CN110049866B - 多金属氧酸盐络合物在制备用于治疗癌症的药物组合物中的用途以及该药物组合物 - Google Patents

多金属氧酸盐络合物在制备用于治疗癌症的药物组合物中的用途以及该药物组合物 Download PDF

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Abstract

本披露涉及多金属氧酸盐络合物以及用于管理、治疗或预防癌症的用途。在某些实施例中，多金属氧酸盐络合物包含多齿氧桥接配体，例如具有下式的那些：[POM{(OCH2)3CX}2]、[M6O13{(OCH2)3CX}2]、[V6O13{(OCH2)3CX}2]，其盐或衍生物，其中POM是多金属氧酸盐，M是金属，并且X在本文中定义。在某些实施例中，本披露涉及包含本文披露的多金属氧酸盐络合物的药物组合物。

Description

多金属氧酸盐络合物在制备用于治疗癌症的药物组合物中的 用途以及该药物组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年10月26日提交的美国临时申请号62/413,404以及于2017年3月9日提交的美国临时申请号62/469,340的权益。出于所有目的，这些申请中的每一个的全部内容通过引用结合于此。
关于联邦政府资助的研究或开发的声明
本发明是在由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)资助的5R01CA163256下由政府支持进行的。政府享有本发明的某些权利。
背景技术
许多癌症对已知的化学治疗剂具有抗性。最苛刻的公共卫生挑战之一是开发解决耐药性的治疗策略。已经报道了调节氧化应激作为针对癌症的治疗策略。参见Gorrini等人,Nat.Rev.Drug Discov.[自然评论药物发现]12,931–947(2013)。在细胞中产生活性氧(ROS)，例如超氧化物、过氧化氢和羟基自由基，并且癌细胞中存在升高的ROS水平。Schumacker报告ROS可以引发癌症，并且抗氧化系统的策略性靶向可能会破坏新肿瘤细胞的存活。Cancer Cell[癌细胞].2015,27(2):156-7。
Shah等人报告多金属氧酸盐(POM)是潜在的抗癌剂。Toxicology Reports[毒理学报告]1(2014)341–352。另见Wang等人J Inorg Biochem[无机生物化学杂志],94(2003),第279–284页和Mitsui等人Biomed Pharmacother[生物医药药理学],60(2006),第353–358页。
Chen等人报告了多钒氧酸盐与六金属盐核心的配位化合物。J.Am.Chem.Soc.[美国化学协会杂志]114,4667–4681(1992)。Li等人报告了由多金属氧酸盐合成的无机-有机杂化簇。J.Am.Chem.Soc.[美国化学协会杂志],2011,133(35),第14010–14016页。
本文引用的参考文献并非对现有技术的承认。
发明内容
本披露涉及多金属氧酸盐络合物以及用于管理、治疗或预防癌症的用途。在某些实施例中，多金属氧酸盐络合物包含多齿氧桥接配体，例如具有下式的那些：[POM{(OCH2)3CX}2]、[M6O13{(OCH2)3CX}2]、[V6O13{(OCH2)3CX}2]，其盐或衍生物，其中POM是多金属氧酸盐，M是金属，并且X在本文中定义。在某些实施例中，本披露涉及包含本文披露的多金属氧酸盐络合物的药物组合物。
在某些实施例中，本披露涉及治疗或预防癌症的方法，该方法包括向对其需要的受试者给予有效量的本文披露的多金属氧酸盐络合物。在某些实施例中，受试者处于癌症风险，或表现出癌症的症状或诊断为癌症。在某些实施例中，癌症是白血病、淋巴瘤、黑素瘤、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、皮肤癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、头癌、颈癌、膀胱癌和肾癌。
在某些实施例中，多金属氧酸盐络合物与第二化学治疗剂组合给予。在某些实施例中，第二化学治疗剂是铂基抗肿瘤药、顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂(triplatin tetranitrate)、菲铂(phenanthriplatin)、吡铂(picoplatin)、沙铂(satraplatin)、或其组合。
附图说明
图1A示出[V6O13{(OCH2)3CNH3}2](VPOA-6)的X射线单晶结构。
图1B说明了四种六钒酸盐类似物(VPOA-NO2、VPOA-OH、VPOA-CH3、和两性离子VPOA-6)的结构(以球-棒表示-氧；钒；碳)。为清楚起见，省略了一些氢原子和TBA阳离子。
图1C示出了牛血清白蛋白(BSA)的2％wt溶液和添加VPOA-6(终浓度20μM)的动态光散射(DLS)测量数据。BSA的流体动力学直径为5.6±0.34nm，并且添加VPOA-6后，尺寸增加至25±4.18nm。
图2A示出了在细胞培养条件下在空气中在具有VPOA-6情况下的GSH氧化的数据。1H NMR用于监测该反应。GSH(10mM)在37℃在细胞培养箱中在氘化PBS(1×，pH 7.4)溶液中。顶部光谱上的箭头表示氧化产物(GSSG)中的主峰(此处不存在)的化学位移。
图2B示出没有VPOA-6情况下的数据。
图3示出了表明VPOA-6对细胞的选择性杀伤作用的数据。VPOA-6处理诱导癌细胞(肿瘤)的细胞死亡，但不诱导正常增殖细胞(正常)的细胞死亡。在96孔板中生长多种癌症或正常细胞，并用VPOA-6以0-20μM处理72小时。使用细胞计数试剂盒-8测量细胞毒性。OVCAR-3(人卵巢癌)、NCI-H460(人非小细胞肺癌)、D556(髓母细胞瘤)、KB-CP.5(顺铂耐药腺癌细胞)、KB-8-5(宫颈癌细胞)、KB-3-1(头/颈癌)、SK-OV-3(卵巢：腹水，腺癌)；U-87(人脑胶质母细胞瘤)、A459(人肺癌)。
图4A示出了由VPOA-6诱导的KB-3-1癌细胞凋亡的数据。在KB-3-1癌细胞中由VPOA-6诱导的剂量依赖性细胞凋亡。在用药物处理癌细胞48小时后测量细胞凋亡。
图4B示出了ROS清除剂NAC拯救VPOA-6诱导的KB-3-1癌细胞的细胞凋亡的数据指示。在凋亡测量之前，将癌细胞与含有或不含NAC(3mM)的VPOA-6(5或10μM)一起培养48小时。
图4C示出了由VPOA-6诱导的顺铂抗性KB-CP.5癌细胞凋亡的数据。用不同浓度的VPOA-6处理细胞48小时后测量细胞凋亡。
图4D示出了由VPOA-6诱导的顺铂抗性KB-CP.5癌细胞凋亡的数据。NAC拯救VPOA-6诱导的KB-CP.5癌细胞的细胞凋亡。在凋亡测量之前，将癌细胞与含有或不含ROS清除剂NAC(3mM)的VPOA-6(5或10μM)一起培养48小时。
图5示出了评估VPOA-6抗肿瘤功效的数据。VPOA-6的体内抗肿瘤作用。VPOA-6处理在荷瘤小鼠中抑制人头颈KB-3-1肿瘤生长。当肿瘤生长至直径5-6mm时，每周腹腔内(i.p.)给予VPOA-6(16或40μmol/kg)或顺铂(16μmol/kg)(每组n＝7-8只小鼠，*p＝0.04，t-检验)持续24天。然后对小鼠实施安乐死，收集重要器官并进行组织学检查。
具体实施方式
在更详细地描述本披露之前，应理解的是本披露不限于所描述的具体实施例，因此这些当然可以改变。还应理解的是，本文使用的术语仅是出于描述具体实施例的目的，并不旨在是限制性的，因为本披露的范围将仅由所附权利要求书限制。
除非另外定义，在此所用的全部技术术语和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同意义。虽然与本文所述的那些方法和材料相似或等同的任意方法和材料也可以用于实施或测试本披露中，然而现在描述优选的方法和材料。
在本说明书中引用的所有公开物和专利通过引用结合于此，就好像每个单独的公开物或专利被确切地并单独地指示为通过引用结合，并且通过引用结合于此从而结合引用的公开物披露和描述这些方法和/或材料。任何公开物的引用内容是针对在提交日之前的披露，并且不能理解为承认因为先前披露而本披露不能获得比这些公开物更早的申请日。此外，所提供的公开日期可能与实际的公开日期不同，实际的公开日期可能需要单独地确认。
如将对于本领域技术人员清楚的是，在阅读本披露时，在此描述和展示的单独实施例的每一个具有离散的组成部分和特征，这些组成部分和特征可以在不偏离本披露的范围或精神的情况下易于与任何其他一些实施例的特征分离或组合。可以按照所叙述的事件的顺序或按照逻辑上可行的任何其他顺序来进行任何叙述的方法。
除非另外说明，本披露的实施例将采用医学、有机化学、生物化学、分子生物学、药理学等的技术，这些技术是在本领域的技术之内。此类技术在文献中得到充分解释。
必须指出，如在说明书和所附权利要求书中所使用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“该(the)”包括复数指示物，除非上下文另外清楚地规定。在本说明书和以下权利要求书中，将参考应定义为具有下列含义的大量术语，除非明显是相反的意图。
