WO2015021929A1 - 异硫氰酸酯类化合物与抗癌药物的联合应用 - Google Patents

异硫氰酸酯类化合物与抗癌药物的联合应用 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to the field of pharmaceutical preparations, and in particular to a combination comprising an isothiocyanate compound or a derivative thereof and a hormone anticancer drug which acts or affects a DNA anticancer drug, a kinase inhibitor anticancer drug or an endocrine therapy. , kits and pharmaceutical compositions, and their use in the preparation of a medicament for the treatment of cancer. Background technique
  • Tumors are major diseases that threaten human health. The treatment of tumors has been closely watched around the world. Chemotherapeutic drugs non-specifically block cell division and cause cell death, while destroying tumor cells, they also destroy normal human cells. It is imperative to reduce the side effects of chemotherapy drugs and enhance the efficacy of chemotherapy drugs.
  • Role or influence DNA anticancer drugs such as sputum agents, have a broad-spectrum anti-tumor effect, and their main disadvantage is that they are not highly selective. It is highly toxic to normal growth cells such as bone marrow, gastrointestinal epithelium and reproductive system. It can cause self-cell and thrombocytopenia, aplastic anemia or whole blood suppression. Gastrointestinal reactions include nausea, vomiting, inflammation, and ulceration.
  • antibiotics and anti-tumor drugs are mainly caused by inhibition of bone marrow hematopoietic function and gastrointestinal reactions, and are highly toxic to the heart. Reducing the toxicity of this large class of anti-tumor drugs, reducing the clinical dose, and finding a reliable combination regimen are extremely desirable for the majority of patients.
  • Cytotoxic drugs usually have a limited therapeutic range and are susceptible to treatment-related adverse reactions. Targeting specific pathways can prevent tumor growth and reduce toxicity to normal cells.
  • the development of anti-tumor drugs has evolved from a randomized selection of experience to a rational drug development that targets specific cell dysfunction based on the mechanism of action. Many drugs developed by targeted strategies have been used clinically and have achieved good results.
  • Protein kinase inhibitors are one of the focuses of current research on tumor-targeted therapeutic drugs, which affect the survival, proliferation and disease progression of tumor cells by blocking intracellular molecular conduction pathways.
  • the use of kinase inhibitors alone is limited in efficacy and has some toxic side effects. Therefore, clinical treatment of cancer urgently requires a combination of drugs having a remarkable therapeutic effect and a small toxic side effect.
  • Prostatic cancer is the most common malignant tumor of the male reproductive system. It has been ranked third in the incidence of male cancer, and has accelerated in recent years. Prostate cancer is seriously affecting the quality of life and life expectancy of men over the age of 50 in China. Due to insufficient awareness and attention to prostate cancer, early detection, early detection, and early treatment have not been achieved (developed countries, prostate cancer screening is one of the must-check items for middle-aged and elderly men's health check), the prostate found in China Most of the cancers are advanced cases, which poses great difficulty for effective treatment and have become one of the focuses of urology.
  • AIPC androgen-independent prostate cancer
  • HRPC Prostated prostate cancer
  • ITCs Isothiocyanate compounds
  • ITCs are derived from vegetables that are most commonly consumed by humans. Domestic and foreign counterparts have been studying it for decades. Through in vitro and in vivo animal experiments, ITCs have been found to have effective preventive effects against various cancers. Epidemiological studies have also confirmed that the intake of vegetables containing ITCs can effectively reduce people. Risk of cancer. Basic research has shown that isothiocyanate compounds are dual inhibitors that inhibit both abnormal DNA methylation and histone deacetylase and are useful in the treatment and prevention of malignant tumors. Summary of the invention
  • the object of the present invention is to provide a composition, a kit and a combination of active ingredients for the treatment of cancer, and the use thereof in the preparation of a medicament for treating cancer, and the synergistic action of the two active ingredients to enhance the effect of treating cancer .
  • a first aspect of the invention provides a composition, characterized in that the composition comprises:
  • a therapeutically effective amount of a second active ingredient which is a hormonal anticancer drug that acts or affects a DNA anticancer drug, a kinase inhibitor anticancer drug, or an endocrine therapy.
  • the composition comprises (A) a therapeutically effective amount of a first active ingredient, the first active ingredient being an isothiocyanate compound or a derivative thereof; and (B) a therapeutically effective amount a second active ingredient, which is a hormone anticancer drug that acts or affects a DNA anticancer drug, a kinase inhibitor anticancer drug, or an endocrine therapy.
  • the content of the first active ingredient ranges from 0.01% to 99.99%, based on the total weight of the active ingredient of the composition; preferably from 0.1% to 99.9%; more preferably from 1% to 99%; more preferably It is from 10% to 99%; more preferably from 20% to 99%; more preferably from 30 to 99%, still more preferably from 40 to 99%.
  • the second active ingredient is present in an amount ranging from 0.01% to 99.99%, based on the total weight of the active ingredient of the composition; preferably from 0.1% to 99.9%; more preferably from 1% to 99%; more preferably It is from 1% to 90%; more preferably from 1% to 80%; more preferably from 1% to 70%, still more preferably from 1% to 60%.
  • the first active ingredient is a compound represented by the formula (I) or a derivative represented by the formula ( ⁇ ):
  • NCS is an isothiocyanate group
  • A is -: ⁇ or - ⁇ ! ⁇ ! ⁇ ; where X is -(CH 2 )n -, and n is an integer from 0 to 6; ! ⁇ is methyl, tert-butyl, isopropyl, methylthio, methoxy, allyl, methallyl, cyclohexyl, methylsulfinyl, naphthyl, methylcyclohexyl, morpholine Base, diethylamino, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert-octyl, chlorine atom, trimethylsilyl, substituted or unsubstituted phenyl;
  • substituted refers to a group in which one or more H is substituted with a substituent selected from the group consisting of: halogen, methyl, bromomethyl, ethyl, methoxy, nitro, azide, tri Fluoromethyl, difluoromethoxy, methylthio, cyano, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, tert-butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl;
  • R 2 , R 3 , and R 4 are each independently H, phenyl or d. 3 fluorenyl;
  • A is as defined in formula ci);
  • R 5 is hydrogen or a group derived from the following compound through a sulfur atom bonded to a carbon atom of -NC-: N-acetylcysteine, glutathione, cysteine (d. 6 alkyl) ester , cysteinyl amino acid and cysteinyl amino acid (d. 6 decyl) ester.
  • the amino acid is selected from the group consisting of glycine, glutamic acid, serine, alanine or methionine.
  • the first active ingredient is selected from the group consisting of: an isothiocyanate, an N-acetyl cysteine adduct of isothiocyanate, or a combination thereof;
  • the thiocyanate is selected from the group consisting of ethyl phenyl isothiocyanate, cyclohexyl isothiocyanate, 4-methoxybenzyl isothiocyanate, 4-chlorobenzyl isothiocyanate, benzene.
  • isothiocyanates Preferably selected from the group consisting of isothiocyanates, N-acetylcysteine adducts of isothiocyanates, or combinations thereof; wherein the isothiocyanate is selected from the group consisting of: benzene Ethyl isothiocyanate, allyl isothiocyanate, benzyl isothiocyanate, phenyl isothiocyanate, ethyl L-phenyl isothiocyanate, cyclohexyl isothiocyanate Acid fat, 4-methoxybenzyl isothiocyanate, 4-chlorobenzyl isothiocyanate, phenylpropyl isothiocyanate, 4-phenylbutyl isothiocyanate, 6-phenylhexyl isosulfide Cyanate ester, trityl isothiocyanate, sulfonium sulfonium or a combination thereof.
  • the first active ingredient is selected from the group consisting of phenethyl isothiocyanate, allyl isothiocyanate, benzyl isothiocyanate, phenyl isothiocyanate Acid ester, ethyl L-phenyl isothiocyanate, cyclohexyl isothiocyanate, 4-methoxybenzyl isothiocyanate, 4-chlorobenzyl isothiocyanate, phenylpropyl isosulfide Cyanate ester, 4-phenylbutyl isothiocyanate,
  • the first active ingredient compound is derived from: an animal or plant, chemical synthesis or semi-chemical synthesis.
  • the second active ingredient is a hormonal anticancer drug that acts or affects a DNA anticancer drug, a kinase inhibitor anticancer drug, or an endocrine therapy.
  • the action or effect of the DNA anticancer drug is selected from one or more of the group consisting of: a sputum agent anticancer drug, a DNA-destroying metal compound anticancer drug, a DNA intercalator or destruction DNA antibiotic anticancer drugs, inhibition of topoisomerases make DNA unable to repair anticancer drugs, inhibit DNA polymerase anticancer drugs, and act on tubulin to inhibit mitotic anticancer drugs;
  • the oxime-based anticancer drug comprises: bendamustine, cyclophosphamide, lomustine, dacarbazine, temozolomide, thiotepa, carmustine, streptozoon Mycin, butoxypiperidin, busulfan.
  • the DNA compound-destroying metal compound anticancer drug comprises: cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, oxalic acid platinum, Schiff base metal complex, organotin metal complex.
  • the DNA intercalating agent or the anti-cancer drug for destroying the DNA antibiotic comprises: bleomycin, doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, mitoxantrone, aclaramicin , actinomycin 1), mitomycin.
  • the inhibiting topoisomerase is such that the DNA is incapable of repairing an anticancer drug, including: topotecan, irinotecan, hydroxycamptothecin.
  • the anti-cancer drug for inhibiting DNA polymerase comprises: cytarabine, fludarabine, gemcitabine.
  • tubulin inhibiting mitotic anticancer drugs comprises: cabazitaxel, docetaxel (also known as docetaxel), paclitaxel, vincristine sulfate, vinblastine sulfate.
  • the effect or effect of the DNA anticancer drug is selected from one or more of the group consisting of: bendamustine, cyclophosphamide, lomustine, dacarbazine, temozolomide, card Mustine, streptozotocin, thiotepa, butoxide, busulfan, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, platinum oxalate, Schiff base metal complex, organotin metal complex, Bo Leptin, doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, mitoxantrone, aclarithromycin, actinomycin 1), mitomycin, topotecan, irinotecan, hydroxyxi Alkaloids, cytarabine, fludarabine, gemcitabine, naribine, cabazitaxel, docetaxel, paclitaxel, vincristine sulfate, vinblastine sulfate.
  • the effect or effect of the DNA anticancer drug is selected from one or more of the group consisting of: bendamustine, cyclophosphamide, lomustine, dacarbazine, temozolomide, cis Platinum, carboplatin, oxaliplatin, bleomycin, doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, mitomycin, topotecan, fludarabine, gemcitabine, naribine, kappa He race, docetaxel, paclitaxel, vincristine sulfate, vinblastine sulfate.
  • the kinase inhibitor anticancer drug is selected from one or more of the group consisting of: a tyrosine receptor kinase inhibitor, a tyrosine non-receptor kinase inhibitor, a multi-target Kinase inhibitors, serine/threonine protein kinase inhibitors, phosphatidylinositol-3 kinase inhibitors, rapamycin (PI3K-AKTmTOR) signaling pathway inhibitors, matrix metalloproteinase inhibitors, cell cycle-dependent protein kinase inhibition Agent, histone deacetylase (HDAC) inhibitor, 26S protease inhibitor, arsenic trioxide.
  • HDAC histone deacetylase
  • the tyrosine receptor kinase inhibitor comprises: gefitinib, erlotinib, lapatinib, crizotinib.
  • the multi-target kinase inhibitor comprises: axitinib, imatinib, sorafenib, vandetanib, sunitinib, pazopanib, sonicinib , cililil, vintifenib, motfinis, and mitotal.
  • the tyrosine non-receptor kinase inhibitor comprises: bosutinib, nilotinib, dasatinib.
  • the serine/threonine protein kinase inhibitor comprises: Vem Ura f en ib, Hesperadin MK0457, ZM447439,
  • the phosphatidylinositol-3 kinase inhibitor comprises: wortmannin, a quercetin derivative.
  • the rapamycin (PI3K-AKTmTOR) signaling pathway inhibitor comprises: everolimus, sirolimus.
  • the histone acetylase inhibitor comprises: romidepsin, vorinostat.
  • the inhibitor of the 26S protease comprises: bortezomib.
  • the matrix metalloproteinase inhibitor comprises: bamastat, tamoxistat, marimastat He, Putrosin.
  • the cell cycle-dependent protein kinase inhibitor comprises Flavopiridol, Staurosporine Roscovitine, and chlorhexidine derivative;
  • Flavopiridol is 146426-40-6, structure
  • the CAS number of Staurosporine is 62996-74-1, and the structural formula is:
  • Roscovitine's CAS number is 186692-46-6 and the structure is:
  • the kinase inhibitor anticancer drug is selected from one or more of the group consisting of: axitinib, erlotinib, imatinib, nilotinib, pazodazole Pani, sorafenib, bosutinib, crizotinib, dasatinib, gefitinib, lapatinib, sunitinib, vandetanib, sotinib, sinila Nicotinib, morphisin, mitoxantine, miloxidin, velofinib, hesperadin, MK0457, ZM447439, everolimus, sirolimus, romidepsin, vorinostat, arsenic trioxide, boron Tezomi, Warman penicillin, Flavopiridol, Staurosporine Roscovitine quercetin derivative, indirubin derivative.
  • the kinase inhibitor anticancer drug is selected from one or more of the group consisting of: axitinib, erlotinib, imatinib, nilotinib, pazodazole Pani, sorafenib, everolimus, arsenic trioxide, bortezomib, romidepsin, vorinostat, wilofinib.
  • the endocrine therapy hormone anticancer drug is selected from one or more of the group consisting of: gonadotropins, antiandrogens, anti-adrenal secretions and corticosteroids, females Hormone progestogen drugs, 5 ⁇ -reductase inhibitors, androgen receptor signaling inhibitors, CYP450C17 inhibitors.
  • the endocrine therapy hormonal anticancer drug is selected from one or more of the group consisting of: LHRH analogue, LHRH antagonist, antiandrogen, CYP450C17 inhibitor, androgen receptor Body signal inhibitor.
  • the LHRH analogue comprises leuprolide, goserelin, buserelin, triptorelin.
  • the LHRH antagonist comprises cetrorelix, abarel.
  • the antiandrogen drug comprises bicalutamide, flutamide, and nilutamide.
  • the estrogen progestogen drug comprises diethylstilbestrol, cyproterone, megestrol.
  • the androgen receptor signaling inhibitor comprises enzalutamide.
  • the CYP450cl7 inhibitor comprises abiraterone.
  • the anti-adrenal secretion and corticosteroid drugs include ketoconazole, aminoglutethimide, prednisone, and prednisone.
  • the endocrine therapy hormonal anticancer drug is selected from one or more of the group consisting of: leuprolide, goserelin, bicalutamide, flutamide, enoxa Ruthenium, prednisone, abiraterone, pharmaceutically acceptable derivatives or analogs of the above drugs.
  • the endocrine therapy hormonal anticancer drug is selected from one or more of the group consisting of: leuprolide, bicalutamide, flutamide, enzalutamide, Abit Dragon.
  • the mass ratio of the first active ingredient to the second active ingredient is 1: 10000 to 10000: 1; preferably, 1: 1000 to 1000: 1; more preferably, 1 : 500 to 500: 1; more preferably, 1: 100 to 100: 1; more preferably, 10: 90 to 100: 1.
  • the composition is for use in the preparation of a medicament, a health supplement or a foodstuff for inhibiting cancer cells, or for the preparation of an anticancer drug.
  • a second aspect of the invention provides a kit, the kit comprising:
  • the isothiocyanate compound or a derivative thereof is a compound represented by the formula (I) or a derivative represented by the formula (II).
  • the isothiocyanate compound or a derivative thereof is selected from the group consisting of: phenethyl isothiocyanate, allyl isothiocyanate, benzyl isothiocyanate, Phenyl isothiocyanate, cyclohexyl isothiocyanate, 4-methoxybenzyl isothiocyanate, 4-chlorobenzyl isothiocyanate, phenylpropyl isothiocyanate, 4- Phenylbutyl isothiocyanate, 6-phenylhexyl isothiocyanate, trityl isothiocyanate, sulfonium thiocyanate, phenethyl isothiocyanate-N-acetylcysteine adduct Or a combination thereof.
  • the action or effect of the DNA anticancer drug is selected from one or more of the group consisting of: a sputum agent anticancer drug, a DNA-destroying metal compound anticancer drug, a DNA intercalator or destruction DNA antibiotic anticancer drugs, inhibition of topoisomerases make DNA unable to repair anticancer drugs, inhibit DNA polymerase anticancer drugs, and act on tubulin to inhibit mitotic anticancer drugs.
  • the effect or effect of the DNA anticancer drug is selected from one or more of the group consisting of: bendamustine, cyclophosphamide, lomustine, dacarbazine, temozolomide, card Mustine, streptozotocin, thiotepa, butoxide, busulfan, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, platinum oxalate, Schiff base metal complex, organotin metal complex, Bo Leptin, doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, mitoxantrone, aclarithromycin, actinomycin 1), mitomycin, topotecan, irinotecan, hydroxyxi Alkaloids, cytarabine, fludarabine, gemcitabine, naribine, cabazitaxel, docetaxel, paclitaxel, vincristine sulfate, vinblastine sulfate.
  • the kinase inhibitor anticancer drug is selected from one or more of the group consisting of: a tyrosine receptor kinase inhibitor, a tyrosine non-receptor kinase inhibitor, a multi-target Kinase inhibitors, serine/threonine protein kinase inhibitors, phosphatidylinositol-3 kinase inhibitors, rapamycin (PI3K-AKTmTOR) signaling pathway inhibitors, matrix metalloproteinase inhibitors, cell cycle-dependent protein kinase inhibition Agent, histone deacetylase (HDAC) inhibitor, 26S protease inhibitor, arsenic trioxide.
  • HDAC histone deacetylase
  • the kinase inhibitor anticancer drug is selected from one or more of the group consisting of: axitinib, erlotinib, imatinib, nilotinib, pazodazole Pani, sorafenib, bosutinib, crizotinib, dasatinib, gefitinib, lapatinib, sunitinib, vandetanib, sotinib, sinila Nicotinib, morphisin, metformin, velofinib, Hesperadin, MK0457, ZM447439, everolimus, sirolimus, romamiti Xin, Vorinostat, Arsenic Trioxide, Bortezomib, Warman Penicillin, Flavopiridol, Staurosporine Roscovitine Quercetin Derivative, Indirubin Derivative.
  • the endocrine therapy hormonal anticancer drug is selected from one or more of the group consisting of: LHRH analogue, LHRH antagonist, antiandrogen, CYP450C17 inhibitor, androgen receptor Body signal inhibitor.
  • the endocrine therapy hormonal anticancer drug is selected from one or more of the group consisting of: leuprolide, bicalutamide, flutamide, enzalutamide, Abit Dragon.
  • the instructions for use indicate that the first formulation and the second formulation are combined to inhibit tumor cell growth or treat cancer.
  • the first preparation and the second preparation are administered simultaneously, separately or sequentially, in inhibiting tumor cell growth or treating cancer.
