crystalline forms of bilastine |
| EP3452462A4 (en) * | 2016-05-05 | 2019-10-23 | MSN Laboratories Private Limited, R&D Center | Solid state forms of 2-[4-(2-{4-[1-(2-ethoxyethyl)-1h-benzimidazol-2-yl]-1-piperidinyl}ethyl)phenyl]-2-methylpropanoic acid and process for preparation thereof |
| CN106146459B (zh) * | 2016-07-18 | 2019-12-20 | 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 | 一种比拉斯汀的制备方法 |
| CN109212116B (zh) * | 2017-07-04 | 2023-10-03 | 万全万特制药江苏有限公司 | 高效液相色谱法分离测定比拉斯汀中间体化学纯度的方法 |
| ES2813561T3 (es) | 2017-09-07 | 2021-03-24 | Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg | Composición farmacéutica en comprimido que comprende bilastina |
| EP3470062B1 (en) | 2017-12-18 | 2020-10-28 | Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) | Pharmaceutical tablet composition comprising bilastine polymorphic form 3 and magnesium aluminometasilicate |
| ES2864176T3 (es) | 2017-12-18 | 2021-10-13 | Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg | Composición farmacéutica en comprimido que comprende la forma 3 de bilastina y una carga soluble en agua |
| CN110105204A (zh) * | 2019-06-04 | 2019-08-09 | 荆楚理工学院 | 一种4-(2-卤代异丁酰基)苯乙醇衍生物及其制备方法 |
| CN113292534B (zh) * | 2021-05-27 | 2022-04-26 | 常州大学 | 一种比拉斯汀关键中间体的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0282133A2 (en) * | 1987-03-09 | 1988-09-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-alkyl substituted benzimidazole derivatives |
| WO1997025309A1 (en) * | 1996-01-03 | 1997-07-17 | Smithkline Beecham Plc | Carbamoyloxy derivatives of mutiline and their use as antibacterials |
| WO2009102155A2 (en) * | 2008-02-12 | 2009-08-20 | Yuhan Corporation | Process for preparation of 2-methyl-2´-phenylpropionic acid derivatives and novel intermediate compounds |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2124167B1 (es) | 1996-06-04 | 1999-09-16 | Espanola Prod Quimicos | Nuevos derivados del bencimidazol con actividad antihistaminica. |
| ES2151442B1 (es) | 1999-01-11 | 2001-07-01 | Espanola Prod Quimicos | Nuevo derivado del bencenoetanol. |
| HU230032B1 (hu) | 2002-04-19 | 2015-05-28 | Faes Farma, S.A | Polimorf 4-{2-[4-[1-(2-etoxietil)-1H-benzimidazol-2-il]-1-piperidinil]etil}-alfa,alfa-dimetil-benzenoecetsav |
-
2012
- 2012-08-15 CZ CZ2012-551A patent/CZ307500B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-08-06 WO PCT/CZ2013/000092 patent/WO2014026657A2/en unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0282133A2 (en) * | 1987-03-09 | 1988-09-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 1-alkyl substituted benzimidazole derivatives |
| WO1997025309A1 (en) * | 1996-01-03 | 1997-07-17 | Smithkline Beecham Plc | Carbamoyloxy derivatives of mutiline and their use as antibacterials |
| WO2009102155A2 (en) * | 2008-02-12 | 2009-08-20 | Yuhan Corporation | Process for preparation of 2-methyl-2´-phenylpropionic acid derivatives and novel intermediate compounds |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Carvalho L. C. R. et al: Developments Towards Regioselective Synthesis of 1,2-Disubstituted Benzimidazoles. Chem. Eur. J., 2011, vol. 17, p. 12544–12555; schéma 2; schéma 5 * |
| Mamedov V. A. et al: Recyclization reactions leading to benzimidazoles. Russ. Chem. Rev. 2011, 80, 397-420; schéma 1, str. 398 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2012551A3 (cs) | 2014-02-26 |
| WO2014026657A2 (en) | 2014-02-20 |
| WO2014026657A3 (en) | 2014-04-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ307500B6 (cs) | Způsob přípravy derivátu 2-methyl-2´-fenylpropionové kyseliny využívající nové intermediáty | |
| KR101411961B1 (ko) | 4-(벤즈이미다졸릴메틸아미노)-벤즈아미드의 염을 제조하기위한 개선된 방법 | |
| EP2718262B1 (en) | Apixaban preparation process | |
| JP2022535630A (ja) | 置換ヘテロ環縮合ガンマ－カルボリン類合成 | |
| CA2980965C (en) | Process for the preparation of androgen receptor antagonists and intermediates thereof | |
| JP2011518173A5 (cs) | ||
| DK3233823T3 (en) | PROCEDURES FOR THE PREPARATION OF A DIARYLTHIO HYDANTOIN COMPOUND | |
| JP2022513934A (ja) | 置換複素環縮合γ－カルボリンの合成 | |
| TWI331602B (en) | A coupling process for preparing quinolone intermediates | |
| CA2794176C (en) | Novel benzamide derivatives | |
| CN101735208A (zh) | 一种伊潘立酮的合成方法 | |
| KR102582197B1 (ko) | 2-([1,2,3]트리아졸-2-일)-벤조산 유도체의 제조 | |
| EP1807394A1 (en) | Process for the synthesis of 4-(3-sulfonylphenyl)-piperidines | |
| US8119797B2 (en) | Production method | |
| JP5073497B2 (ja) | テトラ置換−５−アザスピロ［２．４］へプタン誘導体の製法およびその光学活性中間体 | |
| JP2018525395A (ja) | オレキシン受容体拮抗薬の化合物の結晶形およびその製造方法と使用 | |
| JPWO2011030537A1 (ja) | ４−（５−メチルピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸誘導体の製造方法 | |
| WO2009084030A2 (en) | Improved process for the preparation of (1-benzyl-4-(5,6,- dimethoxyind anone-2-yl)methylpiperidine) hydrochloride-form iii | |
| CN1989114A (zh) | 3－(4－哌啶基)－2,3,4,5－四氢－1,3－苯并二氮杂䓬－2(1h)－酮的制备方法 | |
| KR101421032B1 (ko) | (2-메틸-1-(3-메틸벤질)-1Ｈ-벤조[d]이미다졸-5일)(피페리딘-5-일)메탄온의 제조방법 | |
| HK40007530A (zh) | 制造恶唑化合物的方法 | |
| JP2008273840A (ja) | ベンジルアミン誘導体の製造法 | |
| HK1235396B (zh) | 大规模生产1-异丙基-3-{5-[1-(3-甲氧基丙基)哌啶-4-基]-[1，3，4]恶二唑-2-基}-1h-吲唑草酸盐的方法 | |
| WO2010084507A2 (en) | Process for the preparation of n-methyl-2-[3-(1-methyl-4-piperidyl)-1h-indol-5-yl]-ethanesulfonamide and its acid addition salts |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20190815 |