如在本披露和权利要求书中使用的，词语“包含(comprising)”(以及包含的任何形式，例如“包含(comprise)”和“包含(comprises)”)、“具有(having)”(以及具有的任何形式，例如“具有(have)”和“具有(has)”)、“包括(including)”(以及包括的任何形式，例如“包括(includes)”和“包括(include)”)或“含有(containing)”(以及含有的任何形式，例如“含有(contains)”和“含有(contain)”)具有美国专利法赋予它们的含义，因为它们是包容性的或开放性的并且不排除另外的未列举的元素或方法步骤。当应用于本披露所涵盖的方法和组合物时，“基本上由......组成(consisting essentially of)”或“基本上由......组成(consists essentially)”等是指如本文所披露的那些组合物，其排除某些现有技术要素以提供权利要求的发明特征，但与本文披露的相应组合物或方法的那些相比，其可以包含另外的不会实质上影响所述组合物或方法的一个或多个基本和新颖特征的组合物组分或方法步骤等。
如本文所用的术语“受试者”是指任何动物、优选人类患者、牲畜或家养宠物。
如本文所用的术语“治疗(treat)”和“治疗(treating)”并不限于受试者(如患者)被治愈并且疾病被根除的情况。相反，本披露的实施例还考虑了仅仅减轻症状和/或延缓疾病进展的治疗。
“连接基团”是指可用于将分子部分桥接在一起的任何种类的分子排列。实例的式可以是-Rm-，其中R在每次出现时单独且独立地选择为：-CRmRm-、-CHRm-、-CH-、-C-、-CH2-、-C(OH)Rm、-C(OH)(OH)-、-C(OH)H、-C(Hal)Rm-、-C(Hal)(Hal)-、-C(Hal)H-、-C(N3)Rm-、-C(CN)Rm-、-C(CN)(CN)-、-C(CN)H-、-C(N3)(N3)-、-C(N3)H-、-O-、-S-、-N-、-NH-、-NRm-、-(C＝O)-、-(C＝NH)-、-(C＝S)-、-(C＝CH2)-，其可以在R基团之间单独且独立地包含单键、双键或三键。如果R以Rm支化，则可以用-CH3、-H、-CH＝CH2、-CCH、-OH、-SH、-NH2、-N3、-CN、或-Hal等基团封端，或两个支链Rs可以形成环状结构。预期在某些情况下，总Rs或“m”可小于100或50或25或10。连接基团的实例包括桥接烷基和烷氧基烷基。
如在此所用，术语“衍生物”是指保留所鉴别类似物的足够功能特征的结构上类似的化合物。该衍生物可能是结构上类似的，因为缺乏一个或多个原子、被取代、呈盐形式、呈不同的水合/氧化状态，或因为分子内的一个或多个原子被转换，如(但不限于)氧原子被硫原子置换或氨基被羟基置换。衍生物可以是前药。衍生物可以通过在合成或者有机化学课本中出现的任意种类的合成方法或者适当的改动，例如在March的高等有机化学中提供的那些方法：Michael B.Smith所著的Reactions,Mechanisms,andStructure[反应、机理以及结构]，威利出版社，第6版(2007)，或者Lutz F.Tietze所著的Domino Reactions inOrganic Synthesis[有机合成中的多米诺反应]，威利出版社(2006)，在此通过引用并入本文。
术语“前药”是指在体内被转化为生物活性形式的药物。前药经常是有用的，因为在一些情况下，它们可以比母体化合物更容易给予。例如，它们可以通过口服给予而成为生物可利用的，而母体化合物却不行。前药还可以在药用组合物中具有改进的超过母体药物的溶解性。前药可以通过包括酶促过程和代谢水解的各种机制转化为母体药物。典型的前药是药学上可接受的酯。前药包括其中羟基、氨基或巯基基团与以下任何基团结合的化合物，当将活性化合物的前药给予受试者时，所述任何基团分别可以切割形成游离羟基、游离氨基或游离巯基基团。前药的实例包括但不限于活性化合物中醇的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物或胺官能团的乙酰胺、甲酰胺、甲磺酸盐和苯甲酰胺衍生物等。
术语“被取代”是指其中至少一个氢原子被取代基替换的一个分子。当被取代时，一个或多个基团是“取代基”。该分子可被多重取代。在氧代取代基(“＝O”)的情况下，两个氢原子被替换。本文中的取代基的实例可包括卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、氰基、氧代、碳环基、碳环烷基、杂碳环基、杂碳环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-NRaRb、-NRaC(＝O)Rb、-NRaC(＝O)NRaNRb、-NRaC(＝O)ORb、-NRaSO2Rb、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRaRb、-OC(＝O)NRaRb、-ORa、-SRa、-SORa、-S(＝O)2Ra、-OS(＝O)2Ra和-S(＝O)2ORa。这种情形中的Ra和Rb可以相同或不同并且独立地为氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、烷基、氨基、烷氨基、二烷氨基、碳环基、碳环烷基、杂碳环基、杂碳环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基以及杂芳基烷基。
如本文所用，“盐”是指所披露的多金属氧酸盐，其包含抗衡离子，典型地为阳离子，例如季胺。盐类的实例包括，但并不限于，碱性残基的矿物质或者有机酸盐类，如胺类、烷基胺类、二烷基胺类或；酸性残基的碱性或者有机盐类，如羧酸等。
如本文所用的术语“烷基”意指一种非环状支链或支链的、不饱和或饱和的烃，例如那些包含从1至10个碳原子的烃。代表性的饱和直链烷基类包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、以及类似物；而饱和支链烷基类包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、异戊基等。不饱和烷基包含在相邻碳原子之间的至少一个双键或者三键(分别是指如“烯基”或者“炔基”)。代表性的直链或者支链链烯基包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、异丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基等；而代表性的直链和支链炔基类包括乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基等。
非芳香族单环或多环烷基本文被称为“碳环”或“碳环基”基团。代表性的饱和碳环包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等；而不饱和碳环包括环戊烯基和环己烯基等。
“杂碳环”或“杂碳环基”基团是可能饱和或不饱和(但不为芳香族)、单环或多环的包含从1个至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的碳环，并且其中这些氮和硫杂原子可任选地被氧化，并且该氮杂原子可任选地被季铵化。杂碳环包括吗啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、乙内酰脲基、戊内酰胺基、环氧乙烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢苯硫基、四氢硫代吡喃基、四氢嘧啶基、四氢苯硫基、四氢硫代吡喃基等。
“芳基”意指芳香族碳环单环或者多环环，诸如苯基或萘基。多环环系统可以(但不是必需)包含一个或多个非芳香族环，只要一个环是芳香族即可。
如本文所用的“杂芳基”或“杂芳香族”是指具有1至4个选自氮、氧以及硫的杂原子并且包含至少1个碳原子的一个芳香族杂碳环，包括单环与多环环系统。多环环系统可以(但不是必需)包含一个或多个非芳香族环，只要一个环是芳香族即可。代表性的杂芳基是呋喃基、苯并呋喃基、苯硫基、苯并苯硫基、吡咯基、吲哚基、异吲哚基、氮杂吲哚基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、吡唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基、以及喹唑啉基。所考虑的是，术语“杂芳基”的使用包括N-烷基化衍生物，例如1-甲基咪唑-5-基取代基。
如本文所用，“杂环”或“杂环基”是指具有1至4个选自氮、氧以及硫的杂原子并且包含至少1个碳原子的单环和多环环系统。这些单环和多环环系统可以是芳香族环、非芳香族环或芳香族环与非芳香族环的混合物。杂环包括杂碳环、杂芳基等。
“烷硫基”是指通过硫基桥附接的如上文所定义的烷基基团。烷硫基的一个实例是甲硫基(即，-S-CH3)。
“烷氧基”是指通过氧基桥附接的如上文所定义的烷基基团。烷氧基的实例包括，但并不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基以及仲戊氧基。优选的烷氧基是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基以及叔丁氧基。
