KR20210006426A - 안정한 약제학적 제제 - Google Patents

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KR20210006426A
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레토 마우어
패트릭 부손
게오르크 험멜
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오리존 지노믹스 에스.에이.
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Abstract

본 발명은 (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)시클로헥산-1,4-디아민의 약제학적 조성물, 이의 제조 공정 및 이의 질병 치료 용도에 관한 것이다.

Description

안정한 약제학적 제제
본 발명은 (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)시클로헥산-1,4-디아민 ((trans)-N1-((1R,2S)-2-phenylcyclopropyl)cyclohexane-1,4-diamine)을 포함하는 약제학적 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 질병 치료 용도에 관한 것이다.
다양한 화합물이 LSD1 (Lysine specific demethylase 1)의 억제가 역할을 하거나 관련 있는 질병 또는 상태의 치료 또는 예방을 위해 보고되었다.
이러한 LSD1 억제제의 하나는 (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)시클로헥산-1,4-디아민(CAS 1431304-21-0)이다. 이 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 구체적으로 이의 중염산염(dihydrochloride)은 WO2013/057322에 기재되어 있고, 이의 다양한 형태 (polymorphic forms) 및 이의 합성 방법은 WO2016/177656에 설명되어 있다.
(트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)시클로헥산-1,4-디아민은 암을 포함하여, 구체적으로 소세포 폐암 및 백혈병과 같은 혈액암의 치료에 있어, LSD1과 연관된 질병들의 치료에 유용하다.
(트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)시클로헥산-1,4-디아민은 API로서는 화학적으로 매우 안정적이지만 많은 부형제(excipient) 존재 하에서는 분해되는 것으로 나타났다.
따라서 (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)시클로헥산-1,4-디아민의 안정한 약제학적 제형에 대한 요구가 있다. 상기 제형은 또한 쉽고 재현 가능한 방식으로 생산될 수 있어야 한다.
발명의 요약
본 발명은 개선된 안정성을 갖는 (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)시클로헥산-1,4-디아민 (즉, 하기에 기술된 화학식 I의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 조성물, 구체적으로 경구 사용을 위한 고형 제형(solid dosage form)인 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명자들은 놀랍게도 디소듐 에데테이트(disodium edetate)와 같은 착화제 및 아스코르브산과 같은 항산화제의 포함이 현저히 개선된 안정성을 갖는 약제학적 조성물을 생성한다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)시클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 구체적으로 이의 중염산염, 착화제 및 항산화제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
정의
용어 "충진제(filler)"는 벌크 부피(bulk volume)를 증가시켜 정제의 크기를 채우는 부형제를 의미한다. 충진제는 최종 제품이 환자 취급에 적합한 부피를 가질 수 있도록 한다. 충진제의 예는 셀룰로스, 유당, 전분, 만니톨 등을 포함한다. 구체적인 예는 전분(예를 들어 STA-RX 1500, CAS No. 9057-07-2), 옥수수 전분, 만니톨 (예를 들어 Parteck® M100, Parteck® M200), 아아이소말트(isomalt) (예를 들어 GalenIQTM 721) 및 미결정 셀룰로스 (microcrystalline cellulose) (예를 들어 Avicel® PH 101, Avicel® PH 102)이다. 구체적인 예는 만니톨 및 미결정 셀룰로스다.
용어 "결합제(binder)"는 정제에서 성분을 서로 붙잡고 있는 부형제를 의미한다. 결합제는 정제 및 과립이 필요한 기계적 강도로 형성될 수 있도록 하고, 저 활성용량 정제(low active dose tablets)에 부피를 제공한다. 결합제의 예는 폴리비닐피롤리돈 (PVP, 예컨대 코포비돈 (PVP/VA 64), 포비돈 K30 등), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (HPMC), 하이드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 말토덱스트린 (예를 들어 말토덱스트린 DE 15-18)과 같은 폴리머 및 젤라틴과 같은 단백질을 포함한다. 구체적인 예는 말토덱스트린이다.
용어 "윤활제(lubricant)"는 성분이 서로 뭉치거나 정제 펀치 또는 캡슐 충전 기계에 달라붙는 것을 방지하는 부형제를 의미한다. 윤활제는 또한 정제 형성 및 배출이 활성 성분과 벽 사이의 낮은 마찰에서 일어날 수 있도록 한다. 윤활제의 예로는 탈크 또는 실리카와 같은 미네랄, 및 스테아린과 같은 지방, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 폴리에틸렌 글리콜 등이 있다. 구체적인 예는 폴리에틸렌 글리콜 PEG 6000이다.
용어 "착화제(complexing agent)"또는 "착화 형성제(compex former)"는 알칼리 토(alkaline earth) 금속 및 중금속 이온과 복합체(구체적으로 킬레이트)를 형성하는 부형제를 의미한다. 킬레이트 형태는 유리 이온의 특성이 거의 없으며, 이러한 이유로 킬레이트제는 종종 이온을 "제거하는" 것으로 기술된다. 예는 디소듐 에데테이트 또는 EDTA의 다른 적합한 형태, 예를 들어 칼슘 디소듐 에데테이트(calcium disodium edetate)와 같은 다른 에데테이트 염 및 갈륨 테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산 (gallium tetraazacyclododecane-1,4,7,10-tetraacetic acid)을 포함한다. 구체적인 예는 디소듐 에데테이트이다.
용어 "항산화제(antioxidant)"는 다른 분자의 산화를 억제하고, 활성 약제학적 성분을 산화 분해로부터 방지하는 부형제를 의미한다. 예로는 아스코르브산과 시트르산이 있다. 구체적인 예는 아스코르브산이다.
용어 "필름 코팅 시스템(Film Coating System)"은 커널(kernel)을 코팅하는 시스템을 의미한다. 필름 코팅 시스템의 예는 Opadry®-기반 물질 등을 포함한다. 용어 "Opadry®-기반 물질"은 Opadry® II 31F265002 브라운, Opadry® 32F265006 브라운, Opadry® II 31K28690 화이트, Opadry® QX 321A265005 브라운, Opadry® II 85F26792 브라운, Opadry® II 85F18422 화이트, Opadry® II 85F205106 블루, Opadry® 85F220063 옐로우 등과 같은 "필름 코팅 시스템"을 의미한다.
용어 "코팅제(Coating Agent)"는 정제와 같은 고형 제형에 적용되는 얇은 코팅으로 적합한 물질을 의미한다. 예는 폴리비닐 알코올이다.
