ES2613098T3 - Compuestos de éter de bisfenol fluorado y métodos para su uso - Google Patents

Abstract

Un compuesto que tiene una estructura de Fórmula I: **Fórmula** o una sal o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables, en la que: R1 es F, OH u OY; R2, R3 R5, R6, R7 y R9 son cada uno independientemente H o F; R4 es H, F, OH u OY; R8 es OH u OY ; R10 y R11 son cada uno independientemente F o alquilo C1-C5; y Y es un resto seleccionado entre: **Fórmula** en las que (aa) es cualquier cadena lateral aminoacídica de origen natural y n es un número entero entre 1-200; en donde al menos uno de R1, R2, R3, R4 o R5 es F.

Description

Compuestos de éter de bisfenol fluorado y métodos para su uso

Antecedentes

Campo técnico

Esta invención se refiere a productos terapéuticos, sus usos y compuestos para su uso en métodos para el tratamiento de diversas indicaciones, incluyendo diversos cánceres. En particular, la invención se refiere a compuestos para su uso en terapias y métodos de tratamiento para cánceres, tales como cáncer de próstata, incluyendo todos los estadios y cánceres dependientes de andrógenos, sensibles a los andrógenos y resistentes a la castración (también se denominan como refractarios a hormonas, independientes de andrógenos, resistentes a la privación de andrógenos, resistentes a la ablación de andrógenos, independientes del agotamiento de andrógenos, recurrentes de la castración, recurrentes con anti-andrógenos).

Descripción de la técnica relacionada

Los andrógenos median sus efectos a través del receptor de andrógenos (AR). Los andrógenos juegan un papel en una amplia gama de respuestas de desarrollo y fisiológicas y están involucrados en la diferenciación sexual masculina, el mantenimiento de la espermatogénesis y la regulación de la gonadotropina masculina (R. K. Ross, G.

A. Coetzee, C. L. Pearce, J. K. Reichardt, P. Bretsky, L. N. Kolonel, B. E. Henderson, E. Lander, D. Altshuler & G. Daley, Eur Urol 35, 355-361 (1999); A. A. Thomson, Reproduction 121, 187-195 (2001); N. Tanji, K. Aoki & M. Yokoyama, Arch Androl 47, 1-7 (2001)). Varias líneas de evidencia muestran que los andrógenos están asociados al desarrollo de la carcinogénesis de la próstata. En primer lugar, los andrógenos inducen la carcinogénesis prostática en modelos de roedores (R. L. Noble, Cancer Res 37, 1929-1933 (1977); R. L. Noble, Oncology 34, 138-141 (1977)) y los hombres que reciben andrógenos en forma de esteroides anabólicos tienen una mayor incidencia de cáncer de próstata (J. T. Roberts & D. M. Essenhigh Lancet 2, 742 (1986); J. A. Jackson, J. Waxman & A. M. Spiekerman, Arch Intern Med 149, 2365-2366 (1989); P. D. Guinan, W. Sadoughi, H. Alsheik, R. J. Ablin, D. Alrenga & I. M. Bush, Am J Surg 131, 599-600 (1976)). En segundo lugar, el cáncer de próstata no se desarrolla si los humanos o los perros son castrados antes de la pubertad (J. D. Wilson & C. Roehrborn, J Clin Endocrinol Metab 84, 4324-4331 (1999); G. Wilding, Cancer Surv 14, 113-130 (1992)). La castración de machos adultos provoca la involución de la próstata y la apoptosis del epitelio prostático mientras que no produce ningún efecto en otros genitales externos masculinos (E.

M. Bruckheimer & N. Kyprianou, Cell Tissue Res 301, 153-162 (2000); J. T. Isaacs, Prostate 5, 545-557 (1984)). Esta dependencia de los andrógenos proporciona la razón subyacente para tratar el cáncer de próstata con castración química o quirúrgica (ablación de andrógenos).

Los andrógenos también juegan un papel en los cánceres femeninos. Un ejemplo es el cáncer de ovario, en el que se asocian niveles elevados de andrógenos a un mayor riesgo de desarrollar cáncer de ovario (K. J. Helzlsouer, A. J. Alberg, G. B. Gordon, C. Longcope, T. L. Bush, S. C. Hoffman & G. W. Comstock, JAMA 274, 1926-1930 (1995); R.

J. Edmondson, J. M. Monaghan & B. R. Davies, Br J Cancer 86, 879-885 (2002)).)). El AR ha sido detectado en la mayor parte de los cánceres de ovario (H. A. Risch, JNatl Cancer Inst 90, 1774-1786 (1998); B. R. Rao & B. J. Slotman, Endocr Rev 12, 14-26 (1991); G. M. Clinton & W. Hua, Crit Rev Oncol Hematol 25, 1-9 (1997)), mientras que el receptor de estrógeno-alfa (ERa) y el receptor de progesterona se detectan en menos del 50 % de los tumores ováricos.

El único tratamiento eficaz disponible para el cáncer avanzado de próstata es la retirada de los andrógenos, que son esenciales para la supervivencia de las células epiteliales de la próstata. La terapia de ablación con andrógenos causa una reducción temporal de la carga tumoral concomitante con una disminución del antígeno específico de la próstata en suero (PSA). Lamentablemente, el cáncer de próstata puede volver a crecer en ausencia de andrógenos testiculares (enfermedad resistente a la castración) (Huber et al 1987 Scand J. Urol Nephrol. 104, 33-39). El cáncer de próstata resistente a la castración se caracteriza bioquímicamente antes de la aparición de los síntomas mediante un título en aumento del PSA en suero (Miller et al 1992 J. Urol. 147, 956-961). Una vez que la enfermedad se convierte en resistente a la castración la mayoría de los pacientes sucumben a su enfermedad en un plazo de dos años.

El AR tiene dominios funcionales distintos que incluyen el dominio de unión a ligando carboxi-terminal (LBD), un dominio de unión a ADN (DBD) que comprende dos motivos de dedos de cinc y un dominio N-terminal (NTD) que contiene uno o más dominios de activación transcripcional. La unión del andrógeno (ligando) al LBD del AR produce su activación de tal modo que el receptor puede unirse eficazmente a su sitio de consenso de ADN específico, denominado el elemento de respuesta a andrógenos (ARE), en las regiones promotora y potenciadora de genes regulados "normalmente" por andrógenos, tales como PSA, para iniciar la transcripción. El AR puede activarse en ausencia de andrógenos por estimulación de la ruta de la proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA), con interleucina-6 (IL-6) y por diversos factores de crecimiento (Culig et al 1994 Cancer Res. 54, 5474-5478; Nazareth et al 1996 J. Biol. Chem. 271, 19900-19907; Sadar 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783; Ueda et al 2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; y Ueda et al 2002 B J. Biol. Chem. 277, 38087-38094). Se ha demostrado que el mecanismo

de la transformación independiente del ligando del AR implica: 1) un aumento de la proteína de AR nuclear que sugiere una translocación nuclear; 2) un aumento de la formación de complejos AR/ARE; y 3) el AR-NTD (Sadar 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783; Ueda et al 2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; y Ueda et al 2002 B J. Biol. Chem. 277, 38087-38094). El AR puede activarse en ausencia de andrógenos testiculares por vías alternativas de transducción de señales en enfermedad resistente a la castración, lo que es consistente con el hallazgo de que la proteína AR nuclear está presente en tumores secundarios de cáncer de próstata (Kim et al 2002 Am. J. Pathol. 160, 219-226; y van der Kwast et al 1991 Inter. J, Cancer 48, 189-193).

Los inhibidores disponibles del AR incluyen antiandrógenos no esteroideos tales como bicalutamida (Casodex™), nilutamida, flutamida, fármacos en investigación MDV3100 y ARN-509, y el antiandrógeno esteroideo, acetato de ciproterona. Estos antiandrógenos se dirigen al LBD del AR y fracasan predominantemente presuntamente debido a la escasa afinidad y mutaciones que conducen a la activación del AR por estos mismos antiandrógenos (Taplin, M.E., Bubley, G.J., Kom Y.J., Small E.J., Uptonm M., Rajeshkumarm B., Balkm S.P., CancerRes., 59, 2511-2515 (1999)). Estos antiandrógenos tampoco tendrán ningún efecto en las variantes de corte y empalme de AR recientemente descubiertas que carecen del dominio de unión al ligando (LBD) para dar como resultado un receptor constitutivamente activo que promueve el avance del cáncer de próstata independiente del andrógeno (Dehm SM, Schmidt LJ, Heemers HV, Vessella RL, Tindall DJ., Cancer Res 68, 5469-77, 2008; Guo Z, Yang X, Sun F, Jiang R, Linn DE, Chen H, Chen H, Kong X, Melamed J, Tepper CG, Kung HJ, Brodie AM, Edwards J, Qiu Y., Cancer Res. 69, 2305-13, 2009; Hu et al 2009 Cancer Res. 69, 16-22; Sun et al 2010 J Clin Invest. 2010 120, 2715-30).

La terapia convencional se ha concentrado en la activación dependiente de andrógenos del AR a través de su dominio C-terminal. Estudios recientes que desarrollan antagonistas al AR se han concentrado en el C-terminal y específicamente: 1) el bolsillo alostérico y la actividad AF-2 (Estebanez-Perpina et al 2007, PNAS 104, 1607416079); 2) procedimiento de "reposicionamiento de fármacos" in silico para la identificación de antagonistas no esteroideos (Bisson et al 2007, PNAS 104, 11927 - 11932); e interacciones de coactivador o correpresor (Chang et al 2005, Mol Endocrinology 19, 2478-2490; Hur et al 2004, PLoS Biol 2, E274; Estébanez-Perpiña et al 2005, JBC 280, 8060-8068; He et al 2004, Mol Cell 16, 425-438).

El AR-NTD es también una diana para el desarrollo de fármacos (por ejemplo, WO 2000/001813), ya que el NTD contiene la Función de activación-1 (AF-1) que es la región esencial requerida para la actividad transcripcional de AR (Jenster et al 1991, Mol Endocrinol. 5, 1396-404). El AR-NTD desempeña un papel importante en la activación del AR en ausencia de andrógenos (Sadar, M.D. 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783; Sadar MD et al 1999 Endocr Relat Cancer. 6, 487-502; Ueda et al 2002 J. Biol. Chem. 277, 7076-7085; Ueda 2002 J. Biol. Chem. 277, 3808738094; Blaszczyk et al 2004 Clin Cancer Res. 10, 1860-9; Dehm et al 2006 J Biol Chem. 28, 27882-93; Gregory et al 2004 J Biol Chem. 279, 7119-30). El AR-NTD es importante en la progresión hormonal del cáncer de próstata como se muestra mediante la aplicación de moléculas señuelo (Quayle et al 2007, Proc Natl Acad Sci USA. 104,13311336).

Aunque la estructura cristalina se ha resuelto para el LBD C-terminal de AR, éste no ha sido el caso para el NTD debido a su alta flexibilidad y trastorno intrínseco en solución (Reid y col., 2002, J. Biol. Chem. 277, 20079-20086), dificultando así los enfoques de descubrimiento de fármacos de acoplamiento virtual.

Los recientes avances en el desarrollo de compuestos que modulan el AR incluyen los compuestos de bis-fenol desvelados en la PCT publicada WO 2010/000066 de British Columbia Cancer Agency Branch y The University of British Columbia. Aunque tales compuestos parecen prometedores, sigue existiendo una necesidad en la técnica de compuestos adicionales y/o mejorados que modulen el AR, y que proporcionan tratamiento para las condiciones que se benefician de dicha modulación.

