CN104173272B - 一种异硫氰酸酯类化合物的缓释制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的缓释制剂，具体地，所述缓释制剂含有(a)治疗有效量的异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；和(b)药学上可接受的载体。本发明的缓释制剂稳定，相容性好，具有良好的缓释效果，适合临床应用。

Description

一种异硫氰酸酯类化合物的缓释制剂
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体地，本发明涉及一种异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的缓释制剂。
背景技术
PCT申请WO2007/056941（异硫氰酸酯类化合物在前列腺疾病及皮肤癌中的应用）报道了异硫氰酸酯类化合物在前列腺疾病治疗和预防中的作用。上述异硫氰酸酯类化合物具备质量可靠、技术成熟等特点，但在临床应用上则存在很多不足之处。研究表明，异硫氰酸酯类化合物在人体内的半衰期很短，约2h，属于快速代谢和排泄的药物，因此，采用普通的制剂形式，患者需通过多次服药来维持所需的血药浓度，才可达到期望的治疗效果，这给患者带来诸多不便。而且，前列腺增生疾病属于慢性疾病，需要长期服用药物，而前列腺增生患者大部分是老年人，为了服药方便和增强老年人服药的依从性，非常有必要对常规制剂进行进一步开发，为此，需要开发异硫氰酸酯化合物的缓释剂型，以满足上述需求。
缓控释制剂在临床应用方面，具有给药频率低、方便给药、吸收完全，血药浓度波动小、毒副作用少、对胃肠道的刺激小、患者顺应性好等优点。然而，异硫氰酸酯类化合物性质非常活泼，异硫氰酸酯类化合物（ITCs）分子中，-N=C=S中的C有高度的亲电性，能够与很多亲核试剂发生亲核加成反应，如氨基、羟基、硫醇、β-羰基、羧酸等具有亲核性的基团都会与ITCs发生亲核加成反应，生成相应的硫脲，而现有的很多药学上可接受的药物辅料都具有上述基团。ITCs还能够与食品中的其它成分如蛋白质、氨基酸、乙醇及食品中的添加剂发生反应，导致主药含量下降及杂质产生。同时，由于ITCs与大多数药物辅料不能相容，且易于挥发，成型性和溶解性均不佳，致使其难以制成稳定、可商品化的缓释制剂形式。
综上所述，本领域尚缺乏一种性能较好的缓释型异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的药物组合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种稳定的异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的缓释制剂。
本发明的第一方面，提供了一种异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的制剂，所述制剂含有：
（a）治疗有效量的活性成分，所述活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；和
（b）药学上可接受的载体；
且所述制剂为缓释制剂。
在另一优选例中，所述活性成分是式（I）所示的异硫氰酸酯类化合物或式（II）所示的衍生物：
A-NCS （I）
在式I中：
NCS为异硫氰酸酯基；
A为－XR1或－CR2R3R4，其中
X为-(CH2)n-，n为0-6的整数；
R1为甲基、叔丁基、异丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、环己基、甲基亚硫酰基、萘基、甲基环己基、吗啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三甲基硅基、取代或未取代的苯基；
所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤素原子、甲基、溴甲基、乙基、甲氧基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基；
R2、R3、R4各自独立地为H、苯基或C1-3烷基；
Figure BDA00003256052700021
（式II）
在式II中：
A如式I中所定义；
R5为氢或通过硫原子与
Figure BDA00003256052700031
的碳原子连接的衍生自以下化合物的基团：N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸(C1-6烷基)酯、半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸(C1-6烷基)酯。在另一优选例中，所述异硫氰酸酯类化合物或其衍生物来自：动植物体、化学合成或半化学合成。
在另一优选例中，所述异硫氰酸酯类化合物或其衍生物选自下组中的一种或几种：苯基异硫氰酸乙酯、异硫氰酸环己基酯、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、3-苯基丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯基己基异硫氰酸酯、三苯基甲基异硫氰酸酯、1-异硫氰酸-4-甲磺酰基丁烷（莱菔硫烷）、异硫氰酸α-甲基苄酯、异硫氰酸己酯、异硫氰酸甲基环己酯、1-萘异硫氰酸酯、2-氯苯基异硫氰酸酯、2-溴苯基异硫氰酸酯、3-氯苯基异硫氰酸酯、3-溴苯基异硫氰酸酯、3-硝基苯基异硫氰酸酯、4-叠氮苯异硫氰酸酯、4-氟苯基异硫氰酸酯、4-氯苯基异硫氰酸酯、4-溴苯基异硫氰酸酯、4-硝基苯基异硫氰酸酯、乙氧羰基异硫氰酸酯、叔辛基异硫氰酸酯、对甲苯异硫氰酸酯、苯甲酰基异硫氰酸酯、邻甲苯异硫氰酸酯、间甲苯异硫氰酸酯、2,3,4-三氟苯基异硫氰酸酯、2,5-二甲氧基苯基异硫氰酸酯、2-(4-吗啉)乙基异硫氰酸酯、2-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、2-(二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、2-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、2-氟-5-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3,5-双(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3-(4-吗啉基)丙基异硫氰酸酯、3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3-(二乙基氨基)丙基异硫氰酸酯、3-(甲硫基)丙基异硫氰酸酯、3-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、3-氰基苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲硫基)苯基异硫氰酸酯、4-(二