  • a third aspect of the invention provides a combination of active ingredients comprising or consisting of the following components:
  • the mass ratio of the first active ingredient to the second active ingredient ranges from 1 : 10000 to 10000: 1.
  • the combination is for the preparation of a medicament, a health supplement or a foodstuff for inhibiting cancer cells, or for the preparation of an anticancer drug.
  • a fourth aspect of the invention provides the use of the composition of the first aspect of the invention or the combination of the third aspect of the invention for the preparation of a medicament, a health care product or a foodstuff for inhibiting cancer cells, or for the preparation of an anticancer drug.
  • the cancer is selected from the group consisting of: bone cancer, gastric cancer, cervical cancer, brain cancer, liver cancer, prostate cancer, lung cancer, breast cancer, colorectal cancer, colon cancer, kidney cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, Endometrial cancer, ovarian cancer, skin cancer, leukemia, non-Hodgkin's lymphoma, lymphoma or malignant melanoma.
  • the prostate cancer comprises androgen-independent prostate cancer and androgen-dependent prostate cancer.
  • the cancer cells include human bone cancer Saos-2 cells, human gastric cancer AGS cells, human ovarian cancer OVCAR-3 cells, human cervical cancer HeLa cells, human leukemia HL-60 cells, human lung cancer A549 cells, Human pancreatic cancer PANC-1 cells, human brain cancer U251 cells, human lymphoma Jurkat E6-l cells, malignant melanoma SK-MEL-28 cells, human prostate cancer DU145 cells, human breast cancer MDA-MB-231 cells, human Prostate cancer PC-3 cells, human prostate cancer cells LNCaP, human kidney cancer 786-0 cells, human colon cancer HT29 cells.
  • composition or pharmaceutical composition prior to, simultaneously with, or after the use of the composition or pharmaceutical composition, in combination with other active agents for treating cancer, performing surgery for cancer or administering radiation therapy for cancer, or with gene therapy Used in combination or in combination with biomodulators.
  • the other anticancer active substance is toloxazepine or 5-fluorouracil.
  • a fifth aspect of the invention provides a pharmaceutical composition for treating cancer, the pharmaceutical composition comprising: (A) a therapeutically effective amount of a first active ingredient, the first active ingredient being an isothiocyanate a compound or a derivative thereof; (B) a therapeutically effective amount of a second active ingredient, which is a hormonal anticancer drug that acts or affects a DNA anticancer drug, a kinase inhibitor anticancer drug, or an endocrine therapy;
  • the mass ratio of the first active ingredient to the second active ingredient is 1: 10000 to 10000:1.
  • a sixth aspect of the invention provides a method for non-therapeutic inhibition of cancer cell growth in vitro, comprising the steps of: using the composition of the first aspect of the invention or the active ingredient combination of the third aspect of the invention or the invention The pharmaceutical composition of the fifth aspect, which inhibits the growth of cancer cells.
  • the method comprises the steps of: culturing the cancer cells in the presence of the first active ingredient and the second active ingredient and the cancer cells, thereby inhibiting the growth of the cancer cells.
  • the method comprises the steps of:
  • a seventh aspect of the invention provides a method for preventing or treating cancer, the method comprising the steps of: administering a composition according to the first aspect of the invention or a combination of active ingredients according to the third aspect of the invention to a subject in need thereof Or the pharmaceutical composition of the fifth aspect of the invention.
  • the cancer is bone cancer, gastric cancer, cervical cancer, brain cancer, liver cancer, prostate cancer, lung cancer, breast cancer, colorectal cancer, colon cancer, kidney cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, uterus Endometrial cancer, ovarian cancer, skin cancer, leukemia, non-Hodgkin's lymphoma, lymphoma or malignant melanoma.
  • the subject is a mammal (e.g., a human).
  • the daily application amount of the composition is from 0.1 mg to 2000 mg (; preferably, from 1 mg to 1500 mg;).
  • the daily application amount of the first active ingredient is from 0.1 mg to 1000 mg (preferably, from 1 to 500 mg), and the daily application amount of the second active ingredient is from 0.01 mg to 1500 mg. (; preferably, it is 0.1 to 1500 mg; more preferably, it is 1 mg to 1500 mg; more preferably, it is 1 mg to 500 mg).
  • the application amount is preferably calculated per kg body weight.
  • the administering comprises sequentially applying the first active ingredient and the second active ingredient sequentially, or simultaneously applying the first active ingredient and the second active ingredient.
  • the present inventors have extensively and intensively studied and unexpectedly discovered a hormone anticancer which combines an isothiocyanate compound or a derivative thereof or affects a DNA anticancer drug, a kinase inhibitor anticancer drug or an endocrine therapy.
  • Drugs can act synergistically on cancer.
  • an isothiocyanate compound or a derivative thereof combined with an endocrine-treating hormone anticancer drug can synergistically act on hormone-dependent prostate cancer and hormone-independent prostate cancer.
  • the synergistic treatment effect is significantly better than the separate use of the two.
  • the present invention has been completed.
  • the first active ingredient of the present invention is an isothiocyanate compound or a derivative thereof, and the first active ingredient is a compound represented by the formula (I) or a derivative thereof as shown in the formula (II) Object, or a combination of them:
  • NCS is an isothiocyanate group
  • A is -: ⁇ or -. ! ⁇ ! ⁇ ! ⁇ , where
  • X is -(CH 2 )n -, and n is an integer from 0 to 6;
  • ⁇ is methyl, tert-butyl, isopropyl, methylthio, methoxy, allyl, methallyl, cyclohexyl, methylsulfinyl, naphthyl, methylcyclohexyl, morpholine Base, diethylamino, benzoyl, ethoxycarbonyl, tert-octyl, chlorine atom, trimethylsilyl, substituted or unsubstituted phenyl;
  • substituted refers to a group in which one or more H is substituted with a substituent selected from the group consisting of: halogen, methyl, bromomethyl, ethyl, methoxy, nitro, azide, tri Fluoromethyl, difluoromethoxy, methylthio, cyano, trifluoromethoxy, trifluoromethylthio, tert-butoxycarbonyl, ethoxycarbonyl;
  • R 2 , R 3 , and R 4 are each independently H, phenyl or d. 3 fluorenyl;
  • A is as defined in Formula I;
  • R 5 is hydrogen or a group derived from the following compound through a sulfur atom bonded to a carbon atom of -NC-: N-acetylcysteine, glutathione, cysteine (d. 6 alkyl) ester , cysteinyl amino acid and cysteinyl amino acid (d. 6 fluorenyl) ester.
  • the amino acid is selected from the group consisting of glycine, glutamic acid, serine, alanine, or methionine.
  • a preferred class of first active ingredients is selected from the group consisting of isothiocyanates, N-acetylcysteine adducts of isothiocyanates, or combinations thereof;
  • the isothiocyanate is selected from the group consisting of ethyl phenyl isothiocyanate, cyclohexyl isothiocyanate, 4-methoxybenzyl isothiocyanate, isothiocyanate 4- Chlorobenzyl ester, phenylpropyl isothiocyanate, 4-phenylbutyl isothiocyanate, 6-phenylhexyl isothiocyanate, trityl isothiocyanate, 1-isothiocyanate-4 - Methanesulfonyl butyl hydrazine (Lyme sulphate), ⁇ -methyl benzyl isothiocyanate, hexyl isothiocyanate, methylcyclohexyl isothiocyanate, 1-naphthyl isothiocyanate, 2 -Chlorophenyl isothiocyanate, 2-bromophenyl isothiocyanate,
  • isothiocyanates Preferably selected from the group consisting of: isothiocyanates, N-acetylcysteine adducts of isothiocyanates or combinations thereof; wherein the isothiocyanate is selected from the group consisting of: phenyl Isothiocyanate, allyl isothiocyanate, benzyl isothiocyanate, phenyl isothiocyanate, cyclohexyl isothiocyanate, 4-methoxybenzyl isosulfide Cyanate ester, 4-chlorobenzyl isothiocyanate, phenylpropyl isothiocyanate, 4-phenylbutyl isothiocyanate, 6-phenylhexyl isothiocyanate, trityl isothiocyanate Ester, sulfonium sulfonium or a combination thereof.
  • the first active ingredient is selected from the group consisting of phenethyl isothiocyanate, allyl isothiocyanate, benzyl isothiocyanate, phenyl isothiocyanate Acid ester, cyclohexyl isothiocyanate, 4-methoxybenzyl isothiocyanate, 4-chlorobenzyl isothiocyanate, phenylpropyl isothiocyanate, 4-phenylbutyl isothiocyanate Ester, 6-phenylhexyl isothiocyanate, trityl isothiocyanate, phenethyl isothiocyanate-N-acetylcysteine adduct, sulfonium sulfonium or a combination thereof.
  • the above isothiocyanate compound or a derivative thereof may be used singly or in combination of two or more kinds, and when used in combination, the mass ratio of each compound is not particularly limited on the premise of achieving the therapeutic purpose.
  • an isothiocyanate compound for example, it can be extracted from a natural plant (e.g., mustard or radish), prepared by chemical synthesis or semi-chemical synthesis, or the like.
  • the isothiocyanate compound used in the present invention is commercially available, and is commercially available, for example, from Sigma-Aldrich. Second active ingredient
  • the second active ingredient of the present invention may act or affect a DNA anticancer drug, and the action or influence of the DNA anticancer drug is selected from one or more of the following groups: a sputum agent anticancer drug, DNA damaging Metal compound anticancer drugs, DNA intercalators or DNA antibiotics that destroy DNA antibiotics, inhibit topoisomerases make DNA unable to repair anticancer drugs, inhibit DNA polymerase anticancer drugs, and act on tubulin to inhibit mitotic anticancer drugs.
  • the effect or effect of the DNA anticancer drug is selected from one or more of the group consisting of: bendamustine, cyclophosphamide, lomustine, dacarbazine, temozolomide, card Mustine, streptozotocin, thiotepa, butoxide, busulfan, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, platinum oxalate, Schiff base metal complex, organotin metal complex, Bo Leptin, doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, mitoxantrone, aclarithromycin, actinomycin 1), mitomycin, topotecan, irinotecan, hydroxyxi Alkaloids, cytarabine, fludarabine, gemcitabine, naribine, cabazitaxel, docetaxel, paclitaxel, vincristine sulfate, vinblastine sulfate.
  • the effect or effect of the DNA anticancer drug is selected from one or more of the group consisting of: bendamustine, cyclophosphamide, lomustine, dacarbazine, temozolomide, cis Platinum, carboplatin, oxaliplatin, bleomycin, doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, mitomycin, topotecan, fludarabine, gemcitabine, naribine, kappa He race, docetaxel, paclitaxel, vincristine sulfate, vinblastine sulfate.
  • the second active ingredient of the present invention may be a kinase inhibitor anticancer drug
  • the kinase inhibitor anticancer drug is selected from one or more of the following groups: tyrosine receptor kinase inhibitor, tyrosine Acid non-receptor kinase inhibitor, multi-target kinase inhibitor, serine/threonine protein kinase inhibitor, phosphatidylinositol-3 kinase inhibitor, rapamycin (PI3K-AKTmTOR) signaling pathway inhibitor, matrix metal Protease inhibitors, cell cycle-dependent protein kinase inhibitors, histone deacetylase (HDAC) inhibitors, 26S protease inhibitors, arsenic trioxide.
  • HDAC histone deacetylase
  • the kinase inhibitor anticancer drug is selected from one or more of the group consisting of: axitinib, erlotinib, imatinib, nilotinib, pazodazole Pani, sorafenib, bosutinib, crizotinib, dasatinib, gefitinib, lapatinib, sunitinib, vandetanib, sotinib, sinila Nitrozine, morphisin, morphisin, militalin, vemurafenib, hesperadin, MK0457, ZM447439, everolimus, sirolimus, romidepsin, vorinostat, arsenic trioxide, boron Tezomi, Wortmannin, Quercetin Derivative, Fla VO piridol, Staurosporine Roscovitine, Betding Red Derivative.
  • the kinase inhibitor anticancer drug is selected from one or more of the group consisting of: axitinib, erlotinib, imatinib, nilotinib, pazodazole Pani, sorafenib, everolimus, arsenic trioxide, bortezomib, romidepsin, vorinostat, wilofinib.
  • the second active ingredient of the present invention may be a hormone anticancer drug for endocrine therapy
  • the hormone anticancer drug of the endocrine therapy is selected from one or more of the following groups: gonadotropin drugs, antiandrogens Drugs, anti-adrenal secretion and corticosteroid drugs, estrogen progesterone drugs, 5 ⁇ -reductase inhibitors, androgen receptor signaling inhibitors, CYP450cl7 inhibitors.
  • the endocrine therapy hormonal anticancer drug is selected from one or more of the group consisting of: LHRH analogue, LHRH antagonist, antiandrogen, CYP450C17 inhibitor, androgen receptor Body signal inhibitor.
  • the LHRH analogue comprises leuprolide, goserelin, buserelin, triptorelin.
  • the LHRH antagonist comprises cetrorelix, abarel.
  • the antiandrogen drug comprises bicalutamide, flutamide, and nilutamide.
  • the estrogen progestogen drug comprises diethylstilbestrol, cyproterone, megestrol.
  • the androgen receptor signaling inhibitor comprises enzalutamide.
  • the CYP450cl7 inhibitor comprises abiraterone.
  • the anti-adrenal secretion and corticosteroid drugs include ketoconazole, aminoglutethimide, prednisone, Prednisone.
  • the endocrine therapy hormonal anticancer drug is selected from one or more of the group consisting of: leuprolide, goserelin, bicalutamide, enzalutamide, A Bitron, prednisone, pharmaceutically acceptable derivatives, metabolites, analogs of the above drugs.
  • the endocrine therapy hormonal anticancer drug is selected from one or more of the group consisting of: leuprolide, bicalutamide, flutamide, enzalutamide, Abit Dragon.
  • Composition, kit, active ingredient combination and pharmaceutical composition is selected from one or more of the group consisting of: leuprolide, bicalutamide, flutamide, enzalutamide, Abit Dragon.
  • composition of the present invention may be a pharmaceutical composition (drug;), a food or a health supplement, the composition comprising: (A) a therapeutically effective amount of the first active ingredient;
  • the mass ratio of the first active ingredient to the second active ingredient is from 1:10000 to 10000:1; preferably from 1:1000 to 1000:1.
  • the content of the first active ingredient ranges from 0.01% to 99.99% by weight based on the total weight of the composition. It is preferably from 0.1% to 99.9%, more preferably from 20% to 99%.
  • the second active ingredient is present in an amount ranging from 0.01% to 99.99% by weight based on the total weight of the composition. It is preferably from 1% to 99%, more preferably from 1% to 90%.
  • composition may also include a pharmaceutically, food, and health care acceptable carrier, if necessary.
  • pharmaceutically, food or hygienic acceptable means that it is suitable for use in humans and/or animals without excessive adverse side effects (eg, toxicity, irritation, and allergies), ie, A reasonable benefit/risk ratio of substances.
  • effective amount refers to an amount that is functional or active to a human and/or animal and that is acceptable to humans and/or animals.
  • the term "pharmaceutically acceptable carrier” refers to a carrier for the administration of a therapeutic agent, including various excipients and diluents.
  • the term refers to pharmaceutical carriers which are not themselves essential active ingredients and which are not excessively toxic after administration. Suitable carriers are well known to those of ordinary skill in the art.
  • the pharmaceutical, food, and health care product composition containing the first active ingredient, the second active ingredient, or a derivative or metabolite thereof according to the present invention may be various dosage forms suitable for oral administration, or may be each A topical preparation or other parenteral preparation.
  • the external preparation preparation of the present invention may further be added by adding a surfactant, a transdermal absorption enhancer, a preservative, a solvent, an antioxidant, a moisturizer, a pH adjuster, a colorant, a fragrance, and the like.
  • preferred dosage forms include: various dosage forms for oral administration, implants, injections.
  • excipients added to the compositions of the present invention are excipients commonly used in the formulation field, the type, method of use, and source of which are well known to those skilled in the art.
  • the invention also provides a combination of active ingredients comprising or consisting of the following components:
  • the mass ratio of the first active ingredient to the second active ingredient is 1:10000 to 10000:1.
  • the invention also provides a medicine box, the medicine box comprising:
  • first formulation and the second formulation are indicated in the instructions for use to inhibit tumor cell growth or to treat cancer.
  • compositions, active ingredient combinations, pharmaceutical compositions, kits, foods and health care products of the present invention can be prepared by conventional methods and equipment.
  • Composition, active ingredient combination, pharmaceutical composition, use of the kit and method of administration can be prepared by conventional methods and equipment.
  • the present invention provides the above composition, active ingredient combination, pharmaceutical composition in the preparation of a drug, a health care product or a food product for inhibiting cancer cells, or for preparing an anti-cancer drug health care product or food, or for preparing an anticancer drug. Applications.
  • compositions, the kit, the active ingredient combination and the pharmaceutical composition provided by the invention can be used for bone cancer, gastric cancer, cervical cancer, brain cancer, liver cancer, prostate cancer, breast cancer, lung cancer, colorectal cancer, bladder cancer, pancreatic cancer, Inhibition of cancer cells such as endometrial cancer, ovarian cancer, skin cancer, leukemia, and non-Hodgkin lymphoma produces a synergistic effect.
  • cancer cells such as endometrial cancer, ovarian cancer, skin cancer, leukemia, and non-Hodgkin lymphoma produces a synergistic effect.
  • the mechanisms of the compositions, kits, active ingredient combinations, and pharmaceutical compositions of the present invention that inhibit cancer cell growth and metastasis are likely to be multi-layered and multi-targeted. Its inhibition of cancer cells is accomplished through several different mechanisms and pathways.
  • GSTP1 glutathione-S transferase Pl
  • Induction of cell cycle arrest is accomplished in several ways: induction of cell cycle arrest protein Cdk1 and degradation of the cell division cycle protein Cdc25C. Induction of apoptosis can mediate Bak and Bax proteins, reduce the expression of apoptosis-inhibiting proteins XIAP and Survivin, inhibit oxidative phosphorylation-induced reactive oxygen species activity, and promote P53 expression and activation of AP-1.
  • active agents for treating cancer for example, tolidine, 5-fluorouracil, etc., anti-cancer active substances
  • compositions, active ingredient combination, pharmaceutical composition and kit of the present invention Perform surgery on cancer or radiotherapy for cancer, in combination with gene therapy, or in combination with a biomodulator.
  • the first preparation and the second preparation in the kit of the present invention may be administered simultaneously, separately or sequentially.
  • the safe and effective daily dose of the active ingredient of the first preparation is generally from 0.1 mg to 2000 mg, preferably from 1 mg to 500 mg, more preferably from 1 mg to 300 mg, and the daily active dose of the active ingredient of the second preparation is generally 0.01.
  • the dosage form of mg-1500 mg, preferably 0.1-1500 mg, more preferably 1 mg-1500 mg, more preferably 1 mg-500 mg comprises: when the combination is administered, the first preparation can be administered orally. It may also be administered externally or by other parenteral administration, and the second preparation may be administered orally, or it may be administered externally or by other parenteral administration.