Breve sumario

La invención se define por las reivindicaciones adjuntas.

Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para usos de investigación in vivo o in vitro (es decir, no clínicos) para investigar los mecanismos de receptores huérfanos y nucleares (incluyendo receptores de esteroides tales como el receptor de andrógenos). Además, estos compuestos pueden usarse individualmente o como parte de un kit para la investigación in vivo o in vitro para investigar las vías de transducción de señales y/o la activación de receptores huérfanos y nucleares usando proteínas recombinantes, células mantenidas en cultivo, y/o modelos animales

Esta invención también se basa en parte en el sorprendente descubrimiento de que los compuestos descritos en el presente documento, también se pueden usar para modular la actividad de AR tanto in vivo como in vitro para usos tanto de investigación como terapéuticos. En particular, los experimentos realizados en apoyo de la presente invención muestran que la presencia de un resto de cloro y al menos un resto de flúor en los compuestos desvelados imparte una actividad inesperadamente mejorada en comparación con otros moduladores conocidos de AR (véase por ejemplo, los Ejemplos 5-9). Los compuestos pueden ser utilizados en una cantidad eficaz de manera que la actividad del receptor de andrógenos pueda modularse. El AR puede ser mamífero, por ejemplo, humano. En

particular, los compuestos pueden ser utilizados para inhibir el AR. La actividad moduladora de los compuestos se puede usar tanto en un modelo in vivo como en un modelo in vitro para el estudio de al menos una de las siguientes indicaciones: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma de glándulas salivales, cáncer de endometrio, pérdida del cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad 5 precoz (testoxicosis), atrofia muscular espinobulbar (SBMA, enfermedad de Kennedy), y degeneración macular relacionada con la edad. Además, la actividad moduladora de los compuestos puede usarse para el tratamiento de al menos una de las siguientes indicaciones: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, pérdida del cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinobulbar, y degeneración macular relacionada con la

10 edad. La indicación para el tratamiento puede ser cáncer de próstata. El cáncer de próstata puede ser un cáncer de próstata resistente a la castración. El cáncer de próstata puede ser cáncer de próstata dependiente de andrógenos. En otros ejemplos, la indicación es enfermedad de Kennedy.

De acuerdo con una realización, se proporciona un compuesto que tiene una estructura de Fórmula I: 15

o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1,R2,R3,R4,R5,R6,R7,R8,R9,R10 y R11 son como se definen por las reivindicaciones adjuntas, y en la que al menos uno de R1,R2,R3,R4 oR5 es F.

20 En otras realizaciones, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, para modular la actividad del receptor de andrógenos (AR). También se proporcionan métodos para modular el AR, así como composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

25 Además, la presente divulgación proporciona tratamientos de terapia de combinación para cualquiera de las patologías desveladas en el presente documento, por ejemplo cáncer de próstata. Las terapias desveladas incluyen el uso de una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, un agente terapéutico adicional y un excipiente farmacéuticamente aceptable. También se proporcionan métodos y composiciones

30 relacionados con las mismas.

Estos y otros aspectos de la invención serán evidentes haciendo referencia a la siguiente descripción detallada. Para este fin, se exponen diversas referencias en el presente documento que describen con más detalle cierta información de antecedentes, procedimientos, compuestos y/o composiciones.

Breve descripción de los dibujos

Las figuras que no pertenecen a la invención son sólo para fines ilustrativos.

40 En las figuras, los números de referencia idénticos identifican elementos similares. Los tamaños y posiciones relativas de los elementos en las figuras no están necesariamente dibujados a escala, y algunos de estos elementos se agrandan y posicionan arbitrariamente para mejorar la legibilidad de la figura. Además, las formas particulares de los elementos tal y como se han dibujado no tienen por objeto transmitir ninguna información relativa a la forma real de los elementos particulares, y se han seleccionado únicamente para facilitar el reconocimiento en las figuras.

45 Las figuras 1A y 1B representan la inhibición de la proliferación dependiente de andrógenos por un compuesto representativo de la invención y un compuesto comparativo. La figura 2 muestra la inhibición de la transactivación del dominio N-terminal del receptor de andrógenos por un compuesto representativo de la invención y un compuesto comparativo.

50 La figura 3 presenta datos que muestran la regresión del tumor. La figura 4 representa el cambio del volumen tumoral para cada ratón. La figura 5 es un gráfico que muestra el cambio del peso corporal después del tratamiento con compuestos representativos de la invención y un compuesto comparativo. La figura 6 muestra el volumen tumoral en función del tiempo después de la primera inyección con compuestos

55 comparativos. La figura 7 presenta los datos del volumen tumoral. La figura 8 muestra el cambio del volumen tumoral para cada ratón tratado con los compuestos comparativos.

La figura 9 presenta los datos del cambio en peso corporal para ratones tratados con compuestos comparativos.

Descripción detallada

5 La invención se define por las reivindicaciones adjuntas.

I. Definiciones

En la siguiente descripción, se exponen ciertos detalles específicos para proporcionar una comprensión completa de

10 diversas realizaciones. Sin embargo, un experto en la técnica entenderá que la invención puede ponerse en práctica sin estos detalles. En otros casos, no se han mostrado ni descrito en detalle estructuras ya conocidas para evitar complicar innecesariamente las descripciones de las realizaciones. A menos que el contexto lo requiera de otro modo, a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones que siguen, la palabra "comprender" y variaciones de la misma, tales como "comprende" y "que comprende", deben interpretarse en un sentido abierto e inclusivo, es

15 decir, como "incluyendo, pero sin limitación". Además, los encabezamientos proporcionados en el presente documento son sólo por comodidad y no interpretan el alcance o significado de la invención reivindicada.

La referencia a lo largo de esta memoria descriptiva a "una realización" o "una realización" significa que una función particular, estructura o característica descrita en relación con la realización se incluye en al menos una realización. 20 Por lo tanto, las apariciones de la expresión "en una realización" en diversos lugares a lo largo de esta memoria descriptiva no se refieren todas necesariamente a la misma realización. Además, las funciones particulares, estructuras, características pueden combinarse de cualquier manera adecuada en una o más realizaciones. Además, como se usa en esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referencias plurales a menos que el contenido dicte claramente otra cosa. También debe

25 señalarse que el término "o" generalmente se emplea en su sentido incluyendo "y/o" a menos que el contenido indique claramente otra cosa.

Las expresiones a continuación, como se usan en el presente documento, tienen los siguientes significados, a menos que se indique otra cosa:

30 "Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que está saturado que tiene de uno a doce átomos de carbono, y que está unido al resto de la molécula por un enlace sencillo. Se incluyen los alquilos que comprenden cualquier número de átomos de carbono de 1 a 12. Un alquilo que comprende hasta 5 átomos de carbono es un alquilo C1-C5. Un alquilo C1-C5 incluye alquilos C5, alquilos C4, alquilos C3, alquilos C2 y alquilo

35 C1 (es decir, metilo).

Los ejemplos no limitantes de alquilo C1-C5 saturado incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, sec-propilo, n-butilo, ibutilo, sec-butilo, t-butilo y n-pentilo. Los ejemplos no limitantes de alquenilo C2-C5 incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, 1-propeno-2-ilo, 1-buteno-l-ilo, 1-buteno-2-ilo, 1-buteno-3-ilo, 2-buteno-1-ilo, 2-buteno-2-ilo, pentenoílo y similares.

40 Los ejemplos no limitantes de alquinilo C2-C5 incluyen etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo y similares.

"Hidroxi" o "hidroxilo" se refiere al radical -OH.

"Flúor" y "cloro" se refieren a sustituyentes de flúor (F) y cloro (Cl), respectivamente, y también incluyen 45 radioisótopos de los mismos.

Como se usa en el presente documento, el símbolo "

" (en lo sucesivo en el presente documento puede denominarse como "un punto de enlace de unión") representa un enlace que es un punto de unión entre dos entidades químicas, una de las cuales se representa como unida al punto de enlace de unión y la otra de las cuales no se representa como unida al punto de enlace de unión. Por ejemplo, "

" no se representa como unida al punto de enlace de unión. Por ejemplo, "XY" indica que la entidad química "XY" está unida a otra entidad a través del punto de enlace de unión. Además, el punto de unión específico a la entidad química no representada puede especificarse por inferencia. Por ejemplo, el compuesto CH3-R3, en el que R3 es Ho

60 "

" infiere que cuando R3 es "XY", el punto de enlace de unión es el mismo enlace que el enlace "infiere que cuando R3 es "XY", el punto de enlace de unión es el mismo enlace que el enlace por el que R3 se representa como unido a CH3.

II. Compuestos y métodos

Como se ha indicado anteriormente, la presente divulgación proporciona un compuesto que tiene una estructura de Fórmula I:

o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

R1 es F,OH u OY;

15 R2,R3 R5,R6,R7 y R9 son cada uno independientemente H o F; R4 es H, F, OH u OY; R8 es OH u OY; R10 y R11 son cada uno independientemente F o alquilo C1-C5;y Y es un resto de la Tabla I;

20 en la que al menos uno de R1,R2,R3,R4 oR5 es F.

En otra realización, el compuesto tiene una de las siguientes estructuras (Ia), (Ib), (Ic) o (Id):

En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores, R1 es F, y en otras realizaciones R1 es OH. 30 Aún en otras realizaciones, al menos uno de R1,R4 oR8 es OY.

En algunas otras realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores, cada uno de R6 y R7 es H.

En algunas otras realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores, R8 es OH, y en algunas otras 35 realizaciones, R9 es H. En ciertas realizaciones, R8 es OH y R9 es H.

Aún en otras realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores, cada uno de R4 y R5 es H. En otras realizaciones, R4 es F, y en otras realizaciones R4 es OH. Aún en otras realizaciones, al menos dos de R1,R2,R3,R4

y R5 son F. En algunas realizaciones, al menos tres de R1,R2,R3,R4 y R5 son F. Aún en otras realizaciones, al menos cuatro de R1,R2,R3,R4 y R5 son F, y en otras realizaciones, cada uno de R1,R2,R3,R4 y R5 es F.

En algunas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores, al menos uno de R10 oR11 es F, por ejemplo, en algunas realizaciones, cada uno de R10 y R11 es F. En algunas otras realizaciones, al menos uno de R10 oR11 es metilo, por ejemplo, en algunas realizaciones, cada uno de R10 y R11 es metilo.

En ciertas realizaciones de cualquiera de las realizaciones anteriores, Y es

o

Aún en otras realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) tiene una de las siguientes estructuras:

o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I tiene la siguiente estructura (1):

o una sal o estereoisómero farmacéuticamente aceptable del mismo.

En otras realizaciones, el compuesto de fórmula 1 tiene la siguiente estructura (1a):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Aún en otras realizaciones, el compuesto de fórmula 1 tiene la siguiente estructura (1b):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Aún en otras realizaciones, el compuesto de fórmula 1 tiene la siguiente estructura (1c):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones adicionales, el compuesto de fórmula 1 tiene la siguiente estructura (1d):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cada R10 puede ser independientemente alquilo C1-C5. Cada R10

puede ser independientemente alquilo C1-C4. Cada R10 puede ser independientemente alquilo C1-C3. Cada R10 25 puede ser independientemente alquilo C1-C2. Cada R10 puede ser independientemente metilo. Cada R10 puede ser

R10 R10

independientemente alquilo C2. Cada puede ser independientemente alquilo C3. Cada puede ser

R10 R10

independientemente alquilo C4. Cada puede ser independientemente alquilo C5. Cada puede ser independientemente F.

