CN111481523B

CN111481523B - 一种治疗前列腺癌的软胶囊及其制备方法

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Publication number: CN111481523B
Application number: CN201910073301.XA
Authority: CN
Inventors: 王苗苗; 郝贵周
Original assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Current assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date: 2019-01-25
Filing date: 2019-01-25
Publication date: 2023-03-24
Anticipated expiration: 2039-01-25
Also published as: CN111481523A

Abstract

本发明属于西药制剂技术领域，具体提供了一种治疗前列腺癌的软胶囊，将醋酸阿比特龙溶于脂肪酸甘油酯和少量表面活性剂中，使成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。在软胶囊中使用脂肪酸甘油酯，可以刺激胆汁囊泡收缩，提高小肠中的胆汁盐、磷脂、胆固醇浓度，提高体内溶出度和溶解度，延长在胃肠滞留时间，刺激淋巴转运，表面活性剂的加入，可以在一定程度上促进药物在体内的溶出和释放，进一步提高醋酸阿比特龙的生物利用度。

Description

一种治疗前列腺癌的软胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种治疗前列腺癌的软胶囊及其制备方法。

背景技术

醋酸阿比特龙是一种口服的CYP17抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶-CYP450c17而降低雄激素水平，且对睾丸和身体其他部位的雄激素都有抑制作用，用于治疗晚期前列腺癌。其结构式为：

醋酸阿比特龙为亲脂性化合物，易溶于有机溶剂如四氢呋喃、二氯甲烷，特别是醇类；20℃在pH2-12条件下几乎不溶于水；微溶于0.1N的盐酸，BCS分类属于四类，故在进行药物制剂研究时提高其溶出度及生物利用度是本发明的关键。

阿比特龙在人血浆中两个主要循环代谢物是硫酸阿比特龙(无活性)和氮氧化硫酸阿比特龙(无活性)，各占暴露的约43％。另外，醋酸阿比特龙口服给药后，接近88％放射性剂量在粪中回收，尿中接近5％。粪中存在主要化合物是未变化醋酸阿比特龙和阿比特龙(分别接近给药剂量的55％和22％)。醋酸阿比特龙口服吸收的生物利用度极低，仅有5％通过肠道吸收，这也是醋酸阿比特龙片单次口服用量1g的根本原因。

目前研究人员可通过采用聚乙二醇4000或6000等制备固体分散体等方法来解决此问题，但是仍会存在稳定性较差、制备工艺复杂的问题。另外还会采用处方中加入大量的表面活性剂，使难溶性药物溶解在胶束内，借助表面活性剂的增溶作用提高药物的溶出，但加入大量的表面活性剂本身也容易带来安全性问题。

CN103446069公开的方法是采用将醋酸阿比特龙原料药进行微粉化处理，控制粒径在0-20μm范围内来提高片剂溶出度，但研究后发现原料药单独微粉化并不能明显改善溶出，且粉碎至该粒径范围需要特殊设备。

CN102743393A将醋酸阿比特龙与亲水性辅料按比例进行粉碎，原料药的粒径为10-30μm，以提高该药物的溶出度及生物利用度。但即使粉碎至此，药物溶出度提高仍有限，在pH4.5的添加表面活性剂的介质中15min溶出仅有60％，且生物利用度有待提高。

CN103070828A制备固体分散体，将1∶0.5-4的醋酸阿比特龙和聚维酮溶于氯仿中，减压干燥，然后加入水中研磨后再制粒干燥等处理。尽管提高了溶出度，但是该工艺需要制备固体分散体，用到溶剂氯仿，不利用车间安全生产和工人劳动保护，并且溶出提高有限，在pH4.5的添加表面活性剂的介质中10min溶出64％，生物利用度较低。

CN106913539A将醋酸阿比特龙、聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯溶解在有机溶剂中，减压干燥除去有机溶剂，干燥物与填充剂、崩解剂混合，然后加入润滑剂混合，压片。虽然15min可以完全溶出，但使用了大量有机溶剂，不利于车间安全生产和工人劳动保护。

CN102961358A制备液体胶囊，内容物包括醋酸阿比特龙、溶剂、抗氧化剂、单脂肪酸甘油酯。虽然可以快速溶出，但生物利用度有待提高，且处方成分和制备工艺较为复杂，制备过程还需要进一步加热，降低了药物稳定性，影响用药安全性。

目前醋酸阿比特龙的口服制剂中，存在药物溶出慢，生物利用度低等问题，液体胶囊制备过程中工艺复杂，工业化生产难度大，且得到的醋酸阿比特龙制剂溶出度和生物利用度有待进一步提高。

发明内容

鉴于现有技术的不足，发明人提供了一种治疗前列腺癌的软胶囊，具体提供了一种醋酸阿比特龙软胶囊。将醋酸阿比特龙溶于脂肪酸甘油酯和少量表面活性剂中，使成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。在软胶囊中使用脂肪酸甘油酯，可以刺激胆汁囊泡收缩，提高小肠中的胆汁盐、磷脂、胆固醇浓度，提高体内溶出度，延长在胃肠滞留时间，刺激淋巴转运，减少代谢影响，表面活性剂的加入，可以在一定程度上促进药物在体内的溶出和释放，进一步提高醋酸阿比特龙的生物利用度。

本发明具体通过以下技术方案实现：

一种治疗前列腺癌的软胶囊，包含醋酸阿比特龙、脂肪酸甘油酯和表面活性剂。

所述脂肪酸甘油酯为单亚油酸甘油酯，单油酸甘油酯，油酸聚乙二醇甘油酯，月桂酸聚氧乙烯甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、三油酸甘油酯，聚氧乙烯油酸甘油酯中的一种或多种。