용어 "착색제(colorant)"는 화이트 색소와 같은 변색제 (color changing agent)를 의미한다. 예는 티타늄 디옥사이드이다.
용어 "경화제(plasticizer)"는 물질의 가소성 또는 점도를 감소시키는 첨가제를 의미한다. 예로는 마크로골/PEG 3350이 있다.
용어 "고결방지제(anti-caking agent)"는 제조 공정 동안 제제 (formulation)의 점착성(tackiness)을 방지하기 위한 코팅 시스템의 성분이다. 예로는 탈크, 글리세릴 모노스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 실리콘 디옥사이드 등이 있다. 구체적인 예는 탈크이다.
용어 "코팅 비히클(coating vehicle)" 또는 "공정 액체(processing liquid)"는 커널에 코팅을 추가하는 데 도움이 되는 물질을 의미한다. 코팅 비히클은 공정 중에 필수적으로 제거된다. 예로는 유기 용매, 물 등이 있다. 구체적인 예는 정제수이다.
x ± y%와 같은 용어는 x% - y% 내지 x% + y%까지의 범위를 의미한다. 예를 들어 5±1%는 4% (포함) 내지 6%(포함)의 범위를 의미한다.
임의의 충진제, 결합제, 착화제, 항산화제, 윤활제 및/또는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 관련하여 "x ± y%" 또는 x% 내지 y%와 같은 용어는 경우에 따라 커널 총 중량의 "x ± y%" 또는 x% 내지 y%를 의미한다. 예를 들어 정제 커널 200 ㎎에서 화학식 I의 화합물 10 ㎎은 화학식 I의 화합물의 5%이다. 코팅되지 않은 고형 제형 (예를 들어, 코팅되지 않은 정제)의 경우, 커널에 대한 임의의 언급은 코팅되지 않은 전체 고형 제형과 관련이 있음을 이해할 것이다.
임의의 코팅제, 착색제, 경화제 및/또는 고결방지제와 관련하여 "x ± y%"와 같은 용어는 필름 코팅 총 중량의 "x ± y%"를 의미한다. 예를 들어 정제 코팅 6 ㎎에서 티타늄 디옥사이드 1.5 ㎎은 25%이다.
용어 "커널에 화학식 I의 화합물을 포함하는"은 화학식 I의 화합물이 커널에만 있음을 의미한다.
산을 갖는 화학식 I의 화합물의 상응하는 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들어, 화학식 I의 화합물을 예를 들어 다이옥세인 또는 테트라하이드로퓨란 같은 적합한 용매에 용해시키고 상응하는 산의 적절한 양을 첨가하는 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 수득될 수 있다. 생성물은 일반적으로 여과 또는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다. 특정 염은 염산염, 포름산염 및 트리 플루오로아세테이트이다. 구체적인 예는 염산염, 구체적으로 중염산염이다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 부형제"는 담체 및 제제의 다른 성분과 상용가능한 예를 들어 희석제, 충진제, 활택제(glidant), 윤활제 등과 같은 보조 물질을 의미한다. 인간 개체 투여에 사용될 수 있는 상응하는 무독성 성분의 예는 당업계에 잘 알려져 있다.
용어 "즉시 방출 정제(immediate release tablet)"는 경구 투여 직후 활성 약물을 방출하도록 제제화된 정제 또는 캡슐이다 (해당 캡슐은 예를 들어, 커널을 캡슐화하는 젤라틴 껍질을 가질 수 있다).
용어 "LSD1과 연관된 질병(disease associated with LSD1)"은 LSD1이 역할을 하는 임의의 질병 또는 상태, 또는 질병 또는 상태가 LSD1의 발현 또는 활성과 연관된 경우, 또는 LSD1 활성을 억제함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 임의의 질병 또는 상태를 의미한다. LSD1과 연관된 질병의 예로는 암, 베타-글로비노병증 (beta-globinopathies) (예를 들어, 낫형세포병 (sickle cell disease)), 바이러스 감염 및 LSD1 활성과 관련된 기타 질병이 있다.
설명 및 청구범위에 걸쳐, 화학식 I의 화합물의 특정 염 형태에 대해 명시적으로 언급하지 않는 한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염과 관련하여 기술된 모든 양 및 %는 경우에 따라 유리 염기 형태의 양 또는 %로 표현된다.
본 발명은 (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)시클로헥산-1,4-디아민의 약제학적 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 질병 치료 용도에 관한 것이다.
도 1: 본원에 기술된 약제학적 조성물의 제조 방법.
도 2: 항산화제 및 착화 형성제 (착화제)가 없는 모든 정제 조성물은 25℃/60% 상대 습도에서 보관 시 시간 경과에 따라 (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)시클로헥산-1,4-디아민 함량이 현저하게 감소했다. 자세한 내용은 실시예 3 참조.
도 3A 및 3B: 항산화제 및 착화 형성제를 포함하고, 25℃/주변 습도 (ambient humidity)에서 보관된 과립은 항산화제 및 결합 형성제가 없는 비보호 조성물과 비교하여 매우 향상된 안정성을 나타냈고, 비보호 조성물은 시간 경과에 따라 현저한 (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)시클로헥산-1,4-디아민 감소를 보였다. 도 3A: 조성물 7 vs 8; 도 3B: 조성물 5 vs 6. 자세한 내용은 실시예 3 참조.
도 4A 및 4B: 항산화제 및 결합 형성제를 포함하고, 50℃/주변 습도에서 보관된 과립은 항산화제 및 결합 형성제가 없는 비보호 조성물과 비교하여 매우 향상된 안정성을 나타냈고, 비보호 조성물은 시간 경과에 따라 현저한 (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)시클로헥산-1,4-디아민 감소를 보였다. 도 4A: 조성물 7 vs 8; 도 4B: 조성물 5 vs 6. 자세한 내용은 실시예 3 참조.
도 5: 실시예 1 및 2에 기술된 항산화제 및 결합 형성제를 포함하는 정제는 25℃/60% 상대 습도에서 18개월의 테스트 기간 동안, 및 40℃/75% 상대 습도에서 6개월의 테스트 기간 동안 안정적이었다.