“烷氨基”是指通过氨基桥附接的如上所定义的烷基基团。烷基氨基的一个实例是甲基氨基(即，-NH-CH3)。
“链烷酰基”是指通过羰基桥附接的如上所定义的烷基(即-(C＝O)烷基)。
“烷基磺酰基”是指通过磺酰基桥附接的如上所定义的烷基(即-S(＝O)2烷基)，诸如甲磺酰基等，并且“芳基磺酰基”是指通过磺酰基桥附接的芳基(即-S(＝O)2芳基)。
“烷基氨磺酰基”是指通过氨磺酰基桥附接的如上文所定义的烷基(即-S(＝O)2NH烷基)，并且“芳基氨磺酰基”是指通过氨磺酰基桥附接的芳基(即-S(＝O)2NH芳基)。
“烷基亚磺酰基”是指通过亚磺酰基桥附接的具有指定数目的碳原子的如上文所定义的烷基(即-S(＝O)烷基)。
术语“卤素”和“卤”是指氟、氯、溴以及碘。
具有多齿氧桥接配体的多金属氧酸盐络合物
在某些实施例中，本披露涉及包含多齿氧桥接配体的多金属氧酸盐络合物。在某些实施例中，配体是(OL)3CX或(OCH2)3CX，其中X是CR1R2R3、NR1R2、N+R1R2R3、NO2、或它们的组合；L是CH2或其他连接基团，并且本文描述了R1R2R3。在某些实施例中，多金属氧酸盐络合物具有下式的结构：
[MpM’qOx{(OL)mCX}r]，或其盐，其中
X是CR1R2R3、NR1R2、N+R1R2R3、NO2、或其组合；
L是CH2或其他连接基团；
M是金属原子，典型地是d0中心，例如钨(W)、钼(Mo)、钒(V)、铌(Nb)、钽(Ta)或其组合；
M’是选自f-嵌段元素、d-嵌段元素或其组合的一种或多种氧化还原活性金属原子；
p是0至50的整数；
q是0至40的整数；其中p和q之和是2或更大；
x是0至400的整数；
n是1、2或3；
m是2或3的整数；
r是从2至25的整数；
R1、R2、和R3在出现时各自相同，或不同地是氢、烷基、氨基、甲酰基、羧基、烷酰基、氨基甲酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中每个R1、R2、和R3是任选地被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10是烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、烷酰基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R10任选地被一个或多个相同或不同的R11取代；并且
R11是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N,N-二甲基氨甲酰基、N,N-二乙基氨甲酰基、N-甲基-N-乙基氨甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基。
在某些实施例中，其中r是2。
在某些实施例中，M是V。
在某些实施例中，多金属氧酸盐络合物具有下式的结构：
[MpM’qOx{(OCH2)3CX}r]，其盐或衍生物，其中
X是CR1R2R3、NR1R2、N+R1R2R3、NO2、或其组合；
M是金属原子，典型地是d0中心，例如钨(W)、钼(Mo)、钒(V)、铌(Nb)、钽(Ta)或其组合；
M’是选自f-嵌段元素、d-嵌段元素或其组合的一种或多种氧化还原活性金属原子；
p是0至50的整数；
q是0至40的整数；其中p和q之和是2或更大；
x是0至400的整数；
n是1、2或3；
m是2或3的整数；
r是从2至25的整数；
R1、R2、和R3在出现时各自相同，或不同地是氢、卤素、烷基、氨基、甲酰基、羧基、烷酰基、氨基甲酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中每个R1、R2、和R3是任选地被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10是烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、烷酰基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R10任选地被一个或多个相同或不同的R11取代；并且
R11是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N,N-二甲基氨甲酰基、N,N-二乙基氨甲酰基、N-甲基-N-乙基氨甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基。
在某些实施例中，多金属氧酸盐络合物具有下式的结构：
[MpM’qOx{(OCH2)3CX}2]，其盐或衍生物，其中
X是CR1R2R3、NR1R2、N+R1R2R3、NO2、或其组合；
M是金属原子，典型地是d0中心，例如钨(W)、钼(Mo)、钒(V)、铌(Nb)、钽(Ta)或其组合；
M’是选自f-嵌段元素、d-嵌段元素或其组合的一种或多种氧化还原活性金属原子；
p是0至50的整数；
q是0至40的整数；其中p和q之和是2或更大；
x是0至400的整数；
n是1、2或3；
m是2或3的整数；
r是从2至25的整数；
R1、R2、和R3在出现时各自相同，或不同地是氢、烷基、氨基、甲酰基、羧基、烷酰基、氨基甲酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中每个R1、R2、和R3是任选地被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10是烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、烷酰基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R10任选地被一个或多个相同或不同的R11取代；并且
R11是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N,N-二甲基氨甲酰基、N,N-二乙基氨甲酰基、N-甲基-N-乙基氨甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基。
在某些实施例中，多金属氧酸盐络合物具有下式的结构：
[POM{(OCH2)3CX}2]，其盐或衍生物，其中
POM是多金属氧酸盐；
X是CR1R2R3、NR1R2、N+R1R2R3、或NO2；
R1、R2、和R3在出现时各自相同，或不同地是氢、烷基、羟基、氨基、甲酰基、羧基、烷酰基、氨基甲酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中每个R1、R2、和R3是任选地被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10是烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、烷酰基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R10任选地被一个或多个相同或不同的R11取代；并且
R11是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N,N-二甲基氨甲酰基、N,N-二乙基氨甲酰基、N-甲基-N-乙基氨甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基。
在某些实施例中，多金属氧酸盐络合物具有下式的结构：
[V6O13{(OCH2)3CX}2]，其盐或衍生物，其中
X是CR1R2R3、NR1R2、N+R1R2R3、或NO2；
R1、R2、和R3在出现时各自相同，或不同地是氢、烷基、羟基、氨基、甲酰基、羧基、烷酰基、氨基甲酰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基，其中每个R1、R2、和R3是任选地被一个或多个相同或不同的R10取代；
R10是烷基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、巯基、甲酰基、羧基、烷酰基、氨基甲酰基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、(烷基)2氨基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、碳环基、芳基或杂环基，其中R10任选地被一个或多个相同或不同的R11取代；并且
R11是卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、甲酰基、羧基、氨甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨甲酰基、N-乙基氨甲酰基、N,N-二甲基氨甲酰基、N,N-二乙基氨甲酰基、N-甲基-N-乙基氨甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、N,N-二乙基氨磺酰基、N-甲基-N-乙基氨磺酰基、碳环基、芳基、或杂环基。