30 Cada R11 puede ser independientemente alquilo C1-C5. Cada R11 puede ser independientemente alquilo C1-C4. Cada

R11

puede ser independientemente alquilo C1-C3. Cada R11 puede ser independientemente alquilo C1-C2. Cada R11 puede ser independientemente metilo. Cada R11 puede ser independientemente C2 alquilo. Cada R11 puede ser

R11 R11

independientemente alquilo C3. Cada puede ser independientemente alquilo C4. Cada puede ser independientemente alquilo C5. Cada R11 puede ser independientemente F.

En otra realización, la presente divulgación proporciona el uso de uno cualquiera de los anteriores compuestos de Fórmula (I) para modular la actividad del receptor de andrógenos (AR). Por ejemplo, en algunas realizaciones, la modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) es en una célula de mamífero.

En otras realizaciones, la modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) es para el tratamiento de al menos una indicación seleccionada del grupo que consiste en: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, pérdida del cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinobulbar (es decir, enfermedad de Kennedy), y degeneración macular relacionada con la edad. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la indicación es cáncer de próstata. En otras realizaciones, el cáncer de próstata es cáncer de próstata resistente a la castración. Mientras que en otras realizaciones, el cáncer de próstata es cáncer de próstata dependiente de andrógenos.

En otras realizaciones, la presente divulgación proporciona un método de modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR), comprendiendo el método administrar uno cualquiera de los anteriores compuestos de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos a un sujeto que lo necesita.

En otras realizaciones adicionales del método anterior, la modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) sirve para el tratamiento de uno o más de los siguientes: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, pérdida del cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinobulbar, y degeneración macular relacionada con la edad. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el cáncer de próstata es cáncer de próstata resistente a la castración. En otras realizaciones, el cáncer de próstata es cáncer de próstata dependiente de andrógenos.

En algunas otras realizaciones, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los anteriores compuestos de Fórmula (I) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otra realización más, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera de los anteriores compuestos de Fórmula (I), un agente terapéutico adicional y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional sirve para el tratamiento de cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, pérdida del cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinobulbar o degeneración macular relacionada con la edad.

En otras realizaciones, el agente terapéutico adicional es MDV3100, Orteronel (TAK-700), TOK 001; ARN-509; acetato de abiraterona, bicalutamida, nilutamida, flutamida, acetato de ciproterona, docetaxel, Bevacizumab (Avastin), OSU-HDAC42, VITAXIN, sunitumib, ZD-4054, Cabazitaxel (XRP-6258), MDX-010 (Ipilimumab), OGX 427, OGX 011, finasterida, dutasterida, turosterida, bexlosterida, izonsterida, FCE 28260, SKF105,111 o un compuesto relacionado de los mismos.

En otra realización, la presente divulgación proporciona el uso de una cualquiera de las anteriores composiciones farmacéuticas para modular la actividad del receptor de andrógenos (AR). Por ejemplo, en algunas realizaciones, la modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) es en una célula de mamífero.

En otras realizaciones, la modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) es para el tratamiento de al menos una indicación seleccionada del grupo que consiste en: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, pérdida del cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinobulbar, y degeneración macular relacionada con la edad. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la indicación es cáncer de próstata. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el cáncer de próstata es cáncer de próstata resistente a la castración, y en otras realizaciones el cáncer de próstata es cáncer de próstata dependiente de andrógenos.

En otra realización más, la presente divulgación proporciona un método de modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR), comprendiendo el método administrar una cualquiera de las anteriores composiciones farmacéuticas a un sujeto que lo necesita. Por ejemplo, en algunas realizaciones, la modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) es para el tratamiento de uno o más de los siguientes: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, pérdida del cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinobulbar, y degeneración macular relacionada con la edad. Aún en otras realizaciones, la indicación es cáncer de próstata. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el cáncer de próstata es cáncer de próstata resistente a la castración, mientras que en otras realizaciones, el cáncer de próstata es cáncer de próstata dependiente de andrógenos.

Los compuestos descritos en el presente documento pretenden incluir todas las mezclas racémicas y todos los enantiómeros individual o combinaciones de los mismos, se representen específicamente o no en el presente documento. Como alternativa, uno o más de los grupos OH en los compuestos anteriores pueden sustituirse para reemplazar el H con un resto seleccionado de la Tabla 1 (es decir, para formar un resto OY).

Aún en otras realizaciones, la presente divulgación proporciona el uso de cualquiera de los compuestos desvelados en el presente documento para modular la actividad del receptor de andrógenos (AR). Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) es en una célula de mamífero.

En otros ejemplos, la modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) es para el tratamiento de al menos una indicación seleccionada del grupo que consiste en: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, pérdida del cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinobulbar, y degeneración macular relacionada con la edad. Por ejemplo, en ciertas realizaciones, la indicación es cáncer de próstata, por ejemplo, cáncer de próstata resistente a la castración. En otros ejemplos, el cáncer de próstata es cáncer de próstata dependiente de andrógenos.

La presente divulgación también proporciona un método de modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR), comprendiendo el método administrar cualquiera de los compuestos desvelados en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, a un sujeto que lo necesita. Por ejemplo, en ciertas realizaciones específicas, la modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) es para el tratamiento de uno o más de los siguientes: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, pérdida del cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinobulbar, y degeneración macular relacionada con la edad.

La presente divulgación también proporciona una composición farmacéutica que comprende uno cualquiera o más de los compuestos desvelados en el presente documento y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede ser para tratar uno o más de los siguientes: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, pérdida del cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinobulbar, y degeneración macular relacionada con la edad.

De acuerdo con otra realización, se proporciona un uso de los compuestos de Fórmula (I) como se describe en otra parte en el presente documento para la preparación de un medicamento para modular el receptor de andrógenos (AR).

De acuerdo con una realización adicional, se proporciona un método de cribado para los compuestos que modulan el receptor de andrógenos, en el que los compuestos cribados se seleccionan entre los compuestos que se describen en otra parte en el presente documento.

La modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) puede ser en una célula de mamífero. La modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) puede ser en un mamífero. El mamífero puede ser un ser humano.

Como alternativa, la administración puede ser a un mamífero. La administración puede ser a un mamífero que lo necesita y en una cantidad eficaz para el tratamiento de al menos una indicación seleccionada del grupo que consiste en: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, pérdida del cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinobulbar (por ejemplo, enfermedad de Kennedy), y degeneración macular relacionada con la edad.

La célula de mamífero puede ser una célula humana. La modulación de la actividad del AR puede ser para inhibir la actividad del dominio N-terminal del AR. La modulación de la actividad del AR puede ser para inhibir la actividad del AR. La modulación puede ser in vivo. La modulación de la actividad del AR puede ser para el tratamiento de al menos una indicación seleccionada del grupo que consiste en: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, pérdida del cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinobulbar (por ejemplo, enfermedad de Kennedy), y degeneración macular relacionada con la edad. La indicación puede ser cáncer de próstata. El cáncer de próstata puede ser cáncer de próstata resistente a la castración. El cáncer de próstata puede ser cáncer de próstata dependiente de andrógenos.

Tabla 1

Aminoácido. Restos a base de polietilenglicol y fosfato

Restos a base de aminoácidos

(aa) = cualquier cadena lateral aminoacídica de origen natural

Restos a base de polietilenglicol

n = 1-200

n= 1-200

Restos a base de fosfato

Los restos de la TABLA 1 pueden, por ejemplo, y sin limitación, subdividirse en tres grupos: 1) restos a base de aminoácidos; 2) restos a base de polietilenglicol; y 3) restos a base de fosfato. En los restos de la Tabla 1 anterior, los primeros cuatro restos son restos a base de aminoácidos, el quinto y el sexto son restos a base de polietilenglicol, y los restos remanentes son restos a base de fosfato.

5 Las cadenas laterales aminoacídicas de aminoácidos de origen natural (como se representa a menudo en el presente documento usando "(aa)") se conocen bien por un experto en la técnica y pueden encontrarse en diversos libros de texto, tal como "Molecular Cell Biology" de James Darnell et al. Tercera Edición, publicado por Scientific American Books en 1995. A menudo, los aminoácidos de origen natural se representan por la fórmula

10 (NH2)C(COOH)(H)(R), donde los grupos químicos entre paréntesis están unidos cada uno al carbono que no está entre paréntesis. R representa las cadenas laterales en esta fórmula particular.

Los expertos en la técnica apreciarán que el punto de unión covalente del resto a los compuestos como se describe en el presente documento puede, por ejemplo, y sin limitación, escindirse en condiciones especificadas. Las 15 condiciones especificadas pueden incluir, por ejemplo, y sin limitación, medios enzimáticos o no enzimáticos in vivo. La escisión del resto puede ocurrir, por ejemplo, y sin limitación, espontáneamente, o puede ser catalizada, inducirse por otro agente, o un cambio en un parámetro físico o parámetro ambiental, por ejemplo, una enzima, luz, ácido, temperatura o pH. El resto puede ser, por ejemplo, y sin limitación, un grupo protector que actúa para enmascarar un grupo funcional, un grupo que actúa como un sustrato para uno o más mecanismos de transporte activos o pasivos,

20 o un grupo que actúa para impartir o potenciar una propiedad del compuesto, por ejemplo, la solubilidad, la biodisponibilidad o la localización.

En otras realizaciones particulares de los compuestos que se describen en otra parte en el presente documento, el compuesto es un compuesto seleccionado de uno de los compuestos en la Tabla 2. 25

Los profármacos también se incluyen dentro del alcance de la presente divulgación. Por ejemplo, en una realización el átomo de hidrógeno de uno o más grupos hidroxilo de cualquiera de los compuestos de Fórmula I puede reemplazarse con un resto de la Tabla 1 (es decir, para formar un resto OY). Los ejemplos no limitantes de tales profármacos incluyen ésteres de glicina y sales de los mismos como se muestra a continuación.

En algunas realizaciones, pueden usarse los compuestos como se describe en el presente documento o sales aceptables de los mismos, para el tratamiento sistémico de al menos una indicación seleccionada del grupo que consiste en: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, pérdida del cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinobulbar, y degeneración macular relacionada con la edad. En algunas realizaciones, los compuestos como se describen en el presente documento o sales aceptables de los mismos anteriores, pueden usarse en la preparación de un medicamento o una composición para el tratamiento sistémico de una indicación descrita en el presente documento. En algunas realizaciones, también se proporcionan métodos para tratar sistémicamente cualquiera de las indicaciones descritas en el presente documento. Algunos aspectos de esta divulgación, aprovechan las composiciones que comprenden un compuesto descrito en el presente documento y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el cáncer de próstata es cáncer de próstata resistente a la castración (también denominado como refractario a hormonas, independiente de andrógenos, resistente a la privación de andrógenos, resistente a la ablación de andrógenos, independiente del agotamiento de andrógenos, recurrente a la castración, recurrente anti-andrógeno). En algunas realizaciones, el cáncer de próstata es dependiente de andrógenos o sensible a los andrógenos. También se proporcionan métodos de tratamiento de cualquiera de las indicaciones descritas en el presente documento. Dichos métodos pueden incluir administrar un compuesto como se describe en el presente documento, o una composición de un compuesto como se describe en el presente documento, o una cantidad eficaz de un compuesto como se describe en el presente documento, o una composición de un compuesto como se describe en el presente documento a un sujeto que lo necesita.

