CN117257804A - 达拉非尼药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了达拉非尼药物组合物及其制备方法和应用。包含达拉非尼、第一纤维素衍生物以及第二高分子聚合物，其中达拉非尼在药物组合物以无定型形式存在，且无定型药物具有良好的热力学稳定性。相较于达拉非尼，制备的达拉非尼药物组合物在唾液、小肠等环境下具有明显优越的溶解度及溶出速率，在pH为6.8的条件下，相同达拉非尼含量的投料量下，达拉非尼药物组合物的溶出度达到100％，而对照组的达拉非尼游离碱几乎不溶。同时，达拉非尼药物组合物相比达拉非尼固体分散体基础上显著提高了达拉非尼的表观溶解度及溶出速率，能有效提高其生物利用度。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体的，本发明涉及达拉非尼药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞或黑色细胞源性细胞的皮肤肿瘤，由于其不良的预后和较高的死亡率，是全世界最具有侵害性和最易致命的皮肤癌症之一。2013年5月29日，FDA批准达拉非尼作为单药治疗BRAF-V600E突变的不可切除或转移黑色素瘤患者，是葛兰素史克研发的一种BRAF抑制剂类癌症药物。达拉非尼与曲美替尼联用，用于二线治疗BRAF-V600E或V600K突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者；或者一线治疗BRAF-V600突变阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者；达拉非尼联合曲美替尼是国内唯一推荐用于BRAF-V600突变阳性的晚期NSCLC患者的治疗方案。
但是达拉非尼在水性介质中的溶解度很小，它在pH＝1的水介质中非常微溶，在pH大于4的水介质中几乎不溶，在pH 6.5的FaSSIF缓冲溶液中溶解度为3.7μg/mL,在pH为1.6的SGF缓冲溶液中为11.7μg/mL。为BCSⅡ类。具有食物效应，与禁食状态相比，高脂膳食可以使其Cmax和AUC分别降低51％和31％，中位Tmax延迟3.6小时。
不同的难溶性药物固态形式对于其理化性质，特别是对于溶解度具有明显的影响，从而进一步对其生物利用度产生影响。
葛兰素史克在专利WO2009137391中报道了达拉非尼化合物及其甲磺酸盐，后来在专利WO2012148588中公开了达拉非尼游离碱的两种晶型和甲磺酸达拉非尼晶型Ⅰ(当前市售产品的固态形式)。
专利WO2015003571公开了甲磺酸达拉非尼的4种晶型，并且提到在研究过程中发现甲磺酸达拉非尼晶型Ⅰ在水或含水的体系中容易转变为游离碱，从而无法维持原来的固态形式。
药物无定型的物质分子处于高表面自由能的无序排列状态，可提高溶解度及溶出速率。但是药物无定型容易在储存过程中释放能量而向结晶态转变，使得其丧失相应的溶出优势。
为此，为了进一步提高达拉非尼的溶解度，解决药物无定型不稳定的问题，本专利提出了一种达拉非尼的药物组合物，在唾液、小肠的环境下具有更高的溶解度及溶出速率。
发明内容
本发明要解决的问题是克服现有技术的不足，提供一种具有更高溶解度及溶出速率的达拉非尼无定型固体分散体及其药物组合物。
该达拉非尼无定型固体分散体及其药物组合物以稳定的无定型态存在，在小肠和唾液环境下相较于常规的游离碱、盐等具有更高的溶解度和溶出速率。本方案所述无定型固体分散体及其药物组合物可制备成多种形式的药物制剂进行给药。
本发明的一方面，提出一种达拉非尼药物组合物，药物组合物中包含达拉非尼、第一纤维素衍生物以及第二高分子聚合物，其中达拉非尼在药物组合物以无定型形式存在。
实施本发明达拉非尼药物组合物，至少具有以下益处：
该药物组合物中达拉非尼为稳定的无定型状态，不易发生转晶，在加速稳定性条件(40℃，75％相对湿度)下可以保持稳定的无定型态至少30天。该药物组合物相较于对照物具有明显更高的溶解度及溶出速率；其中，所述对照物为达拉非尼游离碱，达拉非尼甲磺酸盐。
在本发明的一些实施方式中，所述纤维素衍生物选自羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)其中至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述第二高分子聚合物选自羟丙基甲基纤维素，泊洛沙姆其中至少一种。