在某些实施例中，MpM’q是(Co4)、(Ni4)、(Ni5)、(W10)、(Mo7)、(V6)、(V10)、(Ru3)、(Ru4)、(CoMo6)、(Co2Mo10)(SiW9)、(SiW10)、(Co4SiW9)、(RuSiW11)、(GeW9)、(RuGeW11)、(PW9)、(AsW9)、(GeNb12)、或其组合。
在某些实施例中，M’是选自钛、铬、锰、钴、铁、镍、铜、铑、银、铱、钯、铂、汞、钌和钒的过渡金属。
在某些实施例中，多金属氧酸盐络合物具有下式：
[V6O13{(OCH2)3CNH3}2]、[V6O13{(OCH2)3CNO2}2]、[V6O13{(OCH2)3CCH2OH}2]、[V6O13{(OCH2)3CCH3}2]、其盐或衍生物。
在治疗癌症中的用途
在某些实施例中，本披露涉及治疗或预防癌症的方法，该方法包括向对其需要的受试者给予有效量的本文披露的多金属氧酸盐络合物。在某些实施例中，受试者处于癌症风险，或表现出癌症的症状或诊断为癌症。在某些实施例中，癌症是白血病、淋巴瘤、黑素瘤、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、皮肤癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、头癌、颈癌、膀胱癌和肾癌。
在某些实施例中，本披露内容涉及治疗处于选自以下的癌症或肿瘤的风险、表现出选自以下的癌症或肿瘤的症状、怀疑患上选自以下的癌症或肿瘤或诊断为选自以下的癌症或肿瘤的受试者：皮肤癌、黑素瘤、巴雷特腺癌；胆道癌；乳腺癌；宫颈癌；胆管癌；中枢神经系统肿瘤(包括原发性中枢神经系统肿瘤如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤(包括多形性胶质母细胞瘤)和室管膜瘤、以及继发性中枢神经系统肿瘤(即中枢神经系统以外的肿瘤转移到中枢神经系统))、结肠直肠癌(包括大肠结肠癌)；胃癌；头颈癌(包括头颈鳞状细胞癌)；血液系统癌症(包括白血病和淋巴瘤、如急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性粒细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤和红白血病)；肝细胞癌；肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；前列腺癌；肾癌；肉瘤；和甲状腺癌。
在某些实施例中，本披露内容涉及本文披露的多金属氧酸盐络合物在制备用于治疗哺乳动物(例如人)中的以下各项的药物中的用途：巴雷特腺癌；胆道癌；乳腺癌；宫颈癌；胆管癌；中枢神经系统肿瘤(包括原发性中枢神经系统肿瘤如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤(例如多形性胶质母细胞瘤)和室管膜瘤、以及继发性中枢神经系统肿瘤(即中枢神经系统以外的肿瘤转移到中枢神经系统))、结肠直肠癌(包括大肠结肠癌)；胃癌；头颈癌(包括头颈鳞状细胞癌)；血液系统癌症(包括白血病和淋巴瘤、如急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性粒细胞白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、巨核细胞白血病、多发性骨髓瘤和红白血病)；肝细胞癌；肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)；卵巢癌；子宫内膜癌；胰腺癌；垂体腺瘤；前列腺癌；肾癌；肉瘤；皮肤癌(包括黑素瘤)；和甲状腺癌，或其任何子集。
本文披露的多金属氧酸盐络合物可单独用于治疗上述每种病症，或可用于与某些现有的化学疗法、放射、生物或免疫疗法(包括单克隆抗体)和疫苗一起提供累加或潜在的协同作用。
本披露的多金属氧酸盐络合物的精确治疗有效量将取决于许多因素。多金属氧酸盐络合物存在固有的变量，包括但不限于以下：分子量、吸收、生物利用度、体内分布、组织渗透、半衰期、代谢、蛋白质结合和排泄。这些变量确定需要以足够的百分比和足够的时间给予多金属氧酸盐络合物的剂量，以对所治疗的病症(例如，肿瘤)产生所需的效果。药物暴露的持续时间仅受多金属氧酸盐络合物半衰期的限制，以及需要停止给药的治疗副作用。给予的多金属氧酸盐络合物的量还将取决于与患者和疾病相关的因素，包括但不限于以下：受治疗者的年龄、体重、伴随药物和医疗状况，需要治疗的确切病症及其严重程度、制剂的性质和给予途径。最终，剂量将由主治医师或兽医决定。典型地，将在每天或每剂量或每个治疗周期给予0.01mg/kg至30mg/kg受体(哺乳动物)体重范围的本文披露的多金属氧酸盐络合物用于治疗，更典型地是每天或每剂量或每个治疗周期给予0.1mg/kg至10mg/kg体重范围。因此，对于针对某种病症进行治疗的成年人，每天或每剂量或每个治疗周期的实际量通常为1至2000mg，并且该量可以每天或每剂量或每个治疗周期的单剂量或多剂量给予。可以使用全范围的给药方案，从连续给药(每天剂量)到间歇给药。设想类似的剂量适合于治疗上述易感肿瘤。
组合疗法
在某些实施例中，多金属氧酸盐络合物与第二化学治疗剂组合给予。在某些实施例中，第二化学治疗剂是铂基抗肿瘤药、顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂(triplatin tetranitrate)、菲铂(phenanthriplatin)、吡铂(picoplatin)、沙铂(satraplatin)、或其组合。在某些实施例中，该第二化学治疗剂是阿特珠单抗、avelumab、德瓦鲁单抗(durvalumab)、派姆单抗、吉非替尼、厄洛替尼、多西他赛、顺铂、5-氟尿嘧啶、吉西他滨、替加氟、雷替曲塞、甲氨喋呤、阿糖胞苷、羟基脲、阿霉素、博莱霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、放线菌素D和光辉霉素、长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨紫杉醇、泰索帝、依托泊苷、替尼泊苷、安吖啶、拓扑替康、喜树碱、硼替佐米、阿那格雷、他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、吲哚昔芬氟维司群、比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、环丙孕酮、戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林、甲地孕酮阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑、依西美坦、非那雄胺、马立马司他、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、达沙替尼、伊马替尼、易普利姆玛、贝伐单抗、考布他汀、沙利度胺、和/或来那度胺、或其组合。
在某些实施例中，本文披露的方法可以与其他抗癌剂、生物剂、激素、抗体和支持性护理剂组合。支持性护理剂包括镇痛药、止吐药和用于治疗例如中性粒细胞减少症等血液学副作用的药剂。镇痛药在本领域中是众所周知的。止吐药包括但不限于单独或以各种组合的以下：5HT3拮抗剂，例如昂丹司琼，格拉司琼，多拉司琼，帕洛诺司琼等；丙氯拉嗪；灭吐灵(metaclopromide)；苯海拉明；异丙嗪；地塞米松；劳拉西泮；氟哌啶醇；屈大麻酚；奥氮平；和神经激肽-1拮抗剂如阿瑞吡坦，福沙吡坦和卡索匹坦。
本文披露的多金属氧酸盐络合物和至少一种另外的抗癌或支持性护理疗法可以任何治疗上适当的组合同时或相继组合使用。本文披露的多金属氧酸盐络合物与一种或多种其它抗癌剂的给予可以根据本披露内容通过在一个单一药物组合物(其包括两种或所有多金属氧酸盐络合物)中或在两个或更多个分开的药物组合物(每个包含一种或多种的化合物)中同时给予而组合。组合的组分可以以顺序方式分开给予，其中首先给予一种活性成分并且其次给予一种或多种其他活性成分，反之亦然。这种顺序施用可以在时间上接近或者在时间上远隔。
当本文披露的多金属氧酸盐络合物与抗癌和/或支持性护理剂组合使用时，每种化合物的剂量可以不同于该化合物单独使用时的剂量。本领域技术人员将容易地理解适当的剂量。将选择适当剂量的本文披露的一种或多种多金属氧酸盐络合物和其他一种或多种治疗活性剂以及给予的相对时间以实现期望的组合治疗效果，并且在临床医生的专业知识和自由裁量范围内。
典型地，任何对待治疗的易感肿瘤具有活性的化学治疗剂可以与本文披露的多金属氧酸盐络合物组合使用，条件是该特定药剂在临床上与使用本文披露的多金属氧酸盐络合物的疗法相容。可用于本发明的典型抗癌剂包括但不限于：烷化剂，抗代谢物，抗肿瘤抗生素，抗有丝分裂剂，拓扑异构酶I和II抑制剂，激素和激素类似物；类视黄醇，信号转导途径抑制剂(包括细胞生长或生长因子功能的抑制剂)，血管生成抑制剂和丝氨酸/苏氨酸或其他激酶抑制剂；细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，反义疗法和免疫治疗剂(包括单克隆抗体、疫苗或其他生物制剂)。
