JP6456383B2 - イソチオシアネート系化合物と抗癌薬の併用 - Google Patents
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Description
腫瘍は、人類の健康を脅かす重大な疾患である。腫瘍の治療は、ずっと世界中で注目されている。化学治療薬は、非特異的に細胞分裂を遮断することによって細胞を死亡させ、腫瘍細胞を殺すと同時に、人体の正常細胞も破壊する。化学治療薬の副作用を軽減し、化学治療薬の治療効果を増強することが目下の急務である。
イソチオシアネート系化合物(ITCs)は、人類に最も食用される野菜由来のものである。国内外の同業者はそれを数十年も研究し、体内外動物実験によってITCsが多くの癌に有効な予防作用があることを見出し、疫学研究によってITCsを含む野菜の摂取は癌を罹患するリスクを有効に減少させることも実証された。基礎研究では、イソチオシアネート系化合物は、異常なDNAメチル化だけでなく、ヒストン脱アセチル化酵素も抑制する二重阻害剤で、悪性腫瘍の治療および予防に使用できることが示された。
(A)イソチオシアネート系化合物またはその誘導体である、治療有効量の第一活性成分と、
(B)DNAに作用または影響する抗癌薬、キナーゼ阻害剤系抗癌薬あるいは内分泌療法のホルモン系抗癌薬である、治療有効量の第二活性成分と、
を含むことを特徴とする組成物を提供する。
もう一つの好適な例において、第一活性成分の含有量の範囲は、組成物の活性成分の合計重量に対し、0.01%〜99.99%、好ましくは0.1%〜99.9%、より好ましくは1%〜99%、より好ましくは10%〜99%、より好ましくは20%〜99%、より好ましくは30〜99%、より好ましくは40〜99%である。
もう一つの好適な例において、前記第一活性成分は、式(I)で表される化合物または式(II)で表される誘導体である。
A−NCS (I)
(式(I)において、
NCSは、イソチオシアネート基である。
Aは、−XR1または−CR2R3R4で、ここで、Xは−(CH2)n−で、nは0〜6の整数である。
R1は、メチル基、t−ブチル基、イソプロピル基、メチルチオ基、メトキシ基、アリル基、メタリル基、シクロヘキシル基、メチルスルフィニル基、ナフチル基、メチルシクロヘキシル基、モルホリル基、ジエチルアミノ基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、t−オクチル基、塩素原子、トリメチルシリル基、置換または無置換のフェニル基である。
R2、R3、R4は、それぞれ独立にH、フェニル基またはC1−3アルキル基である。)
Aは、式(I)で定義される通りである。
R5は、水素または硫黄原子を介して
もう一つの好適な例において、前記第一活性成分は、イソチオシアネート、イソチオシアネートのN−アセチルシステイン付加物、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。ここで、前記イソチオシアネートは、フェニルイソチオシアン酸エチル、イソチオシアン酸シクロヘキシル、4−メトキシベンジルイソチオシアネート、イソチオシアン酸4−クロロベンジル、フェニルプロピルイソチオシアネート、4−フェニルブチルイソチオシアネート、6−フェニルヘキシルイソチオシアネート、トリベンジルイソチオシアネート、1−イソチオシアナト−4−メチルスルフィニルブタン(スルフォラファン)、イソチオシアン酸α−メチルベンジル、イソチオシアン酸ヘキシル、イソチオシアン酸メチルシクロヘキシル、1−ナフチルイソチオシアネート、2−クロロフェニルイソチオシアネート、2−ブロモフェニルイソチオシアネート、3−クロロフェニルイソチオシアネート、3−ブロモフェニルイソチオシアネート、3−ニトロフェニルイソチオシアネート、4−アジドフェニルイソチオシアネート、4−フルオロフェニルイソチオシアネート、4−クロロフェニルイソチオシアネート、4−ブロモフェニルイソチオシアネート、4−ニトロフェニルイソチオシアネート、エトキシカルボニルイソチオシアネート、t−オクチルイソチオシアネート、
もう一つの好適な例において、前記第二活性成分は、DNAに作用または影響する抗癌薬、キナーゼ阻害剤系抗癌薬あるいは内分泌療法のホルモン系抗癌薬である。
もう一つの好適な例において、前記DNAに作用または影響する抗癌薬は、アルキル化剤系抗癌薬、DNAを損傷する金属化合物の抗癌薬、DNAインターカレーターまたはDNA損傷抗生物質系の抗癌薬、トポイソメラーゼ阻害によるDNA修復阻害系抗癌薬、DNAポリメラーゼ阻害系抗癌薬、チューブリンに対する作用による有糸分裂阻害系の抗癌薬からなる群から選ばれる1種類または複数種類である。