在本发明的一些实施方式中，所述的达拉非尼与第一纤维素衍生物的质量比为1:10～10:1，达拉非尼与第二高分子聚合物的质量比为100:1～1:10。进一步优选，所述的达拉非尼与纤维素衍生物质量比为2:3，达拉非尼无定型固体分散体与第二高分子聚合物的质量比为5:2。
本发明的第二方面，提出一种达拉非尼药物组合物的制备方法。第一步，将达拉非尼和第一纤维素衍生物溶解于溶剂中，然后将溶剂除去，获得固体分散体。第二步，将达拉非尼固体分散体与第二高分子聚合物物理混合，获得达拉非尼药物组合物。
在本发明的一些实施方式中，第一步中所使用的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷中一种或几种形成的混合溶剂。
在本发明的一些实施方式中，由达拉非尼和纤维素衍生物溶解于溶剂中形成溶液，并通过喷雾干燥的方法将溶剂除去。
本发明的第三方面，提出一种达拉非尼药物组合物的应用，达拉非尼药物组合物可与药物可接受的辅料，配合不同形式辅料制备不同形式剂型。可列举的药物可接受的辅料如填充剂、润滑剂、崩解剂。
本发明的第四方面，提出一种达拉非尼药物组合物在黑色素瘤或非小细胞肺癌方面的应用。
达拉非尼是一种难溶性药物，属于BCSⅡ类药物，其在酸性条件下非常微溶，且随着pH增大溶解度进一步降低。口服药物主要吸收部位为小肠，小肠的pH约为6.8，达拉非尼游离碱在小肠内的溶解度非常低。为了提高达拉非尼的生物利用度，制备达拉非尼的药物组合物，且无定型药物具有良好的热力学稳定性。相较于达拉非尼，制备的达拉非尼药物组合物在唾液、小肠等环境下具有明显优越的溶解度及溶出速率，在pH为6.8的条件下，相同达拉非尼含量的投料量下，达拉非尼药物组合物的溶出度达到100％，而对照组的达拉非尼游离碱几乎不溶。同时，达拉非尼药物组合物相比达拉非尼固体分散体基础上显著提高了达拉非尼的溶解度及溶出速率，能有效提高其生物利用度。
附图说明
下面结合附图和实施例对本发明做进一步的说明，其中：
图1为本发明实施例1中制得的达拉非尼：HPMCAS无定型固体分散体的X-射线粉末衍射图。
图2为本发明实施例2中制得的达拉非尼：HPMCAS：HPMC-E15药物组合物的X-射线粉末衍射图。
图3为本发明实施例3中制得的达拉非尼：HPMCP无定型固体分散体的X-射线粉末衍射图。
图4为本发明实施例1制得达拉非尼：HPMCAS无定型固体分散体差示扫描量热法测得图谱。
图5为本发明实施例3制得达拉非尼：HPMCP无定型固体分散体差示扫描量热法测得图谱。
图6为本发明实施例1制得的达拉非尼：HPMCAS无定型固体分散体、实施例2制得达拉非尼：HPMCAS：HPMC E15药物组合物、达拉非尼游离碱在pH值6.8介质中溶出数据结果对比图。
图7为本发明实施例3制得的达拉非尼：HPMCP无定型固体分散体、实施例4制得达拉非尼：HPMCP：泊洛沙姆188药物组合物、实施例5制得达拉非尼：HPMCP：HPMC E15药物组合物、达拉非尼游离碱在pH值6.8介质中溶出数据结果对比图。
图8为本发明实施例1制得的达拉非尼：HPMCAS无定型固体分散体在加速条件(40℃、75％RH)条件下，加速30天前后的PXRD图谱对比。
图9为本发明实施例3制得的达拉非尼：HPMCP无定型固体分散体在加速条件(40℃、75％RH)条件下，加速30天前后的PXRD图谱对比。
具体实施方式：
实施例1
达拉非尼：HPMCAS无定型固体分散体制备：
将0.2g达拉非尼和0.3g HPMCAS加入15mL的甲醇/二氯甲烷(1:3体积比)混合溶剂中，在25℃±3℃下，磁力搅拌60分钟使其完全溶解。所得澄清溶液采用喷雾干燥机除去溶剂，获取粉末。喷雾干燥过程参数为：进风温度为85℃、出风温度为57℃，进料速率5mL/min，氮气风量600L/h，喷枪类型为二流体。冷凝器温度设置为-20℃。
喷雾干燥后将获得的粉末，置于真空干燥箱，设置温度为35℃，真空度0.1MPa,减压干燥24小时除去多余的溶剂。得到达拉非尼：HPMCAS无定型固体分散体。经过X-射线粉末衍射仪检测确定其物理状态为无定型，如图1。
实施例2
达拉非尼：HPMCAS：HPMC E15药物组合物制备：
称取实施例1中达拉非尼：HPMCAS无定型固体分散体30mg，以及HPMC E15 12mg，置于西林瓶内，用涡旋仪涡旋混匀，获得达拉非尼：HPMCAS：HPMC E15药物组合物。经过X-射线粉末衍射仪检测确定其物理状态为无定型，如图2。