본 발명은 개선된 안정성을 갖는 (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)시클로헥산-1,4-디아민 (즉, 하기에 기술된 화학식 I의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 약제학적 조성물, 구체적으로 경구 사용을 위한 고형 제형(solid dosage form)의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명자들은 놀랍게도 소듐 에데테이트(구체적으로 디소듐 에데테이트)와 같은 착화제 및 아스코르브산과 같은 항산화제의 포함이, 실시예 3에 보다 상세히 설명된 바와 같은, 현저히 개선된 안정성을 갖는 약제학적 조성물을 생성한다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)시클로헥산-1,4-디아민 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 구체적으로 이의 중염산염, 착화제 및 항산화제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 모든 구체예는 아래에서 추가로 설명되는 특정 구체예를 포함하여 결합될 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 착화제 및 항산화제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 화학식 I의 화합물의 분해(decomposition)를 방지하는 이점이 있다.
Figure pct00001
I
E1: 본 발명의 특정 구체예는 화학식 I의 화합물의 중염산염, 착화제 및 항산화제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E2: 본 발명의 특정 구체예는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 착화제, 구체적으로(즉, 바람직하게는) 디소듐 에데테이트, 및 항산화제, 구체적으로(즉, 바람직하게는) 아스코르브산 또는 시트르산, 보다 구체적으로(즉, 보다 바람직하게는) 아스코르브산을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E3: 본 발명의 특정 구체예는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 착화제, 바람직하게는 디소듐 에데테이트, 및 아스코르브산과 시트르산에서 선택되는 항산화제, 바람직하게는 아스코르브산을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E4: 본 발명의 특정 구체예는 화학식 I의 화합물의 중염산염, 착화제, 구체적으로 디소듐 에데테이트, 및 아스코르브산과 시트르산에서 선택되는 항산화제, 보다 구체적으로 아스코르브산을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E5: 본 발명의 특정 구체예는 본 발명의 특정 구체예는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 디소듐 에데테이트, 및 아스코르브산을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E6: 본 발명의 특정 구체예는 본 발명의 특정 구체예는 화학식 I의 화합물의 중염산염, 디소듐 에데테이트, 및 아스코르브산을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E7: 본 발명의 특정 구체예는 착화제, 구체적으로 디소듐 에데테이트를 0.1% 내지 2%, 구체적으로 0.2% 내지 1.6%, 보다 구체적으로 0.3% 내지 0.5% 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E8: 본 발명의 특정 구체예는 착화제, 구체적으로 디소듐 에데테이트를 0.2% 내지 1.6%, 구체적으로 0.3% 내지 0.5% 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E9: 본 발명의 특정 구체예는 항산화제, 구체적으로 아스코르브산을 0.5%-10%, 구체적으로 1% 내지 8%, 보다 구체적으로 1.5% 내지 4%, 가장 구체적으로 1.5% 내지 2.5% 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E10: 본 발명의 특정 구체예는 항산화제, 구체적으로 아스코르브산을 1% 내지 8%, 구체적으로 1.5% 내지 4%, 보다 구체적으로 1.5% 내지 2.5% 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E11: 본 발명의 특정 구체예는 착화제 0.1% 내지 2%, 및 항산화제 0.5% 내지 10%를 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E12: 본 발명의 특정 구체예는 디소듐 에데테이트 0.1% 내지 2%, 및 아스코르브산과 시트르산에서 선택되는 항산화제, 보다 구체적으로 아스코르브산 0.5% 내지 10%을 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E13: 본 발명의 특정 구체예는 착화제 0.2% 내지 1.6%, 구체적으로 0.3% 내지 0.5%, 및 항산화제1% 내지 8%, 구체적으로 1.5% 내지 4%, 보다 구체적으로 1.5% 내지 2.5%를 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E14: 본 발명의 특정 구체예는 디소듐 에데테이트 0.2% 내지 1.6%, 구체적으로 0.3% 내지 0.5%, 및 아스코르브산과 시트르산에서 선택되는 항산화제, 보다 구체적으로 아스코르브산 1% 내지 8%, 구체적으로 1.5% 내지 4%, 보다 구체적으로 1.5% 내지 2.5%를 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E15: 본 발명의 특정 구체예는 고형 제형 형태인 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E16: 본 발명의 특정 구체예는 경구 투여를 위한 고형 제형 형태인 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E17: 본 발명의 특정 구체예는 커널 및 필름 코팅 시스템을 포함하는 고형 제형 형태인 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E18: 본 발명의 특정 구체예는 커널 및 필름 코팅 시스템을 포함하는 경구 투여를 위한 고형 제형 형태인 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E19: 본 발명의 특정 구체예는 커널 및 코팅을 포함하는 고형 제형 형태인 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E20: 본 발명의 특정 구체예는 구체예는 커널 및 코팅을 포함하는 경구 투여를 위한 고형 제형 형태인 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E21: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E22: 본 발명의 특정 구체예는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 커널에 존재하여 커널에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 ≤1%, 구체적으로 ≤0.5% 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E23: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 0.05% 내지 1%, 구체적으로 0.05% 내지 0.5% 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E24: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 구체적으로 0.3%±0.25%, 보다 구체적으로 0.2%±0.15%, 보다 구체적으로 0.1% 또는 0.3% 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E25: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 구체적으로 0.2%±0.15%, 보다 구체적으로 0.1% 또는 0.3% 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E26: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 0.2%±0.15% 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E27: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 0.1% 또는 0.3% 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E28: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 0.1% 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E29: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 0.3% 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E30: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 화학식 I의 화합물의 중염산염을 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E31: 본 발명의 특정 구체예는 화학식 I의 화합물의 중염산염이 커널에 존재하여 커널에 화학식 I의 화합물의 중염산염을 ≤1%, 구체적으로 ≤0.5% 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E32: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 화학식 I의 화합물의 중염산염을 0.05% 내지 1%, 구체적으로 0.05% 내지 0.5% 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E33: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 화학식 I의 화합물의 중염산염을 구체적으로 0.3%±0.25%, 구체적으로 0.25%±0.15%, 보다 구체적으로 0.132% 또는 0.395% 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E34: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 화학식 I의 화합물의 중염산염을 구체적으로 0.25%±0.15%, 보다 구체적으로 0.132% 또는 0.395% 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E35: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 화학식 I의 화합물의 중염산염을 0.25%±0.15% 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E36: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 화학식 I의 화합물의 중염산염을 0.132% 또는 0.395% 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E37: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 화학식 I의 화합물의 중염산염을 0.132% 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E38: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 화학식 I의 화합물의 중염산염을 0.395% 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E39: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 다음 물질 중에서 하나 이상(또는, 바람직하게는, 전부)을 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다:
i) 충진제, 구체적으로 85%±5% 충진제, 보다 구체적으로 85%±2% 충진제;
ii) 결합제, 구체적으로 10%±3% 결합제, 보다 구체적으로 10%±1% 결합제;
iii) 착화제, 구체적으로 0.4%±0.3% 착화제, 보다 구체적으로 0.4%±0.1% 착화제;
iv) 항산화제, 구체적으로 2%±1% 항산화제, 보다 구체적으로 2%±0.5% 항산화제; 및
v) 윤활제, 구체적으로 2%±1% 윤활제, 보다 구체적으로 2%±0.5% 윤활제.
