CN113546039A - 达拉非尼透皮制剂组合物及达拉非尼透皮制剂的制备方法 - Google Patents

达拉非尼透皮制剂组合物及达拉非尼透皮制剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种达拉非尼透皮制剂组合物及达拉非尼透皮制剂的制备方法，属于医药制剂技术领域。本发明所述的达拉非尼透皮制剂组合物，包含达拉非尼、透皮促进剂、溶剂和增溶剂。本发明所述的达拉非尼透皮制剂组合物，透皮吸收率高，有效避免对胃肠道的刺激；本发明同时提供了一种简单易行的达拉非尼透皮制剂的制备方法。

Description

达拉非尼透皮制剂组合物及达拉非尼透皮制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及一种达拉非尼透皮制剂组合物及达拉非尼透皮制剂的制备方法，属于医药制剂技术领域。
背景技术
达拉非尼为治疗黑色素肿瘤的有效药物，是一种靶向BRAF酪氨酸激酶抑制剂，对BRAF V600E、BRAF V600K、BRAF V600D均有抑制作用。
关于达拉非尼相关药物的相关报道较少。CN201611112050.4公开了一种甲磺酸达拉非尼缓释片及其制备方法，其中所述的甲磺酸达拉非尼缓释片，由下列原辅料制得：甲磺酸达拉非尼1份、缓释骨架材料0.3～0.9份、助流剂0.05～0.11份、填充剂1.1～3.1份、粘合剂1～6份，按照本发明制得的甲磺酸达拉非尼缓释片主药甲磺酸达拉非尼缓慢释放，释放周期长达12小时，故本品较传统胶囊剂可减少服用次数；本品主药甲磺酸达拉非尼缓慢释放，可以提供平稳、持久的有效血药浓度，避免或减小血药浓度峰谷现象，有利于提高药物使用的安全性，同时，本品稳定性好，货架期长达24个月。
已上市的达拉非尼给药途径基本为口服，口服给药后副作用较大；口服给药输送至病变部位，不但效率低，特异性差，同时会导致肝毒性、胃肠道刺激等。药物的透皮吸收受药物性质、皮肤屏障影响，导致透皮制剂的吸收率低。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，克服现有技术中的不足，提供一种达拉非尼透皮制剂组合物，其透皮吸收率高，有效避免对胃肠道的刺激；本发明同时提供了一种简单易行的达拉非尼透皮制剂的制备方法。
本发明所述的达拉非尼透皮制剂组合物，包含达拉非尼、透皮促进剂、溶剂和增溶剂。
优选的，透皮促进剂为月桂氮卓酮、冰片、油酸或薄荷油。
优选的，溶剂为异丙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、叔丁醇或二甲亚砜中的一种或多种。
优选的，增溶剂为卵磷脂。
优选的，透皮促进剂的质量含量为0.5-30％，增溶剂的质量含量为0.5-30％，以制剂整体质量计量。
进一步优选的，透皮促进剂的质量含量为5-20％，溶剂的质量含量为5-20％。
所述达拉非尼透皮制剂组合物中还包含防腐剂和凝胶剂。
优选的，凝胶剂为卡波姆、羟丙纤维素、乙基纤维素、硬质、甘油或聚乙二醇。
优选的，防腐剂为苯甲酸钠、苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇或苯甲酸。
所述的达拉非尼透皮制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)将达拉非尼加入到溶剂中溶解，配制成质量浓度为5-50％的达拉非尼溶液；
(2)加入凝胶剂，透皮促进剂，增溶剂，防腐剂，加热搅拌，得到基质溶液；
(3)在搅拌状态下向基质溶液中加入步骤(1)制备的达拉非尼溶液，搅拌，冷却后得乳膏；
(4)将冷却的乳膏加入到复合软管中，密封，即得所述的达拉非尼透皮制剂。
体外透过试验：
透皮实验选用大鼠的皮肤，体外渗透装置采用Franz扩散池，取样时间3、6、12小时，Franz扩散池扩散面积4.5CM2，接收池室体积为13mL。