もう一つの好適な例において、前記アルキル化剤系抗癌薬は、ベンダムスチン、シクロホスファミド、ロムスチン、ダカルバジン、テモゾロマイド、チオテパ、カルムスチン、ストレプトゾシン、ソブゾキサン、ブスルファンを含む。
もう一つの好適な例において、前記DNAインターカレーターまたはDNA損傷系抗生物質の抗癌薬は、ブレオマイシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、アクラシノマイシン、アクチノマイシンD、マイトマイシンを含む。
もう一つの好適な例において、前記トポイソメラーゼ阻害によるDNA修復阻害系抗癌薬は、トポテカン、イリノテカン、ヒドロキシカンプトセシンを含む。
もう一つの好適な例において、前記チューブリンに対する作用による有糸分裂阻害系の抗癌薬は、カバジタキセル、ドセタキセル(タキソテールとも呼ばれる)、パクリタキセル、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチンを含む。
もう一つの好適な例において、前記DNAに作用または影響する抗癌薬は、ベンダムスチン、シクロホスファミド、ロムスチン、ダカルバジン、テモゾロマイド、カルムスチン、ストレプトゾシン、チオテパ、ソブゾキサン、ブスルファン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、エロキサチン、シッフ塩基金属錯体、有機スズ金属錯体、ブレオマイシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、アクラシノマイシン、アクチノマイシンD、マイトマイシン、トポテカン、イリノテカン、ヒドロキシカンプトセシン、シタラビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ネララビン、カバジタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチンからなる群から選ばれる1種類または複数種類である。
もう一つの好適な例において、前記キナーゼ阻害剤系抗癌薬は、受容体チロシンキナーゼ阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤、多標的キナーゼ阻害剤、セリン・スレオニンプロテインキナーゼ阻害剤、ホスファチジルイノシトール3−キナーゼ阻害剤、ラパマイシン(PI3K−AKTmTOR)シグナル経路阻害剤、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、細胞周期依存性プロテインキナーゼ阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤、26Sプロテアーゼの阻害剤、三酸化二ヒ素からなる群から選ばれる1種類または複数種類である。
もう一つの好適な例において、前記多標的キナーゼ阻害剤は、アキシチニブ、イマチニブ、ソラフェニブ、バンデタニブ、スニチニブ、パゾパニブ、スーテント、セディラニブ、ドビチニブ、モテサニブ、ミドスタウリンを含む。
もう一つの好適な例において、前記非受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、ボスチニブ、ニロチニブ、ダサチニブを含む。
もう一つの好適な例において、セリン・スレオニンプロテインキナーゼ阻害剤は、ベムラフェニブ(Vemurafenib)、ヘスペラジン(Hesperadin)、MK0457、ZM447439を含む。
もう一つの好適な例において、前記ラパマイシン(PI3K−AKTmTOR)シグナル経路阻害剤は、エベロリムス、シロリムスを含む。
もう一つの好適な例において、前記ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤は、ロミデプシン、ボリノスタットを含む。
もう一つの好適な例において、前記マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤は、バチマスタット、タマノマスタット、マリマスタット、プリノマスタットを含む。
もう一つの好適な例において、前記細胞周期依存性プロテインキナーゼ阻害剤は、フラボピリドール(Flavopiridol)、スタウロスポリン(Staurosporine)、ロスコビチン(Roscovitine)、インジルビン誘導体を含む。
スタウロスポリンのCAS番号は、62996-74-1で、構造式は、
ロスコビチンのCAS番号は、186692-46-6で、構造式は、