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、4-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、4-氰基苯基异硫氰酸酯、4-溴-2-氟苯基异硫氰酸酯、4-甲氧基苯基异硫氰酸酯、甲代烯丙基异硫氰酸酯、异硫氰酸α-甲基苄酯、2-(4-异硫氰酸苯氧基)甲苯磺酸乙酯、异硫氰酸2-氯乙酯、异硫氰酸(2-氟苯)酯、异硫氰酸(3-氟苯)酯、异硫氰酸2-苯乙酯、异硫氰酸丁酯、异硫氰酸三甲基硅酯、异硫氰酸三苯基甲基酯、异硫氰酸丙酯、异硫氰酸乙酯、异硫氰酸叔丁酯、异硫氰酸异丙酯、异硫氰酸烯丙酯、异硫氰酸甲酯、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苯甲酯、异硫氰酸苯酯、2,4,5-三氯异硫氰酸苯酯、2,4,6-三氯异硫氰酸苯酯、2,4-二氟异硫氰酸苯酯、2,5-二氟异硫氰酸苯酯、2,6-二氟异硫氰酸苯酯、2,6-二甲基异硫氰酸苯酯、2-乙基异硫氰酸苯酯、2-氯-4-硝基异硫氰酸苯酯、3-甲氧基异硫氰酸苯酯、4-(溴甲基)异硫氰酸苯酯、4-乙基异硫氰酸苯酯、5-氯-2-甲基异硫氰酸苯酯、1,4-二硫异氰酸酯丁烷、2-氯-5-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、2-甲氧基-4-硝基异硫氰酸苯酯、3,4,5-三甲氧基异硫氰酸苯酯、3-(三氟甲硫基)异硫氰酸苯酯、4-氯-3-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、4-甲基-3-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、2,3-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,4-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,6-二氯苯基异硫代氰酸酯、2-(4-氯苯基)乙基异硫代氰酸酯、2-(乙氧基羰基)苯基异硫代氰酸酯、2-甲氧基-5-甲基苯基异硫代氰酸酯、2-甲氧基苯基硫代异氰酸酯、2-甲烷氧基乙基硫代异氰酸酯、3,4-二氯苯基异硫代氰酸酯、3,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、3-(甲硫基)苯基异氰酸酯、4-(甲硫基)苯基异氰酸酯、4-三氟甲基硫代苯基异氰酸酯、4-氟-3-(三氟甲基)苯基异硫代氰酸酯、4-氟-3-(三氟甲基)苯基异硫代氰酸酯、4-碘苯基异硫代氰酸酯、3-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、4-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、或其N-乙酰半胱氨酸加合物。
较佳地选自下组中的一种或几种：苯乙基异硫氰酸酯、烯丙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸乙酯、环己基异硫氰酸脂、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、3-苯基丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯基己基异硫氰酸酯、三苯基甲基异硫氰酸酯、莱菔硫烷、或其N-乙酰半胱氨酸加合物。
更佳地选自下组中的一种或几种：苯乙基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯丙基异硫氰酸酯、3-苯基丙基异硫氰酸酯、6-苯基己基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、三苯基甲基异硫氰酸酯、莱菔硫烷、或其N-乙酰半胱氨酸加合物。
在另一优选例中，所述异硫氰酸酯类化合物或其衍生物选自下组：苯乙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、烯丙基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯丙基异硫氰酸酯、莱菔硫烷、苯乙基异硫氰酸酯-N-乙酰半胱氨酸加合物，或其组合。
在另一优选例中，所述制剂中包括缓释材料和/或生物可降解高分子材料，且所述缓释材料选自下组：蜡类或油脂类材料、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、海藻酸钠、壳多糖、聚乙烯，或其组合；所述的生物可降解高分子材料选自下组：多糖类、蛋白质类、聚乳酸、乳酸与羟基乙酸的共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚丙交酯-聚乙二醇共聚物、聚羟基脂肪酸酯、聚羟基丁酸酯，或其组合。
在另一优选例中，所述的蜡类或油脂类材料选自下组：山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇单硬脂酸酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、石蜡、蜂蜡、微晶蜡、巴西棕榈蜡、川蜡、白蜡、虫白蜡、鲸蜡、硬脂酸、十六醇、十八醇、十六十八醇、十六醇酯蜡、中链油、大豆油、橄榄油、玉米油，或其组合；
在另一优选例中，所述缓释材料的用量占总制剂的5-90wt%，较佳地为10-70wt%；和/或
所述生物可降解高分子材料的用量占制剂总重量0-95wt%，较佳地为10-85wt%。
在另一优选例中，所述制剂中还包括选自下组的一种或多种成分：稀释剂、吸附剂、增溶剂、粘合剂，和任选的润滑剂。
在另一优选例中，所述制剂具有选自下组的一个或多个特征：
(i)所述的稀释剂选自下组：葡萄糖、果糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、糖粉、糊精、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、氯化钠、硫酸钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁、硬脂酸棕榈酸甘油酯，或其组合；优选的有：乳糖、甘露醇、糊精、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、氯化钠、硫酸钙、碳酸钙，或其组合。
(ii)所述的吸附剂选自下组：乳糖、甘露醇、糊精、环糊精、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、磷酸氢钙、氯化钠、硫酸钙、碳酸钙、硅酸镁铝、微粉硅胶、白陶土，或其组合；优选的有：乳糖、预胶化淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙、硅酸镁铝、微粉硅胶、白陶土，或其组合。