Los compuestos como se describen en el presente documento incluyen todos estereoisómeros. Por consiguiente, los compuestos incluyen mezclas racémicas, enantiómeros y diastereómeros de cualquiera de los compuestos descritos en el presente documento.

Los compuestos como se describen en el presente documento pueden estar en forma libre o en forma de una sal de los mismos. En algunas realizaciones, los compuestos como se describen en el presente documento pueden estar en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, que se conoce en la técnica (Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1). La sal farmacéuticamente aceptable como se usa en el presente documento, incluye, por ejemplo, sales que tienen la actividad farmacológica deseada del precursor (sales que retienen la eficacia biológica y/o las propiedades del precursor y que no son biológica y/o de otro modo no deseables). Los compuestos como se describen en el presente documento que tienen uno o más grupos funcionales capaces de formar una sal pueden, por ejemplo, formarse como una sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos que contienen uno o más grupos funcionales básicos pueden ser capaces de formar una sal farmacéuticamente aceptable con, por ejemplo, un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse a partir de, por ejemplo, y sin limitación, ácido acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido aspártico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido bencenosulfónico, ácido butírico, ácido cinnámico, ácido cítrico, ácido alcanfórico, ácido alcanforsulfónico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido dietilacético, ácido diflucónico, ácido dodecilsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido glucoheptanoico, ácido glucónico, ácido glicerofosfórico, ácido glicólico, ácido hemisulfónico, ácido heptanoico, ácido hexanoico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido isonicotínico, ácido láctico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido naftalenodisulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido 3fenilpropiónico, ácido fosfórico, ácido pícrico, ácido pimélico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido tartárico, ácido tiociánico o ácido undecanoico. Los

compuestos que contienen uno o más grupos funcionales ácidos pueden ser capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con una base farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, y sin limitación, bases inorgánicas a base de metales alcalinos o metales alcalinotérreos o bases orgánicas tales como compuestos de amina primaria, compuestos de amina secundaria, compuestos de amina terciaria, compuestos de amina cuaternaria, aminas sustituidas, aminas sustituidas de origen natural, aminas cíclicas o resinas de intercambio iónico básicas. Las sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse a partir de, por ejemplo, y sin limitación, un hidróxido, carbonato, o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable tal como amonio, sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso o aluminio, amoniaco, benzatina, meglumina, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, glucamina, metilglucamina, teobromo, purinas, piperazina, piperidina, procaína, N-etilpiperidina, teobromo, compuestos de tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, morfolina, N-metilmorfolina, Netilmorfolina, diciclohexilamina, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, N,N'-dibenciletilendiamina o resinas de poliamina. En algunas realizaciones, los compuestos como se describen en el presente documento pueden contener tanto grupos ácidos como básico y pueden estar en forma de sales internas o zwitteriones, por ejemplo, y sin limitación, betaínas. Las sales como se describen en el presente documento pueden prepararse mediante procesos convencionales conocidos por un experto en la técnica, por ejemplo, y sin limitación, haciendo reaccionar la forma libre con un ácido orgánico o ácido o base inorgánica, o mediante intercambio aniónico o intercambio catiónico de otras sales. Los expertos en la técnica apreciarán que la preparación de sales puede producirse in situ durante el aislamiento y la purificación de los compuestos, o la preparación de sales puede producirse haciendo reaccionar por separado un compuesto aislado y purificado.

En algunas realizaciones, los compuestos y todas las formas diferentes de los mismos (por ejemplo, formas libres, sales, polimorfos, formas isoméricas) como se describen en el presente documento, pueden estar en forma de adición de disolvente, por ejemplo, solvatos. Los solvatos contienen cantidades estequiométricas o no estequiométricas de un disolvente en asociación física del compuesto o sal del mismo. El disolvente puede ser, por ejemplo, y sin limitación, un disolvente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, se forman hidratos cuando el disolvente es agua o se forman alcoholatos cuando el disolvente es un alcohol.

En algunas realizaciones, los compuestos y todas las formas diferentes de los mismos (por ejemplo, formas libres, sales, solvatos, formas isoméricas) como se describen en el presente documento pueden incluir formas cristalinas y amorfas, por ejemplo, polimorfos, pseudopolimorfos, polimorfos conformacionales, formas amorfas, o una combinación de los mismos. Los polimorfos incluyen diferentes disposiciones de empaquetamiento de los cristales de la misma composición elemental de un compuesto. Los polimorfos normalmente tienen diferentes patrones de difracción de rayos X, espectros de infrarrojos, puntos de fusión, densidad, dureza, forma del cristal, propiedades ópticas y eléctricas, estabilidad y/o solubilidad. Los expertos en la técnica apreciarán que diversos factores, incluyendo el disolvente de recristalización, la velocidad de cristalización y la temperatura de almacenamiento, pueden hacer que domine una única forma cristalina.

En algunas realizaciones, los compuestos y todas sus formas diferentes (por ejemplo, formas libres, sales, solvatos, polimorfos) como se describe en el presente documento incluyen isómeros tales como isómeros geométricos, isómeros ópticos basados en carbono asimétrico, estereoisómeros, tautómeros, enantiómeros individuales, diastereómeros individuales, racematos, mezclas diastereoméricas y combinaciones de los mismos, y no se limitan por la descripción de la fórmula ilustrada con fines de conveniencia.

En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta invención pueden comprender una sal de dicho compuesto, preferiblemente una sal farmacéutica o fisiológicamente aceptable. Las preparaciones farmacéuticas comprenderán normalmente uno o más vehículos, excipientes o diluyentes aceptables para el modo de administración de la preparación, ya sea por inyección, inhalación, administración tópica, lavado, u otros modos adecuados para el tratamiento seleccionado. Los vehículos, excipientes o diluyentes adecuados son los conocidos en la técnica para su uso en tales modos de administración.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas pueden formularse por medios conocidos en la técnica y su modo de administración y la dosis se determinan por el experto. Para la administración parenteral, puede disolverse un compuesto en agua o solución salina estéril o un vehículo farmacéuticamente aceptable utilizado para la administración de compuestos no solubles en agua tales como los utilizados para la vitamina K. Para la administración enteral, el compuesto puede administrarse en un comprimido, cápsula o disuelto en forma líquida. El comprimido o cápsula puede ser recubierto entérico, o en una formulación para liberación sostenida. Se conocen muchas formulaciones adecuadas, incluyendo micropartículas poliméricas o proteicas que encapsulan un compuesto que se va a liberar, pomadas, pastas, geles, hidrogeles, soluciones que pueden usarse tópica o localmente para administrar un compuesto. Se puede emplear un parche o implante de liberación sostenida para proporcionar la liberación durante un período de tiempo prolongado. Muchas técnicas conocidas por un experto en la técnica se describen en Remington: the Science & Practice of Pharmacy by Alfonso Gennaro, 20ª ed., Lippencott Williams & Wilkins, (2000). Las formulaciones para administración parenteral pueden, por ejemplo, contener excipientes, polialquilenglicoles tales como polietilenglicol, aceites de origen vegetal, o naftalenos hidrogenados. Se

pueden usar un polímero de lactida biodegradable, un copolímero de lactida/glicolida, o copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno para controlar la liberación de los compuestos. Otros sistemas de administración parenteral potencialmente útiles para compuestos moduladores incluyen partículas de copolímero de acetato de etilen-vinilo, bombas osmóticas, sistemas de infusión implantables y liposomas. Las formulaciones para inhalación pueden contener excipientes, por ejemplo, lactosa, o pueden ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, polioxietileno-9-lauril éter, glicocolato y desoxicolato, o pueden ser soluciones oleosas para su administración en forma de gotas nasales, o como gel.

Los compuestos o composiciones farmacéuticas de acuerdo con esta invención o para su uso en esta invención, pueden administrarse por medio de un dispositivo o aparato médico tal como un implante, un injerto, una prótesis, una endoprótesis, etc. Además, puede concebirse que los implantes están destinados a contener y liberar dichos compuestos o composiciones. Un ejemplo será un implante hecho de un material polimérico adaptado para liberar el compuesto durante un período de tiempo.

Una "cantidad eficaz" de una composición farmacéutica de acuerdo con la invención incluye una cantidad terapéuticamente eficaz o una cantidad profilácticamente eficaz. Una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, a dosis y durante períodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado terapéutico deseado, tal como reducción del tamaño del tumor, un aumento de la vida útil o un aumento de la esperanza de vida. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de la enfermedad, la edad, el sexo y el peso del sujeto, y la capacidad del compuesto para provocar una respuesta deseada en el sujeto. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Una cantidad terapéuticamente eficaz es también una en la que cualquier efecto tóxico o perjudicial del compuesto se ven compensados por los efectos terapéuticamente beneficiosos. Una "cantidad profilácticamente eficaz" se refiere a una cantidad eficaz, a dosis y durante periodos de tiempo necesarios, para lograr el resultado profiláctico deseado, tales como tumores más pequeños, aumento de la vida útil, aumento de la esperanza de vida o prevención del avance del cáncer de próstata a la etapa letal resistente a la castración. Normalmente, una dosis profiláctica se usa en sujetos antes de o en un estadio anterior de la enfermedad, de manera que una cantidad profilácticamente eficaz puede ser menor que una cantidad terapéuticamente eficaz.

Debe observarse que los valores de dosificación pueden variar con la gravedad de la afección a aliviar. Para cualquier sujeto particular, los regímenes de dosificación específicos pueden ser ajustados a lo largo del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones. Los intervalos de dosificación expuestos en el presente documento son sólo ejemplos y no limitan los intervalos de dosificación que pueden ser seleccionados por los médicos. La cantidad de compuesto o compuestos activos en la composición puede variar de acuerdo con factores tales como el estado de enfermedad, la edad, el sexo y el peso del sujeto. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, se puede administrar un único bolo, se pueden administrar varias dosis divididas en el tiempo o la dosis se puede reducir o aumentar proporcionalmente como se indica por las exigencias de la situación terapéutica. Puede ser ventajoso formular composiciones parenterales en forma de unidad de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación.

En algunas realizaciones, pueden usarse los compuestos y todas las formas diferentes de los mismos como se describe en el presente documento, por ejemplo, y sin limitación, junto con otros métodos de tratamiento para al menos una indicación seleccionada del grupo que consiste en: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, pérdida del cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinobulbar, y degeneración macular relacionada con la edad. Por ejemplo, los compuestos y todas sus formas diferentes como se describen en el presente documento pueden usarse como un neoadyuvante (previa), adjunto (durante), y/o adyuvante (después de) de terapia con cirugía, radiación (braquiterapia o haz externo), u otras terapias (por ejemplo, HIFU), y junto con quimioterapias, ablación de andrógenos, antiandrógenos o cualquier otro enfoque terapéutico.

Con respecto a las terapias de combinación, una realización de la presente divulgación proporciona una combinación de una cualquiera o más de un compuesto de Fórmula I con una o más terapias farmacológicas actualmente utilizadas o experimentales que son o pueden ser utilizadas para tratar cualquiera de las anteriores patologías (por ejemplo, cáncer de próstata resistente a la castración o enfermedad de Kennedy). También se proporcionan métodos, usos y composiciones farmacéuticas que comprenden la combinación anterior.