烷化剂是非相特异性抗癌剂和强亲电子试剂。典型地，烷化剂通过烷基化通过DNA分子的亲核部分(例如磷酸根、氨基和羟基)与DNA形成共价连接。这种烷基化破坏核酸功能导致细胞死亡。烷基化试剂可以与本文披露的多金属氧酸盐络合物在上述组合物和方法中组合使用。烷化剂的实例包括但不限于氮芥，例如环磷酰胺、替莫唑胺，美法仑和苯丁酸氮芥；氧氮磷杂苯(oxazaphosphor-ines)；烷基磺酸盐例如白消安；亚硝基脲例如卡莫司汀；三氮烯例如达卡巴嗪；和铂配位络合物，例如顺铂、奥沙利铂和卡铂。
抗代谢物抗癌剂是相特异性抗癌剂，其通过抑制DNA合成或通过抑制嘌呤或嘧啶碱基合成从而限制DNA合成而在细胞周期的S期(DNA合成)起作用。停止S期的最终结果是细胞死亡。抗代谢物抗癌剂可以与本文披露的多金属氧酸盐络合物在上述组合物和方法中组合使用。抗代谢物抗癌剂的实例包括但不限于嘌呤和嘧啶类似物和抗叶酸化合物，并且更具体地是羟基脲、胞嘧啶、阿拉伯糖苷、雷替曲塞、替加氟、氟尿嘧啶(例如，5FU)、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、巯嘌呤和硫鸟嘌呤。
抗肿瘤抗生素剂是非相特异性试剂，其与DNA结合或嵌入。典型地，这种作用破坏核酸的普通功能，导致细胞死亡。抗肿瘤抗生素可以与本文披露的多金属氧酸盐络合物组合用于上述组合物和方法中。抗肿瘤抗生素剂的实例包括但不限于放线菌素例如更生霉素；蒽环霉素，例如柔红霉素，多柔比星，伊达比星，表柔比星和米托蒽醌；丝裂霉素C和博来霉素。
抗微管或抗有丝分裂剂是在细胞周期的M或有丝分裂相期间对肿瘤细胞的微管有活性的相特异性试剂。抗有丝分裂剂可以与本文披露的多金属氧酸盐络合物在上述组合物和方法中组合使用。抗有丝分裂剂的实例包括但不限于二萜类化合物、长春花生物碱、马球样激酶(polo-like kinase，Plk)抑制剂和CenpE抑制剂。二萜类化合物的实例包括但不限于紫杉醇及其类似物多西他赛。长春花生物碱的实例包括但不限于长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。Plk抑制剂在下面进一步讨论。
拓扑异构酶抑制剂包括拓扑异构酶II的抑制剂和拓扑异构酶I的抑制剂，拓扑异构酶II抑制剂(例如表鬼臼毒素)是来自曼德拉植物(mandrake plant)的抗癌剂，其典型地通过与拓扑异构酶II和DNA形成三元复合物导致DNA链断裂来影响细胞周期的S期和G2期。链断裂累积，并且细胞死亡。表鬼臼毒素的实例包括但不限于依托泊苷和替尼泊苷。喜树碱(包括喜树碱和喜树碱衍生物)可作为拓扑异构酶I抑制剂获得或正在开发中。喜树碱的实例包括但不限于安吖啶、伊立替康、拓扑替康和7-(4-甲基哌嗪基-亚甲基)-10,11-亚乙二氧基-20-喜树碱的各种光学形式。拓扑异构酶抑制剂可以与本文披露的多金属氧酸盐络合物在上述组合物和方法中组合使用。
激素和激素类似物是用于治疗癌症的有用化合物，其中一种或多种激素与癌症的生长和/或缺乏生长之间存在关系。抗肿瘤激素和激素类似物可以与本文披露的多金属氧酸盐络合物组合用于上述组合物和方法中。被认为可用于治疗肿瘤的激素和激素类似物的实例包括但不限于抗雌激素，例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、氟维司群、碘氧氟芬(iodoxyfene)和屈洛昔芬；抗雄激素；如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺和醋酸环丙孕酮；肾上腺皮质类固醇如泼尼松和泼尼松龙；氨鲁米特和其他芳香酶抑制剂，如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑(vorazole)、和依西美坦；合成的孕酮(progestrins)例如醋酸甲地孕酮；5α-还原酶抑制剂，如非那雄胺和度他雄胺；和促性腺激素释放激素(GnRH)及其类似物，如促黄体激素释放激素(LHRH)激动剂和拮抗剂如戈舍瑞林、亮脯利特、亮丙瑞林和布舍瑞林。
可与本文披露的多金属氧酸盐络合物组合使用的特定类视黄醇的实例包括：视黄酸；全反式视黄酸(“ATRA”也称为“维甲酸”)；他米巴罗汀(“Am80”)；9-顺式-视黄酸((2E,4E,6Z,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基环己-1-烯基)壬-2,4,6,-8-四烯酸)(也称为“9-顺式-维甲酸”)(可从西格玛公司(Sigma)获得)；异维甲酸((2Z,4E,6E,8E)-3,7-二甲基-9-(2,6,6-三甲基-1-环己烯基)壬-2,4,6,-8-四烯酸)(也称为“13-顺式-视黄酸”)(ACCUTANETM)；Am580(4-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘酰胺基)苯甲酸)，参见M.Gianni,Blood[血液]1996 87(4):1520-1531；TTNPB(4-[E-2-(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸)(也称为“Ro 13-7410”)参见M.F.Boehm等人.J.Med.Chem.[医学化学杂志]1994 37:2930和R.P.Bissonnette等人,Mol.Cell.Biol.[分子与细胞生物学]1995 15:5576；以及BMS753(4-[[(2,3-二氢-1,1,3,3-四甲基-2-氧代-1H-茚-5-基)羰基]氨基]-苯甲酸)参见美国专利号6,184,256。
若干种生长因子受体抑制剂正在开发中，并且包括配体拮抗剂、抗体、酪氨酸激酶抑制剂、反义寡核苷酸和适体。任何这些生长因子受体抑制剂可以与本文披露的任何组合物和方法/用途中的本文披露的多金属氧酸盐络合物组合使用。曲妥珠单抗是生长因子功能的抗erbB2抗体抑制剂的实例。生长因子功能的抗erbB1抗体抑制剂的一个实例是西妥昔单抗。贝伐单抗是针对VEGFR的单克隆抗体的实例。表皮生长因子受体的小分子抑制剂的实例包括但不限于拉帕替尼和厄洛替尼。伊马替尼是PDGFR抑制剂的一个实例。VEGFR抑制剂的实例包括帕唑帕尼、ZD6474、AZD2171、PTK787、舒尼替尼和索拉非尼。
在某些实施例中，本文披露的多金属氧酸盐络合物可以与抗癌剂组合使用和配制，该抗癌剂是PD-1抗体，例如纳武单抗、派姆单抗、pidilizumab、阿特珠单抗或CTLA-4抗体，例如易普利姆玛(ipilimumab)和tremelimumab。
药物组合物
在某些实施例中，本披露涉及包含本文披露的颗粒和药学上可接受的赋形剂或载体的药物组合物。在某些实施例中，本披露涵盖包含本文披露的多金属氧酸盐络合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在某些实施例中，本文披露的药物组合物呈丸剂、胶囊、任选地包含肠溶包衣的片剂、任选地包含肠溶包衣的微粉化颗粒、或水性缓冲溶液的形式。
在某些实施例中，药学上可接受的赋形剂选自聚乙二醇、丙二醇、糖、多糖、蔗糖、乳糖、山梨酸、淀粉、滑石、纤维素、微晶纤维素、纤维素醚、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露糖醇。
在某些实施例中，药学上可接受的赋形剂选自钙盐、硬脂酸钙、硬脂酸镁、磷酸钙、二氧化硅、氧化铁、氧化镁、二氧化钛、十二烷基硫酸钠和硬脂酸或其盐。
在某些实施例中，药学上可接受的赋形剂选自明胶、交联聚维酮、聚维酮和对羟基苯甲酸酯。
可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，例如乳糖，葡萄糖以及蔗糖；淀粉，如玉米淀粉以及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素以及乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂以及栓剂蜡；油，例如花生油，棉籽油，红花油，芝麻油，橄榄油，玉米油以及大豆油；二醇类，如丙二醇；多元醇，例如甘油，山梨醇，甘露糖醇以及聚乙二醇；酯，如油酸乙酯以及月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁以及氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；pH缓冲溶液；聚酯，聚碳酸酯和/或聚酸酐；以及药物制剂中使用的其他无毒相容物质。
润湿剂、乳化剂和润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
在某些实施例中，组合物是含水缓冲液或含水磷酸盐缓冲溶液，例如pH为6至8。适用于肠胃外注射的组合物可包含生理学上可接受的无菌水溶液或非水溶液、分散液、悬浮液或乳液，以及用于重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉末。合适的水性和非水性载体、稀释剂溶剂或载体的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、其合适的混合物、植物(例如橄榄油、芝麻油和粘油(viscoleo))和可注射的有机酯如油酸乙酯。
可以通过添加任何各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等来控制微生物作用的预防。还可能需要包括等渗剂，例如糖、氯化钠等。通过使用延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以实现可注射药物形式的延长吸收。