(iii)所述的增溶剂选自下组：聚维酮、交联聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、苯甲酸苄酯、环糊精、卵磷脂、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、硬脂酸聚氧乙烯酯、蔗糖酯，或其组合；优选的有：聚维酮、交联聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油衍生物，或其组合。
(iv)所述的粘合剂选自下组：聚维酮、明胶、聚乙二醇、聚氧乙烯、蔗糖、壳聚糖、葡聚糖、海藻酸钠、麦芽糖糊精、淀粉、纤维素衍生物、玉米朊，或其组合；优选的有：聚维酮、明胶、聚乙二醇、蔗糖、淀粉、纤维素衍生物，或其组合。
(v)所述的润滑剂选自下组：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸钠、硅酸镁、三硅酸镁、硬质富马酸钠，或其组合；优选的有：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸钠，或其组合。
在另一优选例中，所述制剂中还包括抗氧化剂，较佳地，所述的抗氧化剂为VE或VC。
在另一优选例中，所述制剂还具有以下的一个或多个特征：
稀释剂和吸附剂占制剂总重量0-90wt%；
增溶剂占制剂总重量0-50wt%；
粘合剂占制剂总重量0-50wt%；
润滑剂占制剂总重量0-10wt%。
在另一优选例中，所述缓释制剂除包含活性成分外，还包括以下的一种或多种组分：
缓释材料，所述缓释材料占制剂总重量为10-70wt%；
稀释剂和吸附剂，所述的稀释剂和吸附剂占制剂总重量20-80wt%；
增溶剂，所述的增溶剂占制剂总重量为5-20wt%；
粘合剂，所述的粘合剂占制剂总重量为5-10wt%；和
润滑剂，所述的润滑剂占制剂总重量为0.1-5wt%。
或，生物可降解高分子材料，所述的可降解高分子材料占制剂总重量10-85wt%。
在另一优选例中，所述制剂具有以下特征：
所述制剂的1小时释放度为≤45%，较佳地≤40%；和
所述制剂的8小时释放度为≥70%，较佳地为≥80%。
或所述制剂具有以下特征：
所述缓释制剂的1天释放度为≤45%，较佳地≤40%；和
所述缓释制剂的28天释放度为≥70%，较佳地为≥80%。
在另一优选例中，所述制剂形式为片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂、滴丸、微丸、微球、微囊、聚合物胶束、缓释小片灌胶囊、注射剂或植入剂。
在另一优选例中，所述制剂形式选自下组：骨架型缓释颗粒（或微丸、小丸、滴丸）、膜控释型缓释颗粒（或微丸、小丸、滴丸）；和骨架型缓释片。
本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述制剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
提供活性成分，所述活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；
将缓释材料熔融，并与所述活性成分混合，形成第一分散体；
将所述第一分散体与其他辅料混合，并制成制剂。
本发明的第三方面，还提供了一种异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的缓控释的注射剂或植入剂。
在另一优选例中，所述制剂还包含生物可降解高分子材料，选自下组多糖类、蛋白质类、聚乳酸、乳酸与羟基乙酸的共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚丙交酯-聚乙二醇共聚物、聚羟基脂肪酸酯、聚羟基丁酸酯，或其组合；优选地有：壳聚糖及其共混物、环糊精及其衍生物、白蛋白、玉米蛋白、聚乳酸、乳酸与羟基乙酸的共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚丙交酯-聚乙二醇共聚物、聚羟基脂肪酸酯、聚羟基丁酸酯，或其组合。
在另一优选例中，所述制剂的给药途径选自下组：静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射、瘤内注射、瘤旁注射，或其组合。
在另一优选例中，所述制剂是植入剂，较佳地为胶囊型的植入剂、或注射型植入剂。
在另一优选例中，所述的制剂通过以下方法制备：
无菌条件下，将活性成分与生物可降解高分子材料混合熔融，然后经多孔装置挤出成为条状，条状物一般直径在1mm左右，切割成含有单剂量药物的长度后，直接装入特制的一次性注射器中。
本发明的第四方面，提供了一种如本发明第一方面所述制剂的用途，所述制剂用于治疗或预防肿瘤、前列腺疾病、皮肤疾病、脱发、炎症。
在另一优选例中，所述的肿瘤包括肝癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、食道癌、小肠癌、膀胱癌、宫颈癌、卵巢癌、结直肠癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤等。
在另一优选例中，所述的前列腺疾病包括前列腺增生、前列腺炎和前列腺癌。
应理解，在本发明范围内，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现，蜡类、油脂类缓释材料、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、海藻酸钠、壳多糖、聚乙烯与异硫氰酸酯类化合物相容性很好，而且，此类辅料对异硫氰酸酯类化合物在药物组合物中的含量下降现象也有抑制作用。基于上述发现，发明人制备了缓释效果好，稳定性佳的异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的缓释制剂。
术语
如本文所用，活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物，“异硫氰酸酯类化合物”如式（I）所示，衍生物如式（II）所示：
A-NCS （I）
在式I中：
NCS为异硫氰酸酯基；
A为－XR1或－CR2R3R4，其中
X为-(CH2)n-，n为0-6的整数；
R1为甲基、叔丁基、异丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、环己基、甲基亚硫酰基、萘基、甲基环己基、吗啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三甲基硅基、取代或未取代的苯基；
所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤素原子、甲基、溴甲基、乙基、甲氧基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基；
R2、R3、R4各自独立地为H、苯基或C1-3烷基。
Figure BDA00003256052700091
（式II）
在式II中：
A如式I中所定义；
R5为氢或通过硫原子与
Figure BDA00003256052700092
