CN104415332B - 异硫氰酸酯类化合物与激酶抑制剂类药物在癌症治疗中的联合应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及异硫氰酸酯类化合物与激酶抑制剂类药物在癌症治疗中的联合应用，具体地公开了一种组合物，包括：(A)治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；(B)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为激酶抑制剂类抗癌药物，并且所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比范围为1：1000至1000：1。本发明还公开了一种活性成分组合、药盒、药物组合物及其它们在制备抗癌药物中的用途。本发明的组合物、活性成分组合和药盒具有优异的抑制癌细胞生长的作用。
Description
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种包括异硫氰酸酯类化合物或其衍生物和激酶抑制剂类抗癌药物的组合物、药盒和药物组合物，以及其在制备治疗癌症药物中的应用。
背景技术
肿瘤是威胁人类健康的重大疾病。肿瘤的治疗一直被全世界所密切关注。传统的化学治疗药物非特异性地阻断细胞分裂从而引起细胞死亡，在杀死肿瘤细胞的同时，也破坏了人体正常细胞。许多细胞毒性药物治疗范围有限，且易引起治疗相关的不良反应。而靶向于特异性通路可阻止肿瘤生长并减少对正常细胞的毒性。抗肿瘤药物的开发已经从经验的随机筛选，过渡到合理的根据作用机制而靶向于特异细胞功能异常的药物开发。许多由靶向策略所开发的药物已经应用于临床并取得了良好的疗效。
随着分子生物学的发展，基于肿瘤分子机制的肿瘤分子靶向治疗的研究已获重大进展。蛋白激酶抑制剂是目前肿瘤靶向治疗药物研究的重点之一，通过阻碍细胞内分子传导通路，影响肿瘤细胞的存活、增殖以及疾病进展。然而，单纯使用激酶抑制剂的药效有限并存在一定的毒副作用。因此，临床治疗癌症急需治疗效果显著并且毒副作用小的药物组合。
异硫氰酸酯类化合物（ITCs）源自于人类最普遍食用的蔬菜。国内外同行对其的研究已达数十年，通过体内外动物实验发现了ITCs对多种癌症具有有效的预防作用，流行病学研究也证实了摄入含有ITCs的蔬菜能够有效地减少人类患各种癌症的风险。基础研究表明ITCs是既能抑制异常的DNA甲基化又能抑制组蛋白脱乙酰基酶的双重抑制剂，可用于治疗和预防恶性肿瘤。而且由于其为日常食物成分，人们的耐受性高而毒副作用小，是与其他抗癌药物联合应用的理想活性成分。
发明内容
本发明的目的在于提供一种用于癌症治疗的组合物、药盒以及活性成分的组合，及其在制备癌症治疗药物中的用途，利用两种活性成分的协同作用，以增强治疗癌症的效果。
本发明的第一方面提供了一种组合物，其特征在于，所述组合物包括：
(A)治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；
(B)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为激酶抑制剂类抗癌药物；
并且所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比范围为1:1000至1000：1。
在另一优选例中，第一活性成分与第二活性成分的质量比优选为范围为1:100至100：1、更优选范围为1:10至100：1。
在另一优选例中，第一活性成分的含量范围为1%至99%，以组合物活性成分的总重量计。优选为10%至99%，更优选为20%至99%。
在另一优选例中，第二活性成分的含量范围为1%至99%，以组合物活性成分的总重量计。优选为1%至90%，更优选为1%至80%。
在另一优选例中，所述第一活性成分是式（I）所示的化合物或如式（II）所示的衍生物：
A-NCS （式I）
在式I中：
NCS为异硫氰酸酯基；
A为－XR1或－CR2R3R4，其中
X为-(CH2)n-，n为0-6的整数；
R1为甲基、叔丁基、异丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、环己基、甲基亚硫酰基、萘基、甲基环己基、吗啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三甲基硅基、取代或未取代的苯基；
所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤素原子、甲基、溴甲基、乙基、甲氧基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基；
R2、R3、R4各自独立地为H、苯基或C1-3烷基；
（式II）
在式II中：
A如通式I中所定义；
R5为氢或通过硫原子与的碳原子连接的衍生自以下化合物的基团：N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸(C1-6烷基)酯、半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸(C1-6烷基)酯。
在另一优选例中，所述氨基酸选自：甘氨酸、谷氨酸、丝氨酸、丙氨酸或蛋氨酸。
在另一优选例中，所述第一活性成分选自下组：异硫氰酸酯、异硫氰酸酯的N-乙酰半胱氨酸加合物或其组合；