E40: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 다음 물질 중에서 하나 이상 (또는, 바람직하게는, 전부)을 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다:
i) 충진제, 구체적으로 85%±2% 충진제, 보다 구체적으로 85.205% 또는 85.468% 충진제;
ii) 결합제, 구체적으로 10%±1% 결합제, 보다 구체적으로 10% 결합제;
iii) 착화제, 구체적으로 0.4%±0.1% 착화제, 보다 구체적으로 0.4% 착화제;
iv) 항산화제, 구체적으로 2%±0.5% 항산화제, 보다 구체적으로 2% 항산화제; 및
v) 윤활제, 구체적으로 2%±0.5% 윤활제, 보다 구체적으로 2% 윤활제.
E41: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 착화제 및 항산화제를 포함하고, 커널에 다음 물질들의 하나 이상 (또는, 바람직하게는, 전부)을 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다:
i) 충진제;
ii) 결합제; 및
iii) 윤활제.
E42: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 다음 물질들을 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다:
i) 충진제, 바람직하게 85%±5% 충진제, 보다 바람직하게 85%±2% 충진제;
ii) 결합제, 바람직하게 10%±3% 결합제, 보다 바람직하게 10%±1% 결합제;
iii) 착화제, 바람직하게 0.4%±0.3% 착화제, 보다 바람직하게 0.4%±0.1% 착화제;
iv) 항산화제, 바람직하게 2%±1% 항산화제, 보다 바람직하게 2%±0.5% 항산화제; 및
v) 윤활제, 바람직하게 2%±1% 윤활제, 보다 바람직하게 2%±0.5% 윤활제.
E43: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 하나 이상의 충진제, 구체적으로 85%±14% 충진제, 보다 구체적으로 85%±10% 충진제, 보다 구체적으로 85%±5% 충진제, 보다 구체적으로 85%±2% 충진제, 가장 구체적으로 85.205% 또는 85.468% 충진제를 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E44: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 하나 이상의 충진제, 구체적으로 85%±2% 충진제, 보다 구체적으로 85.205% 또는 85.468% 충진제를 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E45: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 85%±2% 충진제를 추가로 포함하는, 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E46: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 85.205% 또는 85.468% 충진제를 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E47: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 85.205% 충진제를 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E48: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 85.468% 충진제를 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E49: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 하나 이상의 결합제, 구체적으로 10%±5% 결합제, 보다 구체적으로 10%±3% 결합제, 보다 구체적으로 10%±1% 결합제, 보다 구체적으로 10% 결합제를 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E50: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 10%±1% 결합제를 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E51: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 10% 결합제를 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E52: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 하나 이상의 착화제, 구체적으로 0.4%±0.3% 착화제, 보다 구체적으로 0.4%±0.2% 착화제, 보다 구체적으로 0.4%±0.1% 착화제, 가장 구체적으로 0.4% 착화제를 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E53: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 하나 이상의 착화제, 구체적으로 0.4%±0.2% 착화제, 보다 구체적으로 0.4%±0.1% 착화제, 보다 구체적으로 0.4% 착화제를 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E54: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 하나 이상의 착화제, 구체적으로 0.4%±0.1% 착화제, 보다 구체적으로 0.4% 착화제를 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E55: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 0.4%±0.1% 착화제를 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E56: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 0.4% 착화제를 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E57: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 하나 이상의 항산화제, 구체적으로 2%±1% 항산화제, 보다 구체적으로 2%±0.8% 항산화제, 보다 구체적으로 2%±0.5% 항산화제, 보다 구체적으로 2% 항산화제를 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E58: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 하나 이상의 항산화제, 구체적으로 2%±0.8% 항산화제, 보다 구체적으로 2%±0.5% 항산화제, 보다 구체적으로 2% 항산화제를 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E59: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 하나 이상의 항산화제, 구체적으로 2%±0.5% 항산화제, 보다 구체적으로 2% 항산화제를 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E60: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 2%±0.5% 항산화제를 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E61: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 2% 항산화제를 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E62: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 하나 이상의 윤활제, 구체적으로 2%±1% 윤활제, 보다 구체적으로 2%±0.7%, 보다 구체적으로 2%±0.5%, 보다 구체적으로 2% 윤활제를 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E63: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 하나 이상의 윤활제, 구체적으로 2%±0.7%, 보다 구체적으로 2%±0.5%, 보다 구체적으로 2% 윤활제를 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E64: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 하나 이상의 윤활제, 구체적으로 2%±0.5% 윤활제, 보다 구체적으로 2% 윤활제를 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E65: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 2%±0.5% 윤활제를 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E66: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 2% 윤활제를 추가로 포함하는, 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E67: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 다음 물질들을 하나 이상 (또는, 바람직하게는, 전부) 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다:
i) 85%±2% 충진제;
ii) 10%±1% 결합제;
iii) 0.4%±0.1% 착화제;
iv) 2%±0.5% 항산화제; 및
v) 2%±0.5% 윤활제.
E68: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 다음 물질들을 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다:
i) 85%±2% 충진제;
ii) 10%±1% 결합제;
iii) 0.4%±0.1% 착화제;
iv) 2%±0.5% 항산화제; 및
v) 2%±0.5% 윤활제.
E69: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 다음 물질들을 하나 이상 (또는, 바람직하게는, 전부) 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다:
i) 85.205% 또는 85.468% 충진제;
ii) 10% 결합제;
iii) 0.4% 착화제;
iv) 2% 항산화제; 및
v) 2% 윤활제.
E70: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 다음 물질들을 하나 이상 (또는, 바람직하게는, 전부) 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다:
i) 85.205% 충진제;
ii) 10% 결합제;
iii) 0.4% 착화제;
iv) 2% 항산화제; 및
v) 2% 윤활제.
E71: 본 발명의 특정 구체예는 커널에 다음 물질들을 하나 이상 (또는, 바람직하게는, 전부) 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다:
i) 85.468% 충진제;
ii) 10% 결합제;
iii) 0.4% 착화제;
iv) 2% 항산화제; 및
v) 2% 윤활제.