的碳原子连接的衍生自以下化合物的基团：N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸(C1-6烷基)酯、半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸(C1-6烷基)酯。
在另一优选例中，所述氨基酸选自：甘氨酸、谷氨酸、丝氨酸、丙氨酸、或蛋氨酸。
一类优选的异硫氰酸酯类化合物或其衍生物包括但不限于：苯基异硫氰酸乙酯、异硫氰酸环己基酯、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、3-苯基丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯基己基异硫氰酸酯、三苯基甲基异硫氰酸酯、1-异硫氰酸-4-甲磺酰基丁烷（莱菔硫烷）、异硫氰酸α-甲基苄酯、异硫氰酸己酯、异硫氰酸甲基环己酯、1-萘异硫氰酸酯、2-氯苯基异硫氰酸酯、2-溴苯基异硫氰酸酯、3-氯苯基异硫氰酸酯、3-溴苯基异硫氰酸酯、3-硝基苯基异硫氰酸酯、4-叠氮苯异硫氰酸酯、4-氟苯基异硫氰酸酯、4-氯苯基异硫氰酸酯、4-溴苯基异硫氰酸酯、4-硝基苯基异硫氰酸酯、乙氧羰基异硫氰酸酯、叔辛基异硫氰酸酯、对甲苯异硫氰酸酯、苯甲酰基异硫氰酸酯、邻甲苯异硫氰酸酯、间甲苯异硫氰酸酯、2,3,4-三氟苯基异硫氰酸酯、2,5-二甲氧基苯基异硫氰酸酯、2-(4-吗啉)乙基异硫氰酸酯、2-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、2-(二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、2-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、2-氟-5-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3,5-双(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3-(4-吗啉基)丙基异硫氰酸酯、3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3-(二乙基氨基)丙基异硫氰酸酯、3-(甲硫基)丙基异硫氰酸酯、3-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、3-氰基苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲硫基)苯基异硫氰酸酯、4-(二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、4-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、4-氰基苯基异硫氰酸酯、4-溴-2-氟苯基异硫氰酸酯、4-甲氧基苯基异硫氰酸酯、甲代烯丙基异硫氰酸酯、异硫氰酸α-甲基苄酯、2-(4-异硫氰酸苯氧基)甲苯磺酸乙酯、异硫氰酸2-氯乙酯、异硫氰酸(2-氟苯)酯、异硫氰酸(3-氟苯)酯、异硫氰酸2-苯乙酯、异硫氰酸丁酯、异硫氰酸三甲基硅酯、异硫氰酸三苯基甲基酯、异硫氰酸丙酯、异硫氰酸乙酯、异硫氰酸叔丁酯、异硫氰酸异丙酯、异硫氰酸烯丙酯、异硫氰酸甲酯、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苯甲酯、异硫氰酸苯酯、2,4,5-三氯异硫氰酸苯酯、2,4,6-三氯异硫氰酸苯酯、2,4-二氟异硫氰酸苯酯、2,5-二氟异硫氰酸苯酯、2,6-二氟异硫氰酸苯酯、2,6-二甲基异硫氰酸苯酯、2-乙基异硫氰酸苯酯、2-氯-4-硝基异硫氰酸苯酯、3-甲氧基异硫氰酸苯酯、4-(溴甲基)异硫氰酸苯酯、4-乙基异硫氰酸苯酯、5-氯-2-甲基异硫氰酸苯酯、1,4-二硫异氰酸酯丁烷、2-氯-5-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、2-甲氧基-4-硝基异硫氰酸苯酯、3,4,5-三甲氧基异硫氰酸苯酯、3-(三氟甲硫基)异硫氰酸苯酯、4-氯-3-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、4-甲基-3-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、2,3-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,4-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,6-二氯苯基异硫代氰酸酯、2-(4-氯苯基)乙基异硫代氰酸酯、2-(乙氧基羰基)苯基异硫代氰酸酯、2-甲氧基-5-甲基苯基异硫代氰酸酯、2-甲氧基苯基硫代异氰酸酯、2-甲烷氧基乙基硫代异氰酸酯、3,4-二氯苯基异硫代氰酸酯、3,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、3-(甲硫基)苯基异氰酸酯、4-(甲硫基)苯基异氰酸酯、4-三氟甲基硫代苯基异氰酸酯、4-氟-3-(三氟甲基)苯基异硫代氰酸酯、4-氟-3-(三氟甲基)苯基异硫代氰酸酯、4-碘苯基异硫代氰酸酯、3-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、4-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、或其N-乙酰半胱氨酸加合物。
较佳地选自下组中的一种或几种：苯乙基异硫氰酸酯、烯丙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸乙酯、环己基异硫氰酸脂、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、3-苯基丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯基己基异硫氰酸酯、三苯基甲基异硫氰酸酯、莱菔硫烷、或其N-乙酰半胱氨酸加合物。
更佳地选自下组中的一种或几种：苯乙基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯丙基异硫氰酸酯、3-苯基丙基异硫氰酸酯、6-苯基己基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、三苯基甲基异硫氰酸酯、莱菔硫烷、或其N-乙酰半胱氨酸加合物。
上述异硫氰酸酯类化合物或其衍生物可以单独使用或者以两种或更多种方式组合使用，当组合使用时，在达到治疗目的的前提下，各个化合物的质量比无特别限制。
在本发明中，对于获得异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的方法没有特别的限制，比如其可以从天然植物(例如芥菜或萝卜)中提取、采用化学合成或半化学合成的方法制备等。本发明中所使用的异硫氰酸酯类化合物或其衍生物可通过市售途径获得，例如可购自Sigma-Aldrich公司。
术语“缓释剂”指用药后能在较长时间内持续释放的制剂。在本发明中，优选的缓释剂是可以在0.5-8小时之内持续释放的制剂。