其中，所述异硫氰酸酯选自下组：苯基异硫氰酸乙酯、异硫氰酸环己基酯、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、3-苯基丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯基己基异硫氰酸酯、三苯基甲基异硫氰酸酯、1-异硫氰酸-4-甲磺酰基丁烷（莱菔硫烷）、异硫氰酸α-甲基苄酯、异硫氰酸己酯、异硫氰酸甲基环己酯、1-萘异硫氰酸酯、2-氯苯基异硫氰酸酯、2-溴苯基异硫氰酸酯、3-氯苯基异硫氰酸酯、3-溴苯基异硫氰酸酯、3-硝基苯基异硫氰酸酯、4-叠氮苯异硫氰酸酯、4-氟苯基异硫氰酸酯、4-氯苯基异硫氰酸酯、4-溴苯基异硫氰酸酯、4-硝基苯基异硫氰酸酯、乙氧羰基异硫氰酸酯、叔辛基异硫氰酸酯、对甲苯异硫氰酸酯、苯甲酰基异硫氰酸酯、邻甲苯异硫氰酸酯、间甲苯异硫氰酸酯、2,3,4-三氟苯基异硫氰酸酯、2,5-二甲氧基苯基异硫氰酸酯、2-(4-吗啉)乙基异硫氰酸酯、2-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、2-(二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、2-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、2-氟-5-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3,5-双(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3-(4-吗啉基)丙基异硫氰酸酯、3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3-(二乙基氨基)丙基异硫氰酸酯、3-(甲硫基)丙基异硫氰酸酯、3-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、3-氰基苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲硫基)苯基异硫氰酸酯、4-(二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、4-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、4-氰基苯基异硫氰酸酯、4-溴-2-氟苯基异硫氰酸酯、4-甲氧基苯基异硫氰酸酯、甲代烯丙基异硫氰酸酯、2-(4-异硫氰酸苯氧基)甲苯磺酸乙酯、异硫氰酸2-氯乙酯、异硫氰酸(2-氟苯)酯、异硫氰酸(3-氟苯)酯、异硫氰酸丁酯、异硫氰酸三甲基硅酯、异硫氰酸丙酯、异硫氰酸乙酯、异硫氰酸叔丁酯、异硫氰酸异丙酯、异硫氰酸烯丙酯、异硫氰酸甲酯、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苯甲酯、异硫氰酸苯酯、2,4,5-三氯异硫氰酸苯酯、2,4,6-三氯异硫氰酸苯酯、2,4-二氟异硫氰酸苯酯、2,5-二氟异硫氰酸苯酯、2,6-二氟异硫氰酸苯酯、2,6-二甲基异硫氰酸苯酯、2-乙基异硫氰酸苯酯、2-氯-4-硝基异硫氰酸苯酯、3-甲氧基异硫氰酸苯酯、4-(溴甲基)异硫氰酸苯酯、4-乙基异硫氰酸苯酯、5-氯-2-甲基异硫氰酸苯酯、1,4-二硫异氰酸酯丁烷、2-氯-5-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、2-甲氧基-4-硝基异硫氰酸苯酯、3,4,5-三甲氧基异硫氰酸苯酯、3-(三氟甲硫基)异硫氰酸苯酯、4-氯-3-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、4-甲基-3-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、2,3-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,4-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,6-二氯苯基异硫代氰酸酯、2-(4-氯苯基)乙基异硫代氰酸酯、2-(乙氧基羰基)苯基异硫代氰酸酯、2-甲氧基-5-甲基苯基异硫代氰酸酯、2-甲氧基苯基硫代异氰酸酯、2-甲烷氧基乙基硫代异氰酸酯、3,4-二氯苯基异硫代氰酸酯、3,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、4-氟-3-(三氟甲基)苯基异硫代氰酸酯、4-碘苯基异硫代氰酸酯、3-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、4-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、异硫氰酸二苯乙酯。
较佳地选自下组：异硫氰酸酯、异硫氰酸酯的N-乙酰半胱氨酸加合物或其组合；
其中，所述异硫氰酸酯选自下组：苯乙基异硫氰酸酯、烯丙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸乙酯、环己基异硫氰酸脂、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、3-苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯己基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、莱菔硫烷或其组合。
在另一优选例中，所述第一活性成分选自下组：苯乙基异硫氰酸酯、烯丙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸乙酯、环己基异硫氰酸脂、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、3-苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯己基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、莱菔硫烷、苯乙基异硫氰酸酯-N-乙酰半胱氨酸加合物或其组合。
在另一优选例中，所述第一活性成分选自下组：苯甲基异硫氰酸酯、苯乙基异硫氰酸酯、环己基异硫氰酸酯、苯乙基异硫氰酸酯-N-乙酰半胱氨酸加合物或其组合。
在另一优选例中，所述第一活性成分化合物来自：动植物体、化学合成或半化学合成。
在另一优选例中，所述第二活性成分选自下组中的一种或多种：酪氨酸受体激酶抑制剂、酪氨酸非受体激酶抑制剂、多靶点激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂、磷脂酰肌-3激酶抑制剂、雷帕霉素(PI3K-AKTmTOR)信号通路抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂、组蛋白去乙酸化酶(HDAC)抑制剂、26S蛋白酶的抑制剂、三氧化二砷。
在另一优选例中，所述酪氨酸受体激酶抑制剂包括：吉非替尼、埃罗替尼、拉帕替尼、克唑替尼。