  • the drug interactions are divided into synergistic, synergistic, and antagonistic effects according to the effects of the drugs in combination.
  • Synergistic effects means that the effects of the combined use of drugs are much larger than those used alone.
  • the effect means that the effect of the combined use of the drugs in combination is equivalent to the use alone, and the antagonism means that the effect of the combined use of the drugs is smaller than that of the single use.
  • the first preparation and the second preparation are first discovered.
  • the synergy is synergistic.
  • the present invention also provides a method for preventing or treating cancer, the method comprising the steps of: administering a composition, an active ingredient combination, a pharmaceutical composition, and a kit of the present invention to a subject in need thereof.
  • the amount of active ingredient applied daily is from 1 mg to 10 g.
  • the subject is a mammal, preferably a human.
  • the mode of administration of the present invention comprises sequentially administering the first active ingredient and the second active ingredient sequentially, or simultaneously administering the first active ingredient and the second active ingredient.
  • a safe and effective amount of the composition of the present invention, an active ingredient combination, and a pharmaceutical composition are administered to a mammal, wherein the first active ingredient is safe and effective.
  • the daily dose is usually at least about 0.1 mg, and in most cases does not exceed about 2000 mg.
  • the dose is from 1 mg to 500 mg; the safe and effective amount of the second active ingredient is usually at least about 0.1 mg, and in most cases not more than 1500 mg.
  • the dosage range is from 0.1 mg to 1500 mg. (wherein the safe and effective amount of the first active ingredient typically does not exceed about 2000 mg/kg body weight.
  • the dosage is from about 100 micrograms per kilogram body weight to about 1000 mg/kg body weight; a safe and effective amount of the second active ingredient Usually no more than about 2000 mg/kg body weight. Preferably, the dosage is from about 10 micrograms per kilogram body weight to about 1000 milligrams per kilogram body weight.)
  • specific dosages should also take into account factors such as the route of administration, the health of the patient, and the like. They are all within the skill of a skilled physician. When the first active ingredient and the second active ingredient are sequentially administered one after another, the interval of administration is not particularly required.
  • composition of the present invention, the active ingredient combination, the pharmaceutical composition, and the first active ingredient and the second active ingredient in the kit are administered simultaneously or sequentially in the same or different routes, including but not limited to: oral administration , injection administration, intratumoral administration, implant administration, intracavitary administration, anal administration, transdermal administration, internal and external application;
  • Preferred injectable administrations include: intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraluminal injection.
  • the present invention also provides a method for non-therapeutic inhibition of cancer cell growth in vitro, the method comprising the steps of inhibiting the growth of cancer cells using a composition, an active ingredient combination, a pharmaceutical composition according to the present invention, ie, at the first
  • the cancer cells are cultured in the presence of the active ingredient and the second active ingredient and the cells, thereby inhibiting the growth of the cancer cells.
  • the method specifically includes the following steps:
  • compositions, active ingredient combinations, pharmaceutical compositions and kits of the present invention are:
  • the present invention uses a cell biology method to confirm that an isothiocyanate compound or a derivative thereof can effectively inhibit the growth of cancer cells.
  • the present invention finds that an isothiocyanate compound or a derivative thereof can act synergistically on cancer in combination with a hormone anticancer drug acting or affecting a DNA anticancer drug, a kinase inhibitor anticancer drug, or an endocrine therapy. Cells that enhance the therapeutic effects of cancer. In addition, effectively reducing the dose of the same therapeutic effect or affecting the anticancer drug or the kinase inhibitor anticancer drug or the hormone anticancer drug of the endocrine therapy, reducing the toxic side effects of the treatment and improving the life of the patient quality. This provides a new class of drugs for the prevention and treatment of cancer.
  • the present invention can effectively slow down and delay the onset of cancer. Prolong patient life and reduce mortality.
  • the above-mentioned features mentioned in the present invention, or the features mentioned in the embodiments, may be arbitrarily combined. All of the features disclosed in this specification can be used in any combination, and the various features disclosed in the specification can be arbitrarily replaced with alternative features that provide the same, equal or similar purpose. Therefore, unless otherwise stated, the disclosed features are only a general example of equivalent or similar features.
  • Cell culture 786-0 cells, PANC-1 cells, HL-60 cells, A549 cells, Saos-2 cells, Jurkat E6-1 cells, SK-MEL-28 cells, HT29 cells, supplied by Shanghai Medicil Biomedical Co., Ltd., were placed in a 37 ° C, 5% C0 2 cell incubator and cultured with 10% FBS RPMI 1640.
  • Base culture 786-0 cells, Jurkat E6-1 cells
  • cultured in DMEM medium A549, PANC-K SK-MEL-28 HT29 cells
  • IMDM medium IMDM medium
  • Human prostate cancer androgen-dependent cell LNCaP supplied by Shanghai Medicil Biomedical Co., Ltd., was placed in a 5% C0 2 cell incubator at 37 ° C, and cultured in RPMI 1640 medium containing 10% FBS.
  • Human prostate cancer androgen-independent cells DU145, PC-3 supplied by Shanghai Medicil Biomedical Co., Ltd., placed in a 37 ° C, 5% C0 2 cell incubator, cultured in F12 medium containing 10% FBS .
  • Drug-acting cells IC 5e detection Isothiocyanate compounds or their derivatives act alone or in combination with hormone anticancer drugs that act or affect DNA anticancer drugs, kinase inhibitor anticancer drugs or endocrine therapy, respectively.
  • the interaction between the two drugs is defined by the joint index CI value.
  • (As) 5Q represents the concentration required to achieve 50% inhibition (IC 5Q ) when drug A alone acts;
  • (Bm) 50 represents the concentration required for drug B to achieve 50% inhibition (IC 5Q ) when combined;
  • (Bs) 5Q represents the concentration required to achieve 50% inhibition (IC 5Q ) when drug B alone acts.
  • a CI value of >1 indicates an antagonistic effect, and a value of 1 indicates an additive effect, and ⁇ 1 indicates a synergistic effect.
  • Drug A sets 9 concentration gradients (Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9) ; Drug B settings
  • IC 5 o, ie (Am) 5Q is calculated, and the curve is calculated according to the concentration of drug B concentration or concentration and the inhibition rate of the corresponding cell.
  • IC 5 o, ie (Bm) 50 is calculated, and the curve is calculated according to the concentration of drug B concentration or concentration and the inhibition rate of the corresponding cell.
  • Drug A was set up with 9 concentration gradients (Al, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A9), administered separately to the 384-well plate of the corresponding cells, and 3 replicate wells were set for each cell concentration. . After the administration, the cells were further cultured in a C0 2 incubator for 72 hours, and then the cell survival rate was measured using a CellTiter-Glo® reagent and a luminescence detector. According to the concentration of drug A or the logarithm of the concentration and the cell inhibition rate of the corresponding drug concentration, IC 5Q is calculated, that is, (As) 5 () .
  • Drug B was set up with 9 concentration gradients (Bl, B2, B3, B4, B5, B6, B7, B8, B9), administered separately to the 384-well plate of the corresponding cells, and 3 replicate wells were set for each cell concentration. . After the administration, the cells were further cultured in a C0 2 incubator for 72 hours, and then the cell survival rate was measured using a CellTiter-Glo® reagent and a luminescence detector. According to the concentration of drug B or the logarithm of the concentration and the cell inhibition rate of the corresponding drug concentration, IC 5Q is calculated, that is, (Bs) 5 () . Test 1:
  • Example 1 Action or effect DNA anticancer drug has synergistic effect with isothiocyanate compounds to inhibit cancer cell growth
  • bleomycin (Bleomycin) is synergistically used in HeLa cells in combination with phenethyl isothiocyanate, benzyl isothiocyanate, or cyclohexyl isothiocyanate.
  • Bendamustine is synergistic with phenethyl isothiocyanate or cyclohexyl isothiocyanate in Jurkat E6-1 cells.
  • Cisplatin and different isothiocyanates act on HeLa cells or OVCAR-3 cells
  • cisplatin has a synergistic effect in combination with phenethyl isothiocyanate, benzyl isothiocyanate or cyclohexyl isothiocyanate in HeLa cells or OVCAR-3 cells.
  • cyclophosphamide was used in combination with phenethyl isothiocyanate for OVCAR-3 cells to have a synergistic effect.
  • doxorubicin is used in combination with phenethyl isothiocyanate, benzyl isothiocyanate or cyclohexyl isothiocyanate for Saos-2 cells, AGS cells or OVCAR-3 cells. Have a synergistic effect.
  • Table 7 dacarbazine and different isothiocyanates acted on SK-MEL-28 cells
  • dacarbazine is synergistic with phenethyl isothiocyanate for use in SK-MEL-28 cells.
  • Topotecan is used in combination with phenethyl isothiocyanate, benzyl isothiocyanate or cyclohexyl isothiocyanate for HeLa cells or OVCAR-3 cells. effect.
  • Fludarabine is synergistic with phenethyl isothiocyanate for HL-60 cells.
  • gemcitabine and a thiocyanate compound such as phenethyl isothiocyanate act synergistically in A549 cells, OVCAR-3 cells or PANC-1 cells.
  • Lomustine has a synergistic effect on U251 cells in combination with phenethyl isothiocyanate or cyclohexyl isothiocyanate.
  • Ndarabine was synergistic with phenethyl isothiocyanate or cyclohexyl isothiocyanate for Jurkat E6-1 cells.
  • Table 13 erythromycin and different isothiocyanates act on HL-60 cells
  • daunorubicin is synergistic with phenethyl isothiocyanate, benzyl isothiocyanate or cyclohexyl isothiocyanate in the action of HL-60 cells.
  • docetaxel is used in combination with phenethyl isothiocyanate, benzyl isothiocyanate or cyclohexyl isothiocyanate for human breast cancer MDA-MB-231 cells, docetaxel.
  • phenethyl isothiocyanate for human gastric cancer AGS cells, they all have synergistic effects.
  • vincristine sulfate is synergistic with benzyl isothiocyanate or cyclohexyl isothiocyanate for use in leukemia HL-60 cells.
  • Example 2 A synergistic effect of a kinase inhibitor anticancer drug and an isothiocyanate compound inhibiting cancer cell growth
  • the kinase inhibitor drug Axitinib (Axitinib) combined with phenethyl isothiocyanate, benzyl isothiocyanate, cyclohexyl isothiocyanate, kidney cancer Cell 786-0 has a synergistic effect.
  • the kinase inhibitor drug Erlotinib and phenethyl isothiocyanate in combination with pancreatic cancer cell PANC-1, have a synergistic effect.
  • Benzyl isothiocyanate (A) + imatinib (B) 4.696 4.696 11.47 22.51 0.618 cyclohexyl isothiocyanate (A) + imatinib (B) 17.1 8.549 52.67 22.51 0.542 From the above table It can be seen that the kinase inhibitor anticancer drug imatinib is combined with phenethyl isothiocyanate, benzyl isothiocyanate and cyclohexyl isothiocyanate to act on leukemia HL-60 cells. All have synergistic effects.
  • the kinase inhibitor anticancer drug nilotinib combined with phenethyl isothiocyanate, benzyl isothiocyanate, cyclohexyl isothiocyanate, leukemia HL- 60 cells, with synergistic effects.
  • the kinase inhibitor anticancer drug sorafenib and phenethyl isothiocyanate in combination with renal cell carcinoma cell line 786-0, have a synergistic effect.
  • romidepsin and phenethyl isothiocyanate in combination with Jurkat E6-l cells, have a synergistic effect.
  • Example 3 Isothiocyanate compounds and endocrine therapy hormone anticancer drugs have synergistic effects against growth inhibition of hormone-dependent proadal cancer cells
  • the cancer cell LNCaP has a synergistic effect.
  • Table 32 IC 5Q and combined CI values of LNCaP cells treated with enzalutamide and different isothiocyanates
  • the anti-prostate cancer hormone drug enzalutamide has synergistic effects with phenethyl isothiocyanate, benzyl isothiocyanate, and hormone-dependent prostate cancer cell line LNCaP.
  • the anti-prostate cancer hormone leuprolide and phenethyl isothiocyanate in combination with the hormone-dependent prostate cancer cell LNCaP, have a synergistic effect.
  • anti-prostate cancer hormone drugs bicalutamide and phenethyl isothiocyanate, sulfonium sulfonium, trityl isothiocyanate, phenethyl isothiocyanate - N-acetylcysteine adduct, 4-phenylbutyl isothiocyanate, 6-phenylhexyl isothiocyanate, 3-phenylpropyl isothiocyanate, phenylpropyl isothiocyanate, 4-Chlorobenzyl isothiocyanate, ethyl phenyl isothiocyanate, benzyl isothiocyanate, combined with hormone-dependent prostate cancer cell LNCaP, have a synergistic effect.
  • Example 4 Isothiocyanate compounds and endocrine therapy hormone anticancer drugs have synergistic effects against growth inhibition of hormone-independent proadal cancer cells
  • the mode of administration is ⁇ . 50 ( ⁇ ) CI (Am) 5 o (Bm) 50 (As) 50 (Bs) 50 phenethyl isothiocyanate (A) + abiraterone (B) 8.978 3.224 19.37 37.39 0.550 Table 36 Abirate and phenethyl IC 5Q and combined CI value of thiocyanate in PC-3 cells
  • the anti-prostate cancer hormone abiraterone and phenethyl isothiocyanate in combination with hormone-independent prostate cancer cells DU145, PC-3, have synergistic effects.
  • the anti-prostate cancer hormone enzalutamide and phenethyl isothiocyanate in combination with hormone-independent prostate cancer cells DU145, PC-3, have synergistic effects.
  • Example 5 Effect of phenethyl isothiocyanate combined with endocrine therapy on patients with advanced prostate cancer
  • PEITC enhanced endocrine therapy started in April 2011: oral Kangshide (bicalutamide) 50mg, 1 time/day, oral PEITC 60mg, 3 times/day, intramuscular Norre (goserelin) 3.6mg, 1 time / 28 days;
  • IPSA was below the detection limit.
  • the pathological diagnosis results showed that the prostate was perforated with 13 needles, and the prostate cancer was seen at 1-13 needles. Gleason score 4 5 Csum9;>, some of them showed a few sign ring cells.
  • the proportion of tumors is 1, 2, 4, 5, 8, 12, 13 needles greater than 2/3, 3rd and 6th needles are greater than 1/3, and 7th, 9-11 needles are less than 1/3.