术语“蜡类或油脂类材料”指药学上可接受的蜡类药物载体，或者油脂类药物载体，如巴西棕榈蜡、山嵛酸甘油酯等。
异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的缓释剂
异硫氰酸酯类化合物或其衍生物被证明在人前列腺疾病、多种癌症的治疗和预防方面有良好的作用，然而，采用普通的制剂形式，患者需通过多次服药来维持所需的血药浓度，才可达到期望的治疗效果，这给患者带来诸多不便。而异硫氰酸酯类化合物性质活泼、溶解性差和难以成型等性质决定了其较难以被制成缓释制剂。
本发明克服了异硫氰酸酯类化合物性质活泼、溶解性差和难以成型等问题，提供了一种异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的缓释制剂，所述的缓释制剂含有治疗有效量的异硫氰酸酯类化合物或其衍生物，缓释材料或生物可降解高分子材料，以及其他药学上可接受的载体。其中，所述的其他载体包括稀释剂、吸附剂、增溶剂、粘合剂，和润滑剂等。
适用于本发明缓释制剂的缓释材料为蜡类或油脂类材料、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、海藻酸钠、壳多糖、聚乙烯，或其组合。上述缓释材料在不影响制剂稳定性的情况下，也可与其他类型缓释材料合并运用。较佳地，上述的缓释材料包括但并不限于：山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油脂、聚乙二醇单硬脂酸酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、石蜡、蜂蜡、微晶蜡、巴西棕榈蜡、川蜡、白蜡、虫白蜡、鲸蜡、硬脂酸、十六醇、十八醇、十六十八醇、十六醇酯蜡、中链油、大豆油、橄榄油、玉米油、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、卡波姆、海藻酸钠、壳多糖、丙烯酸树脂类、聚乙烯，或其组合。
较佳地，所述缓释材料的用量占总制剂的5-90wt%，更佳地为10-70wt%。
适用于本发明的生物可降解高分子材料为多糖类、蛋白质类、聚乳酸、乳酸与羟基乙酸的共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚丙交酯-聚乙二醇共聚物、聚羟基脂肪酸酯、聚羟基丁酸酯，或其组合。较佳地，上述的生物可降解高分子材料包括但并不限于：壳聚糖及其共混物、环糊精及其衍生物、白蛋白、玉米蛋白、聚乳酸、乳酸与羟基乙酸的共聚物、聚乳酸-聚乙二醇共聚物、聚丙交酯-聚乙二醇共聚物、聚羟基脂肪酸酯、聚羟基丁酸酯，或其组合。
较佳地，所述生物可降解高分子材料的用量占制剂总重量的0-95wt%，较佳地为10-85wt%。
所述的稀释剂没有特别限制，包括(但并不限于)：葡萄糖、果糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、糖粉、糊精、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、氯化钠、硫酸钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁、硬脂酸棕榈酸甘油酯，或其组合。
所述的吸附剂没有特别限制，包括(但并不限于)：乳糖、甘露醇、糊精、环糊精、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、磷酸氢钙、氯化钠、硫酸钙、碳酸钙、硅酸镁铝、微粉硅胶、白陶土，或其组合。
所述的稀释剂和吸附剂可为同一种类或不同种类，较佳地为同一物质。较佳地，所述的稀释剂和吸附剂应选用吸湿性小的药学上可接受的组分，以增加制剂的稳定性。
所述的增溶剂没有特别限制，较佳地可选用能够增加异硫氰酸酯类化合物稳定性的组分，如聚维酮、交联聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、苯甲酸苄酯、环糊精、卵磷脂、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、硬脂酸聚氧乙烯酯、蔗糖酯，或其组合。
所述的粘合剂没有特别限制，较佳地选自下组：聚维酮、明胶、聚乙二醇、聚氧乙烯、蔗糖、壳聚糖、葡聚糖、海藻酸钠、麦芽糖糊精、淀粉、纤维素衍生物、玉米朊，或其组合。
所述的润滑剂较佳地选自下组：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸钠、硅酸镁、三硅酸镁、硬质富马酸钠，或其组合。
在另一优选例中，所述制剂中还包括抗氧化剂，较佳地，所述的抗氧化剂为VE或VC。
在本发明的一个优选例中，所述制剂具有以下的一个或多个特征：
稀释剂和吸附剂占制剂总重量0-90wt%；
增溶剂占制剂总重量0-50wt%；
粘合剂占制剂总重量0-50wt%；
润滑剂占制剂总重量0-10wt%。
本发明的另一个优选的实施例中，所述制剂除含有活性成分外，还包括以下一种或几种组分：
缓释材料，所述缓释材料占制剂总重量为10-70wt%；
稀释剂和吸附剂，所述的稀释剂和吸附剂占制剂总重量20-80wt%；
增溶剂，所述的增溶剂占制剂总重量为5-20wt%；
粘合剂，所述的粘合剂占制剂总重量为5-10wt%；和
润滑剂，所述的润滑剂占制剂总重量为0.1-5wt%。
或，生物可降解高分子材料，所述的可降解高分子材料占制剂总重量10-85wt%。
所述缓释制剂具有较好的缓释性能，在另一优选例中，所述缓释制剂的1小时释放度为≤45%，较佳地≤40%；且所述缓释制剂的8小时释放度为≥70%，较佳地为≥80%。在另一优选例中，所述缓释制剂的1天释放度为≤45%，较佳地≤40%；且所述缓释制剂的28天释放度为≥70%，较佳地为≥80%。
所述的异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的种类没有特别限制，可以使用任何常用的异硫氰酸酯类化合物或其衍生物，一类优选的异硫氰酸酯类化合物或其衍生物包括但不限于：苯基异硫氰酸乙酯、异硫氰酸环己基酯、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、3-苯基丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯基己基异硫氰酸酯、三苯基甲基异硫氰酸酯、1-异硫氰酸-4-甲磺酰基丁烷（莱菔硫烷）、异硫氰酸α-甲基苄酯、异硫氰酸己酯、异硫氰酸甲基环己酯、1-萘异硫氰酸酯、2-氯苯基异硫氰酸酯、2-溴苯基异硫氰酸酯、3-氯苯基异硫氰酸酯、3-溴苯基异硫氰酸酯、3-硝基苯基异硫氰酸酯、4-叠氮苯异硫氰酸酯、4-氟苯基异硫氰酸酯、4-氯苯基异硫氰酸酯、4-溴苯基异硫氰酸酯、4-硝基苯基异硫氰酸酯、乙氧羰基异硫氰酸酯、叔辛基异硫氰酸酯、对甲苯异硫氰酸酯、苯甲酰基异硫氰酸酯、邻甲苯异硫氰酸酯、间甲苯异硫氰酸酯、2,3,4-三氟苯基异硫氰酸酯、2,5-二甲氧基苯基异硫氰酸酯、2-(4-吗啉)乙基异硫氰酸酯、2-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