E72: 본 발명의 특정 구체예는 다음과 같은 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다:
i) 충진제는 만니톨 및 미결정 셀룰로스, 바람직하게는 64%±2% 만니톨 및 21%±1% 미결정 셀룰로스이고;
ii) 결합제는 말토덱스트린, 바람직하게는 10%±1% 말토덱스트린이며;
iii) 착화제는 디소듐 에데테이트, 바람직하게는 0.4%±0.1 디소듐 에데테이트이고;
iv) 항산화제는 아스코르브산, 바람직하게는 2%±0.5% 아스코르브산이며; 및
v) 윤활제는 폴리에틸렌 글리콜 6000, 바람직하게는 2%±0.5% 폴리에틸렌 글리콜 6000이다.
E73: 본 발명의 특정 구체예는 다음과 같은 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다:
i) 충진제는 만니톨 및 미결정 셀룰로스, 구체적으로 64%±2% 만니톨 및 21%±1% 미결정 셀룰로스, 보다 구체적으로 64.098% 만니톨 및 21.370% 미결정 셀룰로스, 또는 63.965% 만니톨 및 21.240% 미결정 셀룰로스이고;
ii) 결합제는 말토덱스트린, 구체적으로 10% 말토덱스트린이며;
iii) 착화제는 디소듐 에데테이트, 구체적으로 0.4% 디소듐 에데테이트이고;
iv) 항산화제는 아스코르브산, 구체적으로 2% 아스코르브산이며; 및
v) 윤활제는 폴리에틸렌 글리콜 6000, 구체적으로 2% 폴리에틸렌 글리콜 6000이다.
E74: 본 발명의 특정 구체예는 다음과 같은 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다:
i) 충진제는 64%±2% 만니톨 및 21%±1% 미결정 셀룰로스이고;
ii) 결합제는 10% 말토덱스트린이며;
iii) 착화제는 0.4% 디소듐 에데테이트이고;
iv) 항산화제는 2% 아스코르브산이며; 및
v) 윤활제는 2% 폴리에틸렌 글리콜 6000이다.
E75: 본 발명의 특정 구체예는 다음과 같은 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다:
i) 충진제는 64.098% 만니톨 및 21.370% 미결정 셀룰로스, 또는 63.965% 만니톨 및 21.240% 미결정 셀룰로스이고;
ii) 결합제는 10% 말토덱스트린이며;
iii) 착화제는 0.4% 디소듐 에데테이트이고;
iv) 항산화제는 2% 아스코르브산이며; 및
v) 윤활제는 2% 폴리에틸렌 글리콜 6000이다.
E76: 본 발명의 특정 구체예는 다음과 같은 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다:
i) 충진제는 64.098% 만니톨 및 21.370% 미결정 셀룰로스이고;
ii) 결합제는 10% 말토덱스트린이며;
iii) 착화제는 0.4% 디소듐 에데테이트이고;
iv) 항산화제는 2% 아스코르브산이며; 및
v) 윤활제는 2% 폴리에틸렌 글리콜 6000이다.
E77: 본 발명의 특정 구체예는 다음과 같은 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다:
i) 충진제는 63.965% 만니톨 및 21.240% 미결정 셀룰로스이고;
ii) 결합제는 10% 말토덱스트린이며;
iii) 착화제는 0.4% 디소듐 에데테이트이고;
iv) 항산화제는 2% 아스코르브산이며; 및
v) 윤활제는 2% 폴리에틸렌 글리콜 6000이다.
E78: 본 발명의 특정 구체예는 필름 코팅 시스템, 구체적으로 코팅제 (예를 들어, 폴리비닐 알코올)를 포함하는 필름 코팅 시스템을 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E79: 본 발명의 특정 구체예는 필름 코팅 시스템, 구체적으로 다음의 필름 코팅 시스템을 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다:
i) 코팅제;
ii) 경화제;
iii) 고결방지제; 및
iv) 착색제.
E80: 본 발명의 특정 구체예는 필름 코팅 시스템, 구체적으로 다음의 필름 코팅 시스템을 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다:
i) 코팅제, 구체적으로 2±0.5 ㎎/정제 코팅제, 보다 구체적으로 2 ㎎/정제 코팅제;
ii) 경화제, 구체적으로 1±0.25 ㎎/정제 경화제, 보다 구체적으로 1.01 ㎎/정제 경화제;
iii) 고결방지제, 구체적으로 0.75±0.25 ㎎/정제 고결방지제, 보다 구체적으로 0.74 ㎎/정제 고결방지제; 및
iv) 착색제, 구체적으로 1.25±0.25 ㎎/정제 착색제, 보다 구체적으로 1.25 ㎎/정제 착색제.
E81: 본 발명의 특정 구체예는 필름 코팅 시스템, 구체적으로 다음의 필름 코팅 시스템을 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다:
i) 2±0.5 ㎎/정제 코팅제;
ii) 1±0.25 ㎎/정제 경화제;
iii) 0.75±0.25 ㎎/정제 고결방지제; 및
iv) 1.25±0.25 ㎎/정제 착색제.
E82: 본 발명의 특정 구체예는 필름 코팅 시스템, 구체적으로 다음의 필름 코팅 시스템을 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다:
i) 2 ㎎/정제 코팅제;
ii) 1.01 ㎎/정제 경화제;
iii) 0.74 ㎎/정제 고결방지제; 및
iv) 1.25 ㎎/정제 착색제.
E83: 본 발명의 특정 구체예는 코팅제, 구체적으로 2±0.5 ㎎/정제 코팅제, 보다 구체적으로 2 ㎎/정제 코팅제를 포함하는 필름 코팅 시스템을 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E84: 본 발명의 특정 구체예는 경화제, 구체적으로 1±0.25 ㎎/정제 경화제, 보다 구체적으로 1.01 ㎎/정제 경화제를 포함하는 필름 코팅 시스템을 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E85: 본 발명의 특정 구체예는 고결방지제, 구체적으로 0.75±0.25 ㎎/정제 고결방지제, 보다 구체적으로 0.74 ㎎/정제 고결방지제를 포함하는 필름 코팅 시스템을 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E86: 본 발명의 특정 구체예는 착색제, 구체적으로 1.25±0.25 ㎎/정제 착색제, 보다 구체적으로 1.25 ㎎/정제 착색제를 포함하는 필름 코팅 시스템을 추가로 포함하는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E87: 본 발명의 특정 구체예는 다음과 같은 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다:
i) 코팅제는 폴리비닐 알코올이고;
ii) 경화제는 폴리에틸렌 글리콜 3350이며;
iii) 고결방지제는 탈크이고; 및
iv) 착색제는 티타늄 디옥사이드이다.