Sorprendentemente, se ha encontrado que los compuestos desvelados, que interfieren con el AR principalmente a través de la unión al extremo N del AR, demuestran efectos terapéuticos sinérgicos beneficiosos cuando se usan junto con agentes aprobados y en desarrollo existentes. Es decir, el impacto biológico de usar los agentes juntos entre sí produce un efecto biológico y terapéutico que es mayor que el efecto aditivo simple de cada uno por separado.

Por consiguiente, una realización comprende el uso de los compuestos desvelados en la terapia de combinación con una o más terapias farmacológicas actualmente usadas o experimentales que se utilizan para tratar las patologías anteriores con independencia del mecanismo biológico de acción de tales terapias farmacológicas, incluyendo, sin

limitación, terapias farmacológicas que inhiben directamente o indirectamente el receptor de andrógenos, terapias farmacológicas que son citotóxicas y terapias farmacológicas que interfieren con la producción o función biológica de los andrógenos (en lo sucesivo en el presente documento, "Otros Agentes Terapéuticos"). Por "terapia de combinación" se refiere a la administración de uno cualquiera o más de un compuesto de Fórmula I con uno o más de otro agente terapéutico al mismo paciente de modo que sus efectos farmacológicos sean simultáneos entre sí, o si no simultáneos, que sus efectos sean sinérgicos entre sí aunque se dosifiquen secuencialmente en lugar de simultáneamente.

Dicha administración incluye, sin limitación, la dosificación de uno o más de un compuesto de Fórmula I y uno o más de los Otros Agentes Terapéuticos como agentes independientes sin ninguna adherencia antes de la dosificación, así como las formulaciones que incluyen uno o más de Más Otros Agentes Terapéuticos Bloqueadores de Andrógenos mezclados con uno o más compuestos de Fórmula I como una formulación premezclada. La administración del compuesto o compuestos de Fórmula I junto con Otros Agentes Terapéuticos para el tratamiento de las patologías anteriores también incluye la dosificación por cualquier método de dosificación, incluyendo, sin limitación, administración intravenosa, administración oral, administración intraperitoneal, administración intramuscular o administración intratumoral.

En otro aspecto de la presente divulgación, el uno o más del Otro Agente Terapéutico pueden administrarse al paciente antes de la administración del compuesto o compuestos de Fórmula I. En otra realización, el compuesto o compuestos de Fórmula I puede co-administrarse con uno o más de los Otros Agentes Terapéuticos. En otro aspecto más, el uno o más del Otro Agente Terapéutico pueden administrarse al paciente después de la administración del compuesto o compuestos de Fórmula I.

Está completamente dentro del alcance de la divulgación que la relación de las dosis del compuesto o compuestos de Fórmula I con respecto a la de uno o más de Otros Agentes Terapéuticos puede ser o no igual a uno y puede variarse en consecuencia para conseguir el beneficio terapéutico óptimo.

Para mayor claridad, el compuesto o compuestos de Fórmula I que se combinan con uno o más de Otros Agentes Terapéuticos para el tratamiento mejorado de las patologías anteriores pueden comprender, pero sin limitación, cualquier compuesto que tenga una estructura de Fórmula I, incluyendo aquellos compuestos mostrados en la Tabla

2.

Los Otros Agentes Terapéuticos incluyen, sin limitación, cualquier agente farmacológico que esté actualmente aprobado por la FDA en Estados Unidos (o en otra parte por cualquier otro organismo regulador) para su uso como tratamiento farmacológico de cualquiera de las patologías anteriores, o que se use experimentalmente en la actualidad como parte de un programa de ensayos clínicos que esté relacionado con las patologías anteriores. Los ejemplos no limitantes de los Otros Agentes Farmacológicos comprenden, sin limitación: la entidad química conocida como MDV3100 (4-(3-(4-ciano-3-(trifluorometil)fenil)-5,5-dimetil-4-oxo-2-tioxoimidazolidin-1-il)-2-fluoro-Nmetilbenzamida) y compuestos relacionados, que parece ser un bloqueante del AR LBD y actualmente está en desarrollo como un tratamiento para el cáncer de próstata; la entidad química conocida como Orteronel (TAK700) y compuestos relacionados, que parece bloquear la síntesis de andrógenos, la entidad química conocida como TOK 001 (Galeterona) y compuestos relacionados, que parece ser un bloqueante del AR LBD, y un inhibidor de liasa CYP17, y también parece disminuir los niveles de receptores de andrógenos totales en las células de cáncer de próstata. TOK 001 está actualmente en desarrollo como un tratamiento para el cáncer de próstata; la entidad química conocida como ARN509 y compuestos relacionados, que parece ser un bloqueante del AR LBD y actualmente está en desarrollo como un tratamiento para el cáncer de próstata; la entidad química conocida como acetato de abiraterona (o CB-7630; (3S,8R,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimetil-17-(piridin-3-il) 2,3,4,7,8,9,10,11,12,13,14,15-dodecahidro-1H-ciclopenta[a]fenantren-3-ol), y moléculas relacionadas, que parece bloquear la producción del andrógeno y actualmente está en desarrollo para el tratamiento de cáncer de próstata; la entidad química conocida como bicalutamida (N-[4-ciano-3-(trifluorometil)fenil]-3-[(4-fluorofenil)sulfonil]-2-hidroxi-2metilpropanamida) y compuestos relacionados, que parece ser un bloqueante del AR LBD y que se usa actualmente para tratar el cáncer de próstata, la entidad química conocida como nilutamida (5,5-dimetil-3-[4-nitro-3(trifluorometil)fenil] imidazolidin-2,4-diona) y compuestos relacionados, que parece ser un bloqueante del AR LBD y que actualmente se usa para tratar el cáncer de próstata, la entidad química conocida como flutamida (2-metil-N-[4nitro-3-(trifluorometil)fenil]-propanamida) y compuestos relacionados, que parece ser un bloqueante del AR LBD y que actualmente se usa para tratar el cáncer de próstata, las entidades químicas conocidas como acetato de ciproterona (6-cloro-1β,2β-dihidro-17-hidroxi-3'H-ciclopropa[1,2]pregna-4,6-dieno-3,20-diona) y compuestos relacionados, que parece ser un bloqueante del AR LBD y que actualmente se usa para tratar el cáncer de próstata, la entidad química conocida como docetaxel (Taxotere; 1,7β,10β-trihidroxi-9-oxo-5β,20-epoxitax-11-eno-2a,4,13atriil 4-acetato 2-benzoato 13-{(2R,3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxi-3-fenilpropanoato}) y compuestos relacionados, que parece ser un agente antimicrotúbulos citotóxicos y se usa actualmente junto con prednisona para tratar el cáncer de próstata, la entidad química conocida como Bevacizumab (Avastin), un anticuerpo monoclonal que reconoce y bloquea el factor de crecimiento endotelial vascular A (VEGF-A) y puede usarse para tratar el cáncer de próstata, la entidad química conocida como OSUHDAC42 ((S)-(+)-N-hidroxi-4-(3-metil-2-fenilbutirilamino)benzamida), y compuestos relacionados, que parece actuar como un inhibidor de la histona desacetilasa, y que está actualmente en desarrollo como un tratamiento para el cáncer de próstata, la entidad química conocida como

VITAXIN que parece ser un anticuerpo monoclonal contra la integrina vascular ανβ3 para prevenir la angiogénesis, y que puede usarse para tratar el cáncer de próstata, la entidad química conocida como sunitumib (N-(2dietilaminoetil)-5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ilideno)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida) y compuestos relacionados, que parece inhibir el receptor múltiple de tirosina cinasa (RTK) y puede usarse para el tratamiento del cáncer de próstata, la entidad química conocida como ZD4054 (N-(3-Metoxi-5-metilpirazin-2-il)-2-[4-(1,3,4oxadiazol-2-il)fenil]piridin-3-sulfonamid) y compuestos relacionados, que parece bloquear el receptor edta y que puede usarse para el tratamiento del cáncer de próstata, la entidad química conocida como Cabazitaxel (XRP6258), y compuestos relacionados, que parece ser un inhibidor de microtúbulos citotóxicos, y que se usa actualmente para tratar el cáncer de próstata; la entidad química conocida como MDX010 (Ipilimumab), un anticuerpo monoclonal humano completo que se une a y bloquea la actividad de CTLA-4 que está actualmente en desarrollo como un agente inmunoterapéutico para el tratamiento del cáncer de próstata; la entidad química conocida como OGX 427 que parece dirigir HSP27 como un agente antisentido, y que está actualmente en desarrollo para el tratamiento del cáncer de próstata; la entidad química conocida como OGX 011 que parece dirigir la clusterina como un agente antisentido, y que está actualmente en desarrollo como un tratamiento para el cáncer de próstata; la entidad química conocida como finasterida (Proscar, Propecia; N-(1,1-dimetiletil)-3-oxo-(5α,17β)-4azaandrost-1-eno-17-carboxamida), y compuestos relacionados, que parece ser un inhibidor de la 5-alfa reductasa que reduce los niveles de dihidrotestosterona, y puede usarse para tratar el cáncer de próstata; la entidad química conocida como dutasterida (Avodart; 5α, 17β)-N-{2,5 bis(trifluorometil) fenil}-3-oxo-4-azaandrost-1-eno-17carboxamida) y moléculas relacionadas, que parece ser un inhibidor de la 5-alfa reductasa que reduce los niveles de dihidrotestosterona, y puede usarse en el tratamiento de cáncer de próstata; la entidad química conocida como turosterida ((4aR,4bS,6aS,7S,9aS,9bS,11aR)-1,4a,6a-trimetil-2-oxo-N-(propan-2-il)-N-(propan-2ilcarbamoil)hexadecahidro-1H-indeno[5,4-f]quinolin-7-carboxamida), y moléculas relacionadas, que parece ser un inhibidor de la 5-alfa reductasa que reduce los niveles de dihidrotestosterona y puede usarse en el tratamiento de cáncer de próstata; la entidad química conocida como bexlosterida (LY-191,704; (4aS,10bR)-8-cloro-4-metil1,2,4a,5,6,10b-hexahidrobenzo[f]quinolin-3-ona), y compuestos relacionados, que parece ser un inhibidor de la 5-alfa reductasa que reduce los niveles de dihidrotestosterona y puede usarse en el tratamiento de cáncer de próstata; la entidad química conocida como izonsterida (LY-320,236; (4aR,10bR)-8-[(4-etil-1,3-benzotiazol-2-il)sulfanil]-4,10bdimetil-1,4,4a,5,6,10b-hexahidrobenzo[f]quinolin-3(2H)-ona) y compuestos relacionados, que parece ser un inhibidor de la 5-alfa reductasa que reduce los niveles de dihidrotestosterona y puede usarse para el tratamiento de cáncer de próstata; la entidad química conocida como FCE 28260 y compuestos relacionados, que parece ser un inhibidor de la 5-alfa reductasa que reduce los niveles de dihidrotestosterona y puede usarse para el tratamiento de cáncer de próstata; la entidad química conocida como SKF105,111, y compuestos relacionados, que parece ser un inhibidor de la 5-alfa reductasa que reduce los niveles de dihidrotestosterona y puede usarse para el tratamiento del cáncer de próstata.