在另一优选例中，所述多靶点激酶抑制剂包括：阿西替尼、伊马替尼、索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、索尼替尼、西地拉尼、多维替尼、莫替沙尼、米哚妥林。
在另一优选例中，所述酪氨酸非受体激酶抑制剂包括：伯舒替尼、尼罗替尼、达沙替尼。
在另一优选例中，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂包括：威罗菲尼（Vemurafenib）、Hesperadin、MK0457、ZM447439，
其中，Hesperadin的结构式为
MK0457的结构式为
ZM447439的结构式为
在另一优选例中，所述磷脂酰肌-3激酶抑制剂包括：沃曼青霉素、槲皮素衍生物。
在另一优选例中，所述雷帕霉素(PI3K-AKTmTOR)信号通路抑制剂包括：依维莫司、西罗莫司。
在另一优选例中，所述组蛋白乙酰化酶抑制剂包括：罗米地辛、伏立诺他。
在另一优选例中，所述26S蛋白酶的抑制剂包括：硼替佐米。
在另一优选例中，所述基质金属蛋白酶抑制剂包括：巴马司他、坦诺司他、马立马司他、普啉司他。
在另一优选例中，所述细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂包括：Flavopiridol、Staurosporine、Roscovitine、靛玉红衍生物。
其中，Flavopiridol的CAS号为146426-40-6，结构式为：
Staurosporine的CAS号为62996-74-1，结构式为：
Roscovitine的CAS号为186692-46-6，结构式为：
在另一优选例中，所述第二活性成分选自下组中的一种或多种：阿西替尼、埃罗替尼、伊马替尼、尼罗替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、伯舒替尼、克唑替尼、达沙替尼、吉非替尼、拉帕替尼、舒尼替尼、凡德他尼、索尼替尼、西地拉尼、多维替尼、莫替沙尼、米哚妥林、威罗菲尼、Hesperadin、MK0457、ZM447439、依维莫司、西罗莫司、罗米地辛、伏立诺他、三氧化二砷、硼替佐米、沃曼青霉素、Flavopiridol、Staurosporine、Roscovitine、槲皮素衍生物、靛玉红衍生物。
在另一优选例中，所述第二活性成分选自下组中的一种或多种：阿西替尼、埃罗替尼、伊马替尼、尼罗替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、依维莫司、三氧化二砷、硼替佐米、罗米地辛、伏立诺他、威罗菲尼。
在另一优选例中，所述的组合物为药物组合物。
本发明的第二方面提供了一种药盒，所述的药盒包括：
(A)含有异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的第一制剂；
(B)含有激酶抑制剂类抗癌药物的第二制剂；
(C)使用说明书。
在另一优选例中，所述异硫氰酸酯类化合物或其衍生物为式（I）所示的化合物或如式（II）所示的衍生物。
在另一优选例中，所述异硫氰酸酯类化合物或其衍生物选自：苯乙基异硫氰酸酯、烯丙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸乙酯、环己基异硫氰酸脂、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、3-苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯己基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、莱菔硫烷、苯乙基异硫氰酸酯-N-乙酰半胱氨酸加合物或其组合。
在另一优选例中，所述激酶抑制剂类抗癌药物选自下组中的一种或多种：酪氨酸受体激酶抑制剂、酪氨酸非受体激酶抑制剂、多靶点激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂、磷脂酰肌-3激酶抑制剂、雷帕霉素(PI3K-AKTmTOR)信号通路抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂、组蛋白去乙酸化酶(HDAC)抑制剂、26S蛋白酶的抑制剂、三氧化二砷。
在另一优选例中，第二制剂所含激酶抑制剂类抗癌药物选自下组中的一种或多种：阿西替尼、埃罗替尼、伊马替尼、尼罗替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、伯舒替尼、克唑替尼、达沙替尼、吉非替尼、拉帕替尼、舒尼替尼、凡德他尼、索尼替尼、西地拉尼、多维替尼、莫替沙尼、米哚妥林、威罗菲尼、Hesperadin、MK0457、ZM447439、依维莫司、西罗莫司、罗米地辛、伏立诺他、三氧化二砷、硼替佐米、沃曼青霉素、Flavopiridol、Staurosporine、Roscovitine、槲皮素衍生物、靛玉红衍生物。
在另一优选例中，所述的使用说明书中注明将所述第一制剂和第二制剂进行联用，从而抑制肿瘤细胞生长或治疗癌症。
在另一优选例中，所述第一制剂、第二制剂在抑制肿瘤细胞生长或治疗癌症中同时给药、分别给药或顺序给药。
本发明的第三方面提供了一种活性成分的组合，所述组合包括以下组分或由以下组分组合而成：
(A)第一活性成分，所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；
(B)第二活性成分，所述第二活性成分为激酶抑制剂类抗癌药物。
在另一优选例中，所述组合中，所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比范围为1：1000至1000：1。
在另一优选例中，所述组合用于制备抑制癌细胞的药物、保健品或食品，或用于制备抗癌的药物。
本发明的第四方面提供了本发明第一方面所述的组合物的用途，所述组合物用于制备抑制癌细胞的药物、保健品或食品，或用于制备抗癌的药物。
在另一优选例中，所述癌细胞来自以下癌症：前列腺癌、肺癌、肝癌、乳癌、肾癌、大肠直肠癌、膀胱癌、胰腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌、白血病、骨肉瘤、非何杰金淋巴瘤、黑色素瘤或结肠癌。
