ES2863500T3 - Formulaciones lipídicas de acetato de abiraterona - Google Patents

Abstract

Una composición que comprende acetato de abiraterona; y una matriz lipídica, que comprende (a) un éster de ácido graso de glicerol o mezclas de los mismos en una cantidad del 10% en peso al 60% en peso de la composición; (b) un éster de ácido graso de propilenglicol, o un polioxilglicérido, o una combinación de los mismos, en el que el éster graso de propilenglicol, o el polioxilglicérido, o la combinación de los mismos está presente en una cantidad del 20% en peso al 60% en peso de la composición; y (c) un tensioactivo presente en una cantidad del 15% en peso al 60% en peso de la composición.

Description

DESCRIPCIÓN

Formulaciones lipídicas de acetato de abiraterona

Campo

Se describen composiciones de lípidos que comprenden acetato de abiraterona.

Antecedentes

Se conocen multipartículas lipídicas (LMP). Véanse por ejemplo los documentos EP1030687, US 6,572,892, EP1827382, US 7,235,260, US 7,887,844, EP1691787, US 7,625,507.

El acetato de abiraterona (comprimidos Zytiga®) fue desarrollado por Janssen y aprobado en 2011 para su uso en combinación con prednisona para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastático resistente a la castración. El acetato de abiraterona tiene la siguiente estructura:

El acetato de abiraterona es un profármaco de abiraterona, que inhibe la 17 a-hidroxilasa/C17,20-liasa (CYP17) expresada en tejidos tumorales testiculares, suprarrenales y prostáticos. El acetato de abiraterona es altamente lipofílico (Log P 5.12) y, como resultado, adolece de una baja solubilidad en agua en el tracto gastrointestinal.

Los comprimidos de Zytiga® que contienen acetato de abiraterona muestran un efecto alimentario positivo clínicamente significativo cuando se administran con bajo contenido de grasas (aumento de 7 y 5 veces en la C^max y AUC^0-», respectivamente) o con alto contenido de grasa (aumento de 17 y 10 veces en C^max y AUC^0-», respectivamente). Como resultado, los pacientes que toman Zytiga® deben evitar los alimentos durante al menos 2 horas antes de la administración y al menos una hora después. Existe un beneficio en el desarrollo de una nueva formulación de acetato de abiraterona que mejora la biodisponibilidad en ayunas para, a su vez, reducir el efecto de los alimentos y la variabilidad general en la absorción.

Cada uno de los documentos WO2014/009434, WO 2013/164473, y WO2008/024484 describe composiciones que comprenden abiraterona y una matriz lipídica.

Más específicamente, el documento WO2014/009434 describe sistemas de administración de fármacos automicroemulsionantes que comprenden abiraterona y una matriz lipídica. El documento WO2013/164473 se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden acetato de abiraterona que presentan un efecto alimenticio reducido y una biodisponibilidad mejorada. En el documento WO2008/024484, se describen composiciones que comprenden acetato de abiraterona y una matriz lipídica para el tratamiento del cáncer, en las que dichas composiciones comprenden además un agente terapéutico adicional tal como un agente anticanceroso o un esteroide.

La técnica comprende además un informe de evaluación de la Agencia Europea de Medicamentos sobre Zytiga®, una composición farmacéutica que comprende 250 mg de acetato de abiraterona (EMA/CHMP/542871/2011).

Compendio

El alcance de la invención está definido por las reivindicaciones adjuntas.

Se describen composiciones que comprenden acetato de abiraterona y una matriz lipídica. En un ejemplo de la divulgación, la matriz lipídica comprende a) al menos un éster de ácido graso, b) al menos un tensioactivo y c) opcionalmente un antioxidante. En una composición ejemplar, el acetato de abiraterona comprende al menos el 0,2% en peso de la composición, al menos un éster de ácido graso comprende al menos el 10% en peso de la composición, al menos un tensioactivo comprende al menos el 10% en peso de la composición. En un ejemplo de la divulgación, las composiciones son líquidas a temperatura ambiente. En un ejemplo de la divulgación, las composiciones son semisólidas a temperatura ambiente. En un ejemplo de la divulgación, la abiraterona se dispersa molecularmente en la matriz lipídica.

La matriz lipídica descrita en la presente memoria puede comprender a) al menos un excipiente de punto de flujo bajo, b) al menos un excipiente de punto de flujo alto, c) al menos un tensioactivo de punto de flujo bajo, y c) opcionalmente un antioxidante. En un ejemplo de la divulgación, el acetato de abiraterona comprende al menos un 0,2% en peso de la composición, el al menos un excipiente de punto de flujo bajo comprende al menos un 10% en peso de la composición, el al menos un excipiente de punto de flujo alto comprende al menos 5% en peso de la composición, y el al menos un tensioactivo de bajo punto de flujo comprende al menos el 10% en peso de la composición. En un ejemplo de la divulgación, las composiciones comprenden una pluralidad de partículas que son sólidas a temperatura ambiente, tienen una forma generalmente esférica y tienen un diámetro medio que varía de 40 gm a 3000 gm.

En otro ejemplo de la divulgación, la matriz lipídica es un líquido o semisólido a temperatura ambiente.

En otro ejemplo de la divulgación, las composiciones descritas en la presente memoria se introducen en cápsulas.

Las composiciones descritas se pueden administrar por vía oral a un paciente que necesite terapia.

Como se describe en la presente memoria, la matriz lipídica se puede seleccionar del grupo que consiste en alcoholes grasos, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de glicerol, glicoles y poliglicoles, ésteres de ácidos grasos de poliglicerol, glicéridos poliglicolizados, triglicéridos C8-C18, estearoil polioxilglicéridos, glicéridos de lauroil macrogol-32, glicéridos de caprilocaproil macrogol-8, glicéridos de oleoil macrogol-6, glicéridos de linoleoil macrogol-6, alcohol miristílico, alcohol laurílico, alcohol cáprico, behenato de glicerol, dibehenato de glicerol, palmitato de glicerol, aceite de ricino hidrogenado, alcohol estearílico, alcohol behenílico, ácido palmítico, ácido esteárico, cera de parafina, cera de abejas, cera de candelilla, cera de carnauba, ácido 12-hidroxiestérico polietoxilado, ésteres de monocaprilato de propilenglicol, ésteres de dicaprato/dicaprilato de propilenglicol, heptanoato de propilenglicol, monoestearato de propilenglicol, monooleato de propilenglicol, monopalmitato de propilenglicol, monomiristato de propilenglicol, succinato de alfa-tocoferil polietilenglicol esterificado, ésteres de monolaurato de propilenglicol, aceite de ricino polioxil 35, aceite de ricino hidrogenado polioxil 40, lecitinas, vitamina E, succinato de tocoferil polietilenglicol (TPGS), ésteres de ácidos grasos de azúcar, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, propilenglicol, triacetina, miristato de isopropilo, éter monoetílico de dietilenglicol, polietilenglicol, glicerol, extracto de romero, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT) y mezclas y combinaciones de los mismos.

Breve descripción de las figuras

Figura 1. Concentración plasmática de abiraterona frente a datos de tiempo después de la administración oral del comprimido de Zytiga® (250 mg de acetato de abiraterona) o la cápsula del Ejemplo 11 (50 mg de acetato de abiraterona) o la cápsula del Ejemplo 5 (50 mg de acetato de abiraterona) a perros beagle en ayunas o alimentados. Media ± DE.

Descripción detallada

La presente divulgación se refiere a composiciones lipídicas para acetato de abiraterona, tales como formulaciones lipídicas multipartículas que comprenden acetato de abiraterona y una matriz lipídica o cápsulas duras rellenas de líquido que comprenden acetato de abiraterona y una matriz lipídica.

La siguiente descripción es de naturaleza ejemplar y no pretende limitar el alcance, aplicabilidad o configuración de las reivindicaciones adjuntas de ninguna manera. Se pueden realizar varios cambios en los ejemplos descritos en la función y disposición de los elementos descritos en la presente memoria.

Como se usa en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen las formas plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Además, el término "incluye" significa "comprende". Además, el término "acoplado" generalmente significa eléctricamente, electromagnéticamente y/o físicamente (por ejemplo, mecánica o químicamente) acoplado o enlazado y no excluye la presencia de elementos intermedios entre los elementos acoplados o asociados en ausencia de un lenguaje contrario específico.

A menos que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades tales como peso molecular, porcentajes, etc., tal como se usan en la memoria descriptiva o en las reivindicaciones, deben entenderse como modificados por el término "aproximadamente". Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, implícita o explícitamente, los parámetros numéricos establecidos son aproximaciones que pueden depender de las propiedades deseadas buscadas y/o límites de detección bajo condiciones/métodos de prueba estándar. Cuando se distinguen directa y explícitamente los ejemplos descritos de la técnica anterior tratada, los números no son aproximados a menos que se recite la palabra "aproximadamente".

Definiciones

Como se usa en la presente divulgación, las siguientes palabras, frases y símbolos generalmente se pretende que tengan los significados que se exponen a continuación, excepto en la medida en que el contexto en el que se usan indique otra cosa.

Como se usa en la presente memoria, "opcional" u "opcionalmente" significa que el material, evento o circunstancia que se describe posteriormente puede o no estar presente u ocurrir, y que la descripción incluye ejemplos donde el material, evento o circunstancia está presente u ocurre y ejemplos en los que no.

Como se usa en la presente memoria, "% en p/p" y "% en peso" significan en peso como un porcentaje del peso total o respecto a otro componente en la composición.