En general, los compuestos de la invención deben usarse sin causar una toxicidad sustancial. Se puede determinar la toxicidad de los compuestos de la invención usando técnicas convencionales, por ejemplo, mediante pruebas en cultivos celulares o animales de experimentación y determinando el índice terapéutico, es decir, la relación entre la DL50 (la dosis letal para el 50 % de la población) y la LD100 (la dosis letal para el 100 % de la población). Sin embargo, en algunas circunstancias, tales como en afecciones de enfermedad graves, puede ser necesario administrar excesos sustanciales de las composiciones. Algunos compuestos de esta invención pueden ser tóxicos en ciertas concentraciones. Los estudios de titulación se pueden utilizar para determinar las concentraciones tóxicas y no tóxicas. La toxicidad puede evaluarse examinando la especificidad de un compuesto particular o de una composición a través de líneas celulares que utilizan células PC3 como control negativo que no expresan AR funcional. Se pueden usar estudios en animales para proporcionar una indicación de si el compuesto tiene algún efecto sobre otros tejidos. La terapia sistémica que se dirige al AR no causará problemas importantes a otros tejidos, ya que los antiandrógenos y el síndrome de insensibilidad a los andrógenos no son mortales.

Los compuestos como se describen en el presente documento se pueden administrar a un sujeto. Como se usa en el presente documento, un "sujeto" puede ser un ser humano, un primate no humano, un mamífero, rata, ratón, vaca, caballo, cerdo, oveja, cabra, perro, gato y similares. El sujeto puede ser sospechoso de tener o estar en riesgo de tener un cáncer, tal como cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma de glándulas salivales,

o cáncer de endometrio, o ser sospechoso de tener o estar en riesgo de tener acné, hirsutismo, alopecia, hiperplasia prostática benigna, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinobulbar, o degeneración macular relacionada con la edad. Los métodos de diagnóstico para diversos cánceres, tales como cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma de glándulas salivales, o cáncer de endometrio, y métodos de diagnóstico para acné, hirsutismo, alopecia, hiperplasia protática benigna, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinobulbar, o degeneración macular relacionada con la edad y la delineación clínica de diagnósticos de cáncer, tal como cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, carcinoma de glándulas salivales, o cáncer de endometrio, y la delineación clínica de acné, hirsutismo, alopecia, hiperplasia prostática benigna, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinobulbar, o degeneración macular relacionada con la edad se conocen por los expertos en la técnica.

Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para el tratamiento de al menos una indicación seleccionada del grupo que consiste en: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de

endometrio, carcinoma de glándulas salivales, pérdida del cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinobulbar, y degeneración macular relacionada con la edad. Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para el tratamiento del cáncer de próstata. Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para el tratamiento del cáncer de próstata resistente a la castración. Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para el tratamiento del cáncer de próstata dependiente de andrógenos. Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para la preparación de un medicamento para el tratamiento de al menos una indicación seleccionada del grupo que consiste en: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, pérdida del cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinobulbar, y degeneración macular relacionada con la edad. Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de próstata. Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de próstata resistente a la castración. Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de próstata dependiente de andrógenos. Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse en un método para el tratamiento de al menos una indicación seleccionada del grupo que consiste en: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, pérdida del cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinobulbar, y degeneración macular relacionada con la edad. El método puede comprender administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento. Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse en un método de tratamiento de cáncer de próstata, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento. Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse en un método de tratamiento de cáncer de próstata resistente a la castración, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento. Los compuestos descritos en el presente documento pueden usarse en un método de tratamiento de cáncer de próstata dependiente de andrógenos, comprendiendo el método administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto descrito en el presente documento.

Los compuestos descritos en el presente documento también pueden usarse en ensayos y para fines de investigación. Las definiciones usadas incluyen la activación dependiente de ligando del receptor de andrógenos (AR) por andrógenos tales como dihidrotestosterona (DHT) o el andrógeno sintético (R1881) usado con fines de investigación. La activación dependiente de ligando del AR se refiere a la transactivación del AR en ausencia de andrógeno (ligando), por ejemplo, mediante la estimulación de la ruta de proteína cinasa dependiente de AMPc (PKA) con forskolina (FSK). Algunos compuestos y composiciones de esta invención pueden inhibir tanto la inducción de FSK como de andrógeno (por ejemplo, R1881) de ARE-luciferasa (ARE-luc). La actividad constitutiva del AR se refiere a una variante de corte y empalme que carece del dominio de unión al ligando de AR. Dichos compuestos pueden bloquear un mecanismo que es común tanto para la activación dependiente de ligandos como para la activación independiente del ligando del AR, así como por variantes de corte y empalme constitutivamente activas del AR que carecen de dominio de unión al ligando. Esto puede implicar cualquier etapa en la activación del AR, incluyendo la disociación de proteínas de choque térmico, modificaciones postraduccionales esenciales (por ejemplo, acetilación, fosforilación), translocación nuclear, interacciones proteína-proteína, formación del complejo transcripcional, liberación de co-represores, y/o un aumento de la degradación. Dichos compuestos y composiciones de esta invención pueden inhibir la actividad de sólo ligando y pueden interferir con un mecanismo específico para la activación dependiente de ligando (por ejemplo, accesibilidad del dominio de unión a ligando (LBD) al andrógeno). Numerosos trastornos, además del cáncer de próstata, implican el eje androgénico (por ejemplo, acné, hirsutismo, alopecia, hiperplasia prostática benigna) y pueden usarse compuestos que interfieren con este mecanismo para tratar dichas afecciones. Algunos compuestos y composiciones de esta invención pueden inhibir únicamente la inducción de FSK y pueden ser inhibidores específicos para la activación independiente de ligando del AR. Estos compuestos y composiciones pueden interferir con la cascada de eventos que se producen normalmente con la actividad de FSK y/o PKA o cualquier efecto aguas abajo que pueda tener una función sobre el AR (por ejemplo, FSK aumenta la actividad de MAPK que tiene un potente efecto sobre la actividad de AR). Los ejemplos pueden incluir un inhibidor de AMPc y/o PKA u otras cinasas. Algunos compuestos y composiciones de esta invención pueden inducir niveles basales de actividad del AR (sin andrógenos o estimulación de la ruta de PKA). Algunos compuestos y composiciones de esta invención pueden aumentar la inducción por R1881 o FSK. Dichos compuestos y composiciones pueden estimular la transcripción o transactivación del AR. Algunos compuestos y composiciones de esta invención pueden inhibir la actividad del receptor de andrógenos. La Interleucina-6 (IL-6) también causa la activación independiente de ligando del AR en células LNCaP y puede usarse además de FSK.

Los compuestos para su uso en la presente invención pueden obtenerse a partir de fuentes médicas o modificarse usando metodologías conocidas a partir de compuestos de origen natural. Además, los métodos de preparación o sintetización de compuestos de la presente invención se entenderán por un experto en la técnica que tenga referencia a principios de síntesis químicos conocidos. Por ejemplo, Auzou et al 1974 European Journal of Medicinal Chemistry 9(5), 548-554 describe procedimientos sintéticos adecuados que pueden considerarse y adaptarse adecuadamente para preparar los compuestos de una cualquiera de la Fórmula I a XXI como se ha expuesto anteriormente. Otras referencias que pueden ser útiles incluyen: Debasish Das, Jyh-Fu Lee and Soofin Cheng

"Sulfonic acid functionalized mesoporous MCM-41 silica as a convenient catalyst for Bisphenol-A synthesis" Chemical Communications, (2001) 2178-2179; Patente de Estados Unidos 2571217 Davis, Orris L.; Knight, Horace S.; Skinner, John R. (Shell Development Co.) "Halohydrin ethers of phenols." (1951); y Rokicki, G.; Pawlicki, J.; Kuran, W. "Reactions of 4-chloromethyl-1,3-dioxolan-2-one with phenols as a new route to polyols and cyclic carbonates." Journal fuer Praktische Chemie (Leipzig) (1985) 327, 718-722.

Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden prepararse con referencia al siguiente Esquema de Reacción General I:

10 Haciendo referencia al Esquema Sintético 1, los compuestos de estructura A pueden adquirirse a partir de fuentes comerciales o prepararse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica. La reacción de A con un 1,3-dioxolano apropiadamente sustituido, en el que X es un grupo saliente apropiado (por ejemplo, cloro), produce compuestos de estructura B. Pueden emplearse dioxolanos ópticamente puros o racémicos para producir la estereoquímica

15 deseada. La epoxidación de B con un reactivo apropiado, por ejemplo un tosilato de glicidilo apropiadamente sustituido, da como resultado compuestos de estructura C. Pueden emplearse diversos reactivos de epoxidación, incluyendo reactivos ópticamente puros que producen epóxidos ópticamente puros (por ejemplo, + o -tosilato de glicidilo). El tratamiento de C con un reactivo de apertura de anillo apropiado, por ejemplo CeCl3x7H2O, produce D.

20 La fluoración de D da como resultado F. Se conocen bien métodos para dicha fluoración. Por ejemplo, en una realización, un átomo de flúor se introduce por tratamiento con fluoruro de dietilaminoazufre (DAST) o Xtalfluor-E o M (véase J. Org. Chem. 2010, 75, 3401-3411). En otras realizaciones, el resto hidroxilo en D puede convertirse en un grupo saliente apropiado, por ejemplo, por reacción con cloruro de tosilo o anhídrido de mesilo seguido de

reacción con [K+/2,2,2-criptando]Fo fluoruro de tetrabutilamonio. Se conocen otros métodos para la fluoración de D por los expertos en la técnica. Para descripciones de los procedimientos de fluoración, véanse J. Org. Chem. 2010, 75, 3401-3411, Bioorg. Med. Chem. 2009, 17, 7441-7448, y J. Med. Chem. 1990, 33, 2430-2437,

Un experto en la técnica reconocerá que son posibles variaciones en el orden de las etapas y reactivos analizados en referencia al Esquema Sintético I. Por ejemplo, la epoxidación puede preceder a la formación de dioxalono. Además, los átomos de flúor pueden introducirse a través de cualquier número de reactivos, y la fluoración no se limita a los métodos representados o descritos anteriormente. Los métodos para tal fluoración se conocen bien en la técnica. Finalmente, pueden prepararse profármacos de Fórmula I funcionalizando un hidroxilo libre en la estructura D o F. Los métodos para tal funcionalización se conocen bien en la técnica, por ejemplo, reacción con un análogo de cloruro de ácido de un resto de la Tabla 1 o cualquier otro reactivo adecuado. Las metodologías para la preparación de compuestos de Fórmula I se describen en más detalle en los siguientes esquemas a modo de ejemplo no limitantes.

En el presente documento se describen diversas realizaciones alternativas y ejemplos de la invención. Estas realizaciones y ejemplos son ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención.

Ejemplos

Los ejemplos que no pertenecen a la invención son únicamente para fines ilustrativos.

Todas las reacciones no acuosas se realizaron en matraces secados a la llama de fondo redondo. Los matraces se equiparon con un tapón de caucho y las reacciones se realizaron a presión positiva de argón, a menos que se indique otra cosa. Se usaron jeringas de acero inoxidable para transferir líquidos sensibles al aire y la humedad. Se realizó cromatografía en columna ultrarrápida como se describe por Still et al. (Still, W. C.; Kahn, M.; Mitra, A. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923) usando gel de sílice de malla 230-400. Se realizó cromatografía de capa fina usando placas de aluminio pre-recubiertas con 0,25 mm de gel de sílice de malla 230-400 impregnado con un indicador fluorescente (254 nm). Las placas de cromatografía de capa fina se visualizaron por exposición a la luz ultravioleta y una solución de tinción de "Seebach" (700 ml de agua, 10,5 g de sulfato de cerio (IV) tetrahidrato, 15,0 g de molibdato de ácido fosfórico, 17,5 g de ácido sulfúrico) seguido de calentamiento (~1 min) con una pistola de calor (~250 ºC). Las soluciones orgánicas se concentraron en evaporadores rotatorios Büchi R-114 a presión reducida (15-30 torr, aspiradora casera) a 25-40 ºC.