もう一つの好適な例において、前記内分泌療法のホルモン系抗癌薬は、LHRH類似体、LHRH拮抗剤、抗アンドロゲン物質系薬物、CYP450c17阻害剤、アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤からなる群から選ばれる1種類または複数種類である。
もう一つの好適な例において、前記LHRH類似体は、ロイプロリド、ゴセレリン、ブセレリン、トリポレリンを含む。
もう一つの好適な例において、前記抗アンドロゲン物質系薬物は、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドを含む。
もう一つの好適な例において、前記エストロゲン・プロゲスチン薬は、スチルベストロール、シプロテロン、メゲステロールを含む。
もう一つの好適な例において、前記CYP450c17阻害剤は、アビラテロンを含む。
もう一つの好適な例において、前記抗副腎腺分泌物薬および抗副腎皮質ホルモン薬は、ケトコナゾール、アミノグルテチミド、プレドニゾン、プレドニンを含む。
もう一つの好適な例において、前記内分泌療法のホルモン系抗癌薬は、ロイプロリド、ビカルタミド、フルタミド、エンザルタミド、アビラテロンからなる群から選ばれる1種類または複数種類である。
もう一つの好適な例において、前記組成物は、癌細胞を抑制する薬物、保健食品または食品の製造、あるいは抗癌薬の製造に用いられる。
(A)イソチオシアネート系化合物またはその誘導体を含有する第一製剤と、
(B)DNAに作用または影響する抗癌薬、キナーゼ阻害剤系抗癌薬、あるいは内分泌療法のホルモン系抗癌薬を含有する第二製剤と、
(C)使用説明書と、
を含むキットを提供する。
もう一つの好適な例において、前記イソチオシアネート系化合物またはその誘導体は、式(I)で表される化合物または式(II)で表される誘導体である。
もう一つの好適な例において、前記内分泌療法のホルモン系抗癌薬は、LHRH類似体、LHRH拮抗剤、抗アンドロゲン物質系薬物、CYP450c17阻害剤、アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤からなる群から選ばれる1種類または複数種類である。
もう一つの好適な例において、前記の使用説明書には、前記第一製剤と第二製剤を併用することによって、腫瘍細胞の生長を抑制するか、または癌を治療することが明記されている。
もう一つの好適な例において、前記第一製剤、第二製剤は、腫瘍細胞の生長に対する抑制または癌治療において、同時に投与するか、別々に投与するか、または順に投与する。
(A)イソチオシアネート系化合物またはその誘導体である、第一活性成分と、
(B)DNAに作用または影響する抗癌薬、キナーゼ阻害剤系抗癌薬、あるいは内分泌療法のホルモン系抗癌薬である、第二活性成分と、
を含むか、あるいは上記成分を組み合わせてなる組み合わせを提供する。
もう一つの好適な例において、前記組み合わせでは、前記第一活性成分と前記第二活性成分の質量比の範囲は、1:10000〜10000:1である。
もう一つの好適な例において、前記組み合わせは、癌細胞を抑制する薬物、保健食品または食品の製造、あるいは抗癌薬の製造に用いられる。
もう一つの好適な例において、前記癌は、骨癌、胃癌、子宮頸癌、脳癌、肝臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、大腸直腸癌、結腸癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮内膜癌、卵巣癌、皮膚癌、白血病、非ホジキンリンパ癌、リンパ癌または悪性黒色腫から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記前立腺癌は、アンドロゲン非依存性前立腺癌およびアンドロゲン依存性前立腺癌を含む。
もう一つの好適な例において、前記組成物または医薬組成物を使用する前に、同時にまたはその後に、併せてほかの癌を治療する活性物質を使用するか、癌に対する外科手術を実施するか、または癌に対する放射線治療を与えるか、あるいは遺伝子治療と併用するか、あるいは生物調節剤と併用する。
もう一つの好適な例において、ほかの癌を治療する活性物質は、エトポシド、5-フルオロウラシルである。
(A)イソチオシアネート系化合物またはその誘導体である、治療有効量の第一活性成分と、
(B)DNAに作用または影響する抗癌薬、キナーゼ阻害剤系抗癌薬あるいは内分泌療法のホルモン系抗癌薬である、治療有効量の第二活性成分と、
(C)薬学的に許容される担体と、を含み、