在另一优选例中，所述癌细胞包括肾癌786-O细胞、胰腺癌PANC-1细胞、白血病HL-60细胞、肺癌A549细胞、骨肉瘤Saos-2细胞、人淋巴瘤Jurkat E6-1细胞、黑色素瘤SK-MEL-28细胞、结肠癌HT29细胞。
在另一优选例中，所述的抗癌的组合物包括：药物组合物、食品或保健品。
在另一优选例中，在使用所述药物组合物之前、同时或之后，配合使用其他治疗癌症的活性物质、实施针对癌症的外科手术或给予针对癌症的放射性治疗，或与基因治疗联合使用，或与生物调节剂联合使用。
在另一优选例中，其他治疗抗癌的活性物质包括：烷化剂。
本发明的第五方面提供了一种体外非治疗性抑制癌细胞生长的方法，包括步骤：使用本发明第一方面所述的组合物或本发明第三方面所述的活性成分组合，来抑制癌细胞的生长。
在另一优选例中，所述方法包括步骤：在第一活性成分和第二活性成分与癌细胞的存在下，培养癌细胞，从而抑制癌细胞的生长。
在另一优选例中，所述方法包括以下步骤：
(1)将癌细胞培养20-30小时；
(2)加入所述的第一活性成分和第二活性成分后，继续培养1-100小时；
(3)测定细胞存活率，计算联合指数CI值。
本发明的第六方面提供了一种癌症的预防或治疗方法，所述的方法包括步骤：给需要的对象，施用本发明第一方面所述的组合物、本发明第二方面所述的药盒或本发明第三方面所述的活性成分组合。
在另一优选例中，所述的癌症为前列腺癌、肺癌、乳癌、肝癌、肾癌、大肠直肠癌、膀胱癌、胰腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌、白血病、骨肉瘤、非何杰金淋巴瘤、黑色素瘤、结肠癌。优选肾癌、胰腺癌、白血病、肺癌、骨肉瘤、非何杰金淋巴瘤、黑色素瘤、结肠癌。
在另一优选例中，所述的对象为哺乳动物(如人)。
在另一优选例中，所述组合物活性成分的日施用量为0.1-2000毫克。
在另一优选例中，所述第一活性成分的日施用量为0.1mg-1000mg，所述第二活性成分的施用量为0.01mg-1500mg。在另一优选例中，所述第一制剂活性成分的施用量为1mg-500mg，所述第二制剂的施用量为0.1mg-1300mg。
在另一优选例中，所述施用包括先后依次施用第一活性成分和第二活性成分，或同时施用第一活性成分和第二活性成分。
本发明第七方面提供了一种用于治疗癌症的药物组合物，所述药物组合物含有：
(A)治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；
(B)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为激酶抑制剂类抗癌药物；
(C)药学上可接受的载体；
并且所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比范围为1:1000至1000：1。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入地研究，意外地发现了将异硫氰酸酯类化合物或其衍生物联合激酶抑制剂类抗癌药物可协同作用于癌症。协同治疗效果明显优于二者的单独使用。在此基础上，完成了本发明。
第一活性成分
本发明所述第一活性成分即为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物，所述的第一活性成分如为式（I）所示的化合物或其如式（II）所示的衍生物，或它们的组合：
A-NCS （式I）
在式I中：
NCS为异硫氰酸酯基；
A为－XR1或－CR2R3R4，其中
X为-(CH2)n-，n为0-6的整数；
R1为甲基、叔丁基、异丙基、甲硫基、甲氧基、烯丙基、甲代烯丙基、环己基、甲基亚硫酰基、萘基、甲基环己基、吗啉基、二乙基氨基、苯甲酰基、乙氧基羰基、叔辛基、氯原子、三甲基硅基、取代或未取代的苯基；
所述的“取代”指基团中一个或多个H被选自下组的取代基所取代：卤素原子、甲基、溴甲基、乙基、甲氧基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基、甲硫基、氰基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、叔丁氧基羰基、乙氧基羰基；
R2、R3、R4各自独立地为H、苯基或C1-3烷基；
（式II）
在式II中：
A如通式I中所定义；
R5为氢或通过硫原子与的碳原子连接的衍生自以下化合物的基团：N-乙酰半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸(C1-6烷基)酯、半胱氨酰氨基酸和半胱氨酰氨基酸(C1-6烷基)酯。
在另一优选例中，所述氨基酸选自：甘氨酸、谷氨酸、丝氨酸、丙氨酸、或蛋氨酸。
一类优选的第一活性成分选自下组：异硫氰酸酯、异硫氰酸酯的N-乙酰半胱氨酸加合物或其组合；
其中，所述异硫氰酸酯选自下组：苯基异硫氰酸乙酯、异硫氰酸环己基酯、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、3-苯基丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯基己基异硫氰酸酯、三苯基甲基异硫氰酸酯、1-异硫氰酸-4-甲磺酰基丁烷（莱菔硫烷）、异硫氰酸α-甲基苄酯、异硫氰酸己酯、异硫氰酸甲基环己酯、1-萘异硫氰酸酯、2-氯苯基异硫氰酸酯、2-溴苯基异硫氰酸酯、3-氯苯基异硫氰酸酯、3-溴苯基异硫氰酸酯、3-硝基苯基异硫氰酸酯、4-叠氮苯异硫氰酸酯、4-氟苯基异硫氰酸酯、4-氯苯基异硫氰酸酯、4-溴苯基异硫氰酸酯、4-硝基苯基异硫氰酸酯、乙氧羰基异硫氰酸酯、叔辛基异硫氰酸酯、对甲苯异硫氰酸酯、苯甲酰基异硫氰酸酯、邻甲苯异硫氰酸酯、间甲苯异硫氰酸酯、2,3,4-三氟苯基异硫氰酸酯、2,5-二甲氧基苯基异硫氰酸酯、2-(4-吗啉)乙基异硫氰酸酯、2-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、2-(二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、2-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、2-氟-5-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3,5-双(