CN101167741B - 莱菔硫烷和铂类药的抗癌联合制剂 - Google Patents

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含有莱菔硫烷和铂类药的抗癌联合制剂，用于癌症尤其是肺癌的治疗，组成成分可以同时、分别或顺序给药。其中莱菔硫烷增加了铂类抗癌药的抗癌效果。

Description

莱菔硫烷和铂类药的抗癌联合制剂
技术领域
本发明涉及医药领域，尤其是肿瘤治疗所使用的药物制剂。
背景技术
近三十年来我国肺癌的发病率和死亡率呈现持续上升的趋势，我国高发癌谱也呈明显变化趋势。20世纪70年代主要肿瘤位次为胃癌、食管癌、肝癌、肺癌及宫颈癌，2000年演变为肺癌、肝癌、胃癌、食管癌及结直肠癌。死亡率下降最明显的为宫颈癌，上升最明显的为肺癌。许多地区特别在城市，肺癌已成为第1位死亡原因。在未来的20一30年，我国肿瘤死亡率将继续上升，并将成为疾病防治中的主要问题。
顺铂类物是日前应用最为广泛的抗肿瘤药物，包括顺铂、卡铂、草酸铂等，其中应用最为广泛的是顺铂(顺式二氯.二氨合铂，也称顺氯氨铂，cisplatin，缩写为DDP)。其主要通过破坏癌细胞的DNA复制而发挥作用，具有疗效确切、抗瘤谱广、抗癌活性高等特点。研究表明顺铂对肿瘤抑制率可达61％-98％，尤其对于实体瘤和对一般化疗不甚敏感肿瘤疗效较为显著。与放射治疗联合应用时有增敏作用，还可减轻联合化疗的毒性，很多最新治疗肿瘤方案都选用了顺铂，临床应用十分广泛。但存在严重肾功能损伤、胃肠道反应、耳毒性等不良反应，因此人们在提高其疗效、降低不良反应方而作了大量工作，研究了使用方便、合理的新剂型。例如通过联合给药，顺铂可做为下列癌症的首选药物：黑色素瘤(转移)、头颈部癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、食道癌、肝胚细胞瘤(动脉插管)、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌(生殖细胞瘤和上皮)、睾丸肿瘤、肾上腺皮质瘤、膀胱瘤、成神经管胚胎瘤(胚胎瘤)、胚细胞瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、成视网膜细胞瘤。除首选之外，顺铂在许多癌症的治疗中还可用做次选药物。
顺铂与多种抗肿瘤药物有协同作用，且无交叉耐药性。例如，CN12222294C公开了含吗啉蒽环类药和抗癌剂尤其是顺铂的联合制剂。最近，顺铂与紫杉醇(taxol)联用的治疗效果更值得我们注意：有人用顺铂加紫杉醇作3h或24h灌注治疗晚期的NSCLC答应率可达到40％-50％之间，治疗晚期的SCLC答应率可达到60％以上(Ogawara：Jpn.J.Clin.Oncol，2002，32(2)：48-53)。并认为用顺铂/紫杉醇联用治疗对铂类破坏DNA的细胞毒性有增强效果，顺铂/紫杉醇联用有协同作用，对复发性SCLC有效率为69-73％.(J Clin Oncol：2001，19(1)：119-126)。另外，有人研究了紫杉醇、异环磷酰胺、顺铂联合治疗、咖啡因在骨肉瘤顺铂化疗中的增效作用、黄芪注射液对顺铂化疗肾毒性减毒的增效作用、黄芪注射液对顺铂化疗肾毒性减毒的增效作用、中药薏苡仁对顺铂的增效减毒、复方杞苓口服液对顺铂的增效减毒作用以及猪苓多糖对顺铂的增效作用及其毒性的影响等。可见顺铂的抗癌谱及其应用范围正在不断扩大。