、2-(二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、2-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、2-氟-5-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3,5-双(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3-(4-吗啉基)丙基异硫氰酸酯、3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3-(二乙基氨基)丙基异硫氰酸酯、3-(甲硫基)丙基异硫氰酸酯、3-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、3-氰基苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲硫基)苯基异硫氰酸酯、4-(二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、4-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、4-氰基苯基异硫氰酸酯、4-溴-2-氟苯基异硫氰酸酯、4-甲氧基苯基异硫氰酸酯、甲代烯丙基异硫氰酸酯、异硫氰酸α-甲基苄酯、2-(4-异硫氰酸苯氧基)甲苯磺酸乙酯、异硫氰酸2-氯乙酯、异硫氰酸(2-氟苯)酯、异硫氰酸(3-氟苯)酯、异硫氰酸2-苯乙酯、异硫氰酸丁酯、异硫氰酸三甲基硅酯、异硫氰酸三苯基甲基酯、异硫氰酸丙酯、异硫氰酸乙酯、异硫氰酸叔丁酯、异硫氰酸异丙酯、异硫氰酸烯丙酯、异硫氰酸甲酯、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苯甲酯、异硫氰酸苯酯、2,4,5-三氯异硫氰酸苯酯、2,4,6-三氯异硫氰酸苯酯、2,4-二氟异硫氰酸苯酯、2,5-二氟异硫氰酸苯酯、2,6-二氟异硫氰酸苯酯、2,6-二甲基异硫氰酸苯酯、2-乙基异硫氰酸苯酯、2-氯-4-硝基异硫氰酸苯酯、3-甲氧基异硫氰酸苯酯、4-(溴甲基)异硫氰酸苯酯、4-乙基异硫氰酸苯酯、5-氯-2-甲基异硫氰酸苯酯、1,4-二硫异氰酸酯丁烷、2-氯-5-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、2-甲氧基-4-硝基异硫氰酸苯酯、3,4,5-三甲氧基异硫氰酸苯酯、3-(三氟甲硫基)异硫氰酸苯酯、4-氯-3-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、4-甲基-3-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、2,3-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,4-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,6-二氯苯基异硫代氰酸酯、2-(4-氯苯基)乙基异硫代氰酸酯、2-(乙氧基羰基)苯基异硫代氰酸酯、2-甲氧基-5-甲基苯基异硫代氰酸酯、2-甲氧基苯基硫代异氰酸酯、2-甲烷氧基乙基硫代异氰酸酯、3,4-二氯苯基异硫代氰酸酯、3,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、3-(甲硫基)苯基异氰酸酯、4-(甲硫基)苯基异氰酸酯、4-三氟甲基硫代苯基异氰酸酯、4-氟-3-(三氟甲基)苯基异硫代氰酸酯、4-氟-3-(三氟甲基)苯基异硫代氰酸酯、4-碘苯基异硫代氰酸酯、3-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、4-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、或其N-乙酰半胱氨酸加合物。
较佳地，所述异硫氰酸酯类化合物或其衍生物选自下组中的一种或几种：苯乙基异硫氰酸酯、烯丙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸乙酯、环己基异硫氰酸脂、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、3-苯基丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯基己基异硫氰酸酯、三苯基甲基异硫氰酸酯、莱菔硫烷、或其N-乙酰半胱氨酸加合物。
更佳地选自下组中的一种或几种：苯乙基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯丙基异硫氰酸酯、3-苯基丙基异硫氰酸酯、6-苯基己基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、三苯基甲基异硫氰酸酯、莱菔硫烷、或其N-乙酰半胱氨酸加合物。
上述异硫氰酸酯类化合物或其衍生物可以单独使用或者以两种或更多种方式组合使用，当组合使用时，在达到治疗目的的前提下，各个化合物的质量比无特别限制。
在本发明中，对于获得异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的方法没有特别的限制，比如其可以从天然植物(例如芥菜或萝卜)中提取、采用化学合成或半化学合成的方法制备等。本发明中所使用的异硫氰酸酯类化合物或其衍生物可通过市售途径获得，例如可购自Sigma-Aldrich公司。
较佳地，所述缓释制剂形式为能够防止主成分挥发的形式，如缓释颗粒、缓释片、或微丸灌胶囊，糖衣或薄膜衣片。在另一优选例中，所述缓释制剂形式选自下组：骨架型缓释颗粒（或微丸、小丸、滴丸）、膜控释型缓释颗粒（或微丸、小丸、滴丸）；和骨架型缓释片。
所述缓释制剂可以用于治疗或预防肿瘤、前列腺疾病、脱发、炎症等。在另一优选例中，所述的前列腺疾病包括前列腺增生、前列腺炎和前列腺癌。
制备方法
本发明还提供了一种异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的缓释制剂的制备方法，所述方法包括以下步骤：
提供异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；
将缓释材料熔融，并与所述异硫氰酸酯类化合物或其衍生物混合，形成第一分散体；
将所述第一分散体与其他辅料混合，并制成制剂。
所述的异硫氰酸酯类化合物或其衍生物可通过常规方法制备，或通过市售途径得到。
在另一优选例中，所述的制剂通过以下方法制备：
将活性成分与生物可降解高分子材料混合熔融，然后经多孔装置挤出成为条状，条状物一般直径在1mm左右，切割成含有单剂量药物的长度后，直接装入特制的一次性注射器中。
所述缓释制剂的制备可以采用任何现有的本领域常规技术，如灌胶囊，熔融搅拌切割、挤出、喷雾冷凝、离心等制备颗粒或微丸，压片、包衣等。
本发明的主要优点包括：