Los reactivos y disolventes comerciales se usaron según se recibieron. Todos los disolventes usados para la extracción y la cromatografía eran de calidad HPLC. Se adquirieron Sep paks™ de gel de sílice de fase normal en Waters, Inc. Las placas de cromatografía de capa fina eran Kieselgel 60F254. Todos los reactivos se adquirieron en Sigma Aldrich y Fisher Scientific Canada.

Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (1H RMN) se registraron a 25 ºC usando un espectrómetro Bruker 400 con sonda inversa y los espectrómetros Bruker 400, se indican en partes por millón en la escala δ, y se referencian del protio residual en el disolvente de RMN (DMSO-d6: δ 2,50 (DMSO-d5), CDCl3: δ 7,24 (CHCl3)). Los espectros de resonancia magnética nuclear de Carbono-13 (13C RMN) se registraron con un espectrómetro Bruker 400, se indican en partes por millón en la escala δ, y se referencian a partir de las resonancias de carbono del disolvente (DMSO-d6: δ 39,51, CDCl3: δ 77,00). Las características espectrales se representan en forma de tabla en el siguiente orden: desplazamiento químico (δ, ppm); multiplicidad (s = singlete, d = doblete, t = triplete, m = multiplete, a = ancho); constante de acoplamiento (J, Hz, número de protones).

Las células LNCaP se emplearon inicialmente para todos los experimentos porque son células de cáncer de próstata humano bien diferenciadas en las que se ha caracterizado la activación independiente de ligando de AR por FSK (Nazareth et al 1996 J. Biol. Chem. 271, 19900-19907; y Sadar 1999 J. Biol. Chem. 274, 7777-7783). Las células LNCaP expresan AR endógeno y secretan antígeno específico de próstata (PSA) (Horoszewicz et al 1983 Cancer Res. 43, 1809-1818). Las células LNCaP pueden desarrollarse como monocapas en cultivo celular o como tumores en el modelo de xenoinjerto bien caracterizado que avanza hasta la resistencia a la castración en huéspedes castrados (Sato et al 1996 J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 58, 139-146; Gleave et al 1991 Cancer Res. 51, 3753-3761; Sato et al 1997 Cancer Res. 57, 1584-1589; y Sadar et al 2002 Mol. Cancer Ther. 1(8), 629-637). Se empleó R1881 ya que es estable y evita problemas asociados al ligando fisiológico lábil dihidrotestosterona (DHT). La especificidad del indicador se puede determinar utilizando varias construcciones de gen indicador alternativas. Algunas construcciones de genes indicadores impulsadas por ARE, bien caracterizadas, que se han utilizado ampliamente son el promotor de PSA (6,1 kb) que contiene varias ARE y es altamente inducible por andrógenos, así como por FSK (Ueda et al 2002 A J. Biol. Chem. 277, 7076-7085) y la ARR3-timidina cinasa (tk)-luciferasa, que es un constructo indicador artificial que contiene tres repeticiones en tándem de las regiones de ARE1 y ARE2 de probasina de rata aguas arriba de un indicador de luciferasa (Snoek et al 1996 J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 59, 243-250).

Ejemplo 1

SÍNTESIS DE (S)-4-(2-(4-((2,2-DIMETIL-1,3-DIOXOLAN-4-IL)METOXI)FENIL)PROPAN-2-IL)FENOL (A)

Se añadió lentamente hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 1750 mg, 43,80 mmol, 1,0 equiv.) a una solución agitada de Bisfenol A (10000 mg, 43,80 mmol, 1 equiv.) en dimetil formamida anhidra (30 ml), a temperatura ambiente, y el contenido se agitó en una atmósfera de argón durante 20 min. Se añadió (R)-(+)-4clorometil-2,2-dimetil-1,3-dioxolano 98 % (7,10 ml, 52,56 mmol, 1,2 equiv.) mediante una jeringa y la mezcla se dejó reaccionar a 70-80 ºC durante 40 h. ¡Advertencia! El uso de hidruro sódico en N,N dimetilformamida caliente puede dar como resultado deflagración y fuego. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio (10 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con agua desionizada (25 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo al 10 % en hexano) para proporcionar el compuesto (a) (2S) (3560 mg, 24 %, 25-30 % de conversión) en forma de una espuma. Pueden prepararse otros estereoisómeros (incluyendo isómeros racémicos) partiendo del reactivo de dioxolano apropiado. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): δ 7,15-7,13 (m, 2H), 7,08-7,06 (m, 2H), 6,82-6,80 (m, 2H), 6,75-6,74 (m, 2H), 4,50-4,45 (m, 1H), 4,19-4,15 (dd, J = 8,4, 6,4, 1H), 4,07-4,03 (dd, J = 9,6, 5,6, 1H), 3,94-3,88 (m, 2H), 1,63 (s, 6H), 1,47 (s, 3H), 1,41 (s, 3H); RMN 13C (100 MHz, CDCl3):δ 156,5, 153,9, 143,9, 142,9, 128,0, 127,9, 114,9, 114,9, 114,0, 109,9, 74,2, 68,9, 67,1, 41,8, 31,2, 26,9, 25,5; HRMS (ESI) (m/z): calc. para C21H27O4 [M+H]+: 343,1909, observado: 343,1904.

Ejemplo 2

SÍNTESIS DE (S)-2,2-DIMETIL-4-((4-(2-(4-((R)-OXIRAN-2-ILMETOXI)FENIL)PROPAN-2-IL)FENOXI)METIL)-1,3-DIOXOLANO (B)

Se añadió lentamente hidruro sódico (dispersión al 60 % en aceite mineral, 391 mg, 9,78 mmol, 1,5 equiv.) a una solución agitada de derivado (a) (2230 mg, 6,52 mmol, 1 equiv.) en dimetil formamida anhidra (15 ml), a temperatura ambiente, y el contenido se agitó en una atmósfera de argón durante 30 min. Una solución de (2R)-(-)-tosilato de glicidilo 98 % (2230 mg, 9,78 mmol, 1,5 equiv.) en dimetil formamida anhidra (5 ml) se añadió mediante una jeringa, y la mezcla se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de una solución saturada de cloruro de amonio (10 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). La capa orgánica se lavó con agua desionizada (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo del 20 % al 40 % en hexano) para proporcionar (b) (2S,20R) (2,53 g, 94 %) en forma de una espuma transparente. Se preparan otros diastereómeros o mezclas racémicas usando un tosilato apropiado. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,11-7,08 (dd, J = 8,8, 1,2, 4H), 6,85-6,82 (dd, J = 6,4, 3,2, 4H), 4,414,35 (m, 1H), 4,28-4,25 (dd, J = 11,2, 2,4, 1H), 4,09-4,06 (dd, J = 8,4, 6,8, 1H), 3,95-3,94 (m, 2H), 3,81-3,72 (m, 2H), 3,32-3,29 (m, 1H), 2,82 (t, J = 4,8, 1H), 2,69-2,67 (dd, J = 4,8, 2,4, 1H), 1,57 (s, 6H), 1,35 (s, 3H), 1,29 (s, 3H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6): δ 156,1, 156,0, 142,9, 142,8, 127,4, 113,9, 113,8, 108,8, 73,7, 68,8, 68,6, 65,8, 49,7, 43,7, 41,2, 30,7, 26,6, 25,4; HRMS (ESI) (m/z): calc. para C24H30O5Na [M+Na]+: 421,1991, observado: 421,1986.

Ejemplo 3

SÍNTESIS DE (R)-3-(4-(2-(4-((S)-4-CLORO-3-HIDROXIBUTIL)FENIL)PROPAN-2-IL)FENOXI)PROPAN-1,2-DIOL (C)

A una solución de derivado (b) (2530 mg, 6,34 mmol, 1 equiv.) en acetonitrilo (25 ml) se le añadió CeCl3·7H2O (5910 mg, 15,87 mmol, 2,5 equiv.), y la mezcla se calentó a reflujo durante 20 h. La pasta de color blanco resultante se filtró y se lavó con acetato de etilo, y la suspensión transparente se concentró a presión reducida. El residuo

10 resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: hexano al 20 % en acetato de etilo a acetato de etilo al 100 %) y Sep pak de gel de Si (10 g, eluyente: hexano al 50 % en acetato de etilo a acetato de etilo al 80 %) para proporcionar (c) (2R,20S) (2250 mg, 90 %) en forma de una espuma transparente. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,09 (dd, J = 8,8, 4,0, 4H), 6,82 (t, J = 8,4, 4H), 5,52 (d, J = 5,2, 1H), 4,90 (d, J = 4,8, 1H), 4,63 (t, J = 5,6, 1H), 4,03-3,98 (m, 1H), 3,96-3,92 (m, 3H), 3,82-3,72 (m, 3H), 3,67-3,63 (dd, J =

15 11,2, 5,6, 1H), 3,42 (t, J = 6,0, 2H), 1,57 (s, 6H); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6):δ 156,5, 156,1, 142,9, 142,4, 127,4, 127,4, 113,9, 113,8, 69,9, 69,4, 68,8, 68,6, 62,7, 46,8, 41,1, 30,7; HRMS (ESI) (m/z): calc. para C21H27O5NaCl [M+Na]+: 417,1445, observado: 417,1440,

Ejemplo 4

20 SÍNTESIS DE (S)-1-CLORO-4-(4-(2-(4-((S)-3-FLUORO-2-HIDROXIPROPOXI)FENIL)PROPAN-2-IL)FENIL)BUTAN-2-OL (1C)

25 A una solución de (c) (100 mg, 0,25 mmol) en diclorometano (2,0 ml) se añadieron sucesivamente trifluorhidrato de trietilamina (84 µl, 0,51 mmol) y XTalFluor-M (123 mg, 0,51 mmol). Después de 3 h, la mezcla de reacción se inactivó a temperatura ambiente con una solución acuosa al 5 % de bicarbonato sódico y se agitó durante 15 min, y la mezcla resultante se extrajo dos veces con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron sobre

30 sulfato de magnesio anhidro y se filtraron. Los disolventes se evaporaron, y el material en bruto resultante se purificó por gel de sílice cromatografía ultrarrápida (eluyente: acetato de etilo del 0 al 5 % en diclorometano) para proporcionar (1c) (17 mg, 17 %) en forma de una espuma de color pálido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): δ 7,09 (d, J = 8,4, 4H), 6,83 (d, J = 8,4, 4H), 5,52 (d, J = 5,2, 1H), 5,41 (d, J = 5,2, 1H), 4,56-4,48 (ddd, J = 18,8, 9,2, 3,6, 1H), 4,45-4,36 (ddd, J = 19,2, 10,0, 4,0, 1H), 4,05-3,97 (m, 2H), 3,93-3,90 (m, 4H), 3,75-3,72 (dd, J = 10,8, 4,0, 1H), 3,67

35 3,63 (dd, J = 11,2,5,2, 1H), 1,57 (s, 6H); RMN 19F (282 MHz, CDCl3):δ -232,8-233,2 (td, J = -47,9, -19,7, 1F); RMN 19F desacoplamiento 1H (282 MHz, CDCl3):δ -233,0 (s, 1F); RMN 13C (100 MHz, DMSO-d6): δ 156,1, 142,8, 127,4, 113,9, 85,3, 83,6 (d, J = 166,0), 68,9, 68,6, 68,0, 67,9 (d, J = 8,0), 67,7, 67,5 (d, J = 20,0), 46,8, 41,2, 30,7,

Se prepararon diferentes estereoisómeros de acuerdo con los procedimientos anteriores (es decir, Ejemplos 1-4) 40 empleando el reactivo quiral apropiado.