虽然，与顺铂的联合用药或者联合制剂的研究比较多，但是仍然需要寻找增效作用更强，副作用减少的联合用药和联合制剂。
十字花科蔬菜对一些肿瘤有预防作用。莱菔硫烷(sulforaphane，SFN)为异硫氰酸盐(isothiocynates，ITC)衍生物，是迄今从蔬菜中发现的最强的抗癌成分，研究表明莱菔硫烷有预防致癌因子诱发实验性肺癌、胃癌、皮肤肿瘤等肿瘤的作用。并且对人前列腺癌和人胰腺癌异种移植瘤的生长抑制有作用(SinghAV et al.Carcinogenesis 2004，25：83-90，Pham NA et al.Mol Cancer2004，3：1239-48)。对其预防肿瘤作用的机理研究发现，它在抑制前致癌物的活化，增加致癌物的解毒，抑制细菌感染，抑制促进癌细胞生长的信号通路，细胞周期阻滞，细胞凋亡及细胞活性降低等多环节上，起了重要作用。本发明人研究发现SFN在体内外能抑制人肺腺癌细胞的生长，有细胞周期阻断和诱导癌细胞凋亡的作用，提示与DDP对癌细胞的作用有相同之处，进而本发明人经过潜心研究，发现莱菔硫烷能够增加顺铂对人肺腺癌体内外的抑制作用，因而使本发明得以实现。
发明内容
本发明人的研究表明体内和体外实验莱菔硫烷和顺铂具有协同增效作用。根据本发明人的研究，上述协同作用在体内也同样存在，而且莱菔硫烷也应对具有类似作用原理的铂类抗肿瘤药产生增效作用。因此，本发明的目的之一，通过莱菔硫烷来增加铂类抗肿瘤药的抗癌效果，进而提供一种含莱菔硫烷和铂类抗肿瘤药的联合制剂，其中铂类抗肿瘤药优选为顺铂。具体来说，本发明包括以下内容：
本发明提供一种含莱菔硫烷和铂类抗肿瘤药的联合制剂，用于治疗癌症，具体而言包括以下癌症：黑色素瘤(转移)、头颈部癌、甲状腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、食道癌、肝胚细胞瘤(动脉插管)、子宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌(生殖细胞瘤和上皮)、睾丸肿瘤、肾上腺皮质瘤、膀胱瘤、成神经管胚胎瘤(胚胎瘤)、胚细胞瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、成视网膜细胞瘤。其中，尤其是用于治疗各种肺癌，如非小细胞肺癌、小细胞肺癌。
本发明的上述联合制剂中，其铂类抗肿瘤药选自包括顺铂、卡铂或草酸铂，其中优选为顺铂。
本发明的上述联合制剂的组成成分可以同时、分别或顺序给药，如同时腹腔注射给药。
本发明的一个实施方式中，先给予莱菔硫烷，再给予铂类抗肿瘤药，优选为顺铂。
根据本发明的联合制剂，其组成成分可以用任何医学上可接受的方式给药，包括：如顺铂静脉或腹腔注射，莱菔硫烷口服或腹腔注射，其中优选的是，顺铂静脉或腹腔注射，莱菔硫烷腹腔注射。
根据本发明的联合制剂，其给药剂量，顺铂剂量参考药品说明书，莱菔硫烷剂量：小鼠实验为37.5-50mg/kg体重。
本发明还提供以适合医药使用的容器装置的治疗用药盒，包括莱菔硫烷和铂类抗肿瘤药制剂，它装在同一个容器中，或不同的容器内。优选的，它们装入不同的容器内。本发明的药盒是用于治疗上面所列出的癌症，尤其是用于治疗各种肺癌，如非小细胞肺癌、小细胞肺癌。