El término "aproximadamente" pretende significar aproximadamente, en la región de, aproximadamente o alrededor. Cuando el término "aproximadamente" se usa junto con un intervalo numérico, modifica ese intervalo extendiendo los límites por encima y por debajo de los valores numéricos descritos. A menos que se indique otra cosa, debe entenderse que los parámetros numéricos descritos en la siguiente memoria y las reivindicaciones adjuntas son aproximaciones. Como mínimo, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, los parámetros numéricos deben leerse a la luz del número de dígitos significativos informados y la solicitud de técnicas de redondeo ordinarias.

El término excipiente significa cualquier ingrediente farmacéuticamente aceptable que esté incluido en la formulación que no sea el agente activo. El término glicérido significa un éster de ácido graso de glicerol. Por "éster de ácido graso de glicerol" se entiende mono, di y tri ésteres de glicéridos. Los glicéridos también incluyen ésteres de glicerol que tienen tanto ésteres de ácidos grasos como de poli(óxido de alquilo).

Como se usa en la presente memoria, el término "punto de flujo" es la temperatura a la que cualquier porción de la mezcla se vuelve suficientemente fluida para que la mezcla, en su conjunto, pueda atomizarse. Generalmente, una mezcla es suficientemente fluida para la atomización cuando la viscosidad de la mezcla fundida es menos de 20.000 cp, o menos de 15.000 cp, o menos de 10.000 cp, menos de 5000 cp o incluso menos de 1000 cp. La viscosidad se puede medir mediante un reómetro de esfuerzo controlado, que mide la viscosidad como una función de la temperatura, y puede usar un reómetro de tipo cizallamiento o rotacional. Como se usa en la presente memoria, el punto de fusión se refiere a la temperatura que marca el punto medio de la transición de un estado sólido cristalino o semicristalino a un estado líquido. Según lo medido por DSC, el punto de fusión es la temperatura a la que, al calentar el material sólido, se produce el flujo de calor exotérmico máximo. En general, el punto de fusión se usará en referencia a materiales de un solo componente relativamente puros tales como algunos activos o excipientes esencialmente de un solo componente (por ejemplo, alcohol estearílico) y el punto de flujo se usará en referencia a materiales o mezclas de múltiples componentes.

El término "temperatura ambiente" se refiere a una temperatura de 20°C.

Como se usa en la presente memoria, el término "semisólido" es un sólido a temperatura ambiente, pero se vuelve líquido a temperaturas superiores a 30°C o 40°C, o a temperatura corporal.

A menos que se indique otra cosa, "cápsula" significa un recipiente adecuado para contener sólidos o líquidos, e incluye cubiertas de cápsulas vacías y componentes de las mismas, tales como tapas y cuerpos que pueden ensamblarse para formar la cápsula.

A menos que se indique otra cosa, "forma de dosificación" se refiere a una composición sólida que comprende un ingrediente activo.

Agentes activos

Los ejemplos de las composiciones descritas en la presente memoria incluyen acetato de abiraterona o una forma de sal farmacéuticamente aceptable. Las composiciones pueden contener uno o más agentes activos. Como se usa en la presente memoria, por "activo" o "agente activo" se entiende un fármaco, medicamento, compuesto farmacéutico, agente terapéutico, compuesto nutracéutico u otro compuesto que se desee administrar al cuerpo.

En algunos ejemplos de la divulgación, el agente activo es cristalino en las composiciones. En otros ejemplos, el agente activo no es cristalino en las composiciones. En otro ejemplo más, el agente activo puede comprender regiones cristalinas y no cristalinas en las composiciones. En algunos ejemplos de la divulgación, el agente activo es cristalino al menos en un 60% en peso. En otros ejemplos, el agente activo es cristalino al menos en un 75% en peso. En más ejemplos, el agente activo es cristalino al menos en un 90% en peso. En otros ejemplos de la divulgación, el agente activo puede disolverse en los excipientes antes de formar las composiciones. Durante el proceso de formación de multipartículas, una porción del agente activo cristalino puede disolverse en la mezcla de excipientes hasta el límite de solubilidad del agente activo en la mezcla de excipientes en las condiciones de procesamiento. Cuando la mezcla de excipientes se enfría para formar las multipartículas, las multipartículas comprenderán partículas de agente activo cristalino encapsuladas en una solución sólida de excipiente y el agente activo disuelto.

Excipientes lipídicos

Las multipartículas lipídicas incluyen alcoholes grasos, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de glicoles y poliglicoles, ésteres de ácidos grasos de poliglicerol y ésteres de ácidos grasos de glicerol (glicéridos) con puntos de flujo de menos de 50°C. Cuando el excipiente de bajo punto de flujo es un material relativamente puro, el punto de fusión también es inferior a 50°C. Una clase preferida de excipientes de bajo punto de flujo son los glicéridos de bajo punto de flujo. Por excipiente de "punto de flujo bajo", como un glicérido, se entiende que el punto de fusión del excipiente, como un glicérido, es inferior a 50°C. En algunos ejemplos descritos en la presente memoria, el glicérido de bajo punto de flujo tiene un punto de fusión de menos de 40°C. En algunos ejemplos, los excipientes de bajo punto de flujo son líquidos a temperatura ambiente (típicamente a temperaturas de aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C, preferiblemente aproximadamente 25°C). Los excipientes ejemplares de bajo punto de flujo incluyen monooleato de glicerol (tal como Peceol™ predominantemente mono y dioleato (ésteres C¹⁸ de glicerol), triglicéridos C^s a C¹⁰ (Miglyol 812®, caprílico, triglicéridos C^s y ácido cáprico, C¹⁰) y monocaprilato de glicerol (Imwitor 308®, mono y dicaprilato, ésteres C^s de glicerol; también algo de ácido mono-dicaprato, ésteres C¹⁰ de glicerol).

En algunos ejemplos descritos en la presente memoria, el excipiente de bajo punto de flujo, tal como glicérido, es una mezcla de compuestos, que tiene un punto de flujo de 50°C o menos. En algunos ejemplos, el excipiente de bajo punto de flujo, tal como el glicérido, tiene un punto de flujo de 40°C o menos. En algunos ejemplos, el glicérido de bajo punto de flujo tiene un bajo punto de flujo de 30°C o menos.

Los glicéridos de bajo punto de flujo ejemplares incluyen glicéridos poliglicolizados, tales como algunos de los productos Gelucire fabricados por Gattefosse, tales como Gelucire® 43/01 que tiene un punto de fusión nominal de 43°C. Las mezclas de glicéridos de bajo punto de flujo también son eficaces, como las mezclas de Gelucire® 43/01 (triglicéridos C¹⁰-C¹⁸), Gelucire® 50/13 (estearoil polioxilglicéridos), Gelucire® 44/14 (glicéridos de lauroil macrogol-32), Gelucire® 48/16 (polioxil estearato) y mezclas de los mismos. También se pueden usar otros glicéridos, tales como ésteres de ácidos grasos de glicoles y poliglicoles, y ésteres de ácidos grasos de poligliceroles.

Una función del excipiente de bajo punto de flujo es asegurar que al menos una parte significativa de la matriz de la formulación se ablande cuando un paciente que necesita terapia la ingiera por vía oral, a la temperatura del tracto GI (aproximadamente 37°C para los seres humanos). Esto permite que la formulación se descomponga por digestión en el tracto gastrointestinal (GI) y, en última instancia, se disperse en el tracto GI para promover la disolución y absorción del agente activo. En ciertos ejemplos de la divulgación, el excipiente de bajo punto de flujo proporciona una parte significativa de la matriz de formulación que está presente en un estado líquido no cristalino o amorfo cuando se ingiere y se ablanda en el tracto GI.

Alcoholes grasos de bajo punto de flujo ejemplares incluyen alcohol miristílico (Tm 38°C), alcohol laurílico (Tm 23°C) y alcohol cáprico (Tm 7°C).

Excipientes de alto punto de flujo

Los glicéridos de alto punto de flujo ejemplares incluyen behenato de glicerol, dibehenato de glicerol, palmitato de glicerol, aceite de ricino hidrogenado y mezclas de los mismos. A menudo, el glicérido de alto punto de flujo es una mezcla de compuestos que se formulan en un producto y se venden bajo una variedad de nombres comerciales.

Alcoholes grasos ejemplares de alto punto de flujo y alto punto de fusión incluyen alcohol estearílico (Tm 58°C) y alcohol behenílico (Tm 71°C).

Ácidos grasos ejemplares de alto punto de flujo y alto punto de fusión incluyen ácido palmítico (Tm 63°C) y ácido esteárico (Tm> 70°C).

Ceras ejemplares incluyen cera de parafina, cera de abejas, cera de candelilla, cera de carnauba y mezclas de las mismas.

Una función del excipiente de alto punto de flujo es ayudar en la capacidad de fabricación de los LMP al permitir que el LMP se congele a una temperatura más baja para obtener partículas sólidas durante un proceso de fusiónpulverización-congelación. En ciertos ejemplos descritos, el excipiente de alto punto de flujo ayuda a la estabilidad física de la formulación de LMP. En la mayoría de los ejemplos, el excipiente de alto punto de flujo no se digiere de manera apreciable en el tracto GI.