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3-(4-吗啉基)丙基异硫氰酸酯、3-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、3-(二乙基氨基)丙基异硫氰酸酯、3-(甲硫基)丙基异硫氰酸酯、3-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、3-氰基苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲基)苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、4-(三氟甲硫基)苯基异硫氰酸酯、4-(二氟甲氧基)苯基异硫氰酸酯、4-(甲硫基)苯基异硫氰酸酯、4-氰基苯基异硫氰酸酯、4-溴-2-氟苯基异硫氰酸酯、4-甲氧基苯基异硫氰酸酯、甲代烯丙基异硫氰酸酯、异硫氰酸α-甲基苄酯、2-(4-异硫氰酸苯氧基)甲苯磺酸乙酯、异硫氰酸2-氯乙酯、异硫氰酸(2-氟苯)酯、异硫氰酸(3-氟苯)酯、异硫氰酸2-苯乙酯、异硫氰酸丁酯、异硫氰酸三甲基硅酯、异硫氰酸三苯基甲基酯、异硫氰酸丙酯、异硫氰酸乙酯、异硫氰酸叔丁酯、异硫氰酸异丙酯、异硫氰酸烯丙酯、异硫氰酸甲酯、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苯甲酯、异硫氰酸苯酯、2,4,5-三氯异硫氰酸苯酯、2,4,6-三氯异硫氰酸苯酯、2,4-二氟异硫氰酸苯酯、2,5-二氟异硫氰酸苯酯、2,6-二氟异硫氰酸苯酯、2,6-二甲基异硫氰酸苯酯、2-乙基异硫氰酸苯酯、2-氯-4-硝基异硫氰酸苯酯、3-甲氧基异硫氰酸苯酯、4-(溴甲基)异硫氰酸苯酯、4-乙基异硫氰酸苯酯、5-氯-2-甲基异硫氰酸苯酯、1,4-二硫异氰酸酯丁烷、2-氯-5-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、2-甲氧基-4-硝基异硫氰酸苯酯、3,4,5-三甲氧基异硫氰酸苯酯、3-(三氟甲硫基)异硫氰酸苯酯、4-氯-3-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、4-甲基-3-(三氟甲基)异硫氰酸苯酯、2,3-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,4-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、2,6-二氯苯基异硫代氰酸酯、2-(4-氯苯基)乙基异硫代氰酸酯、2-(乙氧基羰基)苯基异硫代氰酸酯、2-甲氧基-5-甲基苯基异硫代氰酸酯、2-甲氧基苯基硫代异氰酸酯、2-甲烷氧基乙基硫代异氰酸酯、3,4-二氯苯基异硫代氰酸酯、3,5-二氯苯基异硫代氰酸酯、3-(甲硫基)苯基异氰酸酯、4-(甲硫基)苯基异氰酸酯、4-三氟甲基硫代苯基异氰酸酯、4-氟-3-(三氟甲基)苯基异硫代氰酸酯、4-氟-3-(三氟甲基)苯基异硫代氰酸酯、4-碘苯基异硫代氰酸酯、3-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、4-异硫氰基苯甲酸叔丁酯、异硫氰酸二苯乙酯。
较佳地选自下组：异硫氰酸酯、异硫氰酸酯的N-乙酰半胱氨酸加合物或其组合；
其中，所述异硫氰酸酯选自下组：苯乙基异硫氰酸酯、烯丙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸乙酯、环己基异硫氰酸脂、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、3-苯基丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯基己基异硫氰酸酯、三苯基甲基异硫氰酸酯、莱菔硫烷。
在另一优选例中，所述第一活性成分选自下组：苯乙基异硫氰酸酯、烯丙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸酯、苯基异硫氰酸乙酯、环己基异硫氰酸脂、4-甲氧基苄基异硫氰酸酯、异硫氰酸4-氯苄酯、3-苯丙基异硫氰酸酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯己基异硫氰酸酯、三苯甲基异硫氰酸酯、莱菔硫烷、苯乙基异硫氰酸酯-N-乙酰半胱氨酸加合物或其组合。
更佳地选自：苯甲基异硫氰酸酯、苯乙基异硫氰酸酯、环己基异硫氰酸酯、苯乙基异硫氰酸酯-N-乙酰半胱氨酸加合物。
上述异硫氰酸酯类化合物或其衍生物可以单独使用或者以两种或更多种方式组合使用，当组合使用时，在达到治疗目的的前提下，各个化合物的质量比无特别限制。
在本发明中，对于获得异硫氰酸酯类化合物的方法没有特别的限制，比如其可以从天然植物(例如芥菜或萝卜)中提取、采用化学合成或半化学合成的方法制备等。本发明中所使用的异硫氰酸酯类化合物可通过市售途径获得，例如可购自Sigma-Aldrich公司。
第二活性成分
本发明所述第二活性成分为激酶抑制剂类抗癌药物，所述第二活性成分选自下组中的一种或多种：酪氨酸受体激酶抑制剂、酪氨酸非受体激酶抑制剂、多靶点激酶抑制剂、丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂、磷脂酰肌-3激酶抑制剂、雷帕霉素(PI3K-AKTmTOR)信号通路抑制剂、基质金属蛋白酶抑制剂、细胞周期依赖性蛋白激酶抑制剂、组蛋白去乙酸化酶(HDAC)抑制剂、26S蛋白酶抑制剂、三氧化二砷。
在另一优选例中，所述第二活动成分选自下组中的一种或多种：阿西替尼、埃罗替尼、伊马替尼、尼罗替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、伯舒替尼、克唑替尼、达沙替尼、吉非替尼、拉帕替尼、舒尼替尼、凡德他尼、索尼替尼、西地拉尼、多维替尼、莫替沙尼、米哚妥林、威罗菲尼、Hesperadin、MK0457、ZM447439、依维莫司、西罗莫司、罗米地辛、伏立诺他、三氧化二砷、硼替佐米、沃曼青霉素、槲皮素衍生物、Flavopiridol、Staurosporine、Roscovitine、靛玉红衍生物。