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Abstract

本发明涉及异硫氰酸酯类化合物与抗癌药物的联合应用，具体地公开了一种组合物，包括：（A）治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；（B）治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为作用或影响DNA抗癌药物、激酶抑制剂类抗癌药物或内分泌疗法的激素类抗癌药物，并且所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比为1：10000至10000：1。本发明还公开了一种活性成分组合、药盒、药物组合物及其它们在制备抗癌药物中的用途。本发明的组合物、活性成分组合和药盒具有优异的抑制癌细胞生长的作用。

Description

异硫氰酸酯类化合物与抗癌药物的联合应用
技术领域
本发明涉及药物制剂领域， 具体涉及一种包括异硫氰酸酯类化合物或其衍生物和作用 或影响 DNA抗癌药物、激酶抑制剂类抗癌药物或内分泌疗法的激素类抗癌药物的组合物、 药盒和药物组合物， 以及其在制备治疗癌症药物中的应用。 背景技术
本专禾 I」 申请是 CN200510040865.1、 CN200610126892.5、 CN200910052231.6、 CN201310205609.8 CN201310352414.6和 CN201310364101.2、 CN201410346419.2以及 US8039511B2、 US8410170B2、 EP06817815.1、 CA2630262和 JP5308160的后续专利。
肿瘤是威胁人类健康的重大疾病。 肿瘤的治疗一直被全世界所密切关注。 化学治疗药 物非特异性地阻断细胞分裂从而引起细胞死亡， 在杀死肿瘤细胞的同时， 也破坏了人体正 常细胞。 降低化疗药物副作用， 增强化疗药物的疗效刻不容缓。
作用或影响 DNA抗癌药物， 如垸化剂类抗肿瘤药物具有广谱的抗肿瘤作用， 其主要缺 点是选择性不高。 对骨髓、 胃肠道上皮和生殖系统等生长旺盛的正常细胞都有较强的毒 性. 可引起自细胞和血小板减少， 再障或全血抑制。 胃肠道反应有恶心、 呕吐、 炎症和溃 疡等。 如抗生素类抗肿瘤药物的不良反应主要表现在抑制骨髓造血功能和胃肠道反应， 对 心脏有较强的毒性。 降低该大类抗肿瘤药物的毒性， 减少临床使用剂量， 寻找可靠的联合 用药方案对于广大患者来说非常亟需。
细胞毒性药物通常治疗范围有限， 且易引起治疗相关的不良反应。 而靶向于特异性通 路可阻止肿瘤生长并减少对正常细胞的毒性。 抗肿瘤药物的开发已经从经验的随机筛选， 过渡到合理的根据作用机制而靶向于特异细胞功能异常的药物开发。 许多由靶向策略所开 发的药物已经应用于临床并取得了良好的疗效。 随着分子生物学的发展， 基于肿瘤分子机 制的肿瘤分子靶向治疗的研究已获重大进展。 蛋白激酶抑制剂是目前肿瘤靶向治疗药物研 究的重点之一， 通过阻碍细胞内分子传导通路， 影响肿瘤细胞的存活、增殖以及疾病进展。 然而， 单独使用激酶抑制剂的药效有限并存在一定的毒副作用。 因此， 临床治疗癌症急需 治疗效果显著并且毒副作用小的药物组合。
前列腺癌 (prostatic cancer, PCa)是男性生殖系最常见的恶性肿瘤， 目前已居男性癌症 发病率的第 3 位， 而且近年来出现加速上升的趋势。 前列腺癌正在严重地影响着我国 50 岁以上男性的生活质量和预期寿命。由于对前列腺癌的认识和重视不够，未能做到早检查、 早发现、 早治疗 (发达国家， 有关前列腺癌的检查已是中老年男性健康检查的必查项目之 一)， 我国发现的前列腺癌大多是晚期病例， 为有效的治疗带来了极大的难度， 并且已经成 为泌尿外科领域关注的重点之一。
绝大多数的前列腺癌患者在发病的初期和中期可采用手术切除、 放射性治疗和药物治 疗， 而晚期患者则使用荷尔蒙治疗或睾丸切除术治疗。 在治疗效果和副反应方面， 几种方 法都存在一定的局限性。 比如手术切除后， 大多数患者都出现排尿困难和性生活障碍等副 作用， 有些长达几年。 晚期前列腺癌患者已无法采用手术切除， 内分泌治疗是目前的主要治疗方法。 内分泌 治疗的主要方法有药物或手术去势、对靶细胞的雄激素阻断、 5α-还原酶抑制剂、抗肾上腺 分泌药物等。 大多数患者起初都对去势或联合治疗有效， 但经过 14〜30个月后， 几乎所 有患者病变都将逐渐发展为激素非依赖前列腺癌， 对内分泌治疗出现耐药性。 在激素非依 赖发生的早期有些患者对二线内分泌治疗仍有效， 称为雄激素非依赖性前列腺癌 (AIPC), 而对二线内分泌治疗无效或二线内分泌治疗过程中病变继续发展的则称为激素难治性前 列腺癌 (HRPC)。 对于 AIPC和 HRPC的产生机制， 目前并不清楚。 更无有效的治疗药物， 是世界性难题， 也是前列腺癌患者死亡的主要原因。 寻找新型抗癌药物， 从而增强内分泌 治疗效果、 有效地延缓或逆转 AIPC和 HRPC的产生， 是目前面临的重点和难点。
异硫氰酸酯类化合物 (ITCs)源自于人类最普遍食用的蔬菜。 国内外同行对其的研究已 达数十年， 通过体内外动物实验发现了 ITCs对多种癌症具有有效的预防作用， 流行病学的 研究也证实了摄入含有 ITCs的蔬菜能够有效地减少人患癌症的风险。 基础研究表明异硫氰 酸酯类化合物是既能抑制异常的 DNA甲基化又能抑制组蛋白脱乙酰基酶的双重抑制剂， 可 用于治疗和预防恶性肿瘤。 发明内容
本发明的目的在于提供一种用于癌症治疗的组合物、 药盒以及活性成分的组合， 及其 在制备癌症治疗药物中的用途， 利用两种活性成分的协同作用， 以增强治疗癌症的效果。
本发明的第一方面提供了一种组合物， 其特征在于， 所述组合物包括：
(A) 治疗有效量的第一活性成分， 所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生 物；
(B) 治疗有效量的第二活性成分， 所述第二活性成分为作用或影响 DNA抗癌药物、 激酶抑制剂类抗癌药物或内分泌疗法的激素类抗癌药物。
在另一优选例中， 所述组合物由 (A) 治疗有效量的第一活性成分， 所述第一活性成分 为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物； 和 (B) 治疗有效量的第二活性成分， 所述第二活性成 分为作用或影响 DNA抗癌药物、 激酶抑制剂类抗癌药物或内分泌疗法的激素类抗癌药物 组成。
在另一优选例中， 第一活性成分的含量范围为 0.01%至 99.99%， 以组合物活性成分的 总重量计； 优选为 0.1%至 99.9%; 更优选为 1 %至 99% ; 更优选为 10%至 99%; 更优选为 20%至 99%; 更优选为 30-99%， 更优选为 40-99%。
在另一优选例中， 第二活性成分的含量范围为 0.01%至 99.99%， 以组合物活性成分的 总重量计； 优选为 0.1%至 99.9%; 更优选为 1%至 99%; 更优选为 1%至 90%; 更优选为 1%至 80%; 更优选为 1-70%， 更优选为 1-60%。
在另一优选例中， 所述第一活性成分是式 (I)所示的化合物或如式 (Π)所示的衍生物：
A-NCS (I)
在式 (I)中：
NCS为异硫氰酸酯基；
A为 -：^^或-^^!^!^; 其中， X为 -(CH2)n -， n为 0-6的整数； ！^为甲基、 叔丁基、 异丙基、 甲硫基、 甲氧基、 烯丙基、 甲代烯丙基、 环己基、 甲基 亚硫酰基、 萘基、 甲基环己基、 吗啉基、 二乙基氨基、 苯甲酰基、 乙氧基羰基、 叔辛基、 氯原子、 三甲基硅基、 取代或未取代的苯基；
所述的"取代"指基团中一个或多个 H被选自下组的取代基所取代： 卤素、 甲基、 溴甲 基、 乙基、 甲氧基、 硝基、 叠氮基、 三氟甲基、 二氟甲氧基、 甲硫基、 氰基、 三氟甲氧基、 三氟甲硫基、 叔丁氧基羰基、 乙氧基羰基；
R2、 R3、 R4各自独立地为 H、 苯基或 d.3垸基；
H S
在式 (II)中：
A如式 ci)中所定义；
H S
R5为氢或通过硫原子与—N-C-的碳原子连接的衍生自以下化合物的基团： N-乙酰半胱 氨酸、 谷胱甘肽、 半胱氨酸 (d.6垸基)酯、 半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸 (d.6垸基)酯。
在另一优选例中， 所述氨基酸选自： 甘氨酸、 谷氨酸、 丝氨酸、 丙氨酸或蛋氨酸。 在另一优选例中， 所述第一活性成分选自下组： 异硫氰酸酯、 异硫氰酸酯的 N-乙酰半 胱氨酸加合物、 或其组合； 其中， 所述异硫氰酸酯选自下组： 苯基异硫氰酸乙酯、 异硫氰 酸环己基酯、 4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、 异硫氰酸 4-氯苄酯、 苯丙基异硫氰酸酯、 4-苯丁 基异硫氰酸酯、 6-苯己基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、 1 -异硫氰酸 -4-甲磺酰基丁垸 (莱 菔硫垸)、 异硫氰酸 α-甲基苄酯、 异硫氰酸己酯、 异硫氰酸甲基环己酯、 1-萘异硫氰酸酯、 2-氯苯基异硫氰酸酯、 2-溴苯基异硫氰酸酯、 3-氯苯基异硫氰酸酯、 3-溴苯基异硫氰酸酯、 3-硝基苯基异硫氰酸酯、 4-叠氮苯异硫氰酸酯、 4-氟苯基异硫氰酸酯、 4-氯苯基异硫氰酸酯、 4-溴苯基异硫氰酸酯、 4-硝基苯基异硫氰酸酯、 乙氧羰基异硫氰酸酯、 叔辛基异硫氰酸酯、 对甲苯异硫氰酸酯、 苯甲酰基异硫氰酸酯、 邻甲苯异硫氰酸酯、 间甲苯异硫氰酸酯、 2,3,4- 三氟苯基异硫氰酸酯、 2,5-二甲氧基苯基异硫氰酸酯、 2-(4-吗啉)乙基异硫氰酸酯、 2- (三氟 甲基)苯基异硫氰酸酯、 2- (二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、 2- (甲硫基)苯基异硫氰酸酯、 2- 氟 -5- (三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、 3,5-双 (三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、 3-(4-吗啉基)丙基异硫 氰酸酯、 3- (三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、 3- (二乙基氨基；)丙基异硫氰酸酯、 3- (甲硫基；)丙基 异硫氰酸酯、 3- (甲硫基)苯基异硫氰酸酯、 3-氰基苯基异硫氰酸酯、 4- (三氟甲基)苯基异硫 氰酸酯、 4- (三氟甲氧基；)苯基异硫氰酸酯、 4- (三氟甲硫基；)苯基异硫氰酸酯、 4- (二氟甲氧基；) 苯基异硫氰酸酯、 4- (甲硫基)苯基异硫氰酸酯、 4-氰基苯基异硫氰酸酯、 4-溴 -2-氟苯基异硫 氰酸酯、 4-甲氧基苯基异硫氰酸酯、 甲代烯丙基异硫氰酸酯、 2-(4-异硫氰酸苯氧基)甲苯磺 酸乙酯、 异硫氰酸 2-氯乙酯、 异硫氰酸 (2-氟苯)酯、 异硫氰酸 (3-氟苯)酯、 异硫氰酸丁酯、 异硫氰酸三甲基硅酯、异硫氰酸丙酯、异硫氰酸乙酯、异硫氰酸叔丁酯、异硫氰酸异丙酯、 异硫氰酸烯丙酯、异硫氰酸甲酯、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苯甲酯、异硫氰酸苯酯、 2,4,5- 三氯异硫氰酸苯酯、 2,4,6-三氯异硫氰酸苯酯、 2,4-二氟异硫氰酸苯酯、 2,5-二氟异硫氰酸 苯酯、 2,6-二氟异硫氰酸苯酯、 2,6-二甲基异硫氰酸苯酯、 2-乙基异硫氰酸苯酯、 2-氯 -4-硝 基异硫氰酸苯酯、 3-甲氧基异硫氰酸苯酯、 4- (溴甲基)异硫氰酸苯酯、 4-乙基异硫氰酸苯酯、 5-氯 -2-甲基异硫氰酸苯酯、 1,4-二硫异氰酸酯丁垸、 2-氯 -5- (三氟甲基)异硫氰酸苯酯、 2-甲 氧基 -4-硝基异硫氰酸苯酯、 3,4,5-三甲氧基异硫氰酸苯酯、 3- (三氟甲硫基；)异硫氰酸苯酯、 4-氯 -3- (三氟甲基)异硫氰酸苯酯、 4-甲基 -3- (三氟甲基)异硫氰酸苯酯、 2,3-二氯苯基异硫代 氰酸酯、 2,4-二氯苯基异硫代氰酸酯、 2,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、 2,6-二氯苯基异硫代氰 酸酯、 2-(4-氯苯基)乙基异硫代氰酸酯、 2- (乙氧基羰基)苯基异硫代氰酸酯、 2-甲氧基 -5-甲 基苯基异硫代氰酸酯、 2-甲氧基苯基硫代异氰酸酯、 2-甲垸氧基乙基硫代异氰酸酯、 3,4- 二氯苯基异硫代氰酸酯、 3,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、 4-氟 -3- (三氟甲基)苯基异硫代氰酸酯、 4-碘苯基异硫代氰酸酯、 3-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、 4-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、 异硫氰酸 二苯乙酯。
较佳地选自下组： 异硫氰酸酯、 异硫氰酸酯的 N-乙酰半胱氨酸加合物、 或其组合； 其 中， 所述异硫氰酸酯选自下组： 苯乙基异硫氰酸酯、 烯丙基异硫氰酸酯、 苯甲基异硫氰酸 酯、 苯基异硫氰酸酯、 L-苯基异硫氰酸乙酯、 环己基异硫氰酸脂、 4-甲氧基苄基异硫氰酸 酯、 异硫氰酸 4-氯苄酯、 苯丙基异硫氰酸酯、 4-苯丁基异硫氰酸酯、 6-苯己基异硫氰酸酯、 三苯甲基异硫氰酸酯、 莱菔硫垸或其组合。
在另一优选例中， 所述第一活性成分选自下组： 苯乙基异硫氰酸酯、 烯丙基异硫氰酸 酯、 苯甲基异硫氰酸酯、 苯基异硫氰酸酯、 L-苯基异硫氰酸乙酯、 环己基异硫氰酸脂、 4- 甲氧基苄基异硫氰酸酯、 异硫氰酸 4-氯苄酯、 苯丙基异硫氰酸酯、 4-苯丁基异硫氰酸酯、
6-苯己基异硫氰酸酯、 三苯甲基异硫氰酸酯、 苯乙基异硫氰酸酯 -N-乙酰半胱氨酸加合物、 莱菔硫垸或其组合。
在另一优选例中， 所述第一活性成分化合物来自： 动植物体、化学合成或半化学合成。 在另一优选例中， 所述第二活性成分为作用或影响 DNA抗癌药物、 激酶抑制剂类抗 癌药物、 或内分泌疗法的激素类抗癌药物。
在另一优选例中， 所述作用或影响 DNA抗癌药物选自下组中的一种或多种： 垸化剂 类抗癌药物、 破坏 DNA的金属化合物抗癌药物、 DNA嵌入剂或破坏 DNA类抗生素抗癌 药物、抑制拓扑异构酶使 DNA不能修复类抗癌药物、抑制 DNA多聚酶类抗癌药物、 作用 微管蛋白抑制有丝分裂抗癌药物；
在另一优选例中， 所述垸化剂类抗癌药物包括： 苯达莫司汀、 环磷酰胺、 洛莫司汀、 达卡巴嗪、 替莫唑胺、 塞替派、 卡莫司汀、 链脲霉素、 丁氧哌垸、 白消安。
在另一优选例中， 所述破坏 DNA的金属化合物抗癌药物包括： 顺铂、 卡铂、 奥沙利 铂、 草酸铂、 席夫碱金属配合物、 有机锡金属配合物。
在另一优选例中， 所述 DNA嵌入剂或破坏 DNA类抗生素抗癌药物包括： 博来霉素、 阿霉素、 柔红霉素、 表阿霉素、 米托蒽醌、 阿克拉霉素、 放线菌素1)、 丝裂霉素。
在另一优选例中， 所述抑制拓扑异构酶使 DNA不能修复类抗癌药物包括： 拓扑替康、 依立替康、 羟基喜树碱。
在另一优选例中， 所述抑制 DNA多聚酶类抗癌药物包括： 阿糖胞苷、 氟达拉滨、 吉 西他滨。
在另一优选例中， 所述作用微管蛋白抑制有丝分裂抗癌药物包括： 卡巴他赛、 多西他 赛 (也称多西紫杉醇)、 紫杉醇、 硫酸长春新碱、 硫酸长春碱。 在另一优选例中， 所述作用或影响 DNA抗癌药物选自下组中的一种或多种： 苯达莫 司汀、 环磷酰胺、 洛莫司汀、 达卡巴嗪、 替莫唑胺、 卡莫司汀、 链脲霉素、 塞替派、 丁氧 哌垸、 白消安、 顺铂、 卡铂、 奥沙利铂、 草酸铂、 席夫碱金属配合物、 有机锡金属配合物、 博来霉素、 阿霉素、 柔红霉素、 表阿霉素、 米托蒽醌、 阿克拉霉素、 放线菌素1)、 丝裂霉 素、 拓扑替康、 依立替康、 羟基喜树碱、 阿糖胞苷、 氟达拉滨、 吉西他滨、 奈拉宾、 卡巴 他赛、 多西他赛、 紫杉醇、 硫酸长春新碱、 硫酸长春碱。
在另一优选例中， 所述作用或影响 DNA抗癌药物选自下组中的一种或多种： 苯达莫司 汀、 环磷酰胺、 洛莫司汀、 达卡巴嗪、 替莫唑胺、 顺铂、 卡铂、 奥沙利铂、 博来霉素、 阿 霉素、 柔红霉素、 表阿霉素、 丝裂霉素、 拓扑替康、 氟达拉滨、 吉西他滨、 奈拉宾、 卡巴 他赛、 多西他赛、 紫杉醇、 硫酸长春新碱、 硫酸长春碱。
在另一优选例中， 所述激酶抑制剂类抗癌药物选自下组中的一种或多种： 酪氨酸受体 激酶抑制剂、 酪氨酸非受体激酶抑制剂、 多靶点激酶抑制剂、 丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶抑制 剂、 磷脂酰肌 -3激酶抑制剂、 雷帕霉素 (PI3K-AKTmTOR)信号通路抑制剂、 基质金属蛋白 酶抑制剂、 细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂、 组蛋白去乙酸化酶 (HDAC)抑制剂、 26S蛋白 酶的抑制剂、 三氧化二砷。
在另一优选例中， 所述酪氨酸受体激酶抑制剂包括： 吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、 克唑替尼。
在另一优选例中， 所述多靶点激酶抑制剂包括： 阿西替尼、 伊马替尼、 索拉非尼、 凡 德他尼、 舒尼替尼、 帕唑帕尼、 索尼替尼、 西地拉尼、 多维替尼、 莫替沙尼、 米哚妥林。
在另一优选例中， 所述酪氨酸非受体激酶抑制剂包括： 伯舒替尼、 尼罗替尼、 达沙替 尼。
在另一优选例中， 丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶抑制剂包括： 威罗菲尼 (VemUrafenib)、 Hesperadin MK0457、 ZM447439,
其中， Hesperadin的结构式为
Figure imgf000006_0001
MK0457的结构式为 ^
ZM447439的结构式为