本发明的制剂在稳定性上有意外效果。主要体现在两方面：1）本发明优选的辅料与异硫氰酸酯类化合物或其衍生物相容性很好；2）辅料对主药的稳定性有保护作用。
本发明的制剂可以降低给药频率，方便给药，且吸收完全，血药浓度波动小、毒副作用少、对胃肠道的刺激小，增强患者顺应性等优点。解决了普通制剂因异硫氰酸酯类化合物在人体内的半衰期很短，患者需通过多次服药才可达到期望的治疗效果的缺点。此外，前列腺增生疾病属于慢性疾病，需要长期服用药物，而前列腺增生患者大部分是老年人，本发明的制剂增强了老年人服药的依从性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不是限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则分数和百分比为重量份或重量百分比。
实施例1：辅料相容性试验
方法：异硫氰酸酯类化合物与辅料按一定比例混匀（方式有简单混匀、熔融等）。每个辅料均平行设定辅料空白组。制备完后装入玻璃容器中，密封，然后置60℃下考察，于0天、5天、10天检测。
测定条件：采用HPLC-UV方法测定混合物中异硫氰酸酯类化合物的含量，并监测过程中的杂质情况。
结果：
其中部分数据如下（以苯乙基异硫氰酸酯为目标进行考察）：
表1不同辅料中苯乙基异硫氰酸酯的含量变化
Figure BDA00003256052700171
从上表中数据可知，常用的缓控释材料羟丙甲基纤维素（HPMC）及羟丙基纤维素（HPC）与异硫氰酸酯化合物的相容性并不理想，在长时间放置后，制剂中会产生杂质，同时，活性药物成分的含量有较大程度的改变。
而用蜡类、油脂类缓释材料以及乙基纤维素、卡波姆作为辅料时，活性药物成分的含量没有显著下降，也没有出现可检测量的未知新杂质。因此，蜡类、油脂类缓释材料以及乙基纤维素、卡波姆在异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的缓释药物组合物的制备中体现出明显的优势。
实施例2：辅料稳定性实验
在实施例1的辅料相容性试验基础上，进一步考察不同辅料对异硫氰酸酯类化合物的稳定保护作用。
方法：将辅料与异硫氰酸酯类化合物按一定比例进行熔融或研磨混合均匀，置西林瓶中，敞口在60℃下，于不同时间点采用HPLC-UV方法测定混合物中异硫氰酸酯类化合物的含量。
结果如表2～表3所示。
表2
Figure BDA00003256052700181
表3
Figure BDA00003256052700182
表2、3的结果提示：
不同辅料对异硫氰酸酯类化合物在受试条件下的稳定性有保护作用，且中链油>蜂蜡、微晶蜡、棕榈蜡>其他辅料；本实施例的数据显示，相对其他固体稀释剂来说，蜡或油脂类辅料在抑制异硫氰酸酯类化合物的含量下降方面有显著优势。因此，本发明选择上述辅料在处方可以起到稳定主药的作用。
实施例3：不同辅料的药物制剂制备实验
实施例3-1：处方1
组分 量(mg)
苯乙基异硫氰酸酯 50
巴西棕榈蜡 50
乳糖 75
淀粉 10
泊洛沙姆 适量
制备工艺：先将巴西棕榈蜡熔融，再加入苯乙基异硫氰酸酯，混匀后，加入其他辅料，混匀，倾倒平铺在冷玻璃表面，冷却，过筛，选取特定目数（14-20目）颗粒灌胶囊。
实施例3-2：处方2
组分 量(mg)
苯乙基异硫氰酸酯 50
巴西棕榈蜡 20
氢化蓖麻油 100
泊洛沙姆 适量
制备工艺：先将氢化蓖麻油熔融，再加入苯乙基异硫氰酸酯，混匀后，倾倒平铺在冷玻璃表面，冷却，粉碎过30目筛后与其他辅料（过30目细粉）混匀，热熔挤出，切割，得直径1mm、长度2mm颗粒，灌胶囊。
实施例3-3：处方3
组分 量(mg)
苯乙基异硫氰酸酯 50
石蜡 75
氢化蓖麻油 50
泊洛沙姆 适量
制备工艺：先将氢化蓖麻油熔融，再加入苯乙基异硫氰酸酯，混匀后，倾倒平铺在冷玻璃表面，冷却，粉碎过30目筛后与其他辅料（过30目细粉）混匀，热熔挤出，切割，得直径1mm、长度2mm颗粒，灌胶囊。
实施例3-4：处方4
组分 量(mg)
苯乙基异硫氰酸酯 50
卡波姆 75
氢化蓖麻油 75
乳糖 25
泊洛沙姆 适量
制备工艺：先将氢化蓖麻油熔融，再加入苯乙基异硫氰酸酯，混匀后，加入卡波姆、稀释剂、增溶剂等辅料，混匀，趁热过筛，取特定目数（14-20目）颗粒灌胶囊。
实施例3-5：处方5
组分 量(mg)
苯乙基异硫氰酸酯 50
乙基纤维素EC100 50
氢化蓖麻油 75
乳糖 50
泊洛沙姆 适量
制备工艺：先将氢化蓖麻油熔融，再加入苯乙基异硫氰酸酯，混匀后，加入其他辅料，混匀，趁热过筛，取特定目数（14-20目）颗粒灌胶囊。
实施例3-6：处方6
组分 量(mg)
4-甲氧基苄基异硫氰酸酯 50
巴西棕榈蜡 100
乳糖 50
淀粉 25
制备工艺：先将巴西棕榈蜡熔融，再加入4-甲氧基苄基异硫氰酸酯，混匀后，加入其他辅料，混匀，倾倒平铺在冷玻璃表面，冷却，过筛，取特定目数（14-20目）颗粒灌胶囊。
实施例3-7：处方7
组分 量(mg)
苯甲基异硫氰酸酯 50
巴西棕榈蜡 100
乳糖 50
淀粉 25
制备工艺：先将巴西棕榈蜡熔融，再加入苯甲基异硫氰酸酯，混匀后，加入其他辅料，混匀，倾倒平铺在冷玻璃表面，冷却，过筛，取特定目数（14-20目）颗粒灌胶囊。
实施例3-8：处方8
Figure BDA00003256052700211
制备工艺：先将巴西棕榈蜡熔融，再加入苯乙基异硫氰酸酯-N-乙酰半胱氨酸加合物，混匀后，加入其他辅料，混匀，倾倒平铺在冷玻璃表面，冷却，过筛，取特定目数（14-20目）颗粒灌胶囊。
实施例3-9：处方9
组分 量(mg)
苯乙基异硫氰酸酯 50
巴西棕榈蜡 50
乳糖 150
二水磷酸氢钙 100
滑石粉 适量
制备工艺：先将巴西棕榈蜡熔融，再加入苯乙基异硫氰酸酯，混匀后，加入半份量的乳糖，混匀，倾倒平铺在冷玻璃表面，冷却，过30目筛，与二水磷酸氢钙、滑石粉，混匀，过30目筛，压片，片直径5mm，片重70mg，装入2#胶囊，每个装4小片。
实施例3-10：处方10
丸芯：
组分 量(mg)
苯乙基异硫氰酸酯 50
氢化蓖麻油 100
乳糖 50
泊洛沙姆 适量
包衣液：
乙基纤维素 2g
聚乙二醇 0.5g
滑石粉 5g
95%乙醇 100ml
制备工艺：先将氢化蓖麻油熔融，再加入苯乙基异硫氰酸酯，混匀后，加入稀释剂、增溶剂等辅料，混匀，采用熔融高速搅拌法制成微丸。微丸置包衣锅内滚动，喷入包衣液，至增重5%，挥干，灌胶囊。
实施例4：药物制剂的缓释性能测试
释放试验方法：参照2010版中国药典所述的方法进行考察，篮法，100转/min，溶出介质为水，体积500ml，37℃。
对特定处方中形成最终制剂形式前的缓释颗粒进行释放度考察，各处方累积释放如下表：
Figure BDA00003256052700231
实施例5：药物制剂的稳定性实验
方法：制剂样品置开口西林瓶中，在60℃烘箱中放置，于0天、第5天和第10天取样，反相HPLC色谱测定含量及杂质。
结果：
主药含量 0天 5天 10天 10天与0天比
处方1 20.35% 20.58% 20.59% 101.17%
处方2 29.89% 29.82% 29.50% 98.71%
处方3 28.80% 28.79% 28.69% 99.62%
处方4 25.08% 25.36% 25.51% 101.71%