在此披露的药用组合物可以呈药学上可接受的盐类的形式，通常如以下所描述的。合适的药学上可接受的有机酸和/或无机酸的一些优选但非限制性的实例是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、乙酸和柠檬酸，以及其他药学上可接受的酸。
当本披露的多金属氧酸盐络合物含有酸性基团以及碱性基团时，本披露的多金属氧酸盐络合物也可以形成内盐，并且这种多金属氧酸盐络合物在本披露的范围内。当多金属氧酸盐络合物含有供氢杂原子(例如NH)时，预期盐包括通过将氢原子转移到分子内的碱性基团或原子而形成的异构体。
本文所述的多金属氧酸盐络合物可以前药的形式给予。前药可包括共价键合的载体，其在给予哺乳动物受试者时释放活性母体药物。前药可以通过修饰多金属氧酸盐络合物中存在的官能团来制备，使得修饰在常规操作或体内裂解成母体多金属氧酸盐络合物。前药包括，例如，多金属氧酸盐络合物，其中羟基与任何基团键合，当给予哺乳动物受试者时，所述基团裂解形成游离羟基。前药的实例包括但不限于多金属氧酸盐络合物中醇官能团的乙酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物。将一种化合物构建为前药的实例可以在特斯塔(Testa)和卡纳(Caner)的书，药物的水解和前药新陈代谢(Drug and ProdrugMetabolism)，威利(2006)中找到，该书通过引用特此结合。典型的前药通过水解酶转化前药，酰胺、内酰胺、肽、羧酸酯、环氧化合物的水解，或者无机酸类酯的切割形成活性代谢产物。
典型地，药用组合物包括有效量的多金属氧酸盐络合物和适合的药学上可接受的载体。这些制剂能以本身已知的方式制备，该方式通常涉及将根据本披露所述的至少一种多金属氧酸盐络合物与一种或多种药学上可接受的载体混合，并且，如果是所希望的，与其他药用活性化合物组合，此时有必要在无菌条件下进行。参考美国专利号6,372,778，美国专利号6,369,086，美国专利号6,369,087，美国专利号6,372,733以及以上提及的进一步的参考，连同标准手册，例如最新版本的雷明顿制药科学(Remington's PharmaceuticalSciences)。众所周知，酯前药容易在体内降解释放相应的醇。参见例如今井(Imai)，药物代谢药代动力学(Drug Metab Pharmacokinet)(2006)21(3):173-85，标题为“人类羧酸酯酶同工酶：催化特性和合理药物设计(Human carboxylesterase isozymes:catalyticproperties and rational drug design)”。
通常来说，对于药物使用，这些多金属氧酸盐络合物可以被配制为一种药物制剂，该药物制剂包括至少一种多金属氧酸盐络合物以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和/或佐剂，以及任选地一种或多种另外的药用活性化合物。
被披露的这些药物制剂优选以一种单位剂型的形式，并且可以被适当地封装，例如在一个盒子、泡罩、小瓶、瓶子、小药囊、针剂或者任意其他适合的单剂量或者多剂量的保持器或者容器中(可以被适当地标记)；可任选地具有一个或多个包含产品信息和/或使用说明的宣传单。通常来说，这类单位剂量将包含1mg至1000mg，并且通常在5mg至500mg之间的本披露的至少一种多金属氧酸盐络合物，例如每单位剂量约10mg、25mg、50mg、100mg、200mg、300mg或者400mg。
多金属氧酸盐络合物可以通过多种途径给予，包括口服、眼睛、直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内或者鼻内途径，主要取决于所使用的具体制剂。通常来说，多金属氧酸盐络合物将以“有效量”给予，由此意味着在适当的给予后，多金属氧酸盐络合物的任意量足够在它给予的受试者中达到所希望的治疗或者预防效果。通常，取决于待预防或者治疗的情况以及给予的途径，这种有效量将通常为每天每千克患者体重0.01mg至1000mg之间，更经常在0.1mg至500mg之间，如1mg至250mg，例如每天每千克患者体重大约5mg、10mg、20mg、50mg、100mg、150mg、200mg或250mg，该剂量可以作为被划分成一个或多个日常剂量的单一的日常剂量。给予的量、给予的途径以及进一步的治疗方案可能由治疗的临床医师决定，取决于多种因素，如年龄、性别、以及患者的一般情况以及待治疗的疾病/症状的性质和严重性。参考美国专利号6,372,778，美国专利号6,369,086，美国专利号6,369,087，美国专利号6,372,733以及以上提及的进一步的参考，连同标准手册，例如最新版本的雷明顿制药科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)。
包含一种或多种在此所描述的多金属氧酸盐络合物的配制品可以使用由认为安全且有效的材料组成的药学上可接受的载体进行制备，并且可以在不导致不希望的生物学副作用或不想要的相互作用的情况下给予至个体。该载体是除了一种或多种活性成分外的存在于药物配制品中的所有组分。如在此通常所用的“载体”包括但不限于稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、填充剂、pH修饰剂、防腐剂、抗氧化剂、溶解度增强剂、和包衣组合物。
载体还包括包衣组合物的所有组分，其可以包括增塑剂、颜料、着色剂、稳定剂、和助流剂。延迟释放、延长释放、和/或脉冲式释放配制品可以根据在标准参考中描述的那样制备，如“药物剂型片剂(Pharmaceutical dosage form tablets)，”利伯曼(Liberman)等人编(纽约，马塞尔·德克尔公司(Marcel Dekker,Inc.)，1989)，“雷明顿-药学的科学和实践(Pharmaceutical dosage form tablets)，”第20版，利平科特威廉斯威尔金斯出版公司(Lippincott Williams&Wilkins)，巴尔的摩(Baltimore)，MD，2000，以及“药物剂型和药物递送系统(Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems)，”第6版，安森(Ansel)等人，(梅迪(Media)，PA：威廉斯威尔金斯出版公司(Williams and Wilkins)，1995)。这些参考文献提供了关于用于制备片剂和胶囊以及片剂、胶囊、和颗粒的延迟释放剂型的载体、材料、设备和方法。
合适的包衣材料的实例包括但不限于纤维素聚合物，例如乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、丙烯酸聚合物和共聚物、以及甲基丙烯酸树脂、玉米醇溶蛋白、虫胶和多糖。
另外，包衣材料可以包含常规的载体，诸如增塑剂、颜料、着色剂、助流剂、稳定剂、成孔剂以及表面活性剂。
存在于含药片剂、珠粒、颗粒或粒子中的任选的药学上可接受的赋形剂包括但不限于，稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、稳定剂以及表面活性剂。
稀释剂(也被称为“填充剂”)是典型必需的以增加固体剂型的体积，这样使得提供一种实际大小用于压缩片剂或形成珠粒和颗粒剂。适合的稀释剂包括但不限于，二水磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素、微晶纤维素、高岭土、氯化钠、干淀粉、水解淀粉、预胶化淀粉、二氧化硅、氧化钛、硅酸铝镁以及糖粉。
使用粘合剂为固体剂量配制品赋予粘合品质，并且因此保证片剂或珠粒或颗粒剂在形成该剂型后保持完整。适合的粘合剂材料包括但不限于，淀粉、预胶化淀粉、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖及山梨醇)、聚乙二醇、蜡、天然和合成树胶(诸如阿拉伯树胶、黄芪胶、海藻酸钠)、纤维素(包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素及维格姆(veegum))、以及合成聚合物(诸如丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯共聚物、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酸/聚甲基丙烯酸及聚乙烯吡咯烷酮)。
使用润滑剂有助于片剂生产。适合的润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、山嵛酸甘油酯、聚乙二醇、滑石、以及矿物油。
崩解剂用于在给予后帮助剂型崩解或“瓦解”，并且通常包括但不限于淀粉、淀粉乙醇酸钠、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、预胶化淀粉、粘土、纤维素、藻蛋白碱、胶或交联聚合物如交联PVP。
稳定剂用于抑制或减缓药物分解反应，此类反应例如包括氧化反应。