Figure imgf000006_0002
。
在另一优选例中， 所述磷脂酰肌 -3激酶抑制剂包括： 沃曼青霉素、 槲皮素衍生物。 在另一优选例中， 所述雷帕霉素 (PI3K-AKTmTOR)信号通路抑制剂包括： 依维莫司、 西罗莫司。
在另一优选例中， 所述组蛋白乙酰化酶抑制剂包括： 罗米地辛、 伏立诺他。
在另一优选例中， 所述 26S蛋白酶的抑制剂包括： 硼替佐米。
在另一优选例中， 所述基质金属蛋白酶抑制剂包括： 巴马司他、 坦诺司他、 马立马司 他、 普啉司他。
在另一优选例中， 所述细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂包括 Flavopiridol、 Staurosporine Roscovitine、 青定玉红衍生物；
其中， Flavopiridol的 CAS号为 146426-40-6， 结构
Staurosporine的 CAS号为 62996-74-1， 结构式为:
Roscovitine的 CAS号为 186692-46-6， 结构式为：
Figure imgf000007_0001
在另一优选例中， 所述激酶抑制剂类抗癌药物选自下组中的一种或多种： 阿西替尼、 埃罗替尼、 伊马替尼、 尼罗替尼、 帕唑帕尼、 索拉非尼、 伯舒替尼、 克唑替尼、 达沙替尼、 吉非替尼、 拉帕替尼、 舒尼替尼、 凡德他尼、 索尼替尼、 西地拉尼、 多维替尼、 莫替沙尼、 米哚妥林、 威罗菲尼、 Hesperadin、 MK0457、 ZM447439、 依维莫司、 西罗莫司、 罗米地 辛、伏立诺他、三氧化二砷、硼替佐米、沃曼青霉素、 Flavopiridol、 Staurosporine Roscovitine 槲皮素衍生物、 靛玉红衍生物。
在另一优选例中， 所述激酶抑制剂类抗癌药物选自下组中的一种或多种： 阿西替尼、 埃罗替尼、 伊马替尼、 尼罗替尼、 帕唑帕尼、 索拉非尼、 依维莫司、 三氧化二砷、 硼替佐 米、 罗米地辛、 伏立诺他、 威罗菲尼。
在另一优选例中， 所述内分泌疗法的激素类抗癌药物选自下组中的一种或多种： 促性 腺激素类药物、 抗雄激素类药物、 抗肾上腺分泌及皮质激素药物、 雌激素孕激素药物、 5α- 还原酶抑制剂、 雄激素受体信号抑制剂、 CYP450C17抑制剂。
在另一优选例中，所述内分泌疗法的激素类抗癌药物选自下组中的一种或多种： LHRH 类似物、 LHRH拮抗剂、 抗雄激素类药物、 CYP450C17抑制剂、 雄激素受体信号抑制剂。
在另一优选例中， 所述 LHRH类似物包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、 曲普瑞林。 在另一优选例中， 所述 LHRH拮抗剂包括西曲瑞克、 阿巴瑞克。
在另一优选例中， 所述抗雄激素类药物包括比卡鲁胺、 氟他胺、 尼鲁米特。
在另一优选例中， 所述雌激素孕激素药物包括己烯雌酚、 环丙孕酮、 甲地孕酮。
在另一优选例中， 所述雄激素受体信号抑制剂包括恩杂鲁胺。
在另一优选例中， 所述 CYP450cl7抑制剂包括阿比特龙。
在另一优选例中， 所述抗肾上腺分泌及皮质激素药物包括酮康唑、氨鲁米特、强的松、 泼尼松。
在另一优选例中， 所述内分泌疗法的激素类抗癌药物选自下组中的一种或多种： 亮丙 瑞林、 戈舍瑞林、 比卡鲁胺、 氟他胺、 恩杂鲁胺、 泼尼松、 阿比特龙、 上述药物在药学上 可接受的衍生物或类似物。 在另一优选例中， 所述内分泌疗法的激素类抗癌药物选自下组中的一种或多种： 亮丙 瑞林、 比卡鲁胺、 氟他胺、 恩杂鲁胺、 阿比特龙。
在另一优选例中， 所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比为 1 : 10000 至 10000： 1； 较佳地， 为 1 : 1000至 1000: 1； 更佳地， 为 1 : 500至 500: 1； 更佳地， 为 1 : 100至 100: 1； 更佳地， 为 10: 90至 100: 1。
在另一优选例中， 所述组合物用于制备抑制癌细胞的药物、 保健品或食品， 或用于制 备抗癌的药物。
本发明的第二方面提供了一种药盒， 所述的药盒包括：
(A) 含有异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的第一制剂；
(B) 含有作用或影响 DNA抗癌药物、 激酶抑制剂类抗癌药物、 或内分泌疗法的激素 类抗癌药物的第二制剂；
(C) 使用说明书。
在另一优选例中，所述异硫氰酸酯类化合物或其衍生物为式 (I)所示的化合物或如式 (II) 所示的衍生物。
在另一优选例中， 所述异硫氰酸酯类化合物或其衍生物选自： 苯乙基异硫氰酸酯、 烯 丙基异硫氰酸酯、 苯甲基异硫氰酸酯、 苯基异硫氰酸酯、 环己基异硫氰酸脂、 4-甲氧基苄 基异硫氰酸酯、 异硫氰酸 4-氯苄酯、 苯丙基异硫氰酸酯、 4-苯丁基异硫氰酸酯、 6-苯己基 异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、 莱菔硫垸、苯乙基异硫氰酸酯 -N-乙酰半胱氨酸加合物 或其组合。
在另一优选例中， 所述作用或影响 DNA抗癌药物选自下组中的一种或多种： 垸化剂 类抗癌药物、 破坏 DNA的金属化合物抗癌药物、 DNA嵌入剂或破坏 DNA类抗生素抗癌 药物、抑制拓扑异构酶使 DNA不能修复类抗癌药物、抑制 DNA多聚酶类抗癌药物、 作用 微管蛋白抑制有丝分裂抗癌药物。
在另一优选例中， 所述作用或影响 DNA抗癌药物选自下组中的一种或多种： 苯达莫 司汀、 环磷酰胺、 洛莫司汀、 达卡巴嗪、 替莫唑胺、 卡莫司汀、 链脲霉素、 塞替派、 丁氧 哌垸、 白消安、 顺铂、 卡铂、 奥沙利铂、 草酸铂、 席夫碱金属配合物、 有机锡金属配合物、 博来霉素、 阿霉素、 柔红霉素、 表阿霉素、 米托蒽醌、 阿克拉霉素、 放线菌素1)、 丝裂霉 素、 拓扑替康、 依立替康、 羟基喜树碱、 阿糖胞苷、 氟达拉滨、 吉西他滨、 奈拉宾、 卡巴 他赛、 多西他赛、 紫杉醇、 硫酸长春新碱、 硫酸长春碱。
在另一优选例中， 所述激酶抑制剂类抗癌药物选自下组中的一种或多种： 酪氨酸受体 激酶抑制剂、 酪氨酸非受体激酶抑制剂、 多靶点激酶抑制剂、 丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶抑制 剂、 磷脂酰肌 -3激酶抑制剂、 雷帕霉素 (PI3K-AKTmTOR)信号通路抑制剂、 基质金属蛋白 酶抑制剂、 细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂、 组蛋白去乙酸化酶 (HDAC)抑制剂、 26S蛋白 酶的抑制剂、 三氧化二砷。
在另一优选例中， 所述激酶抑制剂类抗癌药物选自下组中的一种或多种： 阿西替尼、 埃罗替尼、 伊马替尼、 尼罗替尼、 帕唑帕尼、 索拉非尼、 伯舒替尼、 克唑替尼、 达沙替尼、 吉非替尼、 拉帕替尼、 舒尼替尼、 凡德他尼、 索尼替尼、 西地拉尼、 多维替尼、 莫替沙尼、 米哚妥林、 威罗菲尼、 Hesperadin、 MK0457、 ZM447439、 依维莫司、 西罗莫司、 罗米地 辛、伏立诺他、三氧化二砷、硼替佐米、沃曼青霉素、 Flavopiridol、 Staurosporine Roscovitine 槲皮素衍生物、 靛玉红衍生物。
在另一优选例中，所述内分泌疗法的激素类抗癌药物选自下组中的一种或多种: LHRH 类似物、 LHRH拮抗剂、 抗雄激素类药物、 CYP450C17抑制剂、 雄激素受体信号抑制剂。
在另一优选例中， 所述内分泌疗法的激素类抗癌药物选自下组中的一种或多种： 亮丙 瑞林、 比卡鲁胺、 氟他胺、 恩杂鲁胺、 阿比特龙。
在另一优选例中， 所述的使用说明书中注明将所述第一制剂和第二制剂进行联用， 从 而抑制肿瘤细胞生长或治疗癌症。
在另一优选例中， 所述第一制剂、 第二制剂在抑制肿瘤细胞生长或治疗癌症中同时给 药、 分别给药或顺序给药。
本发明的第三方面提供了一种活性成分的组合，所述组合包括以下组分或由以下组分 组合而成：
(A)第一活性成分， 所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；
(B)第二活性成分， 所述第二活性成分为作用或影响 DNA抗癌药物、 激酶抑制剂类抗 癌药物、 或内分泌疗法的激素类抗癌药物。
在另一优选例中， 所述组合中， 所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比范围 为 1 : 10000至 10000: 1。
在另一优选例中， 所述组合用于制备抑制癌细胞的药物、 保健品或食品， 或用于制备 抗癌的药物。
本发明的第四方面提供了本发明第一方面所述组合物或本发明第三方面所述组合的 用途， 用于制备抑制癌细胞的药物、 保健品或食品， 或用于制备抗癌的药物。
在另一优选例中， 所述癌选自： 骨癌、 胃癌、 宫颈癌、 脑癌、肝癌、 前列腺癌、肺癌、 乳腺癌、 大肠直肠癌、 结肠癌、 肾癌、 膀胱癌、 胰腺癌、 子宫內膜癌、 卵巢癌、 皮肤癌、 白血病、 非何杰金淋巴癌、 淋巴癌或恶性黑色素瘤。
在另一优选例中，所述前列腺癌包括雄激素非依赖性前列腺癌和雄激素依赖性前列腺 癌。
在另一优选例中， 所述癌细胞包括人骨癌 Saos-2细胞、 人胃癌 AGS细胞、 人卵巢癌 OVCAR-3细胞、 人宫颈癌 HeLa细胞、 人白血病 HL-60细胞、 人肺癌 A549细胞、 人胰腺 癌 PANC-1细胞、人脑癌 U251细胞、人淋巴癌 Jurkat E6-l细胞、恶性黑色素瘤 SK-MEL-28 细胞、 人前列腺癌 DU145细胞、 人乳腺癌 MDA-MB-231细胞、 人前列腺癌 PC-3细胞、 人前列腺癌细胞 LNCaP、 人肾癌 786-0细胞、 人结肠癌 HT29细胞。
在另一优选例中， 在使用所述组合物或药物组合物之前、 同时或之后， 配合使用其他 治疗癌症的活性物质， 实施针对癌症的外科手术或给予针对癌症的放射性治疗， 或与基因 治疗联合使用， 或与生物调节剂联合使用。
在另一优选例中， 其他治疗抗癌的活性物质为托泊甙、 5-氟尿嘧啶。
本发明的第五方面提供了一种用于治疗癌症的药物组合物， 所述药物组合物含有： (A) 治疗有效量的第一活性成分， 所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生 物； (B) 治疗有效量的第二活性成分， 所述第二活性成分为作用或影响 DNA抗癌药物、 激酶抑制剂类抗癌药物、 或内分泌疗法的激素类抗癌药物；
(C) 药学上可接受的载体，
并且所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比为 1 : 10000 至 10000: 1。
本发明的第六方面提供了一种体外非治疗性抑制癌细胞生长的方法， 包括步骤： 使用 本发明第一方面所述的组合物或本发明第三方面所述活性成分组合或本发明第五方面所 述药物组合物， 来抑制癌细胞的生长。
在另一优选例中， 所述方法包括步骤： 在第一活性成分和第二活性成分与癌细胞的存 在下， 培养癌细胞， 从而抑制癌细胞的生长。
在另一优选例中， 所述方法包括以下步骤：
(1) 将癌细胞培养 20-30小时；
(2) 加入所述的第一活性成分和第二活性成分后， 继续培养 1-100小时；
(3) 测定细胞存活率， 计算联合指数 CI值。
本发明的第七方面提供了一种癌症的预防或治疗方法， 所述方法包括步骤： 给需要的 对象， 施用本发明第一方面所述的组合物或本发明第三方面所述活性成分组合或本发明第 五方面所述的药物组合物。
在另一优选例中， 所述的癌症为骨癌、 胃癌、 宫颈癌、脑癌、肝癌、前列腺癌、肺癌、 乳腺癌、 大肠直肠癌、 结肠癌、 肾癌、 膀胱癌、 胰腺癌、 子宫內膜癌、 卵巢癌、 皮肤癌、 白血病、 非何杰金淋巴癌、 淋巴癌或恶性黑色素瘤。
在另一优选例中， 所述的对象为哺乳动物 (如人)。
在另一优选例中，所述组合物的日施用量为 0.1mg-2000mg (；较佳地，为 lmg-1500mg；)。 在另一优选例中， 所述第一活性成分的日施用量为 O.lmg-lOOOmg (较佳地， 为 1-500 mg), 所述第二活性成分的日施用量为 0.01mg-1500mg (；较佳地， 为 0.1-1500 mg; 更佳地， 为 lmg -1500 mg; 更佳地， 为 lmg-500mg)。
优选地， 所述施用量较佳地以每 kg体重计算。
在另一优选例中， 所述施用包括先后依次施用第一活性成分和第二活性成分， 或同时 施用第一活性成分和第二活性成分。
应理解， 在本发明范围内中， 本发明的上述各技术特征和在下文 (如实施例)中具体描 述的各技术特征之间都可以互相组合， 从而构成新的或优选的技术方案。 限于篇幅， 在此 不再 累述。 具体实施方式
本发明人经过广泛而深入地研究， 意外地发现了将异硫氰酸酯类化合物或其衍生物联 合作用或影响 DNA抗癌药物、 激酶抑制剂类抗癌药物或内分泌治疗的激素类抗癌药物可 协同作用于癌症。 其中， 异硫氰酸酯类化合物或其衍生物联合内分泌治疗的激素类抗癌药 物可协同作用于激素依赖性前列腺癌和激素非依赖性前列腺癌。 协同治疗效果明显优于二 者的单独使用。 在此基础上， 完成了本发明。 第一活性成分
本发明所述第一活性成分即为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物， 所述的第一活性成分 如为式 (I)所示的化合物或其如式 (II)所示的衍生物， 或它们的组合：
A-NCS (式 I)
在式 I中：
NCS为异硫氰酸酯基；
A为 -：^^或-。!^!^!^， 其中
X为 -(CH2)n -， n为 0-6的整数；
！^为甲基、 叔丁基、 异丙基、 甲硫基、 甲氧基、 烯丙基、 甲代烯丙基、 环己基、 甲基 亚硫酰基、 萘基、 甲基环己基、 吗啉基、 二乙基氨基、 苯甲酰基、 乙氧基羰基、 叔辛基、 氯原子、 三甲基硅基、 取代或未取代的苯基；
所述的"取代"指基团中一个或多个 H被选自下组的取代基所取代： 卤素、 甲基、 溴甲 基、 乙基、 甲氧基、 硝基、 叠氮基、 三氟甲基、 二氟甲氧基、 甲硫基、 氰基、 三氟甲氧基、 三氟甲硫基、 叔丁氧基羰基、 乙氧基羰基；
R2、 R3、 R4各自独立地为 H、 苯基或 d.3垸基；
II s
在式 II中：
A如通式 I中所定义；
H S
R5为氢或通过硫原子与 -N-C-的碳原子连接的衍生自以下化合物的基团： N-乙酰半 胱氨酸、 谷胱甘肽、 半胱氨酸 (d.6垸基)酯、 半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸 (d.6垸基) 酯。
在另一优选例中， 所述氨基酸选自： 甘氨酸、 谷氨酸、 丝氨酸、 丙氨酸、 或蛋氨酸。 一类优选的第一活性成分选自下组： 异硫氰酸酯、 异硫氰酸酯的 N-乙酰半胱氨酸加合 物、 或其组合；
其中， 所述异硫氰酸酯选自下组： 苯基异硫氰酸乙酯、 异硫氰酸环己基酯、 4-甲氧基 苄基异硫氰酸酯、 异硫氰酸 4-氯苄酯、 苯丙基异硫氰酸酯、 4-苯丁基异硫氰酸酯、 6-苯己 基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、 1-异硫氰酸 -4-甲磺酰基丁垸 (莱菔硫垸)、异硫氰酸 α- 甲基苄酯、 异硫氰酸己酯、 异硫氰酸甲基环己酯、 1-萘异硫氰酸酯、 2-氯苯基异硫氰酸酯、 2-溴苯基异硫氰酸酯、 3-氯苯基异硫氰酸酯、 3-溴苯基异硫氰酸酯、 3-硝基苯基异硫氰酸酯、 4-叠氮苯异硫氰酸酯、 4-氟苯基异硫氰酸酯、 4-氯苯基异硫氰酸酯、 4-溴苯基异硫氰酸酯、 4-硝基苯基异硫氰酸酯、 乙氧羰基异硫氰酸酯、 叔辛基异硫氰酸酯、 对甲苯异硫氰酸酯、 苯甲酰基异硫氰酸酯、邻甲苯异硫氰酸酯、间甲苯异硫氰酸酯、 2,3,4-三氟苯基异硫氰酸酯、 2,5-二甲氧基苯基异硫氰酸酯、 2-(4-吗啉)乙基异硫氰酸酯、 2- (三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、 2- (二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、 2- (甲硫基)苯基异硫氰酸酯、 2-氟 -5- (三氟甲基)苯基异硫 氰酸酯、 3,5-双 (三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、 3-(4-吗啉基)丙基异硫氰酸酯、 3- (三氟甲基)苯 基异硫氰酸酯、 3- (二乙基氨基；)丙基异硫氰酸酯、 3- (甲硫基；)丙基异硫氰酸酯、 3- (甲硫基；) 苯基异硫氰酸酯、 3-氰基苯基异硫氰酸酯、 4- (三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、 4- (三氟甲氧基；) 苯基异硫氰酸酯、 4- (三氟甲硫基)苯基异硫氰酸酯、 4- (二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、 4- (甲 硫基)苯基异硫氰酸酯、 4-氰基苯基异硫氰酸酯、 4-溴 -2-氟苯基异硫氰酸酯、 4-甲氧基苯基 异硫氰酸酯、 甲代烯丙基异硫氰酸酯、 2-(4-异硫氰酸苯氧基)甲苯磺酸乙酯、 异硫氰酸 2- 氯乙酯、异硫氰酸 (2-氟苯)酯、异硫氰酸 (3-氟苯)酯、异硫氰酸丁酯、异硫氰酸三甲基硅酯、 异硫氰酸丙酯、 异硫氰酸乙酯、 异硫氰酸叔丁酯、 异硫氰酸异丙酯、 异硫氰酸烯丙酯、 异 硫氰酸甲酯、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苯甲酯、异硫氰酸苯酯、 2,4,5-三氯异硫氰酸苯酯、 2,4,6-三氯异硫氰酸苯酯、 2,4-二氟异硫氰酸苯酯、 2,5-二氟异硫氰酸苯酯、 2,6-二氟异硫氰 酸苯酯、 2,6-二甲基异硫氰酸苯酯、 2-乙基异硫氰酸苯酯、 2-氯 -4-硝基异硫氰酸苯酯、 3- 甲氧基异硫氰酸苯酯、 4- (溴甲基)异硫氰酸苯酯、 4-乙基异硫氰酸苯酯、 5-氯 -2-甲基异硫氰 酸苯酯、 1,4-二硫异氰酸酯丁垸、 2-氯 -5- (三氟甲基)异硫氰酸苯酯、 2-甲氧基 -4-硝基异硫氰 酸苯酯、 3,4,5-三甲氧基异硫氰酸苯酯、 3- (三氟甲硫基；)异硫氰酸苯酯、 4-氯 -3- (三氟甲基) 异硫氰酸苯酯、 4-甲基 -3- (三氟甲基)异硫氰酸苯酯、 2,3-二氯苯基异硫代氰酸酯、 2,4-二氯 苯基异硫代氰酸酯、 2,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、 2,6-二氯苯基异硫代氰酸酯、 2-(4-氯苯基) 乙基异硫代氰酸酯、 2- (乙氧基羰基；)苯基异硫代氰酸酯、 2-甲氧基 -5-甲基苯基异硫代氰酸 酯、 2-甲氧基苯基硫代异氰酸酯、 2-甲垸氧基乙基硫代异氰酸酯、 3,4-二氯苯基异硫代氰酸 酯、 3,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、 4-氟 -3- (三氟甲基)苯基异硫代氰酸酯、 4-碘苯基异硫代氰 酸酯、 3-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、 4-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、 异硫氰酸二苯乙酯。