E88: 본 발명의 특정 구체예는 다음과 같은 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다:
i) 코팅제는 폴리비닐 알코올, 구체적으로 2 ㎎/정제 폴리비닐 알코올이고:
ii) 경화제는 폴리에틸렌 글리콜 3350, 구체적으로 1.01 ㎎/정제 폴리에틸렌 글리콜 3350이며;
iii) 고결방지제는 탈크, 구체적으로 0.74 ㎎/정제 탈크이고; 및
iv) 착색제는 티타늄 디옥사이드, 구체적으로 1.25 ㎎/정제 티타늄 디옥사이드이다.
E89: 본 발명의 특정 구체예는 다음과 같은 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다:
i) 코팅제는 2 ㎎/정제 폴리비닐 알코올이고;
ii) 경화제는 1.01 ㎎/정제 폴리에틸렌 글리콜 3350이며;
iii) 고결방지제는 0.74 ㎎/정제 탈크이고; 및
iv) 착색제는 1.25 ㎎/정제 티타늄 디옥사이드이다.
E90: 본 발명의 특정 구체예는 본원에 기술된 커널이 커널 무게 대비(based on) 본원에 기술된 필름 코팅 시스템의 5%로 필름 코팅되어 있는 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E91: 본 발명의 특정 구체예는 아래에 기재된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
커널 ㎎
화학식 I의 화합물의 중염산염 0.132
만니톨 64.098
미결정 셀룰로스 21.37
말토덱스트린 10
디소듐 에데테이트 0.4
아스코르브산 2
폴리에틸렌 글리콜 6000 2
필름 코팅 시스템
폴리비닐 알코올 2
폴리에틸렌 글리콜 3350 1.01
탈크 0.74
티타늄 디옥사이드 1.25
E92: 본 발명의 특정 구체예는 아래에 기재된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
커널 mg
화학식 I의 화합물의 중염산염 0.395
만니톨 63.965
미결정 셀룰로스 21.24
말토덱스트린 10
디소듐 에데테이트 0.4
아스코르브산 2
폴리에틸렌 글리콜 6000 2
필름 코팅 시스템
폴리비닐 알코올 2
폴리에틸렌 글리콜 3350 1.01
탈크 0.74
티타늄 디옥사이드 1.25
E93: 본 발명의 특정 구체예는 본원에 기술된 약제학적 조성물을 생산하는 방법, 구체적으로 도 1에 기술된 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
E94: 본 발명의 특정 구체예는 다음을 포함하는 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다:
a) 충진제 및 선택적으로 결합제의 하나 이상의 부분(portion)을 혼합하여 혼합물을 만드는 단계;
b) 단계 a)의 혼합물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 착화제, 항산화제, 결합제의 하나 이상의 부분 및 용매를 포함하는 용액으로 습식 과립화(wet granulating)시키고, 결과 과립을 건조시키고 및 선택적으로 체질(sieving)하는 단계;
c) 단계 b)에서 얻은 과립을 윤활제와 혼합하여 혼합물을 만드는 단계;
d) 단계 c)의 혼합물을 압축하여 정제를 만드는 단계; 및
e) 선택적으로 정제(tablet)를 필름 코팅 시스템으로 코팅하는 단계. 일부 구체예에서, 충진제는 만니톨 및 미결정 셀룰로스, 결합제는 말토덱스트린, 착화제는 디소듐 에데데이트, 항산화제는 아스코르브산, 용매는 물 (바람직하게는 정제수), 및 윤활제는 폴리에틸렌 글리콜이다. 일부 구체예에서, 단계 d)에서 수득된 정제는 단계 e)에서 코팅되고 필름 코팅 시스템은 Opadry II 백색이다. 정제와 상이한 고형 제형이 제조된다면, 단계 d) 및 e)는 다음으로 대체될 수 있다: d) 단계 c)에서 수득된 혼합물을 가공하여 고형 제형을 형성하는 단계.
E95: 본 발명의 특정 구체예는 의약(medicament)으로 사용하기 위한 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E96: 본 발명의 특정 구체예는 LSD1과 연관된 질병의 치료에 사용하기 위한 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E97: 본 발명의 특정 구체예는 예를 들어, 소세포 폐암(small-cell lung cancer), 또는 혈액암 (보다 구체적으로 백혈병, 예를 들어 급성 골수성 백혈병(AML))과 같은 암의 치료에 사용하기 위한 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E98: 본 발명의 특정 구체예는 본원에 기술된 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는 LSD1과 연관된 질병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
E99: 본 발명의 특정 구체예는 본원에 기술된 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는, 예를 들어, 소세포 폐암, 또는 혈액암 (즉, 백혈병, 예를 들어 AML)과 같은 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
E100: 본 발명의 특정 구체예는 본원에 기술된 약제학적 조성물의 예를 들어, 소세포 폐암, 또는 혈액암 (즉, 백혈병, 예를 들어 AML)과 같은 암을 치료하기 위한 의약의 생산을 위한 용도에 관한 것이다.
E101: 본 발명의 특정 구체예는 본원에 기술된 약제학적 조성물의 즉시 방출 정제(immediate release tablet)에 관한 것이다.
E102: 본 발명의 특정 구체예는 본원에 기술된 약제학적 조성물 및 "리플릿(leaflet)"으로도 알려진 처방 정보를 포함하는 키트에 관한 것이다.
E103: 본 발명의 특정 구체예는 본원에 기술된 약제학적 조성물을 포함하는 정제에 관한 것이다.
E104: 본 발명의 특정 구체예는 본원에 기술된 약제학적 조성물로 이루어진 정제에 관한 것이다.
E105: 본 발명의 특정 구체예는 경구 투여를 위한 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E106: 본 발명의 특정 구체예는 커널이 오파드라이-코팅 시스템으로 코팅된 본원에 기술된 약제학적 조성물에 관한 것이다.
E107: 본 발명의 특정 구체예는 본원에 기술된 약제학적 조성물을 포함하는 즉시 방출 정제에 관한 것이다.
E108: 본 발명의 특정 구체예는 본원에 기술된 약제학적 조성물로 이루어진 즉시 방출 정제에 관한 것이다.