Ejemplo 5

INHIBICIÓN DE LA PROLIFERACIÓN DEPENDIENTE DE ANDRÓGENOS

45 Como se observa en el Ejemplo 9, el compuesto comparativo (Ac) es el más potente y menos tóxico de los compuestos comparativos (es decir, compuestos que carecen de los sustituyentes cloro y flúor de Fórmula (I)). Por consiguiente, se diseñó una serie de experimentos para evaluar la potencia y toxicidad de diversos compuestos de Fórmula (I) con respecto al compuesto comparativo (Ac). Para este fin, se determinó la proliferación dependiente de

50 andrógenos de células LNCaP tratadas con R1881 0,1 nM durante 3 días en comparación con la viabilidad de células PC3 a los 2 días con concentraciones crecientes de compuesto comparativo (Ac) o compuesto 1 usando el Ensayo de Proliferación AlamarBlue. Las células de cáncer de próstata humano LNCaP se mantuvieron en un medio

RPMI 1640 libre de rojo de fenol con suero fetal bovino al 0,5 % (v/v), mientras que las células de cáncer humano de próstata PC3 se cultivaron en medio DMEM rojo fenol con suero fetal bovino al 0,5 % (v/v) a 37 ºC. Las células se sembraron en placas de 96 pocillos durante 24 h antes del pretratamiento durante 1 h con el compuesto comparativo (Ac) o el compuesto 1 seguido de la adición de R1881 0,1 nM (andrógeno sintético) para las células LNCaP. Las células LNCaP se incubaron durante 72 horas con R1881, mientras que la duración del experimento fue de 48 horas para las células PC3. Se añadió reactivo AlamarBlue a las células antes de la incubación y medición de la fluorescencia a 570 nm.

Las figuras 1A y 1B presentan datos del experimento anterior. La inspección de las figuras 1A y 1B muestra que el compuesto 1 inhibe la proliferación dependiente de andrógenos de las células LNCaP a concentraciones inferiores (es decir, inhibidor más potente) en comparación con el compuesto comparativo (Ac).

Ejemplo 6

INHIBICIÓN DE LA TRANSACTIVACIÓN DEL DOMINIO N-TERMINAL DEL RECEPTOR ANDROGÉNICO

La inhibición de la transactivación del dominio N-terminal del receptor androgénico se determinó como se indica a continuación. Las células LNCaP se cotransfectaron con 5xGA14UAS-TATA-luciferasa y AR (1-558)-Gal4DBD antes de la preincubación con las concentraciones indicadas de compuesto comparativo (Ac) (25 µm) o EPI-0011 compuesto 1 (20 µm) y después se trataron con 50 ng/ml de interleucina-6 (IL-6) o BSA (albúmina sérica bovina control). Los datos de la figura 2 demuestran la actividad de inhibición más potente del compuesto 1 con respecto al compuesto comparativo (Ac).

Ejemplo 7

INHIBICIÓN DEL CRECIMIENTO TUMORAL

La inhibición del crecimiento de xenoinjertos de VCaP en ratones castrados se determinó como se indica a continuación. Ratones NOD-SCID macho que tenían tumores VCaP subcutáneos se castraron cuando el volumen tumoral fue de ~100 mm3. Siete días después de la castración, a los huéspedes se les inyectó por vía intravenosa 50 mg/kg de peso corporal del compuesto comparativo (Ac), el compuesto 1, el compuesto 1c o el compuesto 1d en días alternos durante un total de siete dosis. El experimento finalizó dos días después de la última dosis. El cambio en el volumen tumoral se determinó como el cambio en el día 14 en comparación con el día de la 1ª inyección. Se usó DMSO como el vehículo de control.

Las curvas de crecimiento de xenoinjertos de VCaP en ratones castrados determinadas de acuerdo con los experimentos anteriores se muestran en la figura 3. La figura 4 representa el cambio del volumen tumoral el día 14. Todos los ratones tratados con compuestos 1, 1c y 1d experimentaron un aumento de la pérdida de volumen tumoral en comparación con los ratones tratados con el compuesto comparativo (Ac).

Ejemplo 8

CAMBIO DEL PESO CORPORAL

Los efectos de los compuestos sobre el peso corporal del animal se determinaron como se indica a continuación. Ratones NOD-SCID macho que tenían tumores VCaP subcutáneos se castraron cuando el volumen tumoral fue de ~100 mm3. Siete días después de la castración, a los huéspedes se les inyectó por vía intravenosa 50 mg/kg de peso corporal del compuesto comparativo (Ac), el compuesto 1, el compuesto 1c o el compuesto 1d en días alternos durante un total de siete dosis. El experimento finalizó dos días después de la última dosis. El cambio en el peso corporal representa el cambio en el día 14 en comparación con el día de la 1ª inyección de los compuestos. Se usó DMSO como el vehículo de control. Los resultados se presentan en la figura 5.

Ejemplo 9

ACTIVIDAD DE LOS COMPUESTOS COMPARATIVOS

A efectos de comparación, se determinó la actividad de un compuesto carente de la sustitución cloro y flúor de Fórmula I, y cada uno de sus estereoisómeros. Los compuestos comparativos tenían las siguientes estructuras (A), (Aa), (Ab), (Ac) y (Ad):

Se usaron curvas de dosis-respuesta usando un ensayo de indicador de PSA-luciferasa para calcular los valores de CI50 para el compuesto comparativo (A) y cada uno de sus estereoisómeros. La especificidad del indicador se investigó usando constructos de gen indicador impulsados por AR que incluían indicadores de PSA, probasina (PB)

10 y ARR3-luciferasa. Todos los estereoisómeros inhibieron la actividad transcripcional de AR según se midió usando estos indicadores. Como se observa en la Tabla 3, el compuesto comparativo (Ac) tiene la mejor actividad de todos los compuestos comparativos.

Tabla 3

Actividad de los compuestos comparativos

Compuesto

CI50 (uM) media ± DE Actividad de PSA-Luc (%) media ± DE Actividad de PB-Luc (%) media ± DE Actividad de ARR3-Luc (%) media ± DE

(A)

12,63 ± 4,33 36,91 ± 16,46 63,96 ± 13,70 63,96 ± 14,57

(Aa)

13,78 ± 0,66 45,16 ± 29,13 66,44 ± 12,47 66,44 ± 31,59

(Ab)

10,95 ± 4,79 24,49 ± 13,20 43,70 ± 9,98 43,68 ± 15,16

(Ac)

7,40 ± 1,46* 24,33 ± 13,63 41,58 ± 6,63 41,58 ± 14,82

(Ad)

17,08 ± 3,49 33,55 ± 11,31 54,72 ± 7,83 54,73 ± 12,99

*(Ac) frente a (Ad) p = 0,00571; (Ac) frente a (Aa) p = 0,00116

15 Para determinar si estas respuestas in vitro pueden predecir una actividad antitumoral superior in vivo, se empleó el modelo de xenoinjerto de LNCaP CRPC. Los datos se obtuvieron como se describe en los Ejemplos 5-8. Todos los compuestos comparativos inhibieron el crecimiento tumoral de CRPC en comparación con el control de DMSO (figura 6). De acuerdo con las respuestas in vitro, el compuesto comparativo (Ac), así como el compuesto

20 comparativo (Ab) tenían mejor actividad antitumoral en comparación con los compuestos comparativos (Ad) y (Aa) (figura 7). La regresión tumoral se logró en el 60 % de los animales tratados con (Ac) y (Ab), aunque (Ac) causó una mayor regresión (figura 8). No se observó ninguna pérdida de peso corporal en los animales tratados con (Ac), mientras que (Ab) tuvieron algunas pérdidas (figura 9). Por consiguiente, el compuesto comparativo (Ac) es el más potente y menos tóxico de los compuestos comparativos.

25 Los intervalos numéricos incluyen los números que definen el intervalo. La expresión "que comprende" se usa en el presente documento como un término abierto, sustancialmente equivalente a la expresión "incluyendo, pero sin limitación", y la palabra "comprende" tiene un significado correspondiente. Como se usa en el presente documento, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referencias plurales, a menos que el contexto dicte claramente

30 otra cosa. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "una cosa" incluye más de una de tal cosa. La mención de referencias en el presente documento no es una admisión de que tales referencias sean técnica anterior de la presente invención.

Claims (13)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto que tiene una estructura de Fórmula I:

   o una sal o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables, en la que:

   R1 es F,OH u OY;

   10 R2,R3 R5,R6,R7 y R9 son cada uno independientemente H o F; R4 es H, F, OH u OY; R8 es OH u OY; R10 y R11 son cada uno independientemente F o alquilo C1-C5;y Y es un resto seleccionado entre:

   o

   en las que (aa) es cualquier cadena lateral aminoacídica de origen natural y n es un número entero entre 1-200; 5 en donde al menos uno de R1,R2,R3,R4 oR5 es F.
2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene una de las siguientes estructuras (Ia), (Ib), (Ic) o

   (Id): 10

   15 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene una de las siguientes estructuras:

   o

   15 o una sal o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables.
3. 4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la siguiente estructura (4):

   o una sal o un estereoisómero del mismo farmacéuticamente aceptables.
4. 5. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la siguiente estructura (4a):

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. 6. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la siguiente estructura (4b):

   15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. 7. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la siguiente estructura (4c):

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. 8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto tiene la siguiente estructura (4d):

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

   5 9. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para su uso en la modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) con fines de ensayo y de investigación.
8. 10. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a

   10 8 para su uso en la modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR), opcionalmente en el que la modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR) sirve para el tratamiento de uno o más de los siguientes: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, pérdida del cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinobulbar y degeneración macular relacionada con la edad.

9. 11.

   El compuesto para el uso de la reivindicación 10, en el que la indicación es cáncer de próstata.

10. 12.

    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 y

    un vehículo farmacéuticamente aceptable. 20
11. 13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, un agente terapéutico adicional y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que el agente terapéutico adicional es para el tratamiento de cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, pérdida del cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico,

    25 pubertad precoz, atrofia muscular espinobulbar o degeneración macular relacionada con la edad, y en la que el agente terapéutico adicional es MDV3100, TAK 700, TOK 001; ARN-509; acetato de abiraterona, bicalutamida, nilutamida, flutamida, acetato de ciproterona, docetaxel, Bevacizumab (Avastin), OSU-HDAC42, VITAXIN, sunitumib, ZD-4054, Cabazitaxel (XRP-6258), MDX-010 (Ipilimumab), OGX 427, aceite OGX, finasterida, dutasterida, turosterida, bexlosterida, izonsterida, FCE 28260, SKF105,111 o un compuesto relacionado de los mismos.

12. 14.

    Una composición farmacéutica de una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 13 para su uso en la modulación de la actividad del receptor de andrógenos (AR).

13. 15.

    La composición para el uso de la reivindicación 14, en la que la modulación de la actividad del receptor de

    35 andrógenos (AR) es para el tratamiento de uno o más de los siguientes: cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de ovario, cáncer de endometrio, carcinoma de glándulas salivales, pérdida del cabello, acné, hirsutismo, quistes de ovario, enfermedad de ovario poliquístico, pubertad precoz, atrofia muscular espinobulbar y degeneración macular relacionada con la edad.