かつ前記第一活性成分と前記第二活性成分の質量比は、1:10000〜10000:1である、
医薬組成物を提供する。
本発明の第六は、体外で非治療的に癌細胞の生長を抑制する方法であって、本発明の第一に記載の組成物または本発明の第三に記載の活性成分の組み合わせまたは本発明の第五に記載の医薬組成物を使用し、癌細胞の生長を抑制する工程を含む方法を提供する。
もう一つの好適な例において、前記方法は、
(1)癌細胞を20〜30時間培養する工程と、
(2)前記の第一活性成分および第二活性成分を入れた後、培養を1〜100時間続ける工程と、
(3)細胞の生存率を測定し、コンポジットインデックスCI値を計算する工程と、
を含む。
もう一つの好適な例において、前記の癌は、骨癌、胃癌、子宮頸癌、脳癌、肝臓癌、前立腺癌、肺癌、乳癌、大腸直腸癌、結腸癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮内膜癌、卵巣癌、皮膚癌、白血病、非ホジキンリンパ癌、リンパ癌または悪性黒色腫から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記組成物の一日あたりの施用量は、0.1mg〜2000mg(好ましくは1mg〜1500mg)である。
もう一つの好適な例において、前記第一活性成分の一日あたりの施用量は、0.1mg〜1000mg(好ましくは1mg〜500mg)で、前記第二活性成分の一日あたりの施用量は、0.01mg〜1500mg(好ましくは0.1mg〜1500mg、より好ましくは1mg〜1500mg、より好ましくは1mg〜500mg)である。
もう一つの好適な例において、前記施用は、前後で順に第一活性成分および第二活性成分を施用すること、または同時に第一活性成分および第二活性成分を施用することを含む。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記(例えば実施例)の具体的に記述された各技術特徴は互いに組合せ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
本発明に係る第一活性成分は、イソチオシアネート系化合物またはその誘導体で、前記の第一活性成分は式(I)で表される化合物または式(II)で表される誘導体、あるいはこれらの組み合わせである。
A−NCS (式I)
(式Iにおいて、
NCSは、イソチオシアネート基である。
Aは、−XR1または−CR2R3R4で、ここで、
Xは−(CH2)n−で、nは0〜6の整数である。
R1は、メチル基、t−ブチル基、イソプロピル基、メチルチオ基、メトキシ基、アリル基、メタリル基、シクロヘキシル基、メチルスルフィニル基、ナフチル基、メチルシクロヘキシル基、モルホリル基、ジエチルアミノ基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、t−オクチル基、塩素原子、トリメチルシリル基、置換または無置換のフェニル基である。
R2、R3、R4は、それぞれ独立にH、フェニル基またはC1−3アルキル基である。)
Aは、一般式Iで定義される通りである。
R5は、水素または硫黄原子を介して
1種類の好適な第一活性成分は、イソチオシアネート、イソチオシアネートのN−アセチルシステイン付加物、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
ここで、前記イソチオシアネートは、フェネチルイソチオシアネート、アリルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート、フェニルイソチオシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネート、4−メトキシベンジルイソチオシアネート、イソチオシアン酸4−クロロベンジル、フェニルプロピルイソチオシアネート、4−フェニルブチルイソチオシアネート、6−フェニルヘキシルイソチオシアネート、トリベンジルイソチオシアネート、スルフォラファンまたはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
上記イソチオシアネート系化合物またはその誘導体は、単独で使用してもよく、あるいは2種類またはそれ以上の種類の形態で組み合わせて使用してもよいが、組み合わせて使用する場合、治療の目的が達成できれば、各化合物の質量比は特に限定されない。