实施例3
达拉非尼：HPMCP无定型固体分散体制备：
将0.2g达拉非尼和0.3g HPMCP加入10mL的乙醇/二氯甲烷(1:1体积比)混合溶剂中，在25℃±3℃下，磁力搅拌60分钟使其完全溶解。所得澄清溶液采用喷雾干燥机除去溶剂，获取粉末。喷雾干燥过程参数为：进风温度为85℃、出风温度为57℃，进料速率5mL/min，氮气风量600L/h，喷枪类型为二流体。冷凝器温度设置为-20℃。
喷雾干燥后将获得的粉末，置于真空干燥箱，设置温度为35℃，真空度0.1MPa,减压干燥17小时除去残留的溶剂。得到达拉非尼：HPMCP无定型固体分散体。经过X-射线粉末衍射仪检测确定其物理状态为无定型，如图3。
实施例4
达拉非尼：HPMCP：泊洛沙姆188药物组合物制备：
称取实施例3中达拉非尼：HPMCP无定型固体分散体30mg，以及泊洛沙姆188 12mg，置于西林瓶内，用涡旋仪涡旋混匀，获得达拉非尼：HPMCP：泊洛沙姆188药物组合物。
实施例5
达拉非尼：HPMCP：HPMC E15药物组合物制备：
称取实施例3中达拉非尼：HPMCP无定型固体分散体30mg，以及HPMC E15 12mg，置于西林瓶内，用涡旋仪涡旋15min混匀，获得达拉非尼：HPMCP：HPMC E15药物组合物。
实施例6：调制差示扫描量热法(mDSC)
采用差示扫描量热仪Q2000(美国TA仪器)分析样品热性能。在调制模式检测样品，设置样品室氮气吹扫气流50mL/min，在40℃平衡，调制周期为60s，振幅为0.8℃，升温速率以5℃/min速率加热至200℃，数据分析软件TA Universal Analysis(美国TA仪器)。
使用调制差示扫描量热法测试实施例1获得的达拉非尼：HPMCAS无定型固体分散体和实施例3获得的达拉非尼：HPMCP无定型固体分散体的玻璃化转变温度，其测试结果如图4、5所示。由图中分析结果可知，达拉非尼：HPMCAS无定型固体分散体的玻璃化转变温度约为90℃，达拉非尼：HPMCP无定型固体分散体的玻璃化转变温度约为110℃。由此，达拉非尼无定型固体分散体的热稳定性均满足制剂工艺要求。
实施例7
达拉非尼药物组合物的溶出测试
使用溶出仪对实施例1、2制得的达拉非尼无定型固体分散体及其药物组合物进行溶出测试。分别取30mg实施例1的达拉非尼：HPMCAS无定型固体分散体以及实施例2获得的达拉非尼：HPMCAS：HPMC-E15药物组合物42mg，以12mg(等当量)达拉非尼游离碱作为对照组。以500mL的pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液作为溶出介质，溶出温度为37±0.5℃，溶出方法为桨法，搅拌桨转速为100rpm。投料完毕后开始计时，分别在时间点5，10，15，30，45，60分钟取样2.5mL，同时补充等量溶出介质。取样后用0.22微米微孔滤膜过滤，作待测样品。
使用紫外分光光度计在波长226nm下检测样品吸光度，按照外标法以紫外吸光计算每份样品在不同时间的释放量(如图6所示)。检测结果显示，在pH为6.8的溶出介质中，在溶出时间为5分钟时，达拉非尼游离碱几乎不溶，而实施例1获得的达拉非尼：HPMCAS无定型固体分散体溶出度约为33％，实施例2的达拉非尼：HPMCAS：HPMC E15药物组合物溶出度约为41％。当溶出测试进行到30分钟时，达拉非尼：HPMCAS无定型固体分散体的溶出度达到约75％，达拉非尼：HPMCAS：HPMC E15药物组合物的溶出度约为83％。溶出60分钟后，达拉非尼游离碱几乎没有溶出，实施例1的达拉非尼无定型固体分散体及实施例2的药物组合物基本溶清。
综上所述，在pH为6.8的小肠、唾液等pH环境下，达拉非尼：HPMCAS无定型固体分散体相对于达拉非尼游离碱具有大幅度提升，而达拉非尼：HPMCAS：HPMC E15药物组合物在达拉非尼：HPMCAS无定型固体分散体基础上，具有更高的溶出速率以及瞬时溶解度。
实施例8
达拉非尼药物组合物的溶出测试
使用溶出仪对实施例3、4和5制得的达拉非尼无定型固体分散体及其药物组合物进行溶出测试。分别取30mg实施例3中获得的达拉非尼：HPMCP无定型固体分散体以及实施例5的达拉非尼：HPMCP：HPMC-E15药物组合物42mg、实施例4的达拉非尼：HPMCP：泊洛沙姆188药物组合物42mg，另取12mg达拉非尼游离碱作对照组。以500mL的pH为6.8的磷酸盐缓冲溶液作为溶出介质，溶出温度为37±0.5℃，溶出方法为桨法，搅拌桨转速为100rpm。投料完毕后开始计时，分别在时间点5，10，15，30，45，60分钟取样2.5mL，同时补样等量溶出介质。取样后用0.22微米微孔滤膜过滤，作待测样品。