较佳地选自下组： 异硫氰酸酯、 异硫氰酸酯的 N-乙酰半胱氨酸加合物或其组合； 其中， 所述异硫氰酸酯选自下组： 苯乙基异硫氰酸酯、 烯丙基异硫氰酸酯、 苯甲基异 硫氰酸酯、 苯基异硫氰酸酯、 环己基异硫氰酸脂、 4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、 异硫氰酸 4- 氯苄酯、 苯丙基异硫氰酸酯、 4-苯丁基异硫氰酸酯、 6-苯己基异硫氰酸酯、 三苯甲基异硫 氰酸酯、 莱菔硫垸或其组合。
在另一优选例中， 所述第一活性成分选自下组： 苯乙基异硫氰酸酯、 烯丙基异硫氰酸 酯、 苯甲基异硫氰酸酯、 苯基异硫氰酸酯、 环己基异硫氰酸脂、 4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、 异硫氰酸 4-氯苄酯、 苯丙基异硫氰酸酯、 4-苯丁基异硫氰酸酯、 6-苯己基异硫氰酸酯、 三 苯甲基异硫氰酸酯、 苯乙基异硫氰酸酯 -N-乙酰半胱氨酸加合物、 莱菔硫垸或其组合。
上述异硫氰酸酯类化合物或其衍生物可以单独使用或者以两种或更多种方式组合使 用， 当组合使用时， 在达到治疗目的的前提下， 各个化合物的质量比无特别限制。
在本发明中， 对于获得异硫氰酸酯类化合物的方法没有特别的限制， 比如其可以从天 然植物 (例如芥菜或萝卜)中提取、 采用化学合成或半化学合成的方法制备等。 本发明中所 使用的异硫氰酸酯类化合物可通过市售途径获得， 例如可购自 Sigma-Aldrich公司。 第二活性成分
本发明所述第二活性成分可为作用或影响 DNA抗癌药物，所述作用或影响 DNA抗癌 药物选自下组中的一种或多种： 垸化剂类抗癌药物、 破坏 DNA的金属化合物抗癌药物、 DNA嵌入剂或破坏 DNA类抗生素抗癌药物、 抑制拓扑异构酶使 DNA不能修复类抗癌药 物、 抑制 DNA多聚酶类抗癌药物、 作用微管蛋白抑制有丝分裂抗癌药物。 在另一优选例中， 所述作用或影响 DNA抗癌药物选自下组中的一种或多种： 苯达莫 司汀、 环磷酰胺、 洛莫司汀、 达卡巴嗪、 替莫唑胺、 卡莫司汀、 链脲霉素、 塞替派、 丁氧 哌垸、 白消安、 顺铂、 卡铂、 奥沙利铂、 草酸铂、 席夫碱金属配合物、 有机锡金属配合物、 博来霉素、 阿霉素、 柔红霉素、 表阿霉素、 米托蒽醌、 阿克拉霉素、 放线菌素1)、 丝裂霉 素、 拓扑替康、 依立替康、 羟基喜树碱、 阿糖胞苷、 氟达拉滨、 吉西他滨、 奈拉宾、 卡巴 他赛、 多西他赛、 紫杉醇、 硫酸长春新碱、 硫酸长春碱。
在另一优选例中， 所述作用或影响 DNA抗癌药物选自下组中的一种或多种： 苯达莫 司汀、 环磷酰胺、 洛莫司汀、 达卡巴嗪、 替莫唑胺、 顺铂、 卡铂、 奥沙利铂、 博来霉素、 阿霉素、 柔红霉素、 表阿霉素、 丝裂霉素、 拓扑替康、 氟达拉滨、 吉西他滨、 奈拉宾、 卡 巴他赛、 多西他赛、 紫杉醇、 硫酸长春新碱、 硫酸长春碱。
本发明所述第二活性成分可为激酶抑制剂类抗癌药物， 所述激酶抑制剂类抗癌药物选 自下组中的一种或多种： 酪氨酸受体激酶抑制剂、 酪氨酸非受体激酶抑制剂、 多靶点激酶 抑制剂、 丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶抑制剂、 磷脂酰肌 -3 激酶抑制剂、 雷帕霉素 (PI3K-AKTmTOR)信号通路抑制剂、 基质金属蛋白酶抑制剂、 细胞周期依赖性蛋白激酶抑 制剂、 组蛋白去乙酸化酶 (HDAC)抑制剂、 26S蛋白酶抑制剂、 三氧化二砷。
在另一优选例中， 所述激酶抑制剂类抗癌药物选自下组中的一种或多种： 阿西替尼、 埃罗替尼、 伊马替尼、 尼罗替尼、 帕唑帕尼、 索拉非尼、 伯舒替尼、 克唑替尼、 达沙替尼、 吉非替尼、 拉帕替尼、 舒尼替尼、 凡德他尼、 索尼替尼、 西地拉尼、 多维替尼、 莫替沙尼、 米哚妥林、 威罗菲尼、 Hesperadin、 MK0457、 ZM447439、 依维莫司、 西罗莫司、 罗米地 辛、 伏立诺他、 三氧化二砷、 硼替佐米、 沃曼青霉素、 槲皮素衍生物、 FlaVOpiridol、 Staurosporine Roscovitine、 青定玉红衍生物。
在另一优选例中， 所述激酶抑制剂类抗癌药物选自下组中的一种或多种： 阿西替尼、 埃罗替尼、 伊马替尼、 尼罗替尼、 帕唑帕尼、 索拉非尼、 依维莫司、 三氧化二砷、 硼替佐 米、 罗米地辛、 伏立诺他、 威罗菲尼。
本发明所述第二活性成分可为内分泌疗法的激素类抗癌药物， 所述内分泌疗法的激素 类抗癌药物选自下组中的一种或多种： 促性腺激素类药物、 抗雄激素类药物、 抗肾上腺分 泌及皮质激素药物、 雌激素孕激素药物、 5α-还原酶抑制剂、 雄激素受体信号抑制剂、 CYP450cl7抑制剂。
在另一优选例中，所述内分泌疗法的激素类抗癌药物选自下组中的一种或多种： LHRH 类似物、 LHRH拮抗剂、 抗雄激素类药物、 CYP450C17抑制剂、 雄激素受体信号抑制剂。
在另一优选例中， 所述 LHRH类似物， 包括亮丙瑞林、 戈舍瑞林、 布舍瑞林、 曲普瑞 林。
在另一优选例中， 所述 LHRH拮抗剂， 包括西曲瑞克、 阿巴瑞克。
在另一优选例中， 所述抗雄激素类药物包括比卡鲁胺、 氟他胺、 尼鲁米特。
在另一优选例中， 所述雌激素孕激素药物包括己烯雌酚、 环丙孕酮、 甲地孕酮。
在另一优选例中， 所述雄激素受体信号抑制剂包括恩杂鲁胺。
在另一优选例中， 所述 CYP450cl7抑制剂包括阿比特龙。
在另一优选例中， 所述抗肾上腺分泌及皮质激素药物包括酮康唑、氨鲁米特、强的松、 泼尼松。
在另一优选例中， 所述内分泌疗法的激素类抗癌药物选自下组中的一种或多种： 亮丙 瑞林、 戈舍瑞林、 比卡鲁胺、 恩杂鲁胺、 阿比特龙、 泼尼松、 上述药物在药学上可接受的 衍生物、 代谢物、 类似物。
在另一优选例中， 所述内分泌疗法的激素类抗癌药物选自下组中的一种或多种： 亮丙 瑞林、 比卡鲁胺、 氟他胺、 恩杂鲁胺、 阿比特龙。 组合物、 药盒、 活性成分组合和药物组合物
本发明所述组合物可以是药物组合物 (药品；)、 食品或保健品， 所述组合物包括： (A)治疗有效量的第一活性成分；
(B)治疗有效量的第二活性成分；
并且所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比为 1 :10000 至 10000: 1； 较佳地 为 1 :1000 至 1000： 1。
在本发明的药物组合物中， 第一活性成分的含量范围为 0.01%至 99.99%， 以组合物的 总重量计。优选为 0.1%至 99.9%，更优选为 20%至 99%。第二活性成分的含量范围为 0.01% 至 99.99%， 以组合物的总重量计。 优选为 1%至 99%， 更优选为 1%至 90%。
必要时， 所述组合物还可以包括药学、 食品学、 保健品学上可接受的载体。 如本文所 用， 术语"药学、 食品学或保健品学上可接受的"的成分是指适用于人和 /或动物而无过度不 良副反应 (如毒性、 剌激和变态反应)的， 即有合理的效益 /风险比的物质。 如本文所用， 术 语"有效量"是指可对人和 /或动物产生功能或活性的且可被人和 /或动物所接受的量。
如本文所用， 术语"药学上可接受的载体"指用于治疗剂给药的载体， 包括各种赋形剂 和稀释剂。 该术语指这样一些药剂载体： 它们本身并不是必要的活性成分， 且施用后没有 过分的毒性。 合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。
本发明所述的含有第一活性成分、 第二活性成分、 或它们的衍生物、 代谢物的药品、 食品、 保健品组合物， 可以是适宜口服给药的各种剂型外， 还可以是各种外用给药制剂或 其它胃肠道外给药制剂。例如， 本发明所述的外用给药制剂， 还可以通过添加表面活性剂、 透皮吸收促进剂、 防腐剂、 溶剂、 抗氧剂、 保湿剂、 pH调节剂、 着色剂、 香料等辅料， 进一步制备成 (包括但不限于)： 搽剂、 酊剂、 油剂、 软膏剂、 硬膏剂、 糊剂、 熨剂、 贴膏、 贴片、 涂膜剂、 膜剂、 凝胶剂、 巴布剂、 穴位贴敷剂、 喷雾剂、 气雾剂、 植入剂、 乳剂等。 对于癌症， 优选的剂型包括： 口服给药的各种剂型、 植入剂、 注射剂。
本发明的组合物所添加的辅料为制剂领域常用辅料， 其种类、 使用方法、 来源为本领 域技术人员所熟知。
本发明还提供了一种活性成分的组合， 所述组合包括以下组分或由以下组分组合而 成：
(A)第一活性成分， 所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；
(B)第二活性成分， 所述第二活性成分为作用或影响 DNA抗癌药物、 激酶抑制剂类抗 癌药物、 或内分泌疗法的激素类抗癌药物。
所述组合中，所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比为 1 :10000 至 10000: 1。 本发明还提供了一种药盒， 所述的药盒包括：
(A) 含有异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的第一制剂；
(B) 含有作用或影响 DNA抗癌药物、 激酶抑制剂类抗癌药物、 或内分泌疗法的激素 类抗癌药物的第二制剂；
(C) 使用说明书。
所述的使用说明书中注明将所述第一制剂和第二制剂进行联用， 从而抑制瘤细胞生长 或治疗癌症。
本发明的组合物、 活性成分组合、 药物组合物、 药盒、 食品和保健品均可采用常规方 法和设备进行制备。 组合物、 活性成分组合、 药物组合物、 药盒的用途和给药方式
本发明提供了上述组合物、 活性成分组合、 药物组合物在制备抑制癌细胞的药物、 保 健品或食品， 或用于制备抗癌的药物保健品或食品， 或用于制备抗癌的药物中的应用。
本发明提供的组合物、 药盒、活性成分组合以及药物组合物可对骨癌、 胃癌、 宫颈癌、 脑癌、 肝癌、 前列腺癌、 乳腺癌、 肺癌、 大肠直肠癌、 膀胱癌、 胰腺癌、 子宫內膜癌、 卵 巢癌、 皮肤癌、 白血病、 非何杰金淋巴癌等癌细胞的抑制产生协同作用。 不限于理论， 本 发明所述的组合物、 药盒、 活性成分组合以及药物组合物抑制癌细胞生长和转移作用的机 制很可能是多层次和多靶点的。 它对癌细胞的抑制是通过几种不同的机理和途径完成的。 比如， 它可以恢复毒物清除基因谷胱甘肽 -S转移酶 Pl(GSTPl)的表达， 可以诱导细胞周期 停滞， 可以诱导细胞凋亡。 而诱导细胞周期停滞又通过几种途径完成： 诱导细胞周期停滞 蛋白 Cdkl和降解细胞分裂周期蛋白 Cdc25C。诱导细胞凋亡可以通过介导 Bak和 Bax蛋白， 降低凋亡抑制蛋白 XIAP和 Survivin的表达， 抑制氧化磷酸化引发活性氧活性， 还有促进 P53表达和激活 AP-1等等。
在使用本发明的组合物、 活性成分组合、 药物组合物以及药盒之前、 同时或之后， 可 配合使用其他治疗癌症的活性物质 (例如托泊甙、 5-氟尿嘧啶、 等抗癌活性物质)、 实施针 对癌症的外科手术或给予针对癌症的放射性治疗， 或与基因治疗联合使用， 或与生物调节 剂联合使用。
在联用本发明的药盒中的第一制剂和第二制剂时， 第一制剂和第二制剂可以同时给 药、 分别给药或顺序给药。 第一制剂活性成分的安全有效的日使用剂量一般为 0.1mg-2000mg, 较佳地为 lmg-500mg， 更佳地为 lmg-300mg， 第二制剂的活性成分安全有 效的日使用剂量一般为 0.01mg-1500mg， 较佳地为为 0.1-1500 mg， 更佳地， 为 1 mg-1500 mg， 更佳地， 为 lmg-500mg)给药方式包括： 联合用药时， 第一制剂可以口服给药， 还可 以是外用给药或其他胃肠道外给药， 第二制剂可以口服给药， 还可以是外用给药或其他胃 肠道外给药。
联合用药过程中， 药物的相互作用根据药物共同使用时的效应分为加合作用、 协同作 用、 拮抗作用， 协同作用是指联合用药的药物共同使用时的效应要比单独使用大很多倍， 加和作用是指联合用药的药物共同使用时的效应要与单独使用相当， 拮抗作用是指联合用 药的药物共同使用时的效应要比单独使用小。 在本发明中， 首次发现第一制剂和第二制剂 合用具有协同作用。
本发明还提供了一种癌症的预防或治疗方法， 所述的方法包括步骤： 给需要的对象， 施用本发明的组合物、活性成分组合、药物组合物以及药盒。其中日施用活性成分量为 lmg 至 10g。 所述的对象为哺乳动物， 优选地为人。
在抑制癌细胞生长或预防和治疗癌症时，本发明的施用方式包括先后依次施用第一活 性成分和第二活性成分， 或同时施用第一活性成分和第二活性成分。
使在施用本发明的组合物、 活性成分组合、 药物组合物时， 是将安全有效量的本发明 组合物、 活性成分组合、 药物组合物施用于哺乳动物， 其中， 第一活性成分的安全有效日 使用剂量通常至少约 O.lmg, 而且在大多数情况下不超过约 2000mg。 较佳地， 该剂量是 lmg-500mg; 第二活性成分的安全有效量通常至少约 O.Olmg, 而且在大多数情况下不超过 1500mg。 较佳地， 该剂量范围是 O.lmg至 1500mg。 （其中， 第一活性成分的安全有效量通 常不超过约 2000毫克 /千克体重。 较佳地， 该剂量是约 100微克 /千克体重至约 1000毫克 / 千克体重； 第二活性成分的安全有效量通常不超过约 2000毫克 /千克体重。 较佳地， 该剂量 是约 10微克 /千克体重至约 1000毫克 /千克体重。）当然， 具体剂量还应考虑给药途径、 病人 健康状况等因素，这些都是在熟练医师技能范围之内的。当先后依次施用第一活性成分和第 二活性成分时， 施用的间隔时间无特别要求。 本发明的组合物、 活性成分组合、 药物组合 物以及药盒中的第一活性成分和第二活性成分分别以相同或不同的途径同时或相继给药， 其中包括但并不限于： 口服给药、 注射给药、 瘤内给药、 植入给药、 腔内给药、 肛门给药、 透皮给药、 内外敷；
优选的注射给药包括： 静脉注射、 肌肉注射、 皮下注射、 腔内注射。
本发明还提供了一种体外非治疗性抑制癌细胞生长的方法，所述方法包括使用如本发 明的组合物、 活性成分组合、 药物组合物， 抑制癌细胞的生长的步骤， 即在第一活性成分 和第二活性成分与细胞的存在下， 培养癌细胞， 从而抑制癌细胞的生长。
所述方法具体包括以下步骤：
(1)将癌细胞培养 20-30小时；
(2)加入所述的第一活性成分和第二活性成分， 组合后， 继续培养 1-100小时； 和 (3)测定细胞存活率， 计算联合指数 CI值。 与现有技术相比， 本发明的组合物、 活性成分组合、 药物组合物以及药盒的主要优点 在于：
(1) 本发明运用细胞生物学方法， 证实异硫氰酸酯类化合物或其衍生物能有效抑制癌 细胞的生长。
(2) 本发明发现异硫氰酸酯类化合物或其衍生物与作用或影响 DNA抗癌药物、激酶抑 制剂类抗癌药物、 或内分泌疗法的激素类抗癌药物联合使用可协同作用于癌细胞， 增强了 癌症的治疗效果。 另外， 有效地降低了达到同样治疗效果的作用或影响 DNA抗癌药物或 激酶抑制剂类抗癌药物或内分泌疗法的激素类抗癌药物的剂量， 减轻了治疗的毒副作用， 提高了患者的生活质量。 从而为癌症的预防和治疗提供了一类新型药物。
(3) 本发明可以有效地减缓和拖延癌症的发生。 延长患者生命， 降低死亡率。 本发明提到的上述特征， 或实施例提到的特征可以任意组合。 本案说明书所揭示的所 有特征可以任何组合形式并用， 说明书中所揭示的各个特征， 可以任意地被提供相同、 均 等或相似目的的替代性特征所取代。 因此除有特别说明， 所揭示的特征仅为均等或相似特 征的一般性例子。
下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明本发明而 不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则百分比和份数按重量计算。
除非另行定义， 文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相 同。 此外， 任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。 文中所 述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。 试验一、 通用实验材料与方法