本发明的有益效果：本发明含有莱菔硫烷和铂类抗癌药的联合制剂，用于癌症尤其是肺癌的治疗，组成成分可以同时、分别或顺序给药。其中莱菔硫烷增加了铂类抗癌药的抗癌效果。莱菔硫烷对顺铂治疗人肺癌A2细胞裸鼠移植瘤的作用，莱菔硫烷37.5mg/kg×6+顺铂1.5mg/kg×6组平均瘤重为0.33g，与顺铂1.5mg/kg×6组的平均瘤重1.0g相比，抑制率为67％(P＜0.01)。莱菔硫烷25mg/kg×6+顺铂1.5mg/kg×6组的平均瘤重为0.71，与顺铂1.5mg/kg×6组相比，抑制率为29％，但统计学未见显著差异。本发明实验表明莱菔硫烷对顺铂治疗人肺癌A2细胞裸鼠移植瘤有增效作用，体外试验表明DDP 5μg/ml与SFN 1.5，2.0及2.5μg/ml对人肺癌细胞A2有非常显著的协同抑制作用。人肺癌细胞裸鼠异种移植瘤实验表明，莱菔硫烷能显著增强顺铂对人肺癌移植瘤的疗效。
附图说明
图1显示莱菔硫烷与顺铂对人肺癌A2细胞体外抑制的协同作用。
图2显示莱菔硫烷显著增加了顺铂对人肺癌A2细胞裸鼠异种移植瘤的疗效。
具体实施方式
下面结合附图通过具体实施方式的详细描述来进一步阐明本发明，但并不是对本发明的限制，仅仅作示例说明。
一、材料与方法
1.实验细胞系：人肺腺癌细胞系LTEP-A2由本实验室建立(汪惠，赖百塘湛秀萍等，两个人体肺腺癌细胞系的建立及其生物学特性的观察中华肿瘤杂志  1983，5(2)：85-88)。细胞保持在含20％胎牛血清的RPMI-1640(GIBCO)培养基的培养中，用0.25％胰蛋白酶及0.02％EDTA常规消化后传代。
2.DDP，SFN对A2细胞的体外抑制试验：将对数生长期的A2细胞消化成单个细胞后，接种于35mm直径的平皿中，每皿500个细胞。将DDP，SFN用无血清培养液溶解后，过0.45μm滤器除菌，用含血清培养液稀释至所需浓度，在癌细胞接种后48小时换成含药的培养液。检测SFN试验分别继续培养3，24，48，72小时后换成新鲜的含血清的培养液。检测DDP试验继续培养3小时后换成新鲜的含血清的培养液。检测DDP与SFN联合作用的试验，加入SFN 21小时后，加入DDP，继续培养3小时后换成新鲜的含血清的培养液。接种后第8天用PBS洗培养皿3次，2％龙胆紫/甲醇染色20分钟，实体显微镜下计数含50个细胞以上的集落数。以不加药组为对照计算各组的生长抑制率。
3.DDP，SFN对人肺腺癌A2细胞裸小鼠异种移植瘤的作用：实验动物Balb/cnu/nu裸小鼠腋部皮下接种A2细胞200万/0.2ml，长至长1cm大小，无菌取瘤组织，切成1mm3左右碎块，用套管针接种于5周龄裸小鼠腋部皮下备用。
裸小鼠皮下接种A2移植瘤后，开始腹腔给药DDP 1.5mg/kg和/或SFN，37.5mg/kg，25mg/kg体重，20天后解剖小鼠，称体重及瘤重，以不给药组为对照计算各组肿瘤的生长抑制率。
二、结果
1.体外抑制作用
1.1 DDP对A2细胞的体外抑制，DDP处理A2细胞3小时，显示DDP对A2细胞的抑制有浓度依赖性特征，IC50为4.2μg/ml。
1.2 SFN对A2细胞的体外抑制，集落形成抑制试验用SFN25microM处理3，24，48，72小时，细胞抑制率分别为：9.1％，94.7％，99.3％和99.9％。SFN对A2细胞的体外抑制显示时间依赖性。而同样都处理24小时，当SFN浓度为：6.25，12.5，25和50microM时，细胞抑制率分别为：49.7％，85.3％，94.7％和99.9％。呈现浓度依赖性，显示SFN对A2细胞的抑制有时间依赖性和浓度依赖性双重特征。处理24小时SFN对A2细胞的半数抑制浓度为IC50 6.25μmol。