所述表面活性剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、单癸酸聚乙二醇甘油酯、单辛酸聚乙二醇甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油中的一种。

所述治疗前列腺癌的软胶囊含有如下重量份的组分：醋酸阿比特龙1份，脂肪酸甘油酯3-100份，表面活性剂0.05-5.0份。

所述治疗前列腺癌的软胶囊含有如下重量份的组分：醋酸阿比特龙1份，脂肪酸甘油酯3-30份，表面活性剂0.1-4.0份。

本发明还提供了一种治疗前列腺癌的软胶囊的制备方法，具体步骤为处方量称取醋酸阿比特龙、脂肪酸甘油酯和表面活性剂，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

与现有技术相比，本发明具有如下优势：

(1)提高了醋酸阿比特龙的溶出度和生物利用度；

(2)制备工艺简单，不需要复杂的微粉处理。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

实施例1

1)处方

2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、单油酸甘油酯、癸酸聚乙二醇甘油酯，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

实施例2

1)处方

2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、油酸聚乙二醇甘油酯、单辛酸聚乙二醇甘油酯，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

实施例3

1)处方

2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、单亚油酸甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

实施例4

1)处方

2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、三油酸甘油酯、单癸酸聚乙二醇甘油酯，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

实施例5

1)处方

2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、聚氧乙烯油酸甘油酯、丙二醇单月桂酸酯，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

实施例6

1)处方

2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、月桂酸聚氧乙烯甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

实施例7

1)处方

2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

实施例8

1)处方

2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、月桂酸聚氧乙烯甘油酯、单亚油酸甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

实施例9

1)处方

2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、聚甘油脂肪酸酯、丙二醇单月桂酸酯，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

实施例10

1)处方

2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、聚氧乙烯油酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

实施例11

1)处方

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2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、月桂酸聚氧乙烯甘油酯、单癸酸聚乙二醇甘油酯，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

实施例12

1)处方

2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、三油酸甘油酯、单辛酸聚乙二醇甘油酯，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

实施例13

1)处方

2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、油酸聚乙二醇甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

实施例14

1)处方

2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、单油酸甘油酯、丙二醇单月桂酸酯，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

对比实施例1

1)处方

2)制备工艺

称取处方量醋酸阿比特龙、BHT溶解于加热至60℃的单辛酸甘油酯与PEG400的混合液中，搅拌均匀后灌封于软胶囊中，制得醋酸阿比特龙软胶囊。

对比实施例2

1)处方

2)制备工艺：

处方量称取醋酸阿比特龙、单癸酸甘油酯、吐温-80，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。

对比实施例3

1)处方

2)制备工艺：

称取处方量的醋酸阿比特龙∶乳糖(1：0.5)，粉碎得共粉物，加入剩余量乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠(内加)过80目筛混匀。将上述混粉置于干磨杯中，加入适量含有处方量0.1％的吐温-80的5％的聚维酮K90水溶液制软材，18目筛制粒，烘干至水分低于5％，24目筛整粒，加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和二氧化硅，混匀；压片即得。

对比实施例4

1)处方

2)制备工艺

称取处方量醋酸阿比特龙、BHT溶解于加热至60℃的三油酸甘油酯与PEG400的混合液中，搅拌均匀后灌封于软胶囊中，制得醋酸阿比特龙软胶囊。

验证实施例

1.溶出度试验

实施例1-14及对比实施例1-4所得的醋酸阿比特龙制剂采用如下方法测定溶出度。

取本品，照溶出度测定法，以纯水500ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经15分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。另取醋酸阿比特龙对照品适量，置10ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，精密量取1ml，置10ml量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取供试品溶液和对照品溶液各10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出度。限度为标示量的80％，应符合规定。

表1溶出度试验结果

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2.药代动力学试验

实施例1-14和对比实施例1-4进行药代动力学实验，每组健康Beagle犬6只，体重12.5-15kg，服药前12h给食一次，口服醋酸阿比特龙剂量250mg，同时给予25ml温水，给药后5min、15min、30min、45min、60min、90min、120min、240min、480min、720min于前肢内测皮下静脉采血约3ml，置于肝素化试管中，测定其血药浓度，计算Cmax、AUC，并同市售醋酸阿比特龙片(商品名：泽珂^@)对比，进一步计算对于泽珂^@的Cmax、AUC的比值。

表2药代动力学测定结果

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Claims

1.一种治疗前列腺癌的软胶囊，其特征在于，由醋酸阿比特龙1份、脂肪酸甘油酯3-100份和表面活性剂0.05-5.0份组成；所述脂肪酸甘油酯为单亚油酸甘油酯，单油酸甘油酯，油酸聚乙二醇甘油酯，月桂酸聚氧乙烯甘油酯、聚甘油脂肪酸酯、三油酸甘油酯，聚氧乙烯油酸甘油酯中的一种或多种；所述表面活性剂为辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、单癸酸聚乙二醇甘油酯、单辛酸聚乙二醇甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯、丙二醇单月桂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油中的一种。

2.根据权利要求1所述的治疗前列腺癌的软胶囊，其特征在于，所述治疗前列腺癌的软胶囊由如下重量份的组分组成：醋酸阿比特龙1份，脂肪酸甘油酯3-30份，表面活性剂0.1-4.0份。

3.一种权利要求1-2任一项所述的治疗前列腺癌的软胶囊的制备方法，其特征在于，处方量称取醋酸阿比特龙、脂肪酸甘油酯和表面活性剂，搅拌使溶解成为均一澄清溶液，将该溶液灌装入软胶囊。