在另一优选例中，所述第二活性成分选自下组中的一种或多种：阿西替尼、埃罗替尼、伊马替尼、尼罗替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、依维莫司、三氧化二砷、硼替佐米、罗米地辛、伏立诺他、威罗菲尼。
组合物、药盒、活性成分组合和药物组合物
本发明所述组合物可以是药物组合物(药品)、食品或保健品，所述组合物包括：
(A)治疗有效量的第一活性成分；
(B)治疗有效量的第二活性成分；
并且所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比范围为1:1000至1000：1。
在本发明的药物组合物中，第一活性成分的含量范围为0.1%至99.9%，以组合物的总重量计。优选为10%至99%，更优选为20%至99%。第二活性成分的含量范围为1%至99%，以组合物的总重量计。优选为1%至90%，更优选为1%至80%。
必要时，所述组合物还可以包括药学、食品学、保健品学上可接受的载体。如本文所用，术语“药学、食品学或保健品学上可接受的”的成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即有合理的效益/风险比的物质。如本文所用，术语“有效量”是指可对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。
如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。
本发明所述的含有第一活性成分、第二活性成分、或它们的衍生物、代谢物的药品、食品、保健品组合物，可以是适宜口服给药的各种剂型外，还可以是各种外用给药制剂或其它胃肠道外给药制剂。例如，本发明所述的外用给药制剂，还可以通过添加表面活性剂、透皮吸收促进剂、防腐剂、溶剂、抗氧剂、保湿剂、pH调节剂、着色剂、香料等辅料，进一步制备成(包括但不限于)：搽剂、酊剂、油剂、软膏剂、硬膏剂、糊剂、熨剂、贴膏、贴片、涂膜剂、膜剂、凝胶剂、巴布剂、穴位贴敷剂、喷雾剂、气雾剂、植入剂、乳剂等。对于癌症，优选的剂型包括：口服给药的各种剂型、植入剂、注射剂。
本发明的组合物所添加的辅料为制剂领域常用辅料，其种类、使用方法、来源为本领域技术人员所熟知。
本发明还提供了一种活性成分的组合，所述组合包括以下组分或由以下组分组合而成：
(A)第一活性成分，所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物或其衍生物；
(B)第二活性成分，所述第二活性成分为激酶抑制剂类抗癌药物。
所述组合中，所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比范围为1:1000至1000：1。
本发明还提供了一种药盒，所述的药盒包括：
(A)含有异硫氰酸酯类化合物或其衍生物的第一制剂；
(B)含有激酶抑制剂类抗癌药物的第二制剂；
(C)使用说明书。
所述的使用说明书中注明将所述第一制剂和第二制剂进行联用，从而抑制瘤细胞生长或治疗癌症。
本发明的组合物、活性成分组合、药物组合物、药盒、食品和保健品均可采用常规方法和设备进行制备。
组合物、活性成分组合、药物组合物、药盒的用途和给药方式
本发明提供了上述组合物、活性成分组合、药物组合物在制备抑制癌细胞的药物、保健品或食品，或用于制备抗癌的药物保健品或食品，或用于制备抗癌的药物中的应用。
本发明提供的组合物、药盒、活性成分组合以及药物组合物可对前列腺癌、肺癌、乳腺癌、大肠直肠癌、膀胱癌、胰腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、皮肤癌、白血病、非何杰金淋巴瘤等癌细胞的抑制产生协同作用。不限于理论，本发明所述的组合物、药盒、活性成分组合以及药物组合物抑制癌细胞生长和转移作用的机制很可能是多层次和多靶点的。它对癌细胞的抑制是通过几种不同的机理和途径完成的。比如，它可以恢复毒物清除基因谷胱甘肽-S转移酶P1（GSTP1）的表达，可以诱导细胞周期停滞，可以诱导细胞凋亡。而诱导细胞周期停滞又通过几种途径完成：诱导细胞周期停滞蛋白Cdk1和降解细胞分裂周期蛋白Cdc25C。诱导细胞凋亡可以通过介导Bak和Bax蛋白，降低凋亡抑制蛋白XIAP和Survivin的表达，抑制氧化磷酸化引发活性氧活性，还有促进P53表达和激活AP-1等等。
在使用本发明的组合物、活性成分组合、药物组合物以及药盒之前、同时或之后，可配合使用其他治疗癌症的活性物质（例如烷化剂等抗癌活性物质）、实施针对癌症的外科手术或给予针对癌症的放射性治疗，或与基因治疗联合使用，或与生物调节剂联合使用。
在联用本发明的药盒中的第一制剂和第二制剂时，第一制剂和第二制剂可以同时给药、分别给药或顺序给药。第一制剂活性成分的安全有效的日使用剂量一般为0.1mg-1000mg，较佳地为1mg-500mg，第二制剂的活性成分安全有效的使用剂量一般为0.01mg-1500mg，较佳地为0.1mg-1300mg，给药方式包括：联合用药时，第一制剂可以口服给药，还可以是外用给药或其他胃肠道外给药，第二制剂可以口服给药，还可以是外用给药或其他胃肠道外给药。
联合用药过程中，药物的相互作用根据药物共同使用时的效应分为加合作用、协同作用、拮抗作用，协同作用是指联合用药的药物共同使用时的效应要比单独使用大很多倍，加和作用是指联合用药的药物共同使用时的效应要与单独使用相当，拮抗作用是指联合用药的药物共同使用时的效应要比单独使用小。在本发明中，首次发现第一制剂和第二制剂合用具有协同作用。
本发明还提供了一种癌症的预防或治疗方法，所述的方法包括步骤：给需要的对象，施用本发明的组合物、活性成分组合、药物组合物以及药盒。其中施用量为1mg至2000mg。所述的对象为哺乳动物，优选地为人。
在抑制癌细胞生长或预防和治疗癌症时，本发明的施用方式包括先后依次施用第一活性成分和第二活性成分，或同时施用第一活性成分和第二活性成分。
使在施用本发明的组合物、活性成分组合、药物组合物时，是将安全有效量的本发明组合物、活性成分组合、药物组合物施用于哺乳动物，其中，第一活性成分的安全有效日剂量通常至少约0.1mg，而且在大多数情况下不超过约1000mg。较佳地，该剂量是约1mg-500mg；第二活性成分的安全有效日剂量通常至少约0.01mg，而且在大多数情况下不超过1500mg。较佳地，该剂量范围是0.1mg-1300mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是在熟练医师技能范围之内的。当先后依次施用第一活性成分和第二活性成分时，施用的间隔时间无特别要求。