Otros excipientes, incluidos tensioactivos, co-tensioactivos y antioxidantes

En algunos ejemplos de la divulgación, las LMP incluyen otros excipientes para mejorar el rendimiento y la estabilidad química de las formulaciones. En algunos ejemplos descritos en la presente memoria, se pueden incluir tensioactivos y co-tensioactivos en las composiciones. Ejemplos de tensioactivos y co-tensioactivos incluyen ácido 12-hidroxiestérico polietoxilado, también conocido como hidroxiestearato de PEG15 (Kolliphor® HS-15), ésteres (C⁸) de monocaprilato de propilenglicol (Caproyl™ 90), succinato de alfa-tocoferil-polietilenglicol esterificado (TPGS), ésteres mono, di, tricaprílico (C⁸) y ácido cáprico (C¹⁰) de glicerol y mono y diésteres de PEG400 (Labrasol®), ésteres (C¹²) de monolaurato de propilenglicol (Labrafil® M1944CS), aceite de ricino hidrogenado Polioxil 40 (Kolliphor® RH40), lecitinas y mezclas de los mismos.

En un ejemplo de la divulgación, las LMP incluyen opcionalmente un antioxidante para mantener la estabilidad química del acetato de abiraterona. Los antioxidantes ejemplares incluyen vitamina E, succinato de tocoferil polietilenglicol (TPGS), extracto de romero, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT) y mezclas y combinaciones de los mismos.

En algunos ejemplos descritos en la presente memoria, se usa un auxiliar de flujo para mejorar las propiedades de flujo de las LMP. Los auxiliares de flujo ejemplares también conocidos como deslizantes incluyen silicato de calcio, cab-o-sil, dióxido de silicio, fosfato de calcio tribásico, dióxido de silicona coloidal, silicato de magnesio, trisilicato de magnesio, almidón, talco y otros auxiliares de flujo.

Excipientes lipídicos

En un ejemplo de la divulgación, el excipiente lipídico se selecciona del grupo que comprende alcoholes grasos, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos de glicoles y poliglicoles, ésteres de ácidos grasos de glicerol, poliglicerol, glicéridos poliglicolizados, triglicéridos C¹⁰-C¹⁸ de estearoil polioxilglicéridos, glicéridos de lauroil macrogol-32, glicéridos de caprilocaproil macrogol-8, glicéridos de oleoil macrogol-6, glicéridos de linoleoil macrogol-6, alcohol miristílico, alcohol laurílico, alcohol cáprico, behenato de glicerol, dibehenato de glicerol, palmitato de glicerol, aceite de ricino hidrogenado, alcohol estearílico, alcohol behenílico, ácido palmítico, ácido esteárico, cera de parafina, cera de abejas, cera de candelilla, cera de carnauba, ácido 12-hidroxiestérico polietoxilado, ésteres de ácidos grasos de propilenglicol, succinato de alfa-tocoferil polietilenglicol esterificado, ésteres de mono, monolaurato de propilenglicol (C¹²), aceite de ricino polioxil 35, aceite de ricino hidrogenado polioxilo 40, lecitinas, vitamina E, succinato de tocoferil polietilenglicol (TPGS), ésteres de ácidos grasos de azúcar, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno sorbitán, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno, extracto de romero, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), propilenglicol, triacetina, miristato de isopropilo, éter monoetílico de dietilenglicol, polietilenglicol, glicerol y mezclas y combinaciones de los mismos. Dichos excipientes lipídicos pueden ser adecuados para composiciones de cápsulas duras rellenas de líquido. Ejemplos de triglicéridos C¹⁰-C¹⁸ incluyen, aunque no están limitados a, tricaprilato de glicerol, tricaprato de glicerol, trilaurato de glicerol, trioleína de glicerilo, triestearato de glicerilo, tripalmitato de glicerilo, aceite de almendras, aceite de canola, aceite de hígado de bacalao, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de onagra, aceite de pescado, aceite de semilla de uva, aceite de oliva, aceite de palmiste, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de colza, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de girasol, aceite de coco hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de palma hidrogenado, aceite de soja hidrogenado, aceite de soja parcialmente hidrogenado y aceite vegetal hidrogenado.

Los ejemplos de ésteres de ácidos grasos de glicerol incluyen, aunque no están limitados a, monolinoleato de glicerol, monooleato de glicerol, monoestearato de glicerol, monocaprilato de glicerol y monocaprato de glicerol, que se venden con varios nombres comerciales como Peceol™, Maisine 35-1, Geleol®, Capmul® e Imwitor.

Los ejemplos de ésteres de ácidos grasos de propilenglicol incluyen, aunque no están limitados a, monocaprilato de propilenglicol, ésteres de dicaprato/dicaprilato, heptanoato de propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, monoestearato de propilenglicol, monooleato de propilenglicol, monopalmitato de propilenglicol, monomiristato de propilenglicol, que se venden bajo varios nombres comerciales como Capryol®, Lauroglycol®, Labrafac® y Capmul®.

Los ejemplos de ésteres de ácidos grasos de sorbitán incluyen, pero no se limitan a, monolaurato de sorbitán, monopalmitato de sorbitán, monooleato de sorbitán y trioleato de sorbitán, que se venden con varios nombres comerciales tales como Span® y Montane®.

Los ejemplos de ésteres de ácidos grasos de polioxietilensorbitán incluyen, pero no se limitan a, polisorbato 20, polisorbato 40, polisorbato 60, polisorbato 80 y polisorbato 85, que se venden con varios nombres comerciales tales como Tween® y Montanox®.

Ya se enumeran ejemplos de polioxilglicéridos, por ejemplo, glicéridos de oleoil macrogol-6, glicéridos de linoleoil macrogol-6 y glicéridos de lauroil macrogol-6. Estos se venden con diferentes nombres comerciales tales como Labrasol®, Gelucire® y Labrafil®. En la siguiente tabla se describen ejemplos preferidos de la composición descrita para cápsulas duras (y/o cápsulas blandas) rellenas de líquido (y/o sólido/semisólido):

En un ejemplo de la divulgación, la matriz lipídica comprende:

(a) un éster de ácido graso de glicerol o mezclas de los mismos en una cantidad del 10 al 60% en peso de dicha composición;

(b) al menos uno de un éster de ácido graso de propilenglicol y/o un polioxilglicérido en una cantidad del 20 al 60% en peso de dicha composición;

(c) un tensioactivo presente en una cantidad del 15 al 60% en peso.

En un ejemplo de la divulgación, el éster de ácido graso de glicerol se selecciona del grupo que consiste en tricaprilato de glicerol, tricaprato de glicerol, trilaurato de glicerol, trioleína de glicerilo, triestearato de glicerilo, tripalmitato de glicerilo, aceite de almendras, aceite de canola, aceite de hígado de bacalao, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de onagra, aceite de pescado, aceite de semilla de uva, aceite de oliva, aceite de palmiste, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de colza, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de girasol, aceite de coco hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de palma hidrogenado, aceite de soja hidrogenado, aceite de soja parcialmente hidrogenado y aceite vegetal hidrogenado, monolinoleato de glicerol, monooleato de glicerol, monoestearato de glicerol, monocaprilato de glicerol y monocaprato de glicerol.

En un ejemplo de la divulgación, el éster de ácido graso de propilenglicol lipídico se selecciona del grupo que consiste en monocaprilato de propilenglicol, ésteres de dicaprato/dicaprilato de propilenglicol, heptanoato de propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, monoestearato de propilenglicol, monooleato de propilenglicol, monopalmitato de propilenglicol y monomiristato de propilenglicol; y el polioxilglicérido se selecciona del grupo que consiste en glicéridos de oleoil macrogol-6, glicéridos de linoleoil macrogol-6 y glicéridos de lauroil macrogol-6.

En un ejemplo de la divulgación, el tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en aceite de ricino hidrogenado polioxil 40, polisorbatos, aceite de ricino polioxil 35, ácido 12-hidroxiestérico polietoxilado, vitamina E, succinato de tocoferil polietilenglicol (TPGS), glicéridos de caprilocaproil macrogol-8, glicéridos de lauroil macrogol-32 y estearato de macrogol, o mezclas de estos tensioactivos.

En un ejemplo de la divulgación, la composición de la matriz lipídica comprende

(a) un éster de ácido graso de glicerol presente en una cantidad del 20 al 40% en peso de la composición;

(b) al menos uno de un éster de ácido graso de propilenglicol y un polioxilglicérido presente en una cantidad del 20 al 40% en peso de la composición; y

(c) el tensioactivo está presente en una cantidad del 20 al 40% en peso.

En un ejemplo de la divulgación, el éster de ácido graso de glicerol se selecciona del grupo que consiste en monolinoleato de glicerol, monooleato de glicerol, monoestearato de glicerol, monocaprilato de glicerol y monocaprato de glicerol.

En un ejemplo de la divulgación, el éster de ácido graso de propilenglicol se selecciona del grupo que consiste en monocaprilato de propilenglicol, ésteres de dicaprato/dicaprilato de propilenglicol, heptanoato de propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, monoestearato de propilenglicol, monooleato de propilenglicol, monopalmitato de propilenglicol, y monomiristato de propilenglicol.

En un ejemplo de la divulgación, el éster de ácido graso de glicerol es monooleato de glicerol y el éster de ácido graso de propilenglicol es monocaprilato de propilenglicol.

Propiedades físicas de la matriz lipídica

Las composiciones descritas en la presente memoria pueden ser líquidas a temperatura ambiente. Dichas formulaciones se pueden rellenar en cápsulas duras o cápsulas de gelatina blanda. En ejemplos alternativos de la divulgación, las composiciones descritas en la presente memoria son semisólidas y pueden rellenarse en cápsulas duras o cápsulas de gelatina blanda.