苯乙基异硫氰酸酯、 环己基异硫氰酸酯、 莱菔硫垸 (Sulforaphane；)、 三苯甲基异硫氰酸 酯、 苯乙基异硫氰酸酯 -N-乙酰半胱氨酸加合物 (PEITC-NAC)、 4-苯丁基异硫氰酸酯 (PBITC) 6-苯己基异硫氰酸酯 (PHITC；)、 3-苯丙基异硫氰酸酯 Ophenylpropyl ITC；)、异硫氰 酸 4-氯苄酯、 L-苯基异硫氰酸乙酯 (L-alpha-methylbenZyl)、 苯甲基异硫氰酸酯 (BITC)、 4- 甲氧基苄基异硫氰酸酯； 博来霉素 （Bleomycin)、 苯达莫司汀 (Bendamustine)、 顺铂 (Cisplatin)、 环磷酰胺 (Cyclophosphamide^ 卡铂 (Carboplatin)、 阿霉素 (Doxorubicin)、 达卡 巴嗪 (Dacarbazine；)、 拓扑替康 (Topotecan；)、 氟达拉滨 (Fludarabine；)、 吉西他滨 (Gemcitabine；)、 洛莫司汀 (Lomustine；)、奈拉滨 (Nelarabine；)、柔红霉素 (Daunorubicin；)、卡巴他赛、多西他赛、 紫杉醇、 硫酸长春新碱、 硫酸长春碱、 甲氨蝶吟。 细胞培养： HeLa细胞、 Jurkat E6-l细胞、 OVCAR-3细胞、 Saos-2细胞、 AGS细胞、 A549细胞、 PANC-1 细胞、 U251 细胞、 HL-60细胞、 SK-MEL-28细胞、 DU145细胞、 MDA-MB-231细胞、 PC-3细胞， 上海美迪西生物医药有限公司提供， 置于 37°C， 5%C02 细胞培养箱中， 分别以 10% FBS的 DMEM培养基培养 (Saos-2细胞、 U251细胞、 HeLa细 胞、 A549细胞、 PANC-1细胞、 SK-MEL-28细胞、 MDA-MB-231细胞)， 以 10% FBS的 DMEM培养基培养 CA549细胞、 PANC-1细胞)， 以 20% FBS的 IMDM培养基培养 CHL-60 细胞；)， 以 20% FBS的 RPMI1640培养基培养 (OVCAR-3细胞；)， 以 10% FBS的 F12培养基 培养 (AGS、 DU145细胞)， 以 10% FBS的 F12k培养基培养 (PC-3细胞)， 以 10% FBS的 RPMI1640培养基培养 (Jurkat E6-l细胞；)。 试验二、 通用实验材料与方法
苯乙基异硫氰酸酯、 环己基异硫氰酸酯、 苯甲基异硫氰酸酯； 阿西替尼、 埃罗替尼、 伊马替尼、 尼罗替尼、 帕唑帕尼、 索拉非尼、 依维莫司、 三氧化二砷、 硼替佐米、 罗米地 辛、 伏立诺他、 威罗菲尼、 甲氨蝶吟。
细胞培养： 786-0细胞、 PANC-1细胞、 HL-60细胞、 A549细胞、 Saos-2细胞、 Jurkat E6-1细胞、 SK-MEL-28细胞、 HT29细胞，由上海美迪西生物医药有限公司提供，置于 37°C， 5% C02细胞培养箱中，分别以 10% FBS的 RPMI 1640培养基培养 (786-0细胞、 Jurkat E6-1 细胞)， 以 10% FBS的 DMEM培养基培养 (A549、 PANC-K SK-MEL-28 HT29细胞)， 以 20% FBS的 IMDM培养基培养 CHL-60细胞)。 试验三、 通用实验材料与方法
苯乙基异硫氰酸酯、环己基异硫氰酸酯、异硫氰酸 4-氯苄酯、莱菔硫垸 (Sulforaphane)、 三苯甲基异硫氰酸酯 (Trityl)、 苯乙基异硫氰酸酯 -N-乙酰半胱氨酸加合物 (PEITC-NAC)、 4- 苯丁基异硫氰酸酯 (PBITC)、 6-苯己基异硫氰酸酯 (PHITC)、 3-苯丙基异硫氰酸酯 (3-phenylpropyl ITC) 苯丙基异硫氰酸酯 CPPITC)、 异硫氰酸 4-氯苄酯 C4-chlorobenZyl)、 苯 基异硫氰酸乙酯 (L-alpha-methylbenZyl)、 苯甲基异硫氰酸酯 (BITC); 阿比特龙、 恩杂鲁胺、 亮丙瑞林、 比卡鲁胺。
细胞培养：人前列腺癌雄激素依赖性细胞 LNCaP,上海美迪西生物医药有限公司提供， 置于 37°C， 5% C02细胞培养箱中， 以含 10% FBS的 RPMI 1640培养基培养。 人前列腺癌 雄激素非依赖性细胞 DU145、PC-3，上海美迪西生物医药有限公司提供，置于 37°C， 5% C02 细胞培养箱中， 以含 10% FBS的 F12培养基培养。 药物作用细胞 IC5e检测： 异硫氰酸酯类化合物或其衍生物与作用或影响 DNA抗癌药 物、 激酶抑制剂类抗癌药物或内分泌疗法的激素类抗癌药物， 分别单独作用或合并作用于 人癌细胞。接种细胞到 384孔板，于 C02培养箱继续培养 24小时后给药，药物溶解在 DMSO 中， 先在 96孔板内进行 9个浓度梯度稀释， 再加入相应细胞的 384孔板， DMSO在 384 孔板内浓度小于 1%。每个浓度设 3个复孔。细胞给药后在 C02培养箱内继续培养 72h， 后 用 CellTiter-Glo®试剂和发光检测仪检测细胞存活率。 并计算出各给药组的 IC5Q值。 药物协同作用计算：
两个药物之间的相互作用 (协同， 加和， 拮抗)通过联合指数 CI值定义。
CI值通过以下公式计算： CI=(Am)5。/(As)5。+(Bm)5。/(Bs)50，
(Am)5Q代表药物 A在联合作用时要达到 50%抑制率 (IC5Q)所需的浓度；
(As)5Q代表药物 A单独作用时要达到 50%抑制率 (IC5Q)所需的浓度；
(Bm)50代表药物 B在联合作用时要达到 50%抑制率 (IC5Q)所需的浓度；
(Bs)5Q代表药物 B单独作用时要达到 50%抑制率 (IC5Q)所需的浓度。
CI值〉 1表示拮抗作用， 等于 1表示加和作用， < 1表示协同作用。
(Am;>5Q与 (Bm;>5Q计算方法：
药物 A设置 9个浓度梯度 (Al、 A2、 A3、 A4、 A5、 A6、 A7、 A8、 A9); 药物 B设置
9个浓度梯度 (Bl、 B2、 B3、 B4、 B5、 B6、 B7、 B8、 B9); 从高浓度到低浓度——对应， A与 B联合给药至相应细胞的 384孔板， 细胞孔 1加药 (A1+B1), 细胞孔 2加药 (A2+B2), 细胞孔 3加药 (A3+B3), ... ...细胞孔 9加药 (A9+B9)。 每个联合给药细胞孔设 3个复孔。 给药后在 C02培养箱内继续培养 72h， 后用 CdlTiter-Glo®试剂和发光检测仪检测细胞 存活率。 根据药物 A浓度或浓度对数和相应细胞孔细胞抑制率绘制曲线， 计算得到 IC5o， 即 (Am)5Q，根据药物 B浓度或浓度对数和相应细胞孔细胞抑制率绘制曲线，计算得到 IC5o， 即 (Bm)50。
As o计算方法：
药物 A设置 9个浓度梯度 (Al、 A2、 A3、 A4、 A5、 A6、 A7、 A8、 A9), 单独给药至 相应细胞的 384孔板， 每个给药浓度细胞孔设 3个复孔。 给药后在 C02培养箱内继续培养 72h， 后用 CellTiter-Glo®试剂和发光检测仪检测细胞存活率。 根据药物 A浓度或浓度对数 和相应药物浓度细胞孔细胞抑制率绘制曲线， 计算得到 IC5Q， 即 (As)5()。
Bs;>5Q计算方法：
药物 B设置 9个浓度梯度 (Bl、 B2、 B3、 B4、 B5、 B6、 B7、 B8、 B9), 单独给药至相 应细胞的 384孔板，每个给药浓度细胞孔设 3个复孔。给药后在 C02培养箱内继续培养 72h， 后用 CellTiter-Glo®试剂和发光检测仪检测细胞存活率。根据药物 B浓度或浓度对数和相应 药物浓度细胞孔细胞抑制率绘制曲线， 计算得到 IC5Q， 即 (Bs)5()。 试验一：
实施例 1 : 作用或影响 DNA抗癌药物与异硫氰酸酯类化合物抑制癌细胞生长具有协 同作用
表 1博来霉素与不同异硫氰酸酯作用于 HeLa细胞
Figure imgf000019_0002
从表 1可知， 博来霉素 (Bleomycin)与苯乙基异硫氰酸酯、 苯甲基异硫氰酸酯、 或环己 基异硫氰酸酯联合作用于 HeLa细胞， 具有协同作用。
表 2苯达莫司汀与不同异硫氰酸酯作用于 Jurkat E6-l细胞
Figure imgf000019_0003
从表 2可知，苯达莫司汀 (Bendamustine)与苯乙基异硫氰酸酯或环己基异硫氰酸酯联合 作用于 JurkatE6- 1细胞， 具有协同作用。
表 3顺铂与不同异硫氰酸酯作用于 HeLa细胞或 OVCAR-3细胞
Figure imgf000019_0001
苯乙基异硫氰酸酯 (A)+
7.205 0.7005 9.866 4.524 0.885 顺铂 (B)
苯甲基异硫氰酸酯 (A)+
OVCAR-3 5.995 3.467 8.415 20.57 0.881 顺铂 (B)
环己基异硫氰酸酯 (A)+
8.116 20.51 36.52 20.57 0.956 顺铂 (B)
从表 3可知， 顺铂与苯乙基异硫氰酸酯、 苯甲基异硫氰酸酯或环己基异硫氰酸酯联合 作用于 HeLa细胞或 OVCAR-3细胞， 具有协同作用。
表 4环磷酰胺与不同异硫氰酸酯作用于 OVCAR-3细胞
Figure imgf000020_0001
从表 4可知， 环磷酰胺与苯乙基异硫氰酸酯联合作用于 OVCAR-3细胞， 具有协同作 用。
表 5卡铂与不同异硫氰酸酯作用于 OVCAR-3细胞
Figure imgf000020_0002
从表 5可知， 卡铂与苯乙基异硫氰酸酯、 苯甲基异硫氰酸酯、 异硫氰酸 4-氯苄酯或 L- 苯基异硫氰酸乙酯联合作用 OVCAR-3细胞， 具有协同作用。
Figure imgf000020_0003
从表 6可知， 阿霉素与苯乙基异硫氰酸酯、 苯甲基异硫氰酸酯或环己基异硫氰酸酯联 合作用于 Saos-2细胞、 AGS细胞或 OVCAR-3细胞， 具有协同作用。 表 7达卡巴嗪与不同异硫氰酸酯作用 SK-MEL-28细胞
Figure imgf000021_0002
从表 7可知，达卡巴嗪 (Dacarbazine)与苯乙基异硫氰酸酯联合作用于 SK-MEL-28细胞， 具有协同作用。
表 8 拓扑替康与不同异硫氰酸酯作用 HeLa细胞或 OVCAR-3细胞
Figure imgf000021_0003
从表 8可知， 拓扑替康 (Topotecan)与苯乙基异硫氰酸酯、 苯甲基异硫氰酸酯或环己基 异硫氰酸酯联合作用于 HeLa细胞或 OVCAR-3细胞， 具有协同作用。
Figure imgf000021_0004
从表 9可知， 氟达拉滨 (Fludarabine)与苯乙基异硫氰酸酯联合作用于 HL-60细胞， 具 有协同作用。
表 10吉西他滨与不同异硫氰酸酯作用 A549细胞、 OVCAR-3细胞或 PANC-1细胞
胱胺酸加合物 (A)+
吉西他滨 (B)
4-苯丁基异硫氰酸酯 (A)+
7.01 2.088 26.87 32.36 0.325 吉西他滨 (B)
6-苯己基异硫氰酸酯 (A)+
7.491 2.437 30.91 32.36 0.318 吉西他滨 (B)
苯丙基异硫氰酸酯 (A)+
6.228 1.587 35.11 32.36 0.226 吉西他滨 (B)
异硫氰酸 4-氯苄酯 (A)+
10.46 5.294 34.05 32.36 0.471 吉西他滨 (B)
4-甲氧基苄基异硫氰酸酯 (A)+
6.586 1.807 11.28 32.36 0.6397 吉西他滨 (B)
环己基异硫氰酸酯 (A)+
9.786 4.532 193.4 32.36 0.191 吉西他滨 (B)
L-苯基异硫氰酸乙酯 (A)+
7.902 2.758 24 32.36 0.414 吉西他滨 (B)
苯基异硫氰酸酯 (A)+
14.14 15.97 77.19 32.36 0.644 吉西他滨 (B)
苯甲基异硫氰酸酯 (A)+
6.901 2.014 23.42 32.36 0.3569 吉西他滨 (B)
烯丙基异硫氰酸酯 (A)+
8.017 2.852 115.8 32.36 0.1574 吉西他滨 (B)
从表 10可知，吉西他滨 (Gemcitabine)与苯乙基异硫氰酸酯等异硫氰酸酯类化合物联合 作用于 A549细胞、 OVCAR-3细胞或 PANC-1细胞， 具有协同作用。
Figure imgf000022_0001
从表 11可知，洛莫司汀 (Lomustine)与苯乙基异硫氰酸酯或环己基异硫氰酸酯联合作用 于 U251细胞， 具有协同作用。
表 12奈拉滨与不同异硫氰酸酯作用 Jurkat E6-l细胞
Figure imgf000022_0002
从表 12可知， 奈拉滨 (Ndarabine)与苯乙基异硫氰酸酯或环己基异硫氰酸酯联合作用 于 Jurkat E6- 1细胞， 具有协同作用。 表 13 柔红霉素与不同异硫氰酸酯作用 HL-60细胞
Figure imgf000023_0001
从表 13可知， 柔红霉素 (Daunorubicin)与苯乙基异硫氰酸酯、 苯甲基异硫氰酸酯或环 己基异硫氰酸酯联合于作用 HL-60细胞， 具有协同作用。
表 14 卡巴他赛与苯乙基异硫氰酸酯作用 DU145细胞
Figure imgf000023_0002
从表 14可知， 卡巴他赛与苯乙基异硫氰酸酯联合作用于人前列腺癌 DU145细胞， 具 有协同作用。
表 15 多西紫杉醇与异硫氰酸酯作用人乳腺癌 MDA-MB-231细胞或人胃癌 AGS细胞
Figure imgf000023_0003
从表 15 可知， 多西紫杉醇与苯乙基异硫氰酸酯、 苯甲基异硫氰酸酯或环己基异硫氰 酸酯联合作用于人乳腺癌 MDA-MB-231 细胞， 多西紫杉醇与苯乙基异硫氰酸酯联合作用 于人胃癌 AGS细胞， 均具有协同作用。
表 16 紫杉醇与苯乙基异硫氰酸酯作用人乳腺癌 MDA-MB-231细胞
Figure imgf000023_0004
从表 16可知， 紫杉醇与苯乙基异硫氰酸酯联合作用于人乳腺癌 MDA-MB-231细胞， 具有协同作用。
表 17硫酸长春新碱与异硫氰酸酯作用人白血病 HL-60细胞
Figure imgf000024_0001
从表 17可知， 硫酸长春新碱与苯甲基异硫氰酸酯或环己基异硫氰酸酯联合作用于白 血病 HL-60细胞， 具有协同作用。
表 18 硫酸长春碱与苯乙基异硫氰酸酯作用人白血病 HL-60细胞
Figure imgf000024_0003
从表 18可看出， 硫酸长春碱与苯乙基异硫氰酸酯联合作用于白血病 HL-60细胞， 具 有协同作用。 试验二：
实施例 2: 激酶抑制剂类抗癌药物与异硫氰酸酯类化合物抑制癌细胞生长具有协同作 用
表 19 阿西替尼与不同异硫氰酸酯作用肾癌细胞 786-0的 IC5Q与联合作用 CI值
Figure imgf000024_0004
从上表可看出， 激酶抑制剂类药物阿西替尼 (Axitinib)与苯乙基异硫氰酸酯、 苯甲基异 硫氰酸酯、 环己基异硫氰酸酯， 联合作用肾癌细胞 786-0， 具有协同作用。
表 20 埃罗替尼与不同异硫氰酸酯作用胰腺癌细胞 PANC-1的 IC5Q与联合作用 CI值
Figure imgf000024_0005
从上表可看出， 激酶抑制剂类药物埃罗替尼 (Erlotinib)与苯乙基异硫氰酸酯， 联合作用 胰腺癌细胞 PANC-1 , 具有协同作用。
Figure imgf000024_0002
苯甲基异硫氰酸酯 (A)+伊马替尼 (B) 4.696 4.696 11.47 22.51 0.618 环己基异硫氰酸酯 (A)+伊马替尼 (B) 17.1 8.549 52.67 22.51 0.542 从上表可看出， 激酶抑制剂类抗癌药物伊马替尼与苯乙基异硫氰酸酯， 苯甲基异硫氰 酸酯、 环己基异硫氰酸酯， 联合作用白血病 HL-60细胞， 均具有协同作用。
表 22尼罗替尼与不同异硫氰酸酯作用白血病 HL-60细胞的 IC5Q与联合作用 CI值
Figure imgf000025_0001
从上表可看出， 激酶抑制剂类抗癌药物尼罗替尼与苯乙基异硫氰酸酯、 苯甲基异硫氰 酸酯、 环己基异硫氰酸酯， 联合作用白血病 HL-60细胞， 具有协同作用。
表 23帕唑帕尼与不同异硫氰酸酯作用肾癌细胞 786-0的 IC5Q与联合作用 CI值
Figure imgf000025_0002
从上表可看出， 激酶抑制剂类抗癌药物帕唑帕尼与苯乙基异硫氰酸酯， 苯甲基异硫氰 酸酯、 环己基异硫氰酸酯， 联合作用肾癌细胞 786-0， 均具有协同作用。
表 24 索拉非尼与不同异硫氰酸酯作用肾癌细胞 786-0的 IC5Q与联合作用 CI值
Figure imgf000025_0003
从上表可看出， 激酶抑制剂类抗癌药物索拉非尼与苯乙基异硫氰酸酯， 联合作用肾癌 细胞 786-0， 具有协同作用。
表 25 依维莫司与苯乙基异硫氰酸酯作用 U251细胞的 IC5Q及联合作用 CI值
Figure imgf000025_0004
从上表可看出， 依维莫司 (Everolimus)与苯乙基异硫氰酸酯， 联合作用 U251细胞， 具 有协同作用。
表 26 三氧化二砷与苯乙基异硫氰酸酯作用 HL-60细胞的 IC5Q及联合作用 CI值
Figure imgf000025_0005
从上表可看出， 三氧化二砷与苯乙基异硫氰酸酯， 联合作用 HL-60细胞， 具有协同作 表 27 硼替佐米与苯乙基异硫氰酸酯作用 Saos-2细胞的 IC5Q及联合作用 CI值
Figure imgf000026_0001
从上表可看出， 硼替佐米 (Bortezomib)与苯乙基异硫氰酸酯， 联合作用 Saos-2细胞， 具有协同作用。
表 28罗米地辛与苯乙基异硫氰酸酯作用 Jurkat E6-l细胞的 IC5Q及联合作用 CI值
Figure imgf000026_0002
从上表可看出， 罗米地辛与苯乙基异硫氰酸酯， 联合作用 Jurkat E6-l细胞， 具有协同 作用。
表 29 伏立诺他与苯乙基异硫氰酸酯作用 Jurkat E6-l细胞的 IC5Q及联合作用 CI值
Figure imgf000026_0003
从上表可看出， 伏立诺他与苯乙基异硫氰酸酯， 联合作用 Jurkat E6-l细胞， 具有协同 作用。
表 30 威罗菲尼与苯乙基异硫氰酸酯作用 SK-MEL-28细胞的 IC5Q及联合作用 CI值
Figure imgf000026_0004
从上表可看出， 威罗菲尼与苯乙基异硫氰酸酯， 联合作用 SK-MEL-28细胞， 具有加 和作用。 试验三：
实施例 3: 异硫氰酸酯类化合物与内分泌疗法的激素类抗癌药物针对激素依赖性前列 腺癌细胞的生长抑制具有协同作用
表 31 阿比特龙与不同异硫氰酸酯作用 LNCaP细胞的 IC5Q与联合作用 CI值
Figure imgf000026_0005
从表 31 可看出， 抗前列腺癌激素类药物阿比特龙与苯乙基异硫氰酸酯、 环己基异硫 氰酸酯、 异硫氰酸 4-氯苄酯， 联合作用激素依赖性前列腺癌细胞 LNCaP, 具有协同作用。 表 32 恩杂鲁胺与不同异硫氰酸酯作用 LNCaP细胞的 IC5Q与联合作用 CI值