表面活性剂可以是阴离子、阳离子、两性或非离子表面活性剂。适合的阴离子表面活性剂包括但不限于包含羧酸根、磺酸根和硫酸根离子的那些。阴离子表面活性剂的实例包括长链烷基磺酸钠、长链烷基磺酸钾、长链烷基磺酸铵和烷基芳基磺酸钠、烷基芳基磺酸钾、烷基芳基磺酸铵，如十二烷基苯磺酸钠；磺基琥珀酸二烷基钠，如十二烷基苯磺酸钠；磺基琥珀酸二烷基钠，如双-(2-乙硫基)-磺基琥珀酸钠；和烷基硫酸盐，如十二烷基硫酸钠。阳离子表面活性剂包括但不限于季铵化合物，诸如苯扎氯铵、苄索氯铵、西曲溴铵、硬脂酰二甲基苄基氯化铵、聚氧乙烯以及椰油胺。非离子表面活性剂的实例包括乙二醇单硬脂酸酯、丙二醇豆蔻酸酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、聚甘油基-4-油酸酯、山梨醇酐酰化物、蔗糖酰化物、PEG-150月桂酸盐、PEG-400单月桂酸酯、聚氧乙烯单月桂酸酯、聚山梨醇酯、聚氧乙烯辛基苯基醚、PEG-1000十六烷基醚、聚氧乙烯十三烷基醚、聚丙二醇丁醚、
Figure GDA0003475863550000261
401、硬脂酰单异丙醇酰胺、和聚氧乙烯氢化牛脂酰胺。两性表面活性剂的实例包括N-十二烷基-β-丙氨酸钠、N-月桂基-β-亚胺二丙酸钠、豆蔻酰基两性乙酸盐、月桂基甜菜碱和月桂基硫代甜菜碱。
如果期望的话，片剂、珠粒、颗粒、或粒子还可以包括少量的无毒辅助物质如润湿剂或乳化剂、染料、pH缓冲剂、或防腐剂。
在此描述的组合物可以是用于进行改变的或控制的释放的配制品。控制释放剂型的实例包括延长释放剂型、延迟释放剂型、脉冲释放剂型及其组合。
具有以上描述的不同药物释放机制的装置可以被组合在包括单或多单元的最终剂型中。多单元的实例包括但不限于包含片剂、珠粒或颗粒剂的多层片剂和胶囊。可以通过以下手段将即刻释放部分添加到延长释放型系统中：使用包衣或压缩方法将即刻释放层应用到延长释放型芯顶上，或在例如包含延长释放型和即刻释放型珠粒的胶囊的多单元系统中。
包含亲水聚合物的延长释放片剂通过本领域的公知技术(诸如直接压片、湿法制粒或干法制粒)来制备。其配制品通常掺入聚合物、稀释剂、粘合剂和润滑剂以及活性药物成分。通常的稀释剂包括惰性粉状物质，例如淀粉、粉状纤维素(尤其是结晶和微晶纤维素)、糖(如果糖、甘露醇和蔗糖)、麦面粉和类似的食用粉。典型的稀释剂包括例如不同类型的淀粉、乳糖、甘露醇、高岭土、磷酸钙或硫酸盐、无机盐(诸如氯化钠)以及糖粉。粉状纤维素衍生物也是有用的。典型的片剂粘合剂包括以下物质，诸如淀粉、明胶和糖(诸如乳糖、果糖和葡萄糖)。还可以使用天然和合成树胶，包括阿拉伯树胶、海藻酸盐、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。聚乙二醇、亲水聚合物、乙基纤维素以及蜡也可以作为粘合剂。润滑剂在片剂配制品中是必须的以防止片剂和冲床在模具中粘连。润滑剂选自这样光滑的固体如滑石、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂酸和氢化植物油。
包含蜡材料的延长释放片剂通常使用本领域已知的方法(诸如直接共混法、凝结法和水分散法)来制备。在凝结法中，将药物和蜡材料混合并且进行喷射凝结或凝结、筛选和处理。
可替代地，该胶囊内的每个剂量单位都可以包括多个含药珠粒、颗粒或粒子。如在本领域已知的，含药“珠粒”是指用药物和一种或多种赋形剂或聚合物制备的珠粒。含药珠粒可以通过将药物应用到惰性载体(例如涂有药物的惰性糖珠粒)中而生产，或通过制造包括药物和一个或多个赋形剂这两者的“芯”而生产。还正如所已知的，含有药物的“颗粒剂”和“微粒”包含可以包括或不包括一种或多种另外的赋形剂或聚合物的药物微粒。与含有药物的珠粒相对比，颗粒剂和微粒不包含惰性支持体。颗粒通常包括药物粒子并且需要进一步加工。通常，粒子比颗粒小，并且不被进一步加工。尽管可以配制珠粒、颗粒和粒子来提供即刻释放，但是通常利用珠粒和颗粒来提供延迟释放。
实验
具有有效催化和抗肿瘤活性的纳米簇
两性离子纳米簇([V6O13{(OCH2)3CNH3}2](VPOA-6)，大小约为1nm(图1A))是靶向氧化应激用于选择性杀伤癌细胞的有效无机药物的实例。VPOA-6显著抑制高度侵袭性人宫颈癌KB-3-1在异种移植小鼠模型上的生长，同时没有表现出明显的器官毒性。
合成了各种成分和结构的8种多氧阴离子用于评估毒性：Na3PMo12O40、K5AlW12O40、Na6P2Mo18O62、Na6P2W18O62，和四种含钒类似物，VPOA-NO2、VPOA-OH、VPOA-Me和VPOA-6。后者共享相同的{V6O19}六钒酸盐核心，仅在末端功能基团有所不同(图1A和图1B)。两性离子VPOA-6从细胞毒性测试(IC50＝3.45μM，KB-3-1细胞系)中脱颖而出，并且已被选择用于进一步研究。VPOA-6的结构。VPOA-6两性离子衍生自其前体的自发质子化，即生理pH下的六钒酸四丁基铵(TBA)盐。
X射线晶体学测定(图1A)示出该单元是Linqvist型六钒酸盐，其中六个钒(V)中心通过十九个氧原子连接以形成纳米级超八面体簇核{V6O19}。该无机核通过两个螯合性三(羟甲基)氨基甲烷(三型)配体稳定，所述配体对称地存在于该核心的每一侧，每个配体带有质子化的伯胺。因此，在生理条件和本研究中的条件下，VPOA-6作为两性离子存在，两个顶端胺以铵中心存在，平衡{V6O19}单元的2-电荷。
在结晶学上，VPOA-6具有D3h对称性并且足够小以使用透射电子显微镜(TEM)非常难以成像。小角度X射线散射(SAXS)实验成功地揭示在水溶液中VPOA-6的固体结构保留。有趣的是，SAXS还证明，当牛血清白蛋白(BSA)存在于溶液中时，存在大的纳米组装，表明BSA与VPOA-6的缔合。动态光散射(DLS)显示出一致的结果：稳定的单分散的BSA和VPOA-6加合物悬浮液形成，其在水溶液中的流体动力学大小约为25nm(图1C)。纳米簇与白蛋白的非共价结合可能在体内转运中起作用。
VPOA-6的稳定性
药物(尤其是纳米药物)的稳定性是确保药物在应用期间的特性，效力和纯度的因素。包括UV-vis、FT-IR和不同核NMR在内的多种物理化学方法确定VPOA-6在本研究中使用的条件下或不同介质(包括细胞培养基，DMSO和PBS(1×或10×和pH 7.4)缓冲溶液)中是稳定的。
评价VPOA-6催化谷胱甘肽氧化的活性
含钒化合物具有广泛的氧化还原性质，并且因此通过自由基机制催化若干种有机底物氧化。VPOA-6是高效催化剂，用于在生理相关条件下通过有氧氧化和过氧化作用氧化谷胱甘肽(GSH)(即主要的细胞内抗氧化剂)。谷胱甘肽是最丰富的细胞还原性代谢物，其浓度在毫摩尔范围内，并且被认为是在增殖和生长期间保护细胞免受氧化应激的主要机制。为了评估VPOA-6的固有催化能力，使用质子核磁共振(1H NMR)光谱来监测GSH的体外氧化。为此目的设计了两个反应，GSH与空气(O2)反应，另外，GSH与过氧化物(H2O2)在PBS缓冲液(1×pH 7.4)中于37℃反应。
实验结果表明，在空气存在下，在30分钟内，还原的GSH被VPOA-6快速转化为其氧化形式GSSG(图2A)。相反，GSH在其他条件相同但在没有VPOA-6的情况下保持不变(图2B)。在H2O2和VPOA-6的存在下，GSH快速转化为氧化中间体，如动态NMR光谱中在前10分钟后GSH峰的消失和多个新峰的出现所示。NMR光谱在30分钟后保持不变，并显示出过氧化产物GS(＝O)SG的明显峰，表明VPOA-6可以比在细胞中催化地转化GSH成为天然代谢产物GSSG更有效地催化地转化GSH成为GS(＝O)SG。过度氧化抑制GSH的再生和相关的代谢紊乱。相反，在相同条件下，GSH在没有VPOA-6的情况下被特异性氧化成GSSG。此外，VPOA-6在生理条件下在空气或过氧化物存在下有效催化抗坏血酸氧化。VPOA-6对细胞抗氧化剂的有效氧化转化证实了这种纳米药物是有效的催化物质，并暗示其可能参与体内GSH代谢和ROS产生。
VPOA-6选择性地杀伤癌细胞但不杀伤正常细胞
VPOA-6对细胞抗氧化剂的有效催化氧化导致在VPOA-6存在下评估癌症和正常细胞系的活力。针对快速生长的KB-3-1癌细胞系，四种VPOA类似物(图1B)用于VPOA-6通过细胞毒性杀伤癌细胞方面的选择性。所有四种六钒酸盐类似物都表现出微摩尔细胞毒性，其中VPOA-6是最有效的：IC50＝3.45μM。
Figure GDA0003475863550000301
然后评估VPOA-6对一系列癌细胞和正常增殖细胞活力的影响。值得注意的是，VPOA-6选择性地杀伤广泛范围的人癌细胞系，同时在正常增殖细胞中没有细胞毒性(图3)。特别是，四种主要类型的人癌细胞系A549(肺)、U87(脑)、SKOV-3(卵巢)和KB-3-1(宫颈)，对VPOA-6高度敏感，IC50值低于5μM。这些IC50值接近顺铂的值：分别为4.4(SKOV-3)μM和2.8(KB-3-1)μM。
选择性的一个方面是治疗剂对正常细胞与癌细胞的功效比。与癌细胞形成鲜明对比的是，人胚胎肾HEK 293、人肺MRC-5和人支气管BEAS-2B正常细胞在高达20μM的VPOA-6浓度下是有活力的。另外，TUNEL和膜联蛋白V-PE染色测定均显示用药物处理时癌细胞的显著凋亡；然而，这些正常的增殖细胞仍然活着。这些结果共同表明，VPOA-6的治疗效果可能落入明确定义的细胞毒性窗口，其中癌细胞被非常有效地杀伤，而正常细胞保持健康。荧光标记技术成功地对VPOA-6到活细胞中的摄取成像，表明癌细胞即使在非常低的浓度(1μM)下也能在8小时内容易地内化该纳米药物。