En otro ejemplo de la divulgación, las composiciones comprenden una pluralidad de partículas que son sólidas a temperatura ambiente y generalmente son de forma esférica, que tienen un tamaño que varía desde un diámetro medio de 40 gm a 3000 gm, o incluso de 50 gm a 1000 gm, o incluso 100 gm a 300 gm. En algunos ejemplos, las LMP que comprenden acetato de abiraterona y todos los excipientes que componen la matriz tienen un punto de flujo superior a 25°C. En algunos ejemplos, el punto de flujo está por encima de 30°C o 35°C o 40°C. En algunos ejemplos, el punto de flujo de la composición de LMP es menor de 50°C o menor de 40°C. Por generalmente esféricas se entiende que, si bien la mayoría de las partículas son esencialmente esféricas, no necesariamente forman esferas "perfectas". Estas variaciones de partículas en formas esféricas son conocidas por los expertos en la técnica del procesamiento de fusión-pulverización-congelación y métodos similares que forman partículas. Para medir los diámetros de las partículas, existen varios métodos que se pueden utilizar, incluida la difracción láser, la microscopía óptica y/o SEM.

Las formulaciones lipídicas son formas de agentes activos ventajosos porque son aptas para su uso en formas de dosificación de escala según el peso de un animal individual, incluidos los seres humanos, que necesitan tratamiento simplemente escalando la masa de partículas en la forma de dosificación para que coincida con el peso del animal. Son además ventajosos ya que permiten la incorporación de una gran cantidad de agente activo en una forma de dosificación simple, como una cápsula. Las formulaciones lipídicas también tienen numerosas ventajas terapéuticas sobre otras formas de dosificación, especialmente cuando se toman por vía oral, que incluyen (1) dispersión mejorada en el tracto gastrointestinal (GI), (2) un paso relativamente rápido y reproducible desde el estómago, (3) un tiempo de tránsito en el tracto GI más uniforme y (4) variabilidad reducida entre pacientes e intrapacientes.

Composiciones

Las composiciones descritas en la presente memoria pueden comprender acetato de abiraterona, al menos un éster de ácido graso, al menos un tensioactivo y opcionalmente un antioxidante. En un ejemplo de la divulgación, el acetato de abiraterona comprende al menos el 0,2% en peso de la composición, el éster de ácido graso comprende al menos el 10% en peso de la composición, el tensioactivo comprende al menos el 10% en peso de la composición. En otro ejemplo más de la divulgación, el acetato de abiraterona comprende al menos el 3% en peso de la composición, el éster de ácido graso comprende al menos el 25% en peso de la composición, el tensioactivo comprende al menos el 40% en peso de la composición. En otro ejemplo más, el acetato de abiraterona comprende al menos el 5% en peso de la composición, el éster de ácido graso comprende al menos el 40% en peso de la composición y el tensioactivo comprende al menos el 30% en peso de la composición. En un ejemplo de la divulgación, el acetato de abiraterona comprende al menos el 10% en peso de la composición, el éster de ácido graso comprende al menos el 30% en peso de la composición, el tensioactivo comprende al menos el 50% en peso de la composición. En algunos ejemplos, una dosis baja del agente activo puede conducir a una biodisponibilidad mejorada cuando se dosifica por vía oral a un paciente que necesita terapia.

En algunos ejemplos de la divulgación, el acetato de abiraterona comprende al menos 2% en peso de las composiciones, al menos 3% en peso de las composiciones, al menos 5% en peso de las composiciones, al menos 7% en peso de las composiciones, o al menos 10% en peso de las composiciones.

En otro ejemplo de la divulgación, las composiciones comprenden acetato de abiraterona, al menos un excipiente de bajo punto de flujo, al menos un excipiente de alto punto de flujo, al menos un tensioactivo de bajo punto de flujo y opcionalmente un antioxidante. En un ejemplo de la divulgación, el acetato de abiraterona comprende al menos el 0,2% en peso de la composición, el excipiente de bajo punto de flujo comprende al menos el 10% en peso de la composición, el excipiente de alto punto de flujo comprende al menos el 5% en peso de la composición, y el tensioactivo de bajo punto de flujo comprende al menos el 10% en peso de la composición. En otro ejemplo más, el acetato de abiraterona comprende al menos el 5% en peso de la composición, el excipiente de bajo punto de flujo comprende al menos el 20% en peso de la composición, el excipiente de alto punto de flujo comprende al menos el 5% en peso de la composición, y el tensioactivo de bajo punto de flujo comprende al menos el 30% en peso de la composición.

En algunos ejemplos de la divulgación, el acetato de abiraterona comprende al menos 2% en peso de las composiciones, al menos 3% en peso de las composiciones, al menos 5% en peso de las composiciones, al menos 7% en peso de las composiciones, o al menos 10% en peso de las composiciones.

Las formulaciones de LMP también comprenden un excipiente de bajo punto de flujo. En un ejemplo de la divulgación, la matriz de LMP está compuesta de al menos 10% en peso a 50% en peso del excipiente de bajo punto de flujo. En otro ejemplo, la formulación de LMP está compuesta de al menos 50% en peso a 75% en peso del excipiente de bajo punto de flujo.

Las formulaciones de LMP también comprenden un excipiente de alto punto de flujo. En un ejemplo de la divulgación, las composiciones comprenden al menos 2% en peso del excipiente de alto punto de flujo. En otro ejemplo, la matriz de LMP está compuesta de 1% en peso a 30% en peso del excipiente de alto punto de flujo. En otro ejemplo más, la matriz de LMP está compuesta de 2% en peso a 20% en peso del excipiente de alto punto de flujo. En otro ejemplo más, la matriz de LMP está compuesta de 3% en peso a 15% en peso del excipiente de alto punto de flujo.

Las formulaciones de LMP también pueden comprender un antioxidante. En un ejemplo, las formulaciones de LMP comprenden de 0% en peso a 20% en peso, tal como de 0,01% en peso a 20% en peso, de un antioxidante. En un ejemplo, las formulaciones de LMP comprenden de 1% en peso a 15% en peso de un antioxidante.

Las formulaciones de LMP también pueden comprender un auxiliar de flujo. En un ejemplo, las formulaciones de LMP pueden comprender de 0% en peso a 5% en peso, tal como de 0,01% en peso a 5% en peso, de un auxiliar de flujo. En otro ejemplo, las formulaciones de LMP pueden comprender de 0,5% en peso a 2% en peso de un auxiliar de flujo.

En algunos ejemplos de la divulgación, las composiciones comprenden un agente activo, un excipiente de bajo punto de flujo y un excipiente de alto punto de flujo, donde en la relación de masa de agente activo es de 0,2% en peso a 60% en peso, la relación de masa de excipiente de bajo punto de flujo del 10% en peso al 50% en peso, y el excipiente de alto punto de flujo varía del 1% en peso al 30% en peso de la composición. En otros ejemplos, la relación en masa del agente activo es del 5% en peso al 20% en peso de la composición, la relación en masa del excipiente de bajo punto de flujo es del 50% en peso al 75% en peso de la composición, y la relación en masa del excipiente de alto punto de flujo varía de 2% en peso a 20% en peso de la composición. En otro ejemplo más, la relación en masa del agente activo es del 5% en peso al 15% en peso de la composición, la relación en masa del excipiente de bajo punto de flujo es del 50% en peso al 75% en peso de la composición, y la relación en masa del excipiente de alto punto de flujo varía de 3% en peso a 15% en peso de la composición.

En un ejemplo de la divulgación, las composiciones comprenden del 5% en peso al 10% en peso del agente activo, del 60% en peso al 80% en peso del excipiente de bajo punto de flujo, del 2% en peso al 12% en peso de un antioxidante, de 2% en peso a 20% en peso de un excipiente de alto punto de flujo, y de 1% en peso a 10% en peso de un agente dispersante.

En algunos ejemplos de la divulgación, las composiciones comprenden del 5% en peso al 10% en peso del agente activo, del 60% en peso al 80% en peso del excipiente de bajo punto de flujo, del 2% en peso al 12% en peso de un antioxidante, de 2% en peso a 20% en peso de un excipiente de alto punto de flujo, y de 1% en peso a 10% en peso de un agente dispersante.

En otros ejemplos de la divulgación, las composiciones comprenden del 5% en peso al 10% en peso del agente activo, del 60% en peso al 80% en peso del excipiente de bajo punto de flujo, del 2% en peso al 12% en peso de un antioxidante, de 2% en peso a 20% en peso de un excipiente de alto punto de flujo, y de 1% en peso a 10% en peso de un auxiliar de flujo.

En un ejemplo preferido de la divulgación, las composiciones de la presente memoria comprenden, preferiblemente consisten en, de 3% en peso a 10% en peso, preferiblemente de 4% en peso a 7% en peso de acetato de abiraterona; de 10% en peso a 60% en peso, preferiblemente de 20% en peso a 50% en peso, más preferiblemente de 25% en peso a 35% en peso, más preferiblemente de 27% en peso a 29% en peso, de un éster de ácido graso de glicerol (preferiblemente monooleato de glicerol, como Peceol™ disponible comercialmente) o mezclas de los mismos; de 20% en peso a 60% en peso, preferiblemente de 30% en peso a 50% en peso, más preferiblemente de 32% en peso a 33% en peso, de al menos uno de un éster de ácido graso de propilenglicol (preferiblemente monocaprilato de propilenglicol, como Capryol™ 90 disponible comercialmente) o un polioxilglicérido (como Gelucire™, Labrasol™, Labrafil™ comercialmente disponibles); y de 20% en peso a 60% en peso, preferiblemente de 30% en peso a 50% en peso, más preferiblemente de 32% en peso a 33% en peso, de un tensioactivo típicamente seleccionado de un aceite de ricino hidrogenado (preferiblemente aceite de ricino hidrogenado Polioxil 40, como Kolliphor® RH40 disponible comercialmente). Las composiciones de la presente memoria pueden estar en forma de una solución transparente isotrópica.