本発明に係る第二活性成分はDNAに作用または影響する抗癌薬でもよいが、前記DNAに作用または影響する抗癌薬は、アルキル化剤系抗癌薬、DNAを損傷する金属化合物の抗癌薬、DNAインターカレーターまたはDNA損傷抗生物質系の抗癌薬、トポイソメラーゼ阻害によるDNA修復阻害系抗癌薬、DNAポリメラーゼ阻害系抗癌薬、チューブリンに対する作用による有糸分裂阻害系の抗癌薬からなる群から選ばれる1種類または複数種類である。
本発明に係る第二活性成分は内分泌療法のホルモン系抗癌薬でもよいが、前記内分泌療法のホルモン系抗癌薬は、性腺刺激ホルモン系薬物、抗アンドロゲン物質系薬物、抗副腎腺分泌物薬および抗副腎皮質ホルモン薬、エストロゲン・プロゲスチン薬、5α−還元酵素阻害剤、アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤、CYP450c17阻害剤からなる群から選ばれる1種類または複数種類である。
もう一つの好適な例において、前記LHRH類似体は、ロイプロリド、ゴセレリン、ブセレリン、トリポレリンを含む。
もう一つの好適な例において、前記LHRH拮抗剤は、セトロレリクス、アバレリクスを含む。
もう一つの好適な例において、前記エストロゲン・プロゲスチン薬は、スチルベストロール、シプロテロン、メゲステロールを含む。
もう一つの好適な例において、前記アンドロゲン受容体シグナル伝達阻害剤は、エンザルタミドを含む。
もう一つの好適な例において、前記抗副腎腺分泌物薬および抗副腎皮質ホルモン薬は、ケトコナゾール、アミノグルテチミド、プレドニゾン、プレドニンを含む。
もう一つの好適な例において、前記内分泌療法のホルモン系抗癌薬は、ロイプロリド、ゴセレリン、ビカルタミド、エンザルタミド、アビラテロン、プレドニゾン、上記薬物の薬学的に許容される誘導体、代謝物、類似体からなる群から選ばれる1種類または複数種類である。
本発明に係る組成物は、医薬組成物(薬品)、食品または保健食品でもよく、前記組成物は、
(A)治療有効量の第一活性成分と、
(B)治療有効量の第二活性成分とを含み、
かつ前記第一活性成分と前記第二活性成分の質量比は、1:10000〜10000:1、好ましくは1:1000〜1000:1である。
本発明の医薬組成物において、第一活性成分の含有量の範囲は、組成物の活性成分の合計重量に対し、0.01%〜99.99%である。好ましくは0.1%〜99.9%、より好ましくは20%〜99%である。第二活性成分の含有量の範囲は、組成物の活性成分の合計重量に対し、0.01%〜99.99%である。好ましくは1%〜99%、より好ましくは1%〜90%である。
ここで用いられる場合、用語「薬学的に許容される担体」とは、治療剤の投与のための担体で、各種の賦形剤と希釈剤を含む。この用語は、それ自体が必要な活性成分ではなく、かつ使用後過度の毒性がない薬剤の担体のことを指す。適切な担体は、当業者に熟知されている。
また、本発明は、活性成分の組み合わせであって、
(A)イソチオシアネート系化合物またはその誘導体である、第一活性成分と、
(B)DNAに作用または影響する抗癌薬、キナーゼ阻害剤系抗癌薬、あるいは内分泌療法のホルモン系抗癌薬である、第二活性成分と、
を含むか、あるいは上記成分を組み合わせてなる組み合わせを提供する。
前記組み合わせにおいて、前記第一活性成分と前記第二活性成分の質量比は、1:10000〜10000:1である、
(A)イソチオシアネート系化合物またはその誘導体を含有する第一製剤と、
(B)DNAに作用または影響する抗癌薬、キナーゼ阻害剤系抗癌薬、あるいは内分泌療法のホルモン系抗癌薬を含有する第二製剤と、
(C)使用説明書と、
を含むキットを提供する。
前記の使用説明書には、前記第一製剤と第二製剤を併用することによって、腫瘍細胞の生長を抑制するか、または癌を治療することが明記されている。
本発明の組成物、活性成分の組み合わせ、医薬組成物、キット、食品および保健食品は、いずれも通常の方法および設備で製造することができる。
本発明は、上記組成物、活性成分の組み合わせ、医薬組成物の使用であって、癌細胞を抑制する薬物、保健食品または食品の製造、あるいは抗癌の薬物、保健食品または食品の製造、あるいは抗癌薬の製造に用いられる使用を提供する。
癌細胞の生長の抑制または癌の予防・治療の場合、本発明の施用形態は、前後で順に第一活性成分および第二活性成分を施用すること、または同時に第一活性成分および第二活性成分を施用することを含む。
また、本発明は、体外で非治療的に癌細胞の生長を抑制する方法であって、本発明の組成物、活性成分の組み合わせ、医薬組成物を使用し、癌細胞の生長を抑制する、すなわち、第一活性成分および第二活性成分と細胞の存在下で、癌細胞を培養し、癌細胞の生長を抑制する工程を含む方法を提供する。
(1)癌細胞を20〜30時間培養する工程と、