VPOA-6杀伤抗药性癌细胞
更令人惊讶的是，这种纳米簇保留了其对抗药性癌症的高细胞毒性。抗药性的高发生率是治疗复发和难治性癌症的主要挑战。在高侵袭性人宫颈癌KB-3-1癌细胞及其抗药性衍生物KB-8-5和KB-CP.5的测试中，所有三种细胞系对微摩尔浓度下的VPOA-6显示出相似的敏感性，无论其抗药水平如何(图3)。当与其亲本KB-3-1癌细胞系(图4A和4B)比较时，例如，KB-CP.5癌细胞对顺铂的抗性高大约40倍，并且对大量临床上使用的许多其他抗癌药物如卡铂、甲氨蝶呤、长春碱、阿霉素、嘌呤霉素和放线菌素D具有交叉抗药性。与顺铂形成鲜明对比的是，VPOA-6有效杀伤KB-CP.5(IC50＝5.53μM)(图4C和4D)和KB-8-5(IC50＝3.70μM)，其示出该纳米簇保持对顺铂抗性癌症的效力，具有与对顺铂敏感性癌症相同的微摩尔水平毒性。已知肿瘤细胞对给基于铂的化疗药物的抗性与GSH水平升高有关；而具有高GSH水平的癌细胞通常对影响GSH43的药物更敏感。对抗药性及其亲代癌细胞的细胞增殖的相似程度的抑制表明VPOA-6可能干扰细胞GSH稳态的调节，这是与基于Pt的药物不同的机制。VPOA-6和顺铂的可能组合疗法可提供一种有前途的治疗模式，该模式克服癌细胞对顺铂44的内在和获得性抗性。
VPOA-6的毒性特征不同于简单的钒盐和其他多氧阴离子。有意义和显著的是，与两性离子VPOA-6纳米簇不同，易得的钒化合物Na3VO4、NaVO3和V2O5是活性的但非选择性的。这些简单化合物中的每一种都杀伤KB-3-1和正常细胞。该发现表明VPOA-6的两性离子形式可能具有一些解释细胞杀伤选择性的独特特征。最后，比较VPOA-6与其他纳米级金属氧化物物质(Na3PMo12O40、K5AlW12O40、Na6P2Mo18O62和Na6P2W18O62)的活性。后者这些物质中没有一种在浓度低于50μM时显示出对KB-3-1细胞的任何活性。
VPOA-6杀伤癌细胞的活性和选择性的机制研究
VPOA-6对于杀伤癌细胞与正常增殖细胞的显著选择性导致进一步评估特异性细胞毒性的机制。癌细胞对氧化还原状态的变化更敏感。鉴于VPOA-6对GSH的有效催化氧化去除，该药物可基于癌症与正常细胞的不同氧化还原状态特异性诱导癌细胞死亡。实际上，VPOA-6通过干扰细胞中的氧化还原稳态来抑制细胞增殖，这导致通过诱导的氧化应激破坏细胞防御。
ROS测试
基于过渡金属的多氧阴离子有时能够在温和条件下催化一系列氧化反应并产生自由基。尽管不打算本披露的实施例受任何特定机制的限制，但是VPOA-6可以增强癌细胞中活性氧物质(ROS)的产生或积累导致氧化应激和细胞死亡是非常合理的。为了测试该假设，使用流式细胞术测量总细胞ROS(H2O2)的水平。在暴露于VPOA-6(5μM和10μM)后，与未处理的KB-3-1细胞相比，KB-3-1细胞显示出显著的ROS水平激增。为了评估ROS诱导在VPOA-6处理的KB-3-1细胞中的功能重要性，用VPOA-6(5μM和10μM)和ROS清除剂N-乙酰基-L-半胱氨酸(NAC，3mM)共同处理细胞。NAC减少通过VPOA-6产生的ROS和细胞杀伤。
这些结果与细胞凋亡测试一致，表明NAC还可以拯救药物处理的细胞免于凋亡。FACS证实了用NAC预处理的细胞的活力，并且还证明了细胞内ROS水平的可变降低。此外，当用VPOA-6但不用顺铂处理时，观察到显著的ROS增加并且在抗药性KB-CP.5癌细胞中导致显著的细胞凋亡。由于ROS的显著增加，在用VPOA-6处理的细胞的晚期凋亡中也检测到DNA损伤。与这些结果一致，过氧化氢(H2O2)(可透过细胞的ROS)与VPOA-6协同作用杀伤癌细胞。相比之下，VPOA-6处理的正常细胞经历了ROS增加，但没有表现出明显的细胞凋亡。总之，这些结果表明VPOA-6对癌细胞的选择性杀伤是由ROS的诱导介导的。
VPOA-6的体内研究
人宫颈癌是人癌症中最具侵袭性的形式之一。在异种移植小鼠模型中使用针对KB-3-1人宫颈癌的腹膜内(i.p.)或静脉内(i.v.)给予方案证实VPOA-6非常有效(图5)。形成鲜明对比的是，在相同给予方案下相同剂量的顺铂处理组未显示出抑制作用。特别是在使用i.p.给予时，40μmol/kg剂量的VPOA-6处理组肿瘤体积在终点时小于对照组的40％。此外，以低得多的16μmol/kg剂量用VPOA-6治疗已经清楚地证明了抗肿瘤作用。相反，在16μmol/kg的顺铂(剂量接近其在小鼠中的LD50值(22μmol/kg))处理在相同条件下没有表现出任何肿瘤抑制作用。I.v.给予VPOA-6也表现出更显著的肿瘤抑制作用。所有这些体内结果证实VPOA-6是有效的抗癌药物，具有显著的抗肿瘤活性。评估VPOA-6的副作用。开发新的化学治疗剂的核心问题是最小化与药物跟正常器官组织的非特异性相互作用相关的副作用。
与对照组相比，使用两种给予技术在上述两个剂量水平的VPOA-6处理组中的所有小鼠在整个治疗期间保持健康。在我们的给予方案下没有观察到不良外观和总体重减轻。相比之下，顺铂治疗组的小鼠在每次给予后表现出恶化的健康和严重的体重减轻。顺铂剂量的增加导致广泛死亡。此外，药物处理小鼠的重要器官的免疫组织学检查显示顺铂处理组中器官组织的形态发生显著变化，但VPOA-6组没有明显变化。肾毒性(顺铂的臭名昭著的剂量限制性副作用，导致严重肾损伤)在用VPOA-6的情况下未观察到。值得注意的是，正常人肾细胞系HEK 293的细胞活力研究表明，顺铂毒性很大，而VPOA-6的毒性很小。综合研究最终表明，VPOA-6是具有有效抗肿瘤活性的无机治疗剂的罕见实例，具有比顺铂更有利的化学治疗特征。
VPOA-6显著抑制广谱癌细胞(包括微摩尔范围内的抗药性类型)的生长，同时对正常细胞无细胞毒性
本研究中使用的细胞系如下。A549，非小细胞肺癌；
U87，胶质母细胞瘤细胞；SKOV-3，卵巢癌细胞(对肿瘤坏死因子有抗性，并且对若干种细胞毒性药物(包括白喉毒素，顺铂和阿霉素)有抗性)；KB-3-1，宫颈癌细胞；KB-8-5，多抗药性宫颈癌细胞；KB-CP.5，顺铂抗药性宫颈癌细胞；D556，髓母细胞瘤细胞；NCI-H460，大细胞肺癌；OVCAR-3，卵巢癌(抗药；对临床相关浓度的阿霉素、美法仑和顺铂有抗性)；BEAS-2B，支气管上皮细胞；HEK-293，胚胎肾细胞；MRC-5，肺成纤维细胞；RAW264.7，巨噬细胞；和NCI-NIH/3T3，成纤维细胞。
对于两性离子VPOA-6，癌细胞和正常细胞的细胞活力(IC50)
Figure GDA0003475863550000341

Claims (14)

1.多金属氧酸盐络合物在制备用于治疗癌症的药物组合物中的用途，其中当所述药物组合物被使用时，有效量的所述多金属氧酸盐络合物被给予至对其有需要的受试者，其中该多金属氧酸盐络合物是[V6O13{(OCH2)3CNH3}2]或其盐。
2.如权利要求1所述的用途，其中，该受试者处于癌症风险，或表现出癌症的症状或诊断为癌症。
3.如权利要求1所述的用途，其中，该癌症是白血病、淋巴瘤、黑素瘤、胶质母细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、皮肤癌、胰腺癌、前列腺癌、头癌、颈癌、膀胱癌和肾癌。
4.如权利要求1所述的用途，其中，该药物组合物与第二化学治疗剂组合给予。
5.如权利要求4所述的用途，其中，该第二化学治疗剂是基于铂的抗肿瘤药、顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、四硝酸三铂、菲铂、吡铂、沙铂、或其组合。
6.一种药物组合物，该药物组合物包含[V6O13{(OCH2)3CNH3}2]或其盐，及药学上可接受的赋形剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物，呈丸剂、胶囊或任选地包含肠溶包衣的片剂的形式。
8.如权利要求6所述的药物组合物，呈任选地包含肠溶包衣的微粉化颗粒的形式。
9.如权利要求6所述的药物组合物，呈水性缓冲溶液的形式。
10.如权利要求6所述的药物组合物，其中该药学上可接受的赋形剂选自聚乙二醇、丙二醇、糖、山梨酸、淀粉、滑石、纤维素、纤维素醚、交联羧甲基纤维素钠、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和甘露糖醇。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其中该糖选自多糖、蔗糖和乳糖，该纤维素选自微晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和羧甲基纤维素。
12.如权利要求6所述的药物组合物，其中该药学上可接受的赋形剂选自钙盐、二氧化硅、氧化铁、氧化镁、二氧化钛、十二烷基硫酸钠、和硬脂酸或硬脂酸的盐。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中该钙盐是磷酸钙或硬脂酸钙，该硬脂酸的盐为硬脂酸镁。
14.如权利要求6所述的药物组合物，其中该药学上可接受的赋形剂选自明胶、交联聚维酮、聚维酮和对羟基苯甲酸酯。
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