Procesos para hacer las composiciones

Se puede utilizar el siguiente proceso para preparar las composiciones. La formulación libre de agentes activos se prepara pesando los excipientes apropiados en un recipiente y fundiéndolos si es necesario. Después los excipientes se mezclan minuciosamente para generar una solución isotrópica. Luego se agrega la masa del acetato de abiraterona y la formulación libre de agente activo se mezcla a 50°C hasta que el agente activo se disuelve por completo (generalmente confirmado por microscopía de luz polarizada). Después la formulación final se enfría a temperatura ambiente para su almacenamiento hasta que se llena en una cápsula.

Alternativamente, las composiciones pueden formarse mediante un proceso de "fusión-pulverización-congelación", como se describe a continuación. Véanse, por ejemplo, los documentos US 7,235,260, US 7,887,844, EP1691787, US 7,625,507.

Se forma una mezcla fundida mezclando y calentando las composiciones. Tales composiciones se componen de acetato de abiraterona y una matriz lipídica. "Mezcla fundida" significa que la mezcla de acetato de abiraterona y materiales de matriz lipídica se mezclan y se calientan suficientemente para fluidizar la mezcla lo suficiente como para permitir que se atomice en gotitas. Generalmente, la mezcla se funde en el sentido de que fluirá cuando se someta a una o más fuerzas tales como presión, cizallamiento y fuerza centrífuga, tal como la ejercida por un atomizador centrífugo o de disco giratorio.

Una vez que se ha formado la mezcla fundida, se envía a un atomizador que rompe la mezcla fundida en pequeñas gotas. Se puede utilizar prácticamente cualquier método para suministrar la mezcla fundida al atomizador. En ciertos ejemplos de los métodos descritos, la mezcla fundida se suministra al atomizador mediante el uso de bombas y/o varios tipos de dispositivos neumáticos tales como recipientes presurizados o recipientes de pistón o extrusoras. En ciertos ejemplos, la mezcla fundida se mantiene a una temperatura elevada durante el suministro al atomizador para evitar su solidificación y mantenerla en un estado fluido.

Cuando se usa un atomizador centrífugo (también conocido como atomizadores giratorios o atomizador de disco giratorio), la mezcla fundida se alimenta a una superficie rotatoria, donde se extiende hacia afuera y fluye por la fuerza centrífuga. La superficie rotatoria puede adoptar varias formas, ejemplos de las cuales incluyen un disco plano, una taza, un disco con paletas y un disco ranurado. La superficie del disco también puede calentarse para ayudar a la atomización de la mezcla fundida o enfriarse para ayudar a la solidificación de los LMP. Se observan varios mecanismos de atomización con atomizadores centrífugos de disco plano y taza, dependiendo del flujo de mezcla fundida al disco, la velocidad de rotación del disco, el diámetro del disco, la viscosidad de la alimentación y la tensión superficial y densidad de la alimentación. A velocidades de flujo bajas, la mezcla fundida se esparce por la superficie del disco y cuando alcanza el borde del disco, forma una gota discreta, que luego es arrojada desde el disco.

Una vez que se ha atomizado la mezcla fundida, las gotitas se congelan, típicamente por contacto con un gas a una temperatura por debajo de la temperatura de solidificación de la composición. Típicamente, es deseable que las gotitas se congelen en menos de 60 segundos, menos de 10 segundos o incluso en menos de 1 segundo. En ciertos ejemplos de la divulgación, la congelación a temperatura ambiente usando un medio de enfriamiento a temperatura ambiente, da como resultado una solidificación suficientemente rápida de las gotitas.

Sin embargo, como ciertos ejemplos de las composiciones descritas están comprendidas de al menos 50% en peso de un excipiente de bajo punto de flujo, a menudo es ventajoso utilizar un medio de enfriamiento que esté a una temperatura que sea al menos 10°C por debajo de la temperatura ambiente. Para algunos ejemplos, se prefiere utilizar un medio de enfriamiento que esté al menos a 20°C por debajo de la temperatura ambiente.

Formas de dosificación

Las composiciones descritas en la presente memoria pueden colocarse en una cápsula para su administración por ingestión oral. Los ejemplos de cápsulas incluyen cápsulas de gelatina dura, cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de HPMC así como cápsulas hechas de otros materiales. Las composiciones también pueden rellenarse como un líquido en la cápsula. Los LMP también pueden suspenderse en un líquido, como una solución acuosa, y luego ingerirse. Los LMP también se pueden rociar sobre los alimentos y luego ingerirlos. Los LMP también pueden mezclarse con excipientes sólidos y luego comprimirse en comprimidos.

Las cápsulas llenas de líquido pueden ser duras o blandas y pueden administrar convenientemente el agente activo en una formulación líquida. La formulación de relleno puede contener agente activo solubilizado o suspendido, dependiendo de la elección de la formulación, la solubilidad del agente activo en esta formulación y la dosis por cápsula. Existe una ventaja de rendimiento para el desarrollo de formulaciones líquidas en las que el agente activo se pre-solubiliza en la formulación de relleno, ya que este agente activo no requiere más disolución en el tracto GI. Esto es importante ya que la disolución del agente activo en el tracto GI puede limitar la velocidad de absorción de fármacos poco solubles en agua. Otras ventajas de las cápsulas llenas de líquido sobre otras formas de dosificación tales como comprimidos y comprimidos oblongos incluyen un mejor cumplimiento por parte del paciente, una mayor flexibilidad en el diseño de la forma de dosificación y un proceso de fabricación menos costoso.

Las cápsulas duras de dos piezas llenas de líquido (LFHC) se pueden producir a partir de una variedad de materiales, siendo la gelatina y los polímeros hidrófilos a menudo la opción preferida. Además de estos polímeros, la cubierta de la cápsula también puede contener un plastificante, agentes colorantes y lubricantes farmacéuticamente aceptables. Las cubiertas de cápsula duras se fabrican generalmente mediante procesos de moldeo por inmersión.

El LFHC se puede usar para un número de aplicaciones diferentes, incluida la mejora de la biodisponibilidad de moléculas poco solubles en agua, moléculas de alta potencia, moléculas susceptibles a la oxidación, moléculas que exhiben puntos de fusión bajos y moléculas que requieren formulaciones de liberación controlada/sostenida. La formulación de relleno puede contener o mezclas de excipientes lipídicos como los descritos anteriormente. Dependiendo de la composición, la formulación de relleno puede ser líquida a temperatura ambiente o sólida/semisólida.

Evaluación de composiciones

Las composiciones descritas en la presente memoria pueden probarse in vivo en animales, o in vitro utilizando soluciones de prueba apropiadas. Se puede probar la biodisponibilidad de las composiciones in vivo en animales o seres humanos utilizando métodos convencionales para realizar tal determinación. Una prueba in vivo, como un estudio cruzado, puede usarse para determinar si una composición proporciona una concentración mejorada de agente activo en la sangre (suero o plasma) frente al área de tiempo bajo la curva (AUC) para un sujeto de prueba, dosificado con la composición en relación a la concentración de agente activo en la sangre frente al tiempo AUC para un sujeto de prueba al que se le administró una composición de control. La biodisponibilidad se mide como el área bajo la curva (AUC) determinada para cada grupo. Las determinaciones in vivo del AUC se pueden realizar representando la concentración sérica o plasmática del agente activo a lo largo de la ordenada (eje y) frente al tiempo a lo largo de la abscisa (eje x). Generalmente, los valores de AUC representan un número de valores tomados de todos los sujetos en una población de prueba de pacientes y, por lo tanto, son valores medios promediados sobre toda la población total de prueba. Midiendo el AUC para una población a la que se ha administrado la composición de prueba y comparándolo con el AUC para la misma población a la que se ha administrado la composición de control, se puede evaluar la composición de prueba. La determinación de las AUC es un procedimiento bien conocido y se describe, por ejemplo, en Welling, "Pharmacokinetics Processes and Mathematics", Monografía 185 de ACS (1986).

En un ejemplo de la divulgación, el AUC de la composición de prueba dividido por la cantidad dosificada es al menos 1,25 veces el AUC de la composición de control dividido por la cantidad dosificada. En otro ejemplo, el AUC de la composición de prueba dividido por la cantidad dosificada es al menos 2 veces el AUC de la composición de control dividido por la cantidad dosificada. En otro ejemplo más, el AUC de la composición de prueba dividido por la cantidad dosificada es al menos 2,5 veces el AUC de la composición de control dividido por la cantidad dosificada. En otro ejemplo más, el AUC de la composición de prueba dividido por la cantidad dosificada es al menos 3 veces el AUC de la composición de control dividido por la cantidad dosificada.

En un ejemplo de la divulgación, las composiciones se pueden probar in vitro utilizando una solución de prueba apropiada. Las soluciones de prueba ejemplares incluyen soluciones acuosas a 37°C que comprenden HCl 0,1 N, que simula un fluido gástrico sin enzimas, o soluciones tampón intestinales o agua. Otras soluciones de prueba in vitro pueden utilizarse como se sabe por los expertos en la técnica .

Ejemplos

Ejemplo 1

Se formularon los siguientes componentes:

La formulación libre de agentes activos se preparó primero pesando la cantidad apropiada de cada uno de los excipientes anteriores en un vial de vidrio, fundiendo previamente el excipiente, si fuera necesario. Después los excipientes se mezclaron minuciosamente para generar una solución isotrópica. Después se añadió la masa objetivo de agente activo (acetato de abiraterona) a otro vial de vidrio seguido de la formulación libre de agente activo y mezclando a 50°C hasta que el agente activo se disolvió por completo (confirmado por microscopía de luz polarizada). La formulación final era un líquido amarillo claro, con evidencia de algunos sólidos excipientes tras un almacenamiento prolongado a temperatura ambiente.