使用紫外分光光度计在波长226nm下检测样品吸光度，按照外标法以紫外吸光计算每份样品在不同时间的释放量(如图7所示)。检测结果显示，当溶出测试进行到30分钟时，达拉非尼：HPMCP无定型固体分散体的溶出度达到约28％，达拉非尼：HPMCP：HPMC-E15药物组合物的溶出度达到33％，达拉非尼：HPMCP：泊洛沙姆188药物组合物的溶出度达到54％。溶出60分钟后，达拉非尼游离碱溶出度仅有0.17％，几乎不溶，而达拉非尼：HPMCP无定型固体分散体溶出度达到44％，达拉非尼：HPMCP：HPMC-E15药物组合物的溶出度达到46％，达拉非尼：HPMCP：泊洛沙姆188药物组合物的溶出度达到58％，相对固体分散体提升了1.3倍。
综上所述，在pH为6.8的小肠、唾液等pH环境下，达拉非尼：HPMCP无定型固体分散体相对于达拉非尼游离碱具有大幅度提升，而达拉非尼：HPMCP：HPMC E15药物组合物和达拉非尼：HPMCP：泊洛沙姆188药物组合物在达拉非尼：HPMCP无定型固体分散体基础上，具有更高的溶出速率以及瞬时溶解度。
实施例9
达拉非尼药物组合物效果稳定性考察
依据《中国药典》9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则，将实施例1获取的达拉非尼：HPMCAS无定型固体分散体、实施例3获取的达拉非尼：HPMCP无定型固体分散体放置于40℃/75％RH的人工气候箱中，并定期取样测试PXRD。其结果如图8、9所示。由图可知，实施例1和实施例3获取的无定型固体分散体在加速条件放置30天，仍保持无定型态。
实施例10
达拉非尼药物组合物的胶囊(75mg规格)制备
制备方法：
1、称量：按照上表处方比例称量各组分。
2、初混：将达拉非尼：HPMCAS：HPMC E15药物组合物(2:3:2，质量比)与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合过40目筛，过筛后的粉末置于方锥混合机中混合15min。
3、干法制粒：混合后物料加入干法制粒机中制粒。
4、总混：将干法制粒后颗粒与胶态二氧化硅混合过20目筛，再加入硬脂酸镁，混合10min。
5、灌装胶囊，包装即可。
Claims (10)
1.一种达拉非尼无定型药物组合物，其特征在于，包含达拉非尼、第一纤维素衍生物以及第二高分子聚合物，其中达拉非尼在药物组合物以无定型形式存在。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的第一纤维素衍生物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯，其中至少一种。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的第二高分子聚合物为羟丙甲纤维素E15、泊洛沙姆188其中一种。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的达拉非尼与第一纤维素衍生物的质量比为1:10～10:1，所述的达拉非尼与第二高分子聚合物的质量比比例为1:10～100:1。
5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，包括达拉非尼、HPMCAS和HPMC E15，所述的达拉非尼与HPMCAS的质量比为1:1.5，所述的达拉非尼与HPMC E15的质量比为1:1。
6.一种权利要求1所述的达拉非尼药物组合物的制备方法，其特征在于，将达拉非尼与纤维素衍生物完全溶解于溶剂中，再将溶剂完全除去后得到无定型固体分散体，将无定型固体分散体与第二高分子聚合物通过物理混合组成药物组合物。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的第二高分子聚合物是HPMC E15或泊洛沙姆188。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为甲醇，乙醇，乙酸乙酯，二氯甲烷，丙酮等溶剂的其中一种或几种形成的混合溶剂。