本发明的组合物、活性成分组合、药物组合物以及药盒中的第一活性成分和第二活性成分分别以相同或不同的途径同时或相继给药，其中包括但并不限于：口服给药、注射给药、瘤内给药、植入给药、腔内给药、肛门给药、透皮给药、内外敷；
优选的注射给药包括：静脉注射、肌肉注射、皮下注射、腔内注射。
本发明还提供了一种体外非治疗性抑制癌细胞生长的方法，所述方法包括使用如本发明的组合物、活性成分组合、药物组合物，抑制癌细胞的生长的步骤，即在第一活性成分和第二活性成分与细胞的存在下，培养癌细胞，从而抑制癌细胞的生长。
所述方法具体包括以下步骤：
(1)将癌细胞培养20-30小时；
(2)加入所述的第一活性成分和第二活性成分，组合后，继续培养1-100小时；
(3)测定细胞存活率，计算联合指数CI值。
与现有技术相比，本发明的组合物、活性成分组合、药物组合物以及药盒的主要优点在于：
(1)本发明运用细胞生物学方法，证实异硫氰酸酯类化合物或其衍生物能有效抑制癌细胞的生长。
(2)本发明发现异硫氰酸酯类化合物或其衍生物与激酶抑制剂类抗癌药物联合使用可协同作用于癌细胞，增强了癌症的治疗效果。另外，有效地降低了达到同样治疗效果的激酶抑制剂类药物的剂量，减轻了治疗的毒副作用，提高了患者的生活质量。从而为癌症的预防和治疗提供了一类新型药物。
（3）本发明可以有效地减缓和拖延癌症的发生。延长患者生命，降低死亡率。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何被提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
通用实验材料与方法
试剂：苯乙基异硫氰酸酯、环己基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯；阿西替尼、埃罗替尼、伊马替尼、尼罗替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、依维莫司、三氧化二砷、硼替佐米、罗米地辛、伏立诺他、威罗菲尼、伊立替康、甲氨蝶呤。
本发明实施例所用的试剂可从市场购得或通过本领域常规的方法合成制得。
384孔板、96孔板、干粉、培养基RPMI1640液体包装、培养基DMEM液体包装、培养基IMDM液体包装、胎牛血清、DMSO、青霉素、链霉素等。
细胞培养：
786-O细胞、PANC-1细胞、HL-60细胞、A549细胞、Saos-2细胞、Jurkat E6-1细胞、SK-MEL-28细胞、HT29细胞，由上海美迪西生物医药有限公司提供，置于37℃，5%CO2细胞培养箱中，分别以10%FBS的RPMI1640培养基培养（786-O细胞、Jurkat E6-1细胞），以10%FBS的DMEM培养基培养（A549、PANC-1、SK-MEL-28、HT29细胞），以20%FBS的IMDM培养基培养（HL-60细胞）。
药物作用细胞IC50检测：
异硫氰酸酯类化合物或其衍生物与激酶抑制剂类药物，分别单独作用或合并作用于人癌细胞。接种细胞到384孔板，于CO2培养箱继续培养24小时后给药，药物溶解在DMSO中，先在96孔板内进行9个浓度梯度稀释，再加入相应细胞的384孔板，DMSO在384孔板内浓度小于1%。每个浓度设3个复孔。细胞给药后在CO2培养箱内继续培养72h，后用试剂和发光检测仪检测细胞存活率。并计算出各给药组的IC50值。
药物协同作用计算：
两个药物之间的相互作用（协同，加和，拮抗）通过联合指数CI值定义。
CI值通过以下公式计算：CI=(Am)50/(As)50+(Bm)50/(Bs)50，
(Am)50代表药物A在联合作用时要达到50%抑制率（IC50）所需的浓度，
(As)50代表药物A单独作用时要达到50%抑制率（IC50）所需的浓度；
(Bm)50代表药物B在联合作用时要达到50%抑制率（IC50）所需的浓度，
(Bs)50代表药物B单独作用时要达到50%抑制率（IC50）所需的浓度。
CI值大于1表示拮抗作用，等于1表示加和作用，小于1表示协同作用。
实施例1：激酶抑制剂类抗癌药物与异硫氰酸酯类化合物抑制癌细胞生长具有协同作用
表1阿西替尼与不同异硫氰酸酯作用肾癌细胞786-O的IC50与联合作用CI值
从上表可看出，激酶抑制剂类药物阿西替尼（Axitinib）与苯乙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、环己基异硫氰酸酯，联合作用肾癌细胞786-O，具有协同作用。
表2埃罗替尼与不同异硫氰酸酯作用胰腺癌细胞PANC-1的IC50与联合作用CI值
从上表可看出，激酶抑制剂类药物埃罗替尼（Erlotinib）与苯乙基异硫氰酸酯，联合作用胰腺癌细胞PANC-1，具有协同作用。
表3伊马替尼与不同异硫氰酸酯作用白血病HL-60细胞的IC50与联合作用CI值
从上表可看出，激酶抑制剂类抗癌药物伊马替尼与苯乙基异硫氰酸酯，苯甲基异硫氰酸酯、环己基异硫氰酸酯，联合作用白血病HL-60细胞，均具有协同作用。
表4尼罗替尼与不同异硫氰酸酯作用白血病HL-60细胞的IC50与联合作用CI值
从上表可看出，激酶抑制剂类抗癌药物尼罗替尼与苯乙基异硫氰酸酯、苯甲基异硫氰酸酯、环己基异硫氰酸酯，联合作用白血病HL-60细胞，具有协同作用。
表5帕唑帕尼与不同异硫氰酸酯作用肾癌细胞786-O的IC50与联合作用CI值
从上表可看出，激酶抑制剂类抗癌药物帕唑帕尼与苯乙基异硫氰酸酯，苯甲基异硫氰酸酯、环己基异硫氰酸酯，联合作用肾癌细胞786-O，均具有协同作用。
表6索拉非尼与不同异硫氰酸酯作用肾癌细胞786-O的IC50与联合作用CI值
从上表可看出，激酶抑制剂类抗癌药物索拉非尼与苯乙基异硫氰酸酯，联合作用肾癌细胞786-O，具有协同作用。
表7依维莫司与苯乙基异硫氰酸酯作用U251细胞的IC50及联合作用CI值
从上表可看出，依维莫司(Everolimus)与苯乙基异硫氰酸酯，联合作用U251细胞，具有协同作用。
表8三氧化二砷与苯乙基异硫氰酸酯作用HL-60细胞的IC50及联合作用CI值
从上表可看出，三氧化二砷与苯乙基异硫氰酸酯，联合作用HL-60细胞，具有协同作用。
表9硼替佐米与苯乙基异硫氰酸酯作用Saos-2细胞的IC50及联合作用CI值