En dispersión in vitro en 250 ml de agua desgasificada (37°C), 1 g del Ejemplo 1 formó una dispersión turbia homogénea, sin evidencia de cristales activos durante un período de tiempo de 6 h.

El Ejemplo 1, que contenía un 0,1% adicional de antioxidante hidroxitolueno butilado (BHT), se puso en estabilidad acelerada durante 1 mes. El agente activo recristalizó a 25°C/60% de HR mientras que las muestras almacenadas a 40°C/75% de HR fueron físicamente estables (sin cristales) y químicamente estables (0,3% de impurezas totales).

Ejemplo 2

Se formularon los siguientes componentes:

La formulación libre de agentes activos se preparó primero pesando la cantidad apropiada de cada uno de los excipientes anteriores en un vial de vidrio, fundiendo previamente el excipiente, si fuera necesario. Después los excipientes se mezclaron minuciosamente para generar una solución isotrópica. Después se añadió la masa objetivo de agente activo (acetato de abiraterona) a otro vial de vidrio seguido de la formulación libre de agente activo y se mezcló a 302C hasta que el agente activo se disolvió por completo (confirmado por microscopía de luz polarizada). La formulación final fue un líquido incoloro transparente.

En dispersión in vitro en 250 ml de agua desgasificada (37°C), 1 g del Ejemplo 2 formó una dispersión turbia homogénea, sin evidencia de cristales activos durante un período de tiempo de 6 h.

El Ejemplo 2, que contenía un 0,1% adicional de antioxidante BHT, se puso en estabilidad acelerada durante 1 mes. No se observaron inestabilidades físicas o químicas (0,0% de impurezas totales).

Ejemplo 3

Se formularon los siguientes componentes:

La formulación libre de agentes activos se preparó primero pesando la cantidad apropiada de cada uno de los excipientes anteriores en un vial de vidrio, fundiendo previamente el excipiente, si fuera necesario. Después los excipientes se mezclaron minuciosamente para generar una solución isotrópica. Después se añadió la masa objetivo de agente activo (acetato de abiraterona) a otro vial de vidrio seguido de la formulación libre de agente activo y se mezcló a 30°C hasta que el agente activo se disolvió por completo (confirmado por microscopía de luz polarizada). La formulación final fue un líquido transparente, incoloro.

En dispersión in vitro en 250 ml de agua desgasificada (37°C), 1 g del Ejemplo 3 formó una dispersión lechosa homogénea, sin evidencia de cristales de agente activo durante un período de tiempo de 6 h.

El Ejemplo 3, que contenía un 0,1% adicional de antioxidante BHT, se mantuvo en estabilidad acelerada durante 1 mes. No se observaron inestabilidades físicas o químicas (0,1% de impurezas totales).

Ejemplo 4

Se formularon los siguientes componentes:

La formulación libre de agentes activos se preparó primero pesando la cantidad apropiada de cada uno de los excipientes anteriores en un vial de vidrio, fundiendo previamente el excipiente, si fuera necesario. Después los excipientes se mezclaron minuciosamente para generar una solución isotrópica. Después se añadió la masa objetivo de agente activo (acetato de abiraterona) a otro vial de vidrio seguido de la formulación libre de agente activo y se mezcló a 30°C hasta que el agente activo se disolvió por completo (confirmado por microscopía de luz polarizada). La formulación final fue un líquido incoloro transparente.

En dispersión in vitro en 250 ml de agua desgasificada (37°C), 1 g del Ejemplo 4 formó una dispersión homogénea de turbia a transparente, sin evidencia de cristales de agente activo durante un período de tiempo de 6 h.

El Ejemplo 4, que contenía un 0,1% adicional de antioxidante BHT, se puso en estabilidad acelerada durante 1 mes. No se observaron inestabilidades físicas o químicas (0,1% de impurezas totales).

Pruebas de digestión in vitro para identificar la formulación de acetato de abiraterona de mejor rendimiento con una carga del 10% en peso: Ejemplos 1,2, 3 y 4

Las pruebas de digestión in vitro se realizaron de la siguiente manera: 1 g de cada formulación que contenía agente activo se dispersó en 40 ml de medio intestinal en ayunas (Tris-maleato 2 mM, CaC^2H2O 1,4 mM, y NaCl 150 mM, taurodesoxicolato de sodio 3 mM y fosfatidilcolina 0,75 mM, 37°C) usando un valorador de pH-stat como se describe por el Consorcio LFCS (Williams, HD. et al., J. Pharm. Sci. 101 (2012), pág. 3360-3380). La digestión se inició con la adición de 4 ml de extracto pancreático porcino, preparado como se describió anteriormente (Williams, HD. et al., J. Pharm. Sci. 101 (2012), pág. 3360-3380), y se monitorizó y mantuvo continuamente a pH 6,5 con NaOH 0,2 o 0,6 M durante 60 minutos, período durante el cual se extrajeron las muestras, se centrifugaron para producir una muestra multifase que consisten en; una fase de gránulos, que contiene cualquier agente activo precipitado; una fase acuosa, que contiene el agente activo en solución libre y el agente activo solubilizado en pequeñas micelas y vesículas; ya veces una fase lipídica, que contiene el agente activo solubilizado en gotitas de aceite no digerido y/o coloides más grandes, como vesículas multilaminares. Las concentraciones de agente activo en estas fases se midieron mediante HPLC. El rendimiento de los ejemplos 1, 2, 3 y 4 en la digestión se resume a continuación:

Los resultados muestran que todos los ejemplos de formulaciones lipídicas pudieron solubilizar el agente activo a concentraciones mucho más altas que la solubilidad en equilibrio del agente activo cristalino en el mismo medio (sin la formulación lipídica digerida), que se midió a 27 pg/ml. Los ejemplos 1 y 2 mostraron evidencia de precipitación de agente activo en la digestión, como lo evidencia la disminución progresiva de las concentraciones solubilizadas con respecto al tiempo y el análisis de la fase de gránulos a los 60 min. Los ejemplos 3 y 4 fueron más resistentes, mostrando una precipitación de agente activo insignificante en la digestión. En ambos casos, la mayoría del agente activo se solubilizó en una fase lipídica que se separó en fases en el centrifugado de las muestras y, muy probablemente, que consistió en coloides lipofílicos más grandes, incluidas vesículas multilaminares. El fármaco activo en la fase acuosa (que consiste en micelas mixtas BS/PL, micelas mixtas BS/PL enriquecidas en lípidos y vesículas pequeñas) se considera la forma más fácilmente disponible para la absorción.

Ejemplos 6 - 9 a una carga activa menor del 7% en p/p

Se formularon los siguientes componentes:

Se prepararon formulaciones libres de agentes activos como se describe para el Ejemplo 1. Los ejemplos anteriores formaron soluciones isotrópicas a 50°C que eran de color incoloro a amarillo dependiendo de la composición. A temperaturas más bajas, hubo alguna evidencia de solidificación del excipiente, por ejemplo, en el caso de los Ejemplos 8 y 9.

Los ejemplos 7 y 9, que contenían un 0,1% adicional de antioxidante BHT, se colocaron en estabilidad acelerada durante 1 mes. Los resultados están resumidos en la tabla posterior:

En condiciones aceleradas, el Ejemplo 9 exhibió mayores niveles de impurezas desconocidas respecto al Ejemplo 7. Ambos Ejemplos fueron físicamente estables durante 1 mes.

Las formulaciones de ejemplo 6 - 9 se sometieron luego a ensayos de dispersión in vitro en los que se dispersó 1 g de formulación en 250 ml de agua desgasificada a 37°C durante 6 horas. Se obtuvieron los siguientes resultados:

Todos los ejemplos proporcionaron la propiedad deseable de precipitación del agente activo durante 6 horas. Dado que la solubilización de agentes activos poco solubles en agua es crítica para la absorción, los ejemplos 6 - 9 pueden favorecer la absorción intestinal del agente activo, acetato de abiraterona. El ejemplo 7 exhibió propiedades de dispersión superiores y progresó en pruebas de digestión in vitro. Estas pruebas se realizaron como se describe anteriormente para los Ejemplos 1-4. Se obtuvieron los siguientes resultados:

El ejemplo 7 fue resistente a la digestión, con una precipitación mínima del agente activo en la fase de gránulo. Debido a las propiedades de dispersión optimizadas, el Ejemplo 7 también proporcionó un alto porcentaje de agente activo solubilizado en la fase acuosa; esta fase consiste en pequeños coloides dispersos que incluyen micelas y pequeñas vesículas. Las concentraciones de agente activo solubilizado tanto en la fase acuosa (en la que estaba presente la mayoría (80%) del agente activo) como en la fase lipídica fueron > 1500 pg / ml durante toda la prueba de digestión. Como comparación, se midió la solubilidad cristalina del agente activo en el mismo medio a 27 pg/ml.