处方6 23.86% 23.33% 24.01% 100.63%
处方7 22.26% 22.02% 21.77% 97.8%
处方8 23.18% 22.77% 25.07% 108.2%
分析：上数据显示处方中主要成分异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的含量在高温条件下10天没有发生显著变化，说明本发明提供的缓释制剂不仅具有很好的缓释作用，而且在稳定性上有意外效果。本发明的制剂的稳定性主要体现在两方面：1）本发明优选的辅料与异硫氰酸酯类化合物或其衍生物相容性很好；2）辅料对主药的稳定性有保护作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (8)

1.一种异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的制剂，其特征在于，所述制剂含有：
(a)治疗有效量的活性成分，所述活性成分选自下组：苯乙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、烯丙基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯丙基异硫氰酸酯、莱菔硫烷、苯乙基异硫氰酸酯-N-乙酰半胱氨酸加合物，或其组合；和
(b)药学上可接受的载体；
且所述制剂为缓释制剂；且所述的缓释制剂包括选自下组的缓控释材料：蜂蜡、微晶蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、氢化大豆油、氢化蓖麻油、乙基纤维素、卡波姆，或其组合；
且所述缓控释材料的用量占总制剂的10-70wt％；稀释剂和吸附剂占制剂总重量20-80wt％；增溶剂占制剂总重量5-20wt％；粘合剂占制剂总重量5-10wt％；润滑剂占制剂总重量0.1-5wt％。
2.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂中还包括选自下组的一种或多种成分：稀释剂、吸附剂、增溶剂、粘合剂，和任选的润滑剂。
3.如权利要求2所述的制剂，其特征在于，所述制剂具有选自下组的一个或多个特征：
(i)所述的稀释剂选自下组：葡萄糖、果糖、乳糖、麦芽糖、海藻糖、山梨醇、甘露醇、麦芽糖醇、麦芽糖糊精、糖粉、糊精、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、氯化钠、硫酸钙、碳酸钙、碳酸镁、氧化镁、硬脂酸棕榈酸甘油酯，或其组合；
(ii)所述的吸附剂选自下组：乳糖、甘露醇、糊精、环糊精、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、磷酸氢钙、氯化钠、硫酸钙、碳酸钙、硅酸镁铝、微粉硅胶、白陶土，或其组合；
(iii)所述的增溶剂选自下组：聚维酮、交联聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、苯甲酸苄酯、环糊精、卵磷脂、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、硬脂酸聚氧乙烯酯、蔗糖酯，或其组合；
(iv)所述的粘合剂选自下组：聚维酮、明胶、聚乙二醇、聚氧乙烯、蔗糖、壳聚糖、葡聚糖、海藻酸钠、麦芽糖糊精、淀粉、纤维素衍生物、玉米朊，或其组合；
(v)所述的润滑剂选自下组：硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸棕榈酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸钠、硅酸镁、三硅酸镁、硬质富马酸钠，或其组合。
4.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂除包含所述的治疗有效量的活性成分外，还包含生物可降解高分子材料，所述生物可降解高分子材料占制剂总重量为10-85wt％。
5.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂由：(a)治疗有效量的活性成分，所述活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；和(b)药学上可接受的载体组成；其中，所述的制剂为缓释制剂；且所述的缓释制剂包括选自下组的缓控释材料：蜂蜡、微晶蜡、巴西棕榈蜡、石蜡、氢化大豆油、氢化蓖麻油、乙基纤维素、卡波姆，或其组合；
且所述的药学上可接受的载体选自下组：稀释剂、吸附剂、增溶剂、粘合剂、润滑剂，或其组合；
且：
(i)所述的稀释剂选自下组：乳糖、甘露醇、糊精、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、磷酸氢钙、氯化钠、硫酸钙、碳酸钙，或其组合；
(ii)所述的吸附剂选自下组：乳糖、预胶化淀粉、磷酸氢钙、硫酸钙、硅酸镁铝、微粉硅胶、白陶土，或其组合；
(iii)所述的增溶剂选自下组：聚维酮、交联聚维酮、聚乙二醇、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯蓖麻油衍生物，或其组合；
(iv)所述的粘合剂选自下组：聚维酮、明胶、聚乙二醇、蔗糖、淀粉、纤维素衍生物，或其组合；
(v)所述的润滑剂选自下组：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸钠，或其组合。
6.如权利要求1所述的制剂，其特征在于：所述的药学上可接受的载体选自下组：稀释剂、吸附剂、增溶剂、粘合剂、润滑剂，或其组合；
且：
(i)所述的稀释剂选自下组：乳糖、淀粉、磷酸氢钙，或其组合；
(ii)所述的吸附剂选自下组：乳糖、甘露醇、糊精、环糊精、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、粉状纤维素、磷酸氢钙、氯化钠、硫酸钙、碳酸钙、硅酸镁铝、微粉硅胶、白陶土，或其组合；
(iii)所述的增溶剂选自下组：泊洛沙姆；
(iv)所述的粘合剂选自下组：聚维酮、明胶、聚乙二醇、蔗糖、葡聚糖、麦芽糖糊精、淀粉、纤维素衍生物、玉米朊，或其组合；或
(v)所述的润滑剂选自下组：氢化植物油。
7.如权利要求1所述的制剂，其特征在于，所述制剂中还包括抗氧化剂，且所述的抗氧化剂为VE或VC。
8.如权利要求1所述制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
提供活性成分，所述活性成分选自下组：苯乙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、烯丙基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、苯丙基异硫氰酸酯、莱菔硫烷、苯乙基异硫氰酸酯-N-乙酰半胱氨酸加合物，或其组合；
将缓释材料熔融，并与所述活性成分混合，形成第一分散体；
将所述第一分散体与其他辅料混合，并制成制剂。
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