(2)前記の第一活性成分および第二活性成分の組み合わせを入れた後、培養を1〜100時間続ける工程と、
(3)細胞の生存率を測定し、コンポジットインデックスCI値を計算する工程と、
を含む。
(1)本発明は、細胞生物学の方法を運用し、イソチオシアネート系化合物またはその誘導体が有効に癌細胞の生長を抑制することを実証した。
(2)本発明は、イソチオシアネート系化合物またはその誘導体をDNAに作用または影響する抗癌薬、キナーゼ阻害剤系抗癌薬あるいは内分泌療法のホルモン系抗癌薬と併用すると、癌細胞に協同的に作用し、癌の治療効果を増強することを見出した。また、同様の治療効果に達するDNAに作用または影響する抗癌薬、キナーゼ阻害剤系抗癌薬あるいは内分泌療法のホルモン系抗癌薬の使用量を有効に減少し、治療の毒性・副作用を軽減し、患者の生活品質を向上させる。よって、癌の予防・治療に新規な薬物を提供した。
(3)本発明は、有効に癌の発生を緩和・遅延させることができる。患者の寿命を伸ばし、死亡率を低下させる。
フェネチルイソチオシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネート、スルフォラファン(Sulforaphane)、トリベンジルイソチオシアネート、フェネチルイソチオシアネート-N-アセチルシステイン付加物(PEITC-NAC)、4-フェニルブチルイソチオシアネート(PBITC)、6−フェニルヘキシルイソチオシアネート(PHITC)、3−フェニルプロピルイソチオシアネート(3-phenylpropyl ITC)、イソチオシアン酸4−クロロベンジル、L-フェニルイソチオシアン酸エチル(L-alpha-methylbenzyl)、ベンジルイソチオシアネート(BITC)、4−メトキシベンジルイソチオシアネート、 ブレオマイシン(Bleomycin)、ベンダムスチン(Bendamustine)、シスプラチン(Cisplatin)、シクロホスファミド(Cyclophosphamide)、カルボプラチン(Carboplatin)、アドリアマイシン(Doxorubicin)、ダカルバジン(Dacarbazine)、トポテカン(Topotecan)、フルダラビン(Fludarabine)、ゲムシタビン(Gemcitabine)、ロムスチン(Lomustine)、ネララビン(Nelarabine)、ダウノルビシン(Daunorubicin)、カバジタキセル、ドセタキセル、パクリタキセル、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、メトトレキセート。
フェネチルイソチオシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネート、ベンジルイソチオシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネート、、アキシチニブ、エルロチニブ、イマチニブ、ニロチニブ、パゾパニブ、ソラフェニブ、エベロリムス、三酸化二ヒ素、ボルテゾミブ、ロミデプシン、ボリノスタット、ベムラフェニブ、メトトレキセート。
フェネチルイソチオシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネート、イソチオシアン酸4-クロロベンジル、スルフォラファン(Sulforaphane)、トリベンジルイソチオシアネート(Trityl)、フェネチルイソチオシアネート-N-アセチルシステイン付加物(PEITC-NAC)、4−フェニルブチルイソチオシアネート(PBITC)、6−フェニルヘキシルイソチオシアネート(PHITC)、3−フェニルプロピルイソチオシアネート(3-phenylpropyl ITC)、フェニルプロピルイソチオシアネート(PPITC)、イソチオシアン酸4−クロロベンジル(4-chlorobenzyl)、L-フェニルイソチオシアン酸エチル(L-alpha-methylbenzyl)、ベンジルイソチオシアネート(BITC)、4−メトキシベンジルイソチオシアネート、アビラテロン、エンザルタミド、ロイプロリド、ビカルタミド。
2つの薬物の間の相互作用(協同、相加、拮抗)はコンポジットインデックスCI値で定義する。
CI値は式:CI=(Am)50/(As)50+(Bm)50/(Bs)50で計算した。
(Am)50は、薬物Aの併用の場合の50%抑制率(IC50)に必要な濃度を表す。
(As)50は、薬物Aの単独の場合の50%抑制率(IC50)に必要な濃度を表す。
(Bm)50は、薬物Bの併用の場合の50%抑制率(IC50)に必要な濃度を表す。
(Bs)50は、薬物Bの単独の場合の50%抑制率(IC50)に必要な濃度を表す。