Se prepararon variaciones del Ejemplo 7 que contenían diferentes cargas del agente activo de la misma manera que se describe para el Ejemplo 1:

Los ejemplos 10-12 formaron soluciones transparentes isotrópicas que eran de color amarillo pálido. El ejemplo 11 se mantuvo estable durante 3 meses. Se obtuvieron los siguientes resultados:

Los ejemplos 10-12 se probaron por digestión in vitro siguiendo el mismo método descrito anteriormente. Se obtuvieron los siguientes resultados:

Dado que se evaluó 1 gramo de formulación, los Ejemplos 10, 11 y 12 proporcionaron 30 mg, 60 mg y 100 mg de agente activo, respectivamente, en la prueba de digestión. Los resultados no indican un cambio significativo en el rendimiento con el aumento de la carga de agente activo en la formulación, como se evidencia por un cambio insignificante en el % de agente activo recuperado en la fase de gránulos y altas concentraciones de agente activo solubilizado en la fase acuosa y lipídica. De hecho, al comparar los Ejemplos 7, 10, 11 y 12 que utilizan los mismos excipientes en las mismas proporciones y solo difieren en la carga de agente activo, se puede obtener una correlación lineal (R2 = 0,9835) entre las concentraciones de agentes activos solubilizados después de 60 min de digestión y la carga de agente activo en la formulación. Esta capacidad de una formulación para mantener el agente activo en solución a través de un intervalo de cargas de agentes activos es deseable para el rendimiento in vivo constante a diferentes dosis. Además, dado que se mantiene un buen rendimiento a una carga de agente activo del 10% en p/p, existe el conocimiento adquirido de que las cargas de agente activo más bajas no están cerca de un umbral de rendimiento. Las concentraciones de agentes activos solubilizados a la carga más baja (es decir, Ejemplo 10) estaban todavía significativamente en exceso de la solubilidad cristalina (27 pg/ml).

Evaluación del rendimiento in vivo del ejemplo 10 en perros Beagle frente a comprimidos Zytiga®

La absorción in vivo del agente activo se evaluó en un estudio cruzado utilizando perros beagle en ayunas (n = 6). En este estudio, se dosificaron tanto el comprimido comercial de acetato de abiraterona (Zytiga® 250 mg) como el Ejemplo 10. La dosis objetivo administrada por el Ejemplo 10 fue de 25 mg, es decir, 1/10 de la dosis de Zytiga®, que se logró utilizando aproximadamente 0,83 ml de formulación rellena en cápsulas duras (Licaps®, tamaño 00el) antes de la administración. Se obtuvieron los siguientes resultados (tenga en cuenta que los resultados se expresan como abiraterona plasmática medida debido a la conversión completa de acetato de abiraterona in vivo):

La absorción total media del agente activo del comprimido comercial fue de 413 hng/mL. El ejemplo 10 proporcionó aproximadamente el 50% de esta exposición (227 hng/mL) a pesar de administrar a los perros solo 1/10 de la dosis de Zytiga®. Por lo tanto, este resultado resalta la baja absorción del agente activo desde el estado de ayuno usando Zytiga® que contiene fármaco cristalino y el hecho de que una mayor proporción de la dosis administrada puede ser absorbida usando formulaciones lipídicas que son efectivas para mantener concentraciones sustancialmente más altas de acetato de abiraterona solubilizado (como el ejemplo 10). Además de respaldar la extensión total de la absorción (capturada aquí por los valores de AUC), el Ejemplo 10 proporcionó una reducción marcada en la variabilidad de la absorción entre perros (capturada aquí por CV, el coeficiente de variación) y la variabilidad en la tasa de absorción (capturada aquí por el Tmax) en comparación con Zytiga®. Los resultados de este estudio indican que se puede obtener una exposición equivalente a Zytiga® a una dosis sustancialmente menor que 250 mg. Los análisis adicionales de los resultados anteriores indican que esta equivalencia podría lograrse con una dosis de agente activo de 50 mg, que puede administrarse en una cápsula mediante el Ejemplo 11 sin cambios en el volumen total de la formulación en comparación con el Ejemplo 10.

Prueba de robustez de la digestión in vitro del ejemplo 11

Para probar aún más la robustez de la formulación como una condición de digestión, se evaluó el Ejemplo 11 en digestión in vitro en condiciones experimentales más diluidas:

El ejemplo 11 probado a 0,33 g y 0,83 g equivalía a dosis de agente activo de ~20 mg y ~50 mg. La prueba de masas de formulación más bajas en el mismo medio y el mismo volumen de medio genera relaciones de formulación de sales biliares/fosfolípidos a lípidos más altas. Los expertos en la técnica saben que esto en algunos casos "tensiona" las formulaciones lipídicas y desencadena una mayor precipitación del agente activo. Sin embargo, utilizando enfoques de diseño racionales para agentes activos específicos, se pueden obtener formulaciones como el Ejemplo 11 que muestran propiedades de solubilización constantes independientemente del grado de dilución de la formulación. De hecho, como se muestra anteriormente, el Ejemplo 11 mantuvo al menos el 75% del agente activo en el estado solubilizado durante la digestión en condiciones más estresantes (es decir, más diluidas). Tales propiedades de solubilización constantes son deseables para el desarrollo de formulaciones robustas, ya que se pueden encontrar razonablemente diferencias en la dilución in vivo a través, por ejemplo, de la variabilidad entre sujetos en los volúmenes de fluido GI o en casos en los que a los pacientes se les administra un número diferente de cápsulas de formulación.

Ejemplo 11 Comparación de rendimiento in vitro con "SMES 1" en el documento WO2014009434A1

El documento WO2014009434A1 describe varias formulaciones lipídicas que contienen aceite de ricino para el acetato de abiraterona activo. De acuerdo con el documento WO2014009434A1, SMES 1 consiste en 20% en peso de aceite de ricino, 20% en peso de Capmul® MCM, 30% en peso de Span 80 y 30% en peso de Kolliphor® EL. Esta formulación de placebo también se preparó aquí, seguida de la incorporación completa del agente activo a una carga de 60 mg/g para permitir la comparación de rendimiento in vitro directa con el Ejemplo 11. De hecho, SEMS 1 se sometió a pruebas de dispersión in vitro y digestión in vitro como se describió anteriormente.

Al dispersarse, SMES 1 formó una dispersión lechosa que indica la presencia de gotitas de aceite más grandes en comparación con el Ejemplo 11, que forma una dispersión más translúcida. Sin embargo, SMES 1 sí protegió contra la precipitación del agente activo durante 6 horas de dispersión.

En la digestión de SMES 1, se obtuvieron los siguientes resultados:

Los resultados muestran que SMES 1 exhibió una tendencia a la precipitación del agente activo inmediatamente en la digestión de la formulación, con una disminución de más del 50% en las concentraciones de agente activo solubilizado entre t = 0 y t-5 min. Como resultado, SMES 1 proporcionó una solubilización sustancialmente menor después de 1 hora de digestión en comparación con el Ejemplo 11 (766 ug/mL frente a 1164 ug/mL). Además, debido a la escasa dispersabilidad, la fracción del agente activo solubilizado en la fase lipídica fue mayor para SMES 1 en comparación con el Ejemplo 11 (22% frente a 10%).

Ejemplo 5

Se formularon los siguientes componentes

La formulación libre de agentes activos se preparó primero pesando la cantidad apropiada de cada uno de los excipientes anteriores en un tanque con camisa de agua, fundiendo antes el excipiente a 75°C. Después los excipientes se mezclaron minuciosamente para generar una solución de una sola fase. Se añadió el agente activo (acetato de abiraterona) y se mezcló con la mezcla fundida. Luego se dejó enfriar la mezcla fundida a 60°C. La mezcla fundida se inyectó luego en un aparato de congelación por pulverización en fusión equipado con un atomizador de disco giratorio que giraba a 2050 rpm, mantenido a 60°C y a una velocidad de pulverización de 120 g/min. Se formaron gotitas de la mezcla fundida y se congelaron a <5°C. Las partículas de LMP resultantes tenían una forma generalmente esférica y un tamaño medio de partícula de 270 pm.

Pruebas de rendimiento in vitro

Las pruebas de digestión in vitro se realizaron de la siguiente manera: 1 g de la formulación que contiene el agente activo se dispersó en 40 ml de medio intestinal en ayunas (Tris-maleato 2 mM, CaCl2^2H2Ü 1,4 mM, y NaCl 150 mM, taurodesoxicolato de sodio 3 mM y fosfatidilcolina 0,75 mM, 37°C) usando un valorador de pH-stat como lo describe el Consorcio LFCS (Williams, HD. et al., J. Pharm. Sci. 101 (2012), pág. 3360-3380). La digestión se inició con la adición de 4 ml de extracto pancreático porcino, preparado como se describió anteriormente (Williams, HD. et al., J. Pharm. Sci. 101 (2012), pág. 3360-3380), y se monitorizó y mantuvo continuamente a pH 6,5 con NaOH 0,2 o 0,6 M durante 60 minutos, período durante el cual se extrajeron las muestras, se centrifugaron para producir una muestra multifase que consistía en; una fase de gránulos, que contiene cualquier agente activo precipitado y suspendido; una fase acuosa, que contiene el agente activo en solución libre y el agente activo solubilizado en pequeñas micelas y vesículas; y a veces una fase lipídica, que contiene el agente activo solubilizado/suspendido en fases lipídicas sólidas no digeridas y no dispersas y/o coloides más grandes tales como vesículas multilaminares. La concentración de agente activo en la fase acuosa se midió mediante HPLC. El rendimiento del Ejemplo 5 en la digestión se resume a continuación. Se volvió a realizar la misma prueba sin añadir enzima pancreática para evaluar el impacto de la digestión en la solubilidad del fármaco en las especies coloidales lipídicas. También se evaluó la solubilidad termodinámica del agente activo en formulaciones de placebo digeridas para determinar la solubilidad en fases coloidales lipídicas digeridas.