Figure imgf000027_0001
从表 32可看出， 抗前列腺癌激素类药物恩杂鲁胺与苯乙基异硫氰酸酯、 苯甲基异硫 ， 联合作用激素依赖性前列腺癌细胞 LNCaP, 具有协同作用。
表 33 亮丙瑞林与不同异硫氰酸酯作用 LNCaP细胞的 IC5Q与联合作用 CI值
Figure imgf000027_0002
从表 33 可看出， 抗前列腺癌激素类药物亮丙瑞林与苯乙基异硫氰酸酯， 联合作用激 素依赖性前列腺癌细胞 LNCaP, 具有协同作用。
表 34 比卡鲁胺与不同异硫氰酸酯作用 LNCaP细胞的 IC5Q与联合作用 CI值
Figure imgf000027_0003
从表 34可看出， 抗前列腺癌激素类药物比卡鲁胺与苯乙基异硫氰酸酯、 莱菔硫垸、 三苯甲基异硫氰酸酯、 苯乙基异硫氰酸酯 -N-乙酰半胱氨酸加合物、 4-苯丁基异硫氰酸酯、 6-苯己基异硫氰酸酯、 3-苯丙基异硫氰酸酯、 苯丙基异硫氰酸酯、 异硫氰酸 4-氯苄酯、 苯 基异硫氰酸乙酯、 苯甲基异硫氰酸酯， 联合作用激素依赖性前列腺癌细胞 LNCaP, 具有协 同作用。 实施例 4:异硫氰酸酯类化合物与内分泌疗法的激素类抗癌药物针对激素非依赖性前 列腺癌细胞的生长抑制具有协同作用
表 35 阿比特龙与苯乙基异硫氰酸酯作用 DU145细胞的 IC5Q与联合作用 CI值
给药方式 Ι。50(μΜ) CI (Am)5o (Bm)50 (As)50 (Bs)50 苯乙基异硫氰酸酯 (A)+阿比特龙 (B) 8.978 3.224 19.37 37.39 0.550 表 36 阿比特龙与苯乙基异硫氰酸酯作用 PC-3细胞的 IC5Q与联合作用 CI值
Figure imgf000028_0001
从表 35和表 36可看出， 抗前列腺癌激素类药物阿比特龙与苯乙基异硫氰酸酯， 联 作用激素非依赖性前列腺癌细胞 DU145、 PC-3 , 具有协同作用。
表 37 恩杂鲁胺与苯乙基异硫氰酸酯作用 DU145细胞的 IC5Q与联合作用 CI值
Figure imgf000028_0002
从表 37和表 38可看出， 抗前列腺癌激素类药物恩杂鲁胺与苯乙基异硫氰酸酯， 联 作用激素非依赖性前列腺癌细胞 DU145、 PC-3 , 具有协同作用。
表 39比卡鲁胺与苯乙基异硫氰酸酯作用 DU145细胞的 IC5Q与联合作用 CI值
Figure imgf000028_0003
从表 39可看出， 抗前列腺癌激素类药物比卡鲁胺与苯乙基异硫氰酸酯， 联合作用激 素非依赖性前列腺癌细胞 DU145 , 具有协同作用。 实施例 5: 苯乙基异硫氰酸酯与内分泌治疗联合对晚期前列腺癌患者的作用
(1)志愿者男， 61岁
2011年 3月底确诊前列腺癌晚期， PSA 145.4；
2011年 4月开始 PEITC增强的内分泌治疗： 口服康士得 (比卡鲁胺) 50mg、 1次 /日， 口 服 PEITC 60mg、 3次 /日， 肌注诺雷德 (戈舍瑞林 )3.6mg、 1次 /28天；
2011年 7月 7日至 9月 29日， 放疗， 暂停内分泌治疗；
2011年 9月 30日， 恢复 PEITC增强的内分泌治疗；
2012年 6月 14日， IPSA低于检测限。
2011年 3月 30日病理诊断结果：前列腺穿剌 13针， 1-13针可见前列腺癌， Gleason score 4十 5Csum9;>， 部分见少许印戒细胞。 肿瘤所占比例第 1、 2、 4、 5、 8、 12、 13针大于 2/3， 第 3、 6针大于 1/3， 第 7、 9-11针小于 1/3。
2012年 9月 13 日病理诊断结果： 前列腺穿剌 13针， 前列腺组织中可见形态欠规则的 小腺体。 部分细胞核增大， 有异型， 免疫组化提示 P504s( -)， M630+++; 考虑为内分泌治 疗后的组织变性伴基底细胞增生， 送检组织中未见明确肿瘤组织， 请结合临床考虑。
免疫组化： 第 1、 2、 3、 4针 P504s (-)， M630+++; 第 7、 10、 12针 P504s (-)， M630+++,
A/E1/3+++; 第 8针 P504s (-)， PsAp+, M630++, CK7+-。
(2)志愿者男， 81岁
2010年 4月确诊前列腺癌晚期， GS. (4+4)；
2010年 4月至 2012年 3月内分泌治疗， tPSA,从 1035降至最低 0.48后逐渐回升至 126; 2012年 3月开始化疗， 同时口服 PEITC 60mg、 3次 /日；
2012年 6月， tPSA回落至 0.102。 对比例 1: 非作用或影响 DNA抗癌药物与异硫氰酸酯类化合物抑制癌细胞生长不具 有协同作用
Figure imgf000029_0001
从表 40可看出， 靶向叶酸类抗癌药物甲氨蝶吟与苯乙基异硫氰酸酯联合作用于肺癌 细胞 A549， 为拮抗作用。 对比例 2: 非激酶抑制剂类抗癌药物与异硫氰酸酯类化合物抑制癌细胞生长不具有协 同作用
表 41 普拉曲沙与苯乙基异硫氰酸酯作用 JurkatE6细胞
Figure imgf000029_0002
从上表可看出， 靶向叶酸类抗癌药物 Pralatrexated与苯乙基异硫氰酸酯， 联合作用淋 巴癌细胞 JurkatE6， 不具有协同作用。
表 42 甲酰四氢叶酸 (Leucovorin)与苯乙基异硫氰酸酯作用 HT29细胞
Figure imgf000029_0003
从上表可看出， Leucovorin与苯乙基异硫氰酸酯， 联合作用 HT29, 不具有协同作用。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考， 就如同每一篇文献被单独引用 作为参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员可以 对本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范 围。

Claims

1. 一种组合物， 其特征在于， 所述组合物包括：
(A) 治疗有效量的第一活性成分， 所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生 物；
(B) 治疗有效量的第二活性成分， 所述第二活性成分为作用或影响 DNA抗癌药物、 激酶抑制剂类抗癌药物、 或内分泌疗法的激素类抗癌药物。
2. 如权利要求 1所述的组合物， 其特征在于， 所述第一活性成分是式 (I)所示的化合物 或如式 (II)所示的衍生物：
A-NCS (I)
在式 (I)中：
NCS为异硫氰酸酯基；
A为 -：^^或-^^!^!^; 其中， X为 -(CH2)n -， n为 0-6的整数；
！^为甲基、 叔丁基、 异丙基、 甲硫基、 甲氧基、 烯丙基、 甲代烯丙基、 环己基、 甲基 亚硫酰基、 萘基、 甲基环己基、 吗啉基、 二乙基氨基、 苯甲酰基、 乙氧基羰基、 叔辛基、 氯原子、 三甲基硅基、 取代或未取代的苯基；
所述"取代"指基团中一个或多个 H被选自下组的取代基所取代： 卤素、 甲基、溴甲基、 乙基、 甲氧基、 硝基、 叠氮基、 三氟甲基、 二氟甲氧基、 甲硫基、 氰基、 三氟甲氧基、 三 氟甲硫基、 叔丁氧基羰基、 乙氧基羰基；
R2、 R3、 R4各自独立地为 H、 苯基或 d.3垸基；
在式 (II)中：
A如式 (I)中所定义：
H S
R5为氢或通过硫原子与—N-C-的碳原子连接的衍生自以下化合物的基团： N-乙酰半胱 氨酸、 谷胱甘肽、 半胱氨酸 (d.6垸基)酯、 半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸 (d.6垸基)酯。
3. 如权利要求 1所述的组合物， 其特征在于， 所述第一活性成分选自下组： 异硫氰酸 酯、 异硫氰酸酯的 N-乙酰半胱氨酸加合物、 或其组合；
其中， 所述异硫氰酸酯选自下组： 苯基异硫氰酸乙酯、 异硫氰酸环己基酯、 4-甲氧基 苄基异硫氰酸酯、 异硫氰酸 4-氯苄酯、 苯丙基异硫氰酸酯、 4-苯丁基异硫氰酸酯、 6-苯己 基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、 1-异硫氰酸 -4-甲磺酰基丁垸 (莱菔硫垸)、异硫氰酸 α- 甲基苄酯、 异硫氰酸己酯、 异硫氰酸甲基环己酯、 1-萘异硫氰酸酯、 2-氯苯基异硫氰酸酯、 2-溴苯基异硫氰酸酯、 3-氯苯基异硫氰酸酯、 3-溴苯基异硫氰酸酯、 3-硝基苯基异硫氰酸酯、 4-叠氮苯异硫氰酸酯、 4-氟苯基异硫氰酸酯、 4-氯苯基异硫氰酸酯、 4-溴苯基异硫氰酸酯、 4-硝基苯基异硫氰酸酯、 乙氧羰基异硫氰酸酯、 叔辛基异硫氰酸酯、 对甲苯异硫氰酸酯、 苯甲酰基异硫氰酸酯、邻甲苯异硫氰酸酯、间甲苯异硫氰酸酯、 2,3,4-三氟苯基异硫氰酸酯、 2,5-二甲氧基苯基异硫氰酸酯、 2-(4-吗啉)乙基异硫氰酸酯、 2- (三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、 2- (二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、 2- (甲硫基)苯基异硫氰酸酯、 2-氟 -5- (三氟甲基)苯基异硫 氰酸酯、 3,5-双 (三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、 3-(4-吗啉基)丙基异硫氰酸酯、 3- (三氟甲基)苯 基异硫氰酸酯、 3- (二乙基氨基)丙基异硫氰酸酯、 3- (甲硫基)丙基异硫氰酸酯、 3- (甲硫基） 苯基异硫氰酸酯、 3-氰基苯基异硫氰酸酯、 4- (三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、 4- (三氟甲氧基；) 苯基异硫氰酸酯、 4- (三氟甲硫基)苯基异硫氰酸酯、 4- (二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、 4- (甲 硫基)苯基异硫氰酸酯、 4-氰基苯基异硫氰酸酯、 4-溴 -2-氟苯基异硫氰酸酯、 4-甲氧基苯基 异硫氰酸酯、 甲代烯丙基异硫氰酸酯、 2-(4-异硫氰酸苯氧基)甲苯磺酸乙酯、 异硫氰酸 2- 氯乙酯、异硫氰酸 (2-氟苯)酯、异硫氰酸 (3-氟苯)酯、异硫氰酸丁酯、异硫氰酸三甲基硅酯、 异硫氰酸丙酯、 异硫氰酸乙酯、 异硫氰酸叔丁酯、 异硫氰酸异丙酯、 异硫氰酸烯丙酯、 异 硫氰酸甲酯、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苯甲酯、异硫氰酸苯酯、 2,4,5-三氯异硫氰酸苯酯、 2,4,6-三氯异硫氰酸苯酯、 2,4-二氟异硫氰酸苯酯、 2,5-二氟异硫氰酸苯酯、 2,6-二氟异硫氰 酸苯酯、 2,6-二甲基异硫氰酸苯酯、 2-乙基异硫氰酸苯酯、 2-氯 -4-硝基异硫氰酸苯酯、 3- 甲氧基异硫氰酸苯酯、 4- (溴甲基)异硫氰酸苯酯、 4-乙基异硫氰酸苯酯、 5-氯 -2-甲基异硫氰 酸苯酯、 1,4-二硫异氰酸酯丁垸、 2-氯 -5- (三氟甲基)异硫氰酸苯酯、 2-甲氧基 -4-硝基异硫氰 酸苯酯、 3,4,5-三甲氧基异硫氰酸苯酯、 3- (三氟甲硫基；)异硫氰酸苯酯、 4-氯 -3- (三氟甲基） 异硫氰酸苯酯、 4-甲基 -3- (三氟甲基)异硫氰酸苯酯、 2,3-二氯苯基异硫代氰酸酯、 2,4-二氯 苯基异硫代氰酸酯、 2,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、 2,6-二氯苯基异硫代氰酸酯、 2-(4-氯苯基) 乙基异硫代氰酸酯、 2- (乙氧基羰基；)苯基异硫代氰酸酯、 2-甲氧基 -5-甲基苯基异硫代氰酸 酯、 2-甲氧基苯基硫代异氰酸酯、 2-甲垸氧基乙基硫代异氰酸酯、 3,4-二氯苯基异硫代氰酸 酯、 3,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、 4-氟 -3- (三氟甲基)苯基异硫代氰酸酯、 4-碘苯基异硫代氰 酸酯、 3-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、 4-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、 异硫氰酸二苯乙酯。
4. 如权利要求 1所述的组合物， 其特征在于， 所述第二活性成分为作用或影响 DNA抗 癌药物、 激酶抑制剂类抗癌药物、 或内分泌疗法的激素类抗癌药物；
其中，所述作用或影响 DNA抗癌药物为选自下组中的一种或多种：垸化剂类抗癌药物、 破坏 DNA的金属化合物抗癌药物、 DNA嵌入剂或破坏 DNA类抗生素抗癌药物、 抑制拓扑 异构酶使 DNA不能修复类抗癌药物、抑制 DNA多聚酶类抗癌药物、作用微管蛋白抑制有丝 分裂抗癌药物；
所述激酶抑制剂类抗癌药物为选自下组中的一种或多种： 酪氨酸受体激酶抑制剂、 酪 氨酸非受体激酶抑制剂、 多靶点激酶抑制剂、 丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶抑制剂、 磷脂酰肌 -3 激酶抑制剂、 雷帕霉素 (PI3K-AKTmTOR)信号通路抑制剂、 基质金属蛋白酶抑制剂、 细胞 周期依赖性蛋白激酶抑制剂、 组蛋白去乙酸化酶 (HDAC)抑制剂、 26S蛋白酶的抑制剂、 三 氧化二砷；
所述内分泌疗法的激素类抗癌药物为选自下组中的一种或多种： 促性腺激素类药物、 抗雄激素类药物、 抗肾上腺分泌及皮质激素药物、 雌激素孕激素药物、 5α-还原酶抑制剂、 雄激素受体信号抑制剂、 CYP450C17抑制剂。
5. 如权利要求 1所述的组合物， 其特征在于， 所述第二活性成分为作用或影响 DNA 抗癌药物、 激酶抑制剂类抗癌药物、 或内分泌疗法的激素类抗癌药物；
其中， 所述作用或影响 DNA抗癌药物为选自下组中的一种或多种： 苯达莫司汀、 环 磷酰胺、 洛莫司汀、 达卡巴嗪、 替莫唑胺、 卡莫司汀、 链脲霉素、 塞替派、 丁氧哌垸、 白 消安、 顺铂、 卡铂、 奥沙利铂、 草酸铂、 席夫碱金属配合物、 有机锡金属配合物、 博来霉 素、 阿霉素、 柔红霉素、 表阿霉素、 米托蒽醌、 阿克拉霉素、 放线菌素1)、 丝裂霉素、 拓 扑替康、 依立替康、 羟基喜树碱、 阿糖胞苷、 氟达拉滨、 吉西他滨、 奈拉宾、 卡巴他赛、 多西他赛、 紫杉醇、 硫酸长春新碱、 硫酸长春碱；
所述激酶抑制剂类抗癌药物为选自下组中的一种或多种： 阿西替尼、 埃罗替尼、 伊马 替尼、 尼罗替尼、 帕唑帕尼、 索拉非尼、 伯舒替尼、 克唑替尼、 达沙替尼、 吉非替尼、 拉 帕替尼、 舒尼替尼、 凡德他尼、 索尼替尼、 西地拉尼、 多维替尼、 莫替沙尼、 米哚妥林、 威罗菲尼、 Hesperadin、 MK0457、 ZM447439、 依维莫司、 西罗莫司、 罗米地辛、 伏立诺 他、 三氧化二砷、 硼替佐米、 沃曼青霉素、 FlavopiridoK Staurosporine Roscovitine、 槲皮 素衍生物、 靛玉红衍生物；
所述内分泌疗法的激素类抗癌药物为选自下组中的一种或多种：亮丙瑞林、戈舍瑞林、 布舍瑞林、 曲普瑞林、 西曲瑞克、 阿巴瑞克、 比卡鲁胺、 氟他胺、 尼鲁米特、 己烯雌酚、 环丙孕酮、 甲地孕酮、 恩杂鲁胺、 阿比特龙、 酮康唑、 氨鲁米特、 强的松、 泼尼松。
6. 如权利要求 1所述的组合物， 其特征在于， 所述第一活性成分与所述第二活性成分 的质量比为 1-10000: 10000-1。
7. 如权利要求 1所述的组合物， 其特征在于， 所述第一活性成分与所述第二活性成分 的质量比为 1-1000: 1000-1。
8. 一种药盒， 其特征在于， 所述药盒包括：
(A) 含有异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的第一制剂；
(B) 含有作用或影响 DNA抗癌药物、 激酶抑制剂类抗癌药物、 或内分泌疗法的激素 类抗癌药物的第二制剂； 和
(C) 使用说明书。
9. 一种活性成分的组合，其特征在于，所述组合包括以下组分或由以下组分组合而成: (A)第一活性成分， 所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；
(B)第二活性成分， 所述第二活性成分为作用或影响 DNA抗癌药物、 激酶抑制剂类抗 癌药物、 或内分泌疗法的激素类抗癌药物。
10. 如权利要求 1所述组合物的用途， 其特征在于， 所述组合物用于制备抑制癌细胞 的药物、 保健品或食品， 或用于制备抗癌的药物。
11. 如权利要求 10所述的用途， 其特征在于， 所述癌选自： 骨癌、 胃癌、 宫颈癌、 脑癌、 肝癌、 前列腺癌、 肾癌、 肺癌、 乳腺癌、 大肠直肠癌、 结肠癌、 膀胱癌、 胰腺癌、 子宫內膜癌、 卵巢癌、 皮肤癌、 白血病、 非何杰金淋巴癌、 淋巴癌或恶性黑色素瘤。
12. 一种体外非治疗性抑制癌细胞生长的方法， 其特征在于， 包括步骤： 使用权利要 求 1所述的组合物或权利要求 9所述的活性成分的组合， 来抑制癌细胞的生长。
13. 一种用于治疗癌症的药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物含有：
(A) 治疗有效量的第一活性成分， 所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生 物；
(B) 治疗有效量的第二活性成分， 所述第二活性成分为作用或影响 DNA抗癌药物、 激酶抑制剂类抗癌药物、 或内分泌疗法的激素类抗癌药物； 以及
(C) 药学上可接受的载体，
并且所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比为 1 : 10000 至 10000: 1。 14. 如权利要求 13所述的药物组合物， 其特征在于， 所述第一活性成分与所述第二 活性成分的质量比为 1 : 1000至 1000: 1。
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