CI値>1は拮抗作用を、CI値=1は相加作用を、CI値<1は相乗効果を表す。
薬物Aは9つの濃度の勾配(A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9)を、薬物Bは9つの濃度の勾配(B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9)を設け、それぞれの濃度をもう一つの濃度と高濃度から低濃度まで1対1で対応させ、AとBを併用で対応する細胞の384ウェルプレートに投与し、細胞ウェル1に薬物(A1+B1)を、細胞ウェル2に薬物(A2+B2)を、細胞ウェル3に薬物(A3+B3)を、…細胞ウェル9に薬物(A9+B9)を入れた。各併用投与細胞ウェルは繰り返しウェルを3つ設けた。
薬物Aは9つの濃度の勾配(A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9)を、単独で相応の細胞の384ウェルプレートに投与し、各投与濃度は繰り返しウェルを3つ設けた。投与後、CO2インキュベーターで続いて72h培養した後、CellTiter-Glo(登録商標)試薬および発光検出装置で細胞の生存率を検出した。薬物Aの濃度または濃度の対数および相応の細胞ウェルの細胞抑制率から曲線を作成、IC50、すなわち、(As)50を算出した。
薬物Bは9つの濃度の勾配(B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9)を、単独で相応の細胞の384ウェルプレートに投与し、各投与濃度は繰り返しウェルを3つ設けた。投与後、CO2インキュベーターで続いて72h培養した後、CellTiter-Glo(登録商標)試薬および発光検出装置で細胞の生存率を検出した。薬物Bの濃度または濃度の対数および相応の細胞ウェルの細胞抑制率から曲線を作成、IC50、すなわち、(Bs)50を算出した。
実施例1:DNAに作用または影響する抗癌薬とイソチオシアネート系化合物は癌細胞の生長の抑制において相乗効果がある
実施例2:キナーゼ阻害剤系抗癌薬とイソチオシアネート系化合物は癌細胞の生長の抑制において相乗効果がある
実施例3:イソチオシアネート系化合物と内分泌療法のホルモン系抗癌薬はホルモン依存性前立腺癌細胞の生長の抑制において相乗効果がある
(1)志願者、男、61歳
2011年3月末に前立腺癌末期、PSA145.4と診断された。
2011年4月からPEITC増強の内分泌治療:カソデックス(ビカルタミド)50mgを1回/日で経口投与し、PEITC60mgを3回/日で経口投与し、ゾラデックス(ゴセレリン)3.6mgを1回/28日で筋肉内注射した。
2011年7月7日から9月29日まで、放射線治療し、内分泌治療を中断した。
2011年9月30日に、PEITC増強の内分泌治療を再開した。
2012年6月14日に、tPSAが検出限界未満であった。
2011年3月30日の病理診断結果:前立腺穿刺13本で、1〜13本目では前立腺癌が見られ、グリソンスコアは4+5(合計9)で、一部ではわずかな印環細胞が見られた。腫瘍が占める比率は、1、2、4、5、8、12、13本目では2/3超で、3、6本目では1/3超で、7、9〜11本目では1/3未満であった。
免疫組織化学:1、2、3、4本目では、P504s(−),M630+++で、7、10、12本目では、P504s(−),M630+++,A/E1/3+++で、8本目では、P504s(−),PsAp+,M630++,CK7+−であった。
2010年4月に前立腺癌末期、G.S.(4+4)と診断された。
2010年4月から2012年3月まで、内分泌治療を行い、tPSAは1035から最低の0.48に下がった後、ゆっくり126に上がった。
2012年3月から化学治療を開始し、同時にPEITC 60mgを3回/日で経口投与した。
2012年6月では、tPSAが0.102に低下した。
Claims (12)
- (A)治療有効量の第一活性成分、ここで第一活性成分は、イソチオシアネート系化合物であって、フェネチルイソチオシアネート、フェネチルイソチオシアネート−N−アセチルシステイン付加物、ベンジルイソチオシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネートからなる群から選ばれる;および
(B)治療有効量の第二活性成分、ここで第二活性成分は、DNAに作用または影響する抗癌薬であって、前記DNAに作用または影響する抗癌薬は、下記群:ブレオマイシン、トポテカン、ベンダムスチン、ロムスチン、ネララビン、ダカルバジン、フルダラビン、シクロホスファミド、カバジタキセル、カルボプラチン