Los resultados muestran que la formulación del ejemplo 5 fue capaz de mantener el agente activo a concentraciones mucho más altas que la solubilidad en equilibrio del agente activo cristalino en el mismo medio, que se midió a 27 pg/ml. El ejemplo 5 mostró evidencia de precipitación de agente activo en la digestión, como se demuestra por la disminución de las concentraciones solubilizadas una vez que la formulación comenzó a dispersarse alrededor de 15 min. A través de la Prueba 2 se ve que la digestión no tiene un gran impacto en la solubilización del compuesto, que es positiva. La digestión en sí puede haber promovido la "liberación" del fármaco disuelto/en disolución, aunque esto podría haberse enmascarado si el fármaco liberado se recristalizara rápidamente. La solubilidad en equilibrio del agente activo cristalino en las LMP digeridas se midió a 121 pg/ml, lo que muestra una mejora general en la solubilización proporcionada por el sistema micelar mixto BS/PL-lípido digerido; el fármaco activo en la fase acuosa que contiene micelas mixtas enriquecidas en BS/PL lípido se considera la forma disponible para hacer pasar el fármaco a través de la capa de agua sin agitar hasta el enterocito para su absorción.

El antioxidante, BHT, se añadió a una concentración de 0,1% en peso al Ejemplo 5, que luego se puso en estabilidad química acelerada a 25°C/60% de HR y 40°C/75% de HR durante 1 mes. Los resultados están resumidos en la tabla posterior.

Los Ejemplos 12 y 13 de LMP también se prepararon con éxito de la misma manera que se describió anteriormente para el Ejemplo 5:

El ejemplo 12 se sometió a pruebas de digestión in vitro que se describen para formulaciones anteriores. Los siguientes resultados se obtuvieron:

Los resultados muestran que el Ejemplo 12 generalmente proporcionó concentraciones de agente activo solubilizado más altas en comparación con el Ejemplo 5, a pesar del uso de una carga de agente activo más baja (4% en peso frente al 10% en peso) y debido a que la formulación contiene una fracción más alta o agente activo disuelto previamente en la formulación y la relación formulación:agente activo mayor.

El Ejemplo 12 se colocó en estabilidad química acelerada a 25°C/60% de HR y 40°C/75% de HR durante 1 mes. Los resultados están resumidos en la tabla posterior.

Evaluación del rendimiento in vivo del ejemplo 11 en perros Beagle frente a comprimidos Zytiga® en un estudio alimentado/en ayunas

La absorción in vivo del agente activo se evaluó en un estudio cruzado adicional en perros beagle alimentados y en ayunas (n = 6). En las patas alimentadas del estudio, los perros recibieron ~ 100 g de una dieta alta en grasas de la FDA al día a través de una sonda oral durante 3 días antes del tratamiento. Esta comida consistió en 1100-1200 calorías, una masa total de 600-700 g y con ~50% de las calorías provenientes de la grasa. La comida se homogeneizó antes de la administración. El día de la dosificación, los perros recibieron esta comida 30 minutos antes de la dosificación.

Los perros se asignaron al azar durante 6 semanas para recibir cualquier comprimido comercial de acetato de abiraterona (Zytiga® 250 mg), Ejemplo 11 y Ejemplo 5, en estado de ayunas y de alimentación. La dosis objetivo en la formulación lipídica (Ejemplo 11) y la formulación de LMP (Ejemplo 5) fue de 50 mg, es decir 1/5 de la dosis de Zytiga®. Esta dosis se administró usando aproximadamente 0,83 ml del Ejemplo 11, mientras que para el Ejemplo 5, usando aproximadamente una formulación de 500 mg. Ambos se rellenaron en cápsulas de gelatina dura (Licaps®, tamaño 00el) antes de la administración.

Se obtuvieron los siguientes resultados (los resultados se expresan como abiraterona medida en el plasma debido a la conversión completa del acetato de abiraterona). Los resultados también se presentan en la Figura 1.

De acuerdo con el primer estudio realizado en perros (descrito anteriormente), la absorción en estado de ayunas del agente activo del comprimido Zytiga® fue relativamente baja y variable. La exposición en estado alimentado fue ~10 veces mayor, aumentando de 713 hng/mL a 7098 hng/mL, mientras que la variabilidad entre perros disminuyó sustancialmente de 111% en el estado en ayunas a 39% cuando se co- administró con alimentos. En el mismo estudio cruzado, el Ejemplo 11 logró una exposición en estado de ayunas de 852 hng/mL, que fue ligeramente más alta que Zytiga® en las mismas condiciones a pesar de dosificarse solo 1/5 de la dosis. El Ejemplo 11 también redujo sustancialmente la variabilidad en estado de ayuno en la absorción (se redujo del 111% al 28%) mientras que la absorción del Ejemplo 11 fue casi independiente de la comida - solo una pequeña disminución en el grado de absorción en presencia de comida (762 hng/mL).

El ejemplo 5 no proporcionó el mismo nivel de absorción en comparación con el ejemplo 11 a una dosis de 50 mg (los valores AUCü-24h fueron 351 y 562 hng/mL en estado de ayunas y de alimentación, respectivamente, en comparación con 852 y 762 hng/mL para el Ejemplo 11), pero el Ejemplo 5 logró una exposición total que fue ~50% en relación con Zytiga®, mientras que también produce una reducción sustancial de la variabilidad (36%). En términos del efecto de la comida, el Ejemplo 5 mostró un modesto aumento de ~1,2 veces en la exposición en estado de alimentación.

Este aumento sustancial en la exposición al acetato de abiraterona en presencia de comida en perros al administrar comprimidos de Zytiga® es consistente con la evidencia de un efecto alimenticio muy grande (~10 veces) en sujetos humanos. Al proporcionar una gran solubilización del agente activo en el tracto GI, tanto el Ejemplo 5 como el Ejemplo 11 pueden soportar mayores cantidades de absorción en estado de ayunas. Esto, a su vez, brinda la posibilidad de dosis más bajas, variabilidad reducida y efecto alimentario eliminado, como se ilustra aquí mediante los Ejemplos 5 y 11 de formulación lipídica.

Claims (13)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende acetato de abiraterona; y una matriz lipídica, que comprende

(a) un éster de ácido graso de glicerol o mezclas de los mismos en una cantidad del 10% en peso al 60% en peso de la composición;

(b) un éster de ácido graso de propilenglicol, o un polioxilglicérido, o una combinación de los mismos, en el que el éster graso de propilenglicol, o el polioxilglicérido, o la combinación de los mismos está presente en una cantidad del 20% en peso al 60% en peso de la composición; y

(c) un tensioactivo presente en una cantidad del 15% en peso al 60% en peso de la composición.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que dicho acetato de abiraterona comprende al menos el 0,2% en peso de la composición.

3. La composición según las reivindicaciones 1 o 2, en la que la composición se formula para rellenarse en una cápsula.

4. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la composición se formula para la administración oral a un paciente que necesita terapia.

5. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicho éster de ácido graso de glicerol se selecciona del grupo que consiste en tricaprilato de glicerol, tricaprato de glicerol, trilaurato de glicerol, gliceril trioleína, triestearato de glicerilo, tripalmitato de glicerilo, aceite de almendras, aceite de canola, aceite de hígado de bacalao, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de onagra, aceite de pescado, aceite de semilla de uva, aceite de oliva, aceite de palmiste, aceite de palma, aceite de cacahuete, aceite de colza, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, aceite de girasol, aceite de coco hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, aceite de palma hidrogenado, aceite de soja hidrogenado, aceite de soja parcialmente hidrogenado y aceite vegetal hidrogenado, monolinoleato de glicerol, monooleato de glicerol, monoestearato de glicerol, monocaprilato de glicerol, monocaprato de glicerol y mezclas de los mismos.

6. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicho polioxilglicérido se selecciona del grupo que consiste en glicéridos de oleoil macrogol-6, glicéridos de linoleoil macrogol-6 y glicéridos de lauroil macrogol-6.

7. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicho tensioactivo se selecciona del grupo que consiste en aceite de ricino hidrogenado Polioxil 40, polisorbatos, aceite de ricino polioxil 35, ácido 12-hidroxiestérico polietoxilado, glicéridos de caprilocaproil macrogol-8, glicéridos de lauroil macrogol-32 y estearato de macrogol, o mezclas de estos tensioactivos.

8. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que

(a) dicho éster de ácido graso de glicerol o una mezcla del mismo está presente en una cantidad del 20% en peso al 40% en peso de dicha composición;

(b) el éster de ácido graso de propilenglicol, o el polioxilglicérido, o la combinación de los mismos, está presente en una cantidad del 20% en peso al 40% en peso de dicha composición; y

(c) dicho tensioactivo está presente en una cantidad del 20% en peso al 40% en peso.

9. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que dicho éster de ácido graso de glicerol se selecciona del grupo que consiste en monolinoleato de glicerol, monooleato de glicerol, monoestearato de glicerol, monocaprilato de glicerol y monocaprato de glicerol.

10. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que dicho éster de ácido graso de propilenglicol se selecciona del grupo que consiste en monocaprilato de propilenglicol, ésteres de dicaprato/dicaprilato de propilenglicol, heptanoato de propilenglicol, monolaurato de propilenglicol, monoestearato de propilenglicol, monooleato de propilenglicol, monopalmitato de propilenglicol y monomiristato de propilenglicol.

11. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en la que dicho éster de ácido graso de glicerol es monooleato de glicerol y dicho éster de ácido graso de propilenglicol es monocaprilato de propilenglicol.

12. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que además comprende un antioxidante.

13. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que el acetato de abiraterona está presente en una cantidad de al menos 2% en peso de la composición.