本发明将达拉非尼制备成透皮制剂，直接贴至病变部位。因达拉非尼的水溶性较差，将达拉非尼溶解于有机溶剂中与基质混合，其中基质中加入一定量的月桂酸氮卓酮和卵磷脂制成的透皮制剂可以明显增加皮肤透过率。其中，月桂酸氮卓酮是比较常见的促透剂，卵磷脂可以作为达拉非尼的增溶剂，将原料增溶后再渗透，可以提高渗透的效率。
本发明通过体外透皮试验对使用不同促透剂对药物的透过情况进行了对比，试验结果表明：月桂酸氮卓酮和卵磷脂一起使用可以明显提高药物的透过率。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明所述的达拉非尼透皮制剂组合物，透皮吸收率高，特异性高；
(2)本发明同时提供了一种简单易行的达拉非尼透皮制剂的制备方法。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但其并不限制本发明的实施。实施例1
表1处方
Figure BDA0003198546720000021
Figure BDA0003198546720000031
制备过程：
(1)将10g达拉非尼溶解在40g的异丙醇中。
(2)将10g甘油、10g月桂酸氮卓酮、7g卵磷脂、3g胆酸钠、1g苯甲酸钠、20g硬脂加热成溶液状态，使用高速匀质机搅拌10分钟，加入含有达拉非尼的异丙醇溶液，继续搅拌10分钟。
(3)静止冷却后装入事先准备好的复合软管内，密封。即得达拉非尼乳膏剂。
检测结果：
采用透皮吸收扩散池进行透过率检测，结果见表2。
表2透过率检测结果
时间(小时) 达拉非尼浓度(mg/mL)
3 0.015
6 0.033
12 0.043
实施例2
不加卵磷脂，使用较为常用的透皮促透剂月桂酸氮卓酮、油酸制备样品后，进行相关透皮测试。
表3处方
Figure BDA0003198546720000032
制备过程：
(1)将10g达拉非尼溶解在40g的异丙醇中。
(2)将10g甘油、17g氮酮或油酸、3g胆酸钠、1g苯甲酸钠、20g硬脂加热成溶液状态，使用高速匀质机搅拌10分钟，加入含有达拉非尼的异丙醇溶液，继续搅拌10分钟。
(3)静止冷却后装入事先准备好的复合软管内，密封。即得达拉非尼乳膏剂。
检测结果：
采用透皮吸收扩散池进行透过率检测，检测结果见表4。
表4透过率检测结果
Figure BDA0003198546720000041
结论：不加入卵磷脂，药物的透过率有明显的下降。
实施例3
分别采用月桂酸氮卓酮或卵磷脂的一种进行试验。
表5处方
Figure BDA0003198546720000042
制备过程：
(1)将10g达拉非尼溶解在40g的异丙醇中。
(2)将10g甘油、17g月桂酸氮卓酮或卵磷脂、10g油酸、3g胆酸钠、1g苯甲酸钠、20g硬脂加热成溶液状态，使用高速匀质机搅拌10分钟，加入含有达拉非尼的异丙醇溶液，继续搅拌10分钟。
(3)静止冷却后装入事先准备好的复合软管内，密封。即得达拉非尼乳膏剂。
检测结果：
采用透皮吸收扩散池进行透过率检测，检测结果见表6。
表6透过率检测结果
Figure BDA0003198546720000051
结论：单独采用月桂酸氮卓酮卵磷脂，达拉非尼的透过率也明显较低。
实施例4
表7处方
名称 用量(g)
达拉非尼 10
异丙醇 40
甘油 10
月桂酸氮卓酮 7
卵磷脂 10
胆酸钠 3
苯甲酸钠 1
硬脂 20
制备过程：
(1)将10g达拉非尼溶解在40g的异丙醇中。
(2)将10g甘油、7g月桂酸氮卓酮、10g卵磷脂、3g胆酸钠、1g苯甲酸钠、20g硬脂加热成溶液状态，使用高速匀质机搅拌10分钟，加入含有达拉非尼的异丙醇溶液，继续搅拌10分钟。
(3)静止冷却后装入事先准备好的复合软管内，密封。即得达拉非尼乳膏剂。
检测结果：
采用透皮吸收扩散池进行透过率检测，检测结果见表8。
表8透过率检测结果
时间 达拉非尼浓度(mg/mL)
3 0.017
6 0.036
12 0.049
实施例5
表9处方
名称 用量(g)
达拉非尼 10
异丙醇 40
甘油 10
月桂酸氮卓酮 10
卵磷脂 10
胆酸钠 3
苯甲酸钠 1
硬脂 20
制备过程：
(1)将10g达拉非尼溶解在40g的异丙醇中。