から選ばれる;
を含むことを特徴とする、癌細胞の生長の抑制、または、癌の予防もしくは治療のための組成物。 - 前記第二活性成分が、キナーゼ阻害剤系抗癌薬および/または内分泌療法のホルモン系抗癌薬をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記DNAに作用または影響する抗癌薬が、下記群:ブレオマイシン、トポテカン、ベンダムスチン、ロムスチン、ネララビン、ダカルバジン、フルダラビン、シクロホスファミド、カバジタキセル、カルボプラチン
から選ばれる1種類または複数種類である、
請求項1または2に記載の組成物。 - 前記第一活性成分と前記第二活性成分の質量比が、1〜10000:10000〜1であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- 前記第一活性成分と前記第二活性成分の質量比が、1〜1000:1000〜1であることを特徴とする、請求項1に記載の組成物。
- (A)イソチオシアネート系化合物を含有する第一製剤であって、フェネチルイソチオシアネート、フェネチルイソチオシアネート−N−アセチルシステイン付加物、ベンジルイソチオシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネートからなる群から選ばれる前記第一製剤、
(B)DNAに作用または影響する抗癌薬を含有する第二製剤、
ここで前記DNAに作用または影響する抗癌薬は、下記群:ブレオマイシン、トポテカン、ベンダムスチン、ロムスチン、ネララビン、ダカルバジン、フルダラビン、シクロホスファミド、カバジタキセル、カルボプラチン
から選ばれる、および
(C)使用説明書、
を含むことを特徴とする、癌細胞の生長の抑制、または、癌の予防もしくは治療のためのキット。 - 活性成分の組み合わせであって、
(A)第一活性成分、ここで第一活性成分は、イソチオシアネート系化合物であって、フェネチルイソチオシアネート、フェネチルイソチオシアネート−N−アセチルシステイン付加物、ベンジルイソチオシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネートからなる群から選ばれる、および
(B)第二活性成分、ここで第二活性成分は、DNAに作用または影響する抗癌薬であって、前記DNAに作用または影響する抗癌薬は、下記群:ブレオマイシン、トポテカン、ベンダムスチン、ロムスチン、ネララビン、ダカルバジン、フルダラビン、シクロホスファミド、カバジタキセル、カルボプラチン
から選ばれる、
を含むか、あるいは上記成分を組み合わせてなることを特徴とする、前記組み合わせを含む、
癌細胞の生長の抑制、または、癌の予防もしくは治療のためのキット。 - 請求項1に記載の組成物の使用であって、前記組成物が、癌細胞を抑制する薬物、保健食品または食品の製造、あるいは抗癌薬の製造に用いられることを特徴とする、前記使用。
- 前記癌が、骨癌、胃癌、子宮頸癌、脳癌、肝臓癌、前立腺癌、腎臓癌、肺癌、乳癌、大腸直腸癌、結腸癌、膀胱癌、膵臓癌、子宮内膜癌、卵巣癌、皮膚癌、白血病、非ホジキンリンパ癌、リンパ癌または悪性黒色腫から選ばれることを特徴とする請求項8に記載の使用。
- 体外で非治療的に癌細胞の生長を抑制する方法であって、請求項1に記載の組成物または請求項7に記載の活性成分の組み合わせを使用し、癌細胞の生長を抑制する工程を含むことを特徴とする、前記方法。
- 癌治療に使用される医薬組成物であって、
(A)治療有効量の第一活性成分、ここで第一活性成分が、イソチオシアネート系化合物であって、フェネチルイソチオシアネート、フェネチルイソチオシアネート−N−アセチルシステイン付加物、ベンジルイソチオシアネート、シクロヘキシルイソチオシアネートからなる群から選ばれる、
(B)治療有効量の第二活性成分、ここで第二活性成分が、DNAに作用または影響する抗癌薬であって、前記DNAに作用または影響する抗癌薬は、下記群:
ブレオマイシン、トポテカン、ベンダムスチン、ロムスチン、ネララビン、ダカルバジン、フルダラビン、シクロホスファミド、カバジタキセル、カルボプラチン
から選ばれる、および
(C)薬学的に許容される担体、
を含み、
かつ前記第一活性成分と前記第二活性成分の質量比が、1:10000〜10000:1である、
ことを特徴とする、前記医薬組成物。 - 前記第一活性成分と前記第二活性成分の質量比が、1:1000〜1000:1であることを特徴とする、請求項11に記載の医薬組成物。
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