E109: 본 발명의 특정 구체예는 15-25℃의 물 사용시 3분 내에 붕괴되는 본원에 기술된 즉시 방출 정제에 관한 것이다.
E110: 본 발명의 특정 구체예는 15-25℃에서 0.1 N HCl 사용시 30-35분 내에 화학식 I의 화합물의 용해(dissolution) ≥80% 방출을 갖는 본원에 기술된 정제에 관한 것이다.
E111: 본 발명의 특정 구체예는 본원에 기술된 커널의 유동층 과립화 (fluid bed granulation)를 사용하는 본원에 기술된 공정에 관한 것이다.
실험 파트
실시예 1: 100 ㎍ 정제
커널 ㎎
화학식 I 화합물의 중염산염 0.132
만니톨 64.098
미결정 셀룰로스 21.37
말토덱스트린 10
디소듐 에데테이트 0.4
아스코르브산 2
폴리에틸렌 글리콜 6000 2
필름 코팅 시스템
폴리비닐 알코올 2
폴리에틸렌 글리콜 3350 1.01
탈크 0.74
티타늄 디옥사이드 1.25
실시예 2: 300 ㎍ 정제
커널 ㎎
화학식 I 화합물의 중염산염 0.395
만니톨 63.965
미결정 셀룰로스 21.24
말토덱스트린 10
디소듐 에데테이트 0.4
아스코르브산 2
폴리에틸렌 글리콜 6000 2
필름 코팅 시스템
폴리비닐 알코올 2
폴리에틸렌 글리콜 3350 1.01
탈크 0.74
티타늄 디옥사이드 1.25
실시예 3: 안정성
최종 의약품에서 (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)시클로헥산-1,4-디아민을 안정화시켜 화학적 분해를 방지하기 위해 부형제 선택/조성물 개발을 수행하였다. (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)시클로헥산-1,4-디아민은 정제 조성물 형성에 사용되는 부형제의 존재 하에 매우 불안정하다. 이는 보관 시 시간이 지남에 따라 (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)시클로헥산-1,4-디아민 함량 (분석)의 감소로 반영된다. 이러한 효과는 높은 보관 온도에서 더욱 두드러진다.
(트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)시클로헥산-1,4-디아민을 각각 0.1% 및 0.3% 함유하는 정제를 개발하고 안정성 평가를 수행했다. 다른 부형제는 만니톨 (충진제), 옥수수 전분 (maize starch) (충진제), 미결정 셀룰로스 (충진제), 옥수수 전분 (corn starch) (충진제), 말토덱스트린 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 (결합제), 크로스포비돈 (붕해제), 소듐 스테아릴푸마레이트 (활택제) 및 시판중인 오파드라이® 화이트 (코팅제)였다. 이들 조성물은 아래 표에 나와 있다.
조성물 1 조성물 2 조성물 3 조성물 4
커널 ㎎ ㎎ ㎎ ㎎
화학식 I의 화합물의 중염산염 0.132 0.396 0.132 0.132
만니톨 27.87 27.60 38.74 39.53
미결정 셀룰로스 25.00 25.00 15.00 15.00
말토덱스트린 4.34
스타치 1500 15.00 15.00 15.00 15.00
옥수수 전분 20.00 20.00 20.00 20.00
코포비돈 (콜리돈 VA 64) 5.13
크로스포비돈 4.00 4.00 4.00 4.00
소듐 스테아릴 푸마레이트 2.00 2.00 2.00 2.00
하이드록시프로필 메틸셀룰로스 6.00 6.00
필름 코팅 시스템
폴리비닐 알코올 2 2 2 2
폴리에틸렌 글리콜 3350 1.01 1.01 1.01 1.01
탈크 0.74 0.74 0.74 0.74
티타늄 디옥사이드 1.25 1.25 1.25 1.25
모든 정제 조성물은 25℃/60% 상대 습도 보관 시 시간 경과에 따라 (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)시클로헥산-1,4-디아민 함량의 현저한 감소를 보였다 (도 2).
(트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)시클로헥산-1,4-디아민 함량의 감소는 잠재적으로 금속-이온 유도성 산화 분해로 인해 유발된 것이다. 따라서 분해를 방지하기 위해 금속-복합성 부형제 및 항산화제를 조성물에 도입하였다. 이러한 성분들은 여기서 액체 또는 반고체 조성물의 일부가 아니다. 항산화제 (아스코르브산) 및 착화제 (디소듐 에데테이트)를 포함하거나, 포함하지 않는 서로 다른 조성물의 다수의 과립을 제조하고 안정성 평가를 수행했다. 이들 조성물은 아래 표에 나와 있다.
조성물 5 조성물 6 조성물 7 조성물 8
과립 ㎎ ㎎ ㎎ ㎎
화학식 I의 화합물의 중염산염 0.396 0.396 0.396 0.396
아이소말트 GalenIQ801 72.28 70.36
MCC Vivapur 101 17.32 16.84
크로스카멜로스 소듐 3.00 3.00
애어로실 200 2.00 2.00
만니톨 27.60 25.07
미결정 셀룰로스 25.0 25.0
스타치 1500 15.00 15.00
옥수수 전분 20.00 20.00
HPMC 2910 3cp 6.00 6.00
디소듐 에데테이트 0.4 0.42
아스코르브산 2.00 2.11
항산화제인 아스코르브산 및 착화제인 디소듐 에데테이트 (조성물 6 및 8)를 함유하는 과립은 25℃/60% 상대 습도에서 보관 시 우수한 안정성을 보인 반면, 비보호 조성물 (조성물 5 및 7)은 시간 경과에 따라 현저한 (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)시클로헥산-1,4-디아민 감소를 보였다 (도 3A: 조성물 7 vs 8의 안정성 비교, 및 도 3B: 조성물 5 vs 6의 안정성 비교). 이러한 효과는 상승된 온도 (50℃)에서 훨씬 더 두드러졌다 (도 4A: 조성물 7 vs 8; 도 4B: 조성물 5 vs 6).
도 3 및 4의 결과에 제시된 바와 같이, 항산화제와 착화제의 조합은 기본 제형 조성물과 독립적으로 API 안정성을 명백히 향상시켰다.