从上表可看出，硼替佐米(Bortezomib)与苯乙基异硫氰酸酯，联合作用Saos-2细胞，具有协同作用。
表10罗米地辛与苯乙基异硫氰酸酯作用Jurkat E6-1细胞的IC50及联合作用CI值
从上表可看出，罗米地辛与苯乙基异硫氰酸酯，联合作用Jurkat E6-1细胞，具有协同作用。
表11伏立诺他与苯乙基异硫氰酸酯作用Jurkat E6-1细胞的IC50及联合作用CI值
从上表可看出，伏立诺他与苯乙基异硫氰酸酯，联合作用Jurkat E6-1细胞，具有协同作用。
表12威罗菲尼与苯乙基异硫氰酸酯作用SK-MEL-28细胞的IC50及联合作用CI值
从上表可看出，威罗菲尼与苯乙基异硫氰酸酯，联合作用SK-MEL-28细胞，具有加和作用。
实施例2：非激酶抑制剂类抗癌药物与异硫氰酸酯类化合物抑制癌细胞生长不具有协同作用
表13异硫氰酸酯与靶向叶酸类抗癌药物甲氨蝶呤作用肺癌细胞A549的IC50与联合作用CI值
从上表可看出，靶向叶酸类抗癌药物甲氨蝶呤与苯乙基异硫氰酸酯，联合作用肺癌细胞A549，为拮抗作用。
表14异硫氰酸酯与喜树碱类抗癌药物伊立替康作用大肠癌细胞HT29的IC50与联合作用CI值
从上表可看出，伊立替康与苯乙基异硫氰酸酯，联合作用大肠癌细胞HT29，为拮抗作用。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (12)
1.一种组合物，其特征在于，所述组合物包括：
(A)治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物；所述第一活性成分选自下组：异硫氰酸环己基酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯基己基异硫氰酸酯、异硫氰酸己酯、异硫氰酸甲基环己酯、异硫氰酸丁酯、异硫氰酸乙酯、异硫氰酸叔丁酯、异硫氰酸异丙酯、异硫氰酸甲酯、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苯甲酯；
(B)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为激酶抑制剂类抗癌药物；并且，所述第二活性成分选自下组中的一种或多种：阿西替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、威罗菲尼、依维莫司、罗米地辛、伏立诺他、硼替佐米；并且所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比为1-1000：1000-1。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，第一活性成分与第二活性成分的质量比为范围为1:100至100：1。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，第一活性成分的含量范围为1％至99％，以组合物活性成分的总重量计。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，第二活性成分的含量范围为1％至99％，以组合物活性成分的总重量计。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述第一活性成分选自下组：
苯乙基异硫氰酸酯、异硫氰酸环己基酯、异硫氰酸苯甲酯。
6.一种药盒，其特征在于，所述的药盒包括：
(A)含有异硫氰酸酯类化合物的第一制剂；所述异硫氰酸酯类化合物选自下组：异硫氰酸环己基酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯基己基异硫氰酸酯、异硫氰酸己酯、异硫氰酸甲基环己酯、异硫氰酸丁酯、异硫氰酸乙酯、异硫氰酸叔丁酯、异硫氰酸异丙酯、异硫氰酸甲酯、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苯甲酯；
(B)含有激酶抑制剂类抗癌药物的第二制剂；
(C)说明书；并且，所述激酶抑制剂类抗癌药物选自下组中的一种或多种：阿西替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、威罗菲尼、依维莫司、罗米地辛、伏立诺他、硼替佐米。
7.如权利要求1所述的组合物在制备抑制癌细胞的药物、保健品或食品中的用途。
8.如权利要求1所述的组合物在制备抗癌的药物中的用途。
9.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述癌细胞来自以下癌症；和/或所述癌症选自：前列腺癌、肺癌、肝癌、乳癌、肾癌、大肠直肠癌、膀胱癌、胰腺癌、子宮內膜癌、卵巢癌、宫颈癌、皮肤癌、白血病、骨肉瘤、非何杰金淋巴瘤、黑色素瘤或结肠癌。
10.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述癌细胞包括肾癌786-O细胞、胰腺癌PANC-1细胞、白血病HL-60细胞、肺癌A549细胞、骨肉瘤Saos-2细胞、人淋巴瘤Jurkat E6-1细胞、黑色素瘤SK-MEL-28细胞、结肠癌HT29细胞。
11.一种体外非治疗性抑制癌细胞生长的方法，其特征在于，包括步骤：使用权利要求1所述的组合物，来抑制癌细胞的生长。
12.一种用于治疗癌症的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有：
(A)治疗有效量的第一活性成分，所述第一活性成分为异硫氰酸酯类化合物；所述第一活性成分选自下组：异硫氰酸环己基酯、4-苯丁基异硫氰酸酯、6-苯基己基异硫氰酸酯、异硫氰酸己酯、异硫氰酸甲基环己酯、异硫氰酸丁酯、异硫氰酸乙酯、异硫氰酸叔丁酯、异硫氰酸异丙酯、异硫氰酸甲酯、异硫氰酸苯乙酯、异硫氰酸苯甲酯；
(B)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为激酶抑制剂类抗癌药物；
(C)药学上可接受的载体，
并且所述第一活性成分与所述第二活性成分的质量比范围为1:1000至1000：1，并且，所述第二活性成分选自下组中的一种或多种：阿西替尼、帕唑帕尼、索拉非尼、威罗菲尼、依维莫司、罗米地辛、伏立诺他、硼替佐米。
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