9.权利要求1所述的达拉非尼无定型药物组合物在制备用于治疗转移性黑色素瘤药物以及治疗BRAF-V600突变阳性转移性非小细胞肺癌药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的药物组合物与药学可接受的载体或常
见辅料形成制剂，优选，所述的药用载体或辅料包括常见的崩解剂，稀释剂，表面活性剂，
润滑剂，助流剂，黏合剂，调味剂，着色剂，防腐剂，抗氧化剂。
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014003677A1 (en) * | 2012-06-28 | 2014-01-03 | Xspray Microparticles Ab | Pharmaceutical compositions comprising solid dispersion particles containing tadalafil |
| CN106539777A (zh) * | 2016-11-25 | 2017-03-29 | 佳木斯大学 | 一种甲磺酸达拉非尼缓释片及其制备方法 |
| CN113164394A (zh) * | 2018-12-13 | 2021-07-23 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种维拉佐酮固体分散体及其制备方法 |
| CN113546039A (zh) * | 2021-08-05 | 2021-10-26 | 瑞阳制药股份有限公司 | 达拉非尼透皮制剂组合物及达拉非尼透皮制剂的制备方法 |
| US20220323356A1 (en) * | 2020-09-28 | 2022-10-13 | Webiotree Co., Ltd | Metal (hydr)oxide composite comprising poorly soluble drug, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same |
| CN115227652A (zh) * | 2021-04-22 | 2022-10-25 | 山东新时代药业有限公司 | 一种米哚妥林片及其制备方法 |
-
2023
- 2023-10-17 CN CN202311342406.3A patent/CN117257804A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014003677A1 (en) * | 2012-06-28 | 2014-01-03 | Xspray Microparticles Ab | Pharmaceutical compositions comprising solid dispersion particles containing tadalafil |
| CN106539777A (zh) * | 2016-11-25 | 2017-03-29 | 佳木斯大学 | 一种甲磺酸达拉非尼缓释片及其制备方法 |
| CN113164394A (zh) * | 2018-12-13 | 2021-07-23 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种维拉佐酮固体分散体及其制备方法 |
| US20220323356A1 (en) * | 2020-09-28 | 2022-10-13 | Webiotree Co., Ltd | Metal (hydr)oxide composite comprising poorly soluble drug, method for preparing same, and pharmaceutical composition comprising same |
| CN115227652A (zh) * | 2021-04-22 | 2022-10-25 | 山东新时代药业有限公司 | 一种米哚妥林片及其制备方法 |
| CN113546039A (zh) * | 2021-08-05 | 2021-10-26 | 瑞阳制药股份有限公司 | 达拉非尼透皮制剂组合物及达拉非尼透皮制剂的制备方法 |
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