항산화제 및 착화제의 이점이 명확하게 나타나므로 실시예 1 및 2에 적용하여 항산화제로 아스코르브산, 착화제로 디소듐 에데테이트를 사용하여 제조하였다. 모든 테스트 보관 조건에서 18개월의 테스트 기간에 걸쳐 사양 내에서 안정성을 확인하고 분석했다. 예를 들어, 25℃/60% 상대 습도에서 18개월의 테스트 기간 동안 및 40℃/75% 상대 습도에서 6개월의 테스트 기간 동안 실시예 1 및 2의 정제에 대한 안정성 테스트 결과가 도 5에 개시되며, 이 결과는 항산화제 (아스코르브산)와 착화제 (디소듐 에데테이트)를 함유한 이들 정제가 안정하다는 것을 보여준다.
실시예 4: 방법
실시예 1 및 2는 유동층 과립화(fluid bed granulation) 방법을 사용하여 제조된다. 표준 유동층 과립화는 결합제 용액으로 과립화되는, API 및 부형제를 포함하는 분말 혼합물로 수행된다.
(트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)시클로헥산-1,4-디아민에 대한 표적 약물 부하(target drug load)가 각각 단지 0.1 (실시예 1) 및 0.3% (실시예 2) 였으므로, 최종 의약품에서 목적 약물 균일성(desired drug uniformity)을 이루기 위해 공정을 조정하였다. (트랜스)-N1-((1R,2S)-2-페닐시클로프로필)시클로헥산-1,4-디아민, 아스코르브산 및 디소듐 에데테이트를 말토덱스트린 용액에 용해시키고, 만니톨과 미결정 셀룰로스를 함유하는 이동 분말층(moving powder bed)에 조심스럽게 분사하였다. 함량 균일성이 달성되었다.
또는, 아스코르브산이 pH-변화로 인한 디소듐 에데테이트의 침전을 유발하는 것을 방지하기 위해 과립화 액체를 두 개로 나누었다: 말토덱스트린과 Na2-EDTA를 포함하는 하나, 및 말토덱스트린과 아스코르브산을 포함하는 다른 하나. 상기 두 용액을 개별적으로 유동층 건조기에 공급하고, 이중-유체 노즐에 들어가기 직전에 연동 펌프를 통과한 후 Y- 피팅을 통해 결합시켰다.
2개의 분리된 과립화 액체 및 단일 과립화 액체로 제조된 실시예 1 및 2의 조성물의 배치의 안정성 결과는 25℃/60% 상대 습도에서 12개월의 테스트 기간 동안 및 40℃/75% 상대 습도에서 6개월의 테스트 기간 동안 사양 내 분석을 나타냈다.

Claims (22)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 착화제 및 항산화제를 포함하는 약제학적 조성물.
    Figure pct00002
    I
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 화합물의 중염산염, 착화제 및 항산화제를 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 착화제는 디소듐 에데테이트이고, 상기 항산화제는 아스코르브산인 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투여를 위한 고형 제형인 약제학적 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 커널 및 필름 코팅 시스템을 포함하는 고형 제형인 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 커널에 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 커널에 화학식 I의 화합물의 중염산염을 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 커널에 착화제 및 항산화제를 포함하고, 커널에 하기 성분 중에서 하나 이상을 추가로 포함하는 약제학적 조성물:
    i) 충진제;
    ii) 결합제; 및
    iii) 윤활제.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 커널에 하기 성분을 포함하는 약제학적 조성물:
    i) 충진제, 바람직하게 85%±2% 충진제;
    ii) 결합제, 바람직하게 10%±1% 결합제;
    iii) 착화제, 바람직하게 0.4%±0.1% 착화제;
    iv) 항산화제, 바람직하게 2%±0.5% 항산화제; 및
    v) 윤활제, 바람직하게 2%±0.5% 윤활제.
  10. 제9항에 있어서,
    i) 충진제는 만니톨 및 미결정 셀룰로스, 바람직하게는 64%±2% 만니톨 및 21%±1% 미결정 셀룰로스이고;
    ii) 결합제는 말토덱스트린, 바람직하게는 10%±1% 말토덱스트린이며;
    iii) 착화제는 디소듐 에데테이트, 바람직하게는 0.4%±0.1% 디소듐 에데테이트이고;
    iv) 항산화제는 아스코르브산, 바람직하게는 2%±0.5% 아스코르브산이며; 및
    v) 윤활제는 폴리에틸렌 글리콜 6000, 바람직하게는 2%±0.5% 폴리에틸렌 글리콜 6000인 약제학적 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 필름 코팅 시스템, 바람직하게는 하기를 포함하는 필름 코팅 시스템을 포함하는 약제학적 조성물:
    i) 코팅제;
    ii) 경화제;
    iii)고결방지제: 및
    iv) 착색제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 포함하는 필름 코팅 시스템을 포함하는 약제학적 조성물:
    i) 2±0.5 ㎎/정제 코팅제;
    ii) 1±0.25 ㎎/정제 경화제;
    iii) 0.75±0.25 ㎎/정제 고결방지제; 및
    iv) 1.25±0.25 ㎎/정제 착색제.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서,
    i) 코팅제는 폴리비닐 알코올이고;
    ii) 경화제는 폴리에틸렌 글리콜 3350이며;
    iii)고결방지제는 탈크이고: 및
    iv) 착색제는 티타늄 디옥사이드인 약제학적 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제5항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 상기 커널은 커널 무게 대비 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 필름 코팅 시스템의 5%로 필름 코팅된 것인 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 제조하기 위한 하기를 포함하는 방법:
    a) 충진제 및 선택적으로 결합제의 하나 이상의 부분(portion)을 혼합하여 혼합물을 만드는 단계;
    b) 단계 a)의 혼합물을 화학식 I의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 착화제, 항산화제, 결합제의 하나 이상의 부분 및 용매를 포함하는 용액으로 습식 과립화시키고, 결과 과립을 건조시키고 및 선택적으로 체질하는 단계;
    c) 단계 b)에서 얻은 과립을 윤활제와 혼합하여 혼합물을 만드는 단계;
    d) 단계 c)의 혼합물을 압축하여 정제를 만드는 단계; 및
    e) 선택적으로 정제를 필름 코팅 시스템으로 코팅하는 단계.
  16. 의약으로 사용하기 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물.
  17. LSD1과 연관된 질병의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물.
  18. 암의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는 LSD1과 연관된 질병을 치료하는 방법.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 환자에 투여하는 것을 포함하는 암을 치료하는 방법.
  21. 제18항 또는 제20항에 있어서, 상기 암은 소세포 폐암 또는 백혈병인 약제학적 조성물 또는 방법
  22. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 포함하는 즉시 방출 정제.
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