(2)将10g甘油、10g月桂酸氮卓酮、10g卵磷脂、3g胆酸钠、1g苯甲酸钠、20g硬脂加热成溶液状态，使用高速匀质机搅拌10分钟，加入含有达拉非尼的异丙醇溶液，继续搅拌10分钟。
(3)静止冷却后装入事先准备好的复合软管内，密封。即得达拉非尼乳膏剂。
检测结果：
采用透皮吸收扩散池进行透过率检测，检测结果见表10。
表10透过率检测结果
时间 达拉非尼浓度(mg/mL)
3 0.017
6 0.037
12 0.050
实施例6
采用不同溶剂将达拉非尼溶解，溶解后与基质混合制备样品。
表11处方
Figure BDA0003198546720000071
制备过程：
(1)将10g达拉非尼溶解在40g的溶剂中。
(2)将10g甘油、10g月桂酸氮卓酮、10g卵磷脂、3g胆酸钠、1g苯甲酸钠、20g硬脂加热成溶液状态，使用高速匀质机搅拌10分钟，加入含有达拉非尼的溶剂溶液，继续搅拌10分钟。
(3)静止冷却后装入事先准备好的复合软管内，密封。即得达拉非尼乳膏剂。
检测结果：
采用透皮吸收扩散池进行透过率检测，检测结果见表12。
表12透过率检测结果
Figure BDA0003198546720000081
结论：由以上结果可以看出，不同的溶剂对达拉非尼的透过率基本没有影响。
综上所述，本发明制备的达拉非尼透皮制剂有一定的透皮效果，特别是使用月桂酸氮卓酮和卵磷脂组合可以明显提高达拉非尼的透过率。
以上所述的实施例对本发明的技术方案和有益效果进行了详细说明，应理解的是以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明，凡在本发明的原则范围内所做的任何修改、补充和等同替换等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种达拉非尼透皮制剂组合物，其特征在于：包含达拉非尼、透皮促进剂、溶剂和增溶剂。
2.根据权利要求1所述的达拉非尼透皮制剂组合物，其特征在于：透皮促进剂为月桂氮卓酮、冰片、油酸或薄荷油中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的达拉非尼透皮制剂组合物，其特征在于：溶剂为异丙醇、甲醇、丙酮、乙酸乙酯、叔丁醇或二甲亚砜中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的达拉非尼透皮制剂组合物，其特征在于：增溶剂为卵磷脂。
5.根据权利要求1所述的达拉非尼透皮制剂组合物，其特征在于：透皮促进剂的质量含量为0.5-30％，增溶剂的质量含量为0.5-30％。
6.根据权利要求1所述的达拉非尼透皮制剂组合物，其特征在于：配方中还包含凝胶剂和防腐剂。
7.根据权利要求6所述的达拉非尼透皮制剂组合物，其特征在于：凝胶剂为卡波姆、羟丙纤维素、乙基纤维素、硬质、甘油或聚乙二醇。
8.根据权利要求6所述的达拉非尼透皮制剂组合物，其特征在于：防腐剂为苯甲酸钠、苯扎氯铵、苯扎溴铵、三氯叔丁醇或苯甲酸。
9.一种权利要求1-8任一所述的达拉非尼透皮制剂的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将达拉非尼加入到溶剂中溶解，配制成达拉非尼溶液；
(2)加入凝胶剂、透皮促进剂、增溶剂、防腐剂，加热搅拌，得到基质溶液；
(3)在搅拌状态下向基质溶液中加入步骤(1)制备的达拉非尼溶液，搅拌，冷却后得乳膏；
(4)将冷却的乳膏加入到复合软管中，密封，即得所述的达拉非尼透皮制剂。
10.根据权利要求9所述的达拉非尼透皮制剂的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，达拉非尼在溶液中的质量浓度为5-50％。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN117257804A (zh) * 2023-10-17 2023-12-22 深圳市新阳唯康科技有限公司 达拉非尼药物组合物及其制备方法和应用

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