1.3 DDP与SFN联合对A2细胞的体外抑制，见表1。两药相互作用指数(CDI)按公式：CDI＝AB/(A×B)计算(癌症2000，19(8)：731-734)。体外试验是根据活细胞数进行计算。AB两药联用组结果/对照组结果；A，B各药单用组结果/对照组结果，CDI＜1，有协同作用，CDI＜0.7，协同作用非常显著。从表1可见，DDP5μg/ml与SFN 1.5，2.0及2.5μg/ml对人肺癌细胞A2有非常显著的协同作用。
表1.莱菔硫烷与顺铂对人肺癌A2细胞体外抑制的协同作用
分组 集落数 抑制率％ CDI
对照组 127±17.7
DDP5.0μg/ml 97.3±2.8 23.4
SFN1.5μg/ml 91.7±6.9 28.4
SFN     2.0 60.7±4.2 52.5
SFN     2.5 54±4.1 57.5
DDP5+SFN1.5 25.3±7.4 80 0.36<sup>*</sup>
DDP5+SFN2.0 12±2.9 90.6 0.26<sup>*</sup>
DDP5+SFN2.5 6.7±1.2 94.7 0.16<sup>*</sup>
CDI＝AB/A*B，CDI＜1协同作用，*CDI＜0.7协同作用非常显著
2.DDP与SFN对肺腺癌A2细胞裸鼠移植瘤的疗效
DDP剂量为1.5mg/kg，SFN剂量至37.5mg/kg及25mg/kg，结果见表2。DDP1.5mg/kg，加SFN37.5mg/kg组，平均瘤重为0.33g，比单用DDP组的平均瘤重1.0g显著减少，抑制率达67.3％(P＜0.01)，DDP加SFN25mg/kg组平均瘤重虽然也比单用DDP组的平均瘤重减少，抑制率为29.7％，但未见统计学差异。
表2莱菔硫烷对顺铂治疗人肺癌A2细胞裸鼠移植瘤的增效作用
分组 剂量   裸鼠只数   移植瘤数 平均瘤重 中毒死亡鼠数/小鼠总数
对照   8   8 1.8±0.66 0/8
分组 剂量   裸鼠只数   移植瘤数 平均瘤重 中毒死亡鼠数/小鼠总数
莱菔硫烷 37.5mg/kg×6   8   8 1.37±0.44 0/8
顺铂 1.5mg/kg×6   8   8 1.0±0.43<sup>**</sup> 0/8
莱菔硫烷+顺铂 S37.5×6D1.5×6   8   8 0.33±0.12<sup>**##++</sup> 0/8
莱菔硫烷+顺铂 S25×6D1.5 8 8 0.71±0.37<sup>**##</sup> 0/8
与对照组相比：*P＜0.05，**P＜0.01；与莱菔硫烷组相比：#p＜0.05，##p＜0.01。与顺铂组相比：+P＜0.05，++P＜0.01。
与顺铂组相比：
莱菔硫烷37.5mg/kg×6+顺铂1.5mg/kg×6组的抑制率为67％(P＜0.01)。
莱菔硫烷25mg/kg×6+顺铂1.5mg/kg×6组的抑制率为29％。

Claims (5)

1.莱菔硫烷和顺铂抗肿瘤药在制备抗肺癌治疗药品中的用途，其中两种组成成分同时或顺序给药。
2.根据权利要求1所述的用途，其中抗肺癌治疗是非小细胞肺癌、小细胞肺癌治疗。
3.根据权利要求1所述的用途，其中两种组分按顺序给药，先给予莱菔硫烷，再给予顺铂抗肿瘤药。
4.一种用于抗肺癌治疗用的药盒，其特征是：在适合医药应用的容器内装有莱菔硫烷和顺铂抗肿瘤药。
5.根据权利要求4所述的药盒，其中两种组成成分分别包装后置于单一容器内